İlaçlar - Başkent Üniversitesi
advertisement
T.C. BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI YATAN VE POLİKLİNİK TAKİPLİ KANSERLİ HASTALARDA İLAÇ ETKİLEŞİMLERİNİN SIKLIĞI VE CİDDİYETİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ YANDAL UZMANLIK TEZİ Uzm. Dr. ALİ AYBERK BEŞEN ANKARA / 2013 T.C. BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI YATAN VE POLİKLİNİK TAKİPLİ KANSERLİ HASTALARDA İLAÇ ETKİLEŞİMLERİNİN SIKLIĞI VE CİDDİYETİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ YANDAL UZMANLIK TEZİ Uzm. Dr. ALİ AYBERK BEŞEN TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. HÜSEYİN ABALI Proje No: KA 12/123 ANKARA / 2013 TEŞEKKÜR Tıbbi Onkoloji Yan Dal Uzmanlık eğitimim sırasında sağladıkları geniş imkânlardan dolayı Kurucu Rektörümüz Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal’a, Rektörümüz Sayın Prof. Dr. Kenan Araz’a ve Adana Uygulama ve Araştırma Hastanesi Merkez Müdürü Sayın Yrd. Doç. Dr. Turgut Noyan’a, Tıbbi Onkoloji Yan Dal Uzmanlık eğitimim boyunca ufkumu genişleten, desteğini ve tecrübesini daima yanında hissettiğim değerli bölüm başkanımız Sayın Prof. Dr. Özgür Özyılkan’a, tez çalışmamda danışmanlığımı yaparak emekle, sabırla, bilgi ile ve her şeyden ötesi sevgi ile çalışmalarıma ışık tutan desteğini bir an olsun üzerimden eksik etmeyen saygıdeğer hocam Prof. Dr. Hüseyin Abalı’ya, hekimlik mesleğinin inceliklerini ve farklı bakış açılarını gösteren birlikte çalışmaktan gurur duyduğum Sayın Yrd. Dr. Umut Dişel’e, tanımaktan ve aynı ekipte olmaktan büyük mutluluk duyduğum Sayın Doç. Dr. Özden Altundağ ve Doç. Dr. Ömer Dizdar’a, Uzm. Dr. Sadık Muallaoğlu, Uzm. Dr. Hüseyin Mertsoylu, Uzm. Dr. Ahmet Sezer, Uzm. Dr. Fatih Köse, Uzm. Dr. Cemile Karadeniz’e, Uzm. Dr. Ahmet Taner Sümbül’e Tez çalışma sürecimde benden desteklerini esirgemeyen servis ve poliklinikte çalışmaktan mutluluk duyduğum bütün mesai arkadaşlarıma, Hayatımın her anını güzelleştiren, her şeyiyle yanımda olan ve iyi ki varsınız dediğim sevgili eşime ve çocuklarıma, Yaşam onuru ile her zaman yanımda olan anne ve babama teşekkür ederim. Uzm. Dr. Ali Ayberk BEŞEN I İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR....................................................................................................................... I İÇİNDEKİLER ................................................................................................................ II TABLO LİSTESİ ............................................................................................................ III ŞEKİL LİSTESİ .............................................................................................................. IV KISALTMA LİSTESİ ..................................................................................................... V ÖZET ve ANAHTAR KELİMELER ............................................................................. VI ABSTRACT and KEY WORDS ...................................................................................VII 1. GİRİŞ ve AMAÇ ........................................................ Error! Bookmark not defined. 2. GENEL BİLGİLER .................................................... Error! Bookmark not defined. 2.1. Yaşlılarda ilaç metabolizmasını etkileyen faktörler ........................................... 2 2.2. İlaç–ilaç etkileşimleri ......................................................................................... 3 2.2.1. Farmasötik ilaç etkileşimleri ....................................................................... 4 2.2.2. Farmakodinamik ilaç etkileşimleri.............................................................. 4 2.2.3. Farmakokinetik ilaç etkileşimleri................................................................ 5 2.2.3.1. Absorbsiyon .................................................................................... 5 2.2.3.2. Dağılım ........................................................................................... 8 2.2.3.3. Metabolizma ................................. Error! Bookmark not defined. 2.2.3.3. 1. Sitokrom P450 sistemi ............................................................. 9 2.2.3.3. 2. Genetik polimorfizm .............................................................. 12 2.2.3.4. Atılım ............................................................................................ 13 2.3. Onkoloji pratiğinde ilaç-ilaç etkileşimleri........................................................ 13 2.3.1. Anti-neoplastik ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri .............................. 14 2.3.2. Destek tedavide kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri ...... Error! Bookmark not defined. 2.3.3. Komorbid hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri ............................................................................................... 18 3. HASTALAR ve YÖNTEM ........................................................................................ 19 3.1. Çalışma tasarımı ............................................................................................... 19 3.2. İstatistiksel Analiz ............................................................................................ 21 4. SONUÇLAR ............................................................................................................... 22 4.1. İlaç bilgileri ....................................................................................................... 24 4.2. Potansiyel ilaç etkileşimleri .............................................................................. 25 5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 34 KAYNAKLAR ............................................................... Error! Bookmark not defined. EKLER............................................................................................................................ 47 II TABLO LİSTESİ Tablo No Tablo 1. Tablo 2. Tablo 3. Tablo 4. Tablo 5. Tablo 6. Tablo 7. Tablo 8. Sayfa No CYP 450 ile metabolize olan çeşitli ilaçlar ve inhibitörleri ....... Error! Bookmark not defined. Anti-neoplastik ilaçları içeren ilaç etkileşimleri ................................................................... 15 Aprepitant ile oluşan ilaç-ilaç etkileşimleri .......................................................................... 16 Palyatif tedaviyi ilgilendiren ilaçların potansiyel etkileşimleri ........................................... 17 . İlaç etkileşimlerinin ciddiyeti ve bilimsel kanıt düzeyi ...................................................... 20 Çalışmaya alınan hastaların demografik özellikleri ............................................................ 23 Anti-neoplastik ilaçları içeren ilaç etkileşimleri ................................................................... 32 Palyatif tedavi ve komorbidite için kullanılan ilaçları içeren etkileşimler......................... 33 III ŞEKİL LİSTESİ Şekil No Sayfa No Şekil 1. Hastaların kullandığı ilaç sayısı ................................................................................................ 24 Şekil 2. İlaç kullanım yüzdesi .................................................................................................................. 25 Şekil 3. Tüm hastalar değerlendirildiğinde potansiyel ilaç etkileşimlerinin oranı ............................. 26 Şekil 4.Potansiyel ilaç etkileşimlerinin en yüksek ciddiyetinin dağılımı ............................................. 27 Şekil 5. İlaç etkileşimi tespit edilen hastaların etkileşim sayısına göre dağılımı ................................ 28 Şekil 6. İlaç gruplarına göre potansiyel ilaç etkileşimleri..................................................................... 29 Şekil 7. Potansiyel ilaç etkileşimlerinin hasta cinsiyetine göre dağılımı .............................................. 30 Şekil 8. Komorbid hastalık varlığına göre potansiyel ilaç etkileşimlerinin dağılımı .......................... 30 Şekil 9. Yatan ve poliklinik hastalarında potansiyel ilaç etkileşimi..................................................... 31 IV KISALTMA LİSTESİ 5-FU : Fluorourasil FA : Folinik asit CYP : Sitokrom BCRP : Meme kanseri direnç proteini TSA : Trisiklik anti-depresan SSRİ : Selektif serotonin geri alım inhibitörleri NSAİD : Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar ACE : Anjiotensin dönüştürücü enzim DPD : Dihidroprimidin dehidrogenaz 5-HT3 : Serotonin NK : Nörokinin MAO : Monoamino oksidaz KKB : Kalsiyum kanal blokerleri KOAH : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı OAD : Oral anti-diyabetik SSS : Santral sinir sistemi DMAH : Düşük molekül ağırlıklı heparin V ÖZET Yatan ve poliklinik takipli kanserli hastalarda ilaç etkileşimlerinin sıklığı ve ciddiyetinin değerlendirilmesi Amaç: Kanserli hastalara kanser tedavisi yanında destek tedavisi amacıyla ve komorbid hastalıklarının tedavisi için birçok ilaç reçetelenmektedir. Bu çoklu tedaviler nedeniyle bu grup hastalar potansiyel ilaç etkileşimleri açısından artmış risk altındadırlar. İlaç etkileşimleri kanserli hastalarda yan etkilerin artması veya antitümöral aktivitenin azalması ile sonuçlanabilir. Çalışmamızda ayaktan ve yatarak takip edilen kanserli hastalarda potansiyel ilaç etkileşimlerinin sıklığını ve şiddetini değerlendirmeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Haziran ve Temmuz 2012 tarihleri arasında takip edilen 571 hasta dâhil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri, kanser tedavisi, komorbid hastalıklar ve destek tedavisi amacıyla kullanılan ilaçlar çalışma için tasarlanan anket formuna kaydedilmiştir. İlaç etkileşimlerinin saptanması ve ciddiyetine göre sınıflandırlması internet tabanlı (www.mims.com) ‘’interaction checker’’ programı ile yapılmıştır. Bulgular: Hastaların ortanca yaşı 57 idi ve %49,0’u kadın hastalardan oluşmaktaydı. Hastaların %83,0’ünü ayaktan takip edilen, %17,0’sini ise yatarak tedavi gören hastalar oluşturdu. Kullanılan ortanca ilaç sayısı 5 (aralık 0-12) idi. Hastaların 257’sinde (%45,0) en az bir potansiyel ilaç etkileşimi saptanmıştır. İlaç etkileşimlerinin yaklaşık %90,0’ını ciddi ve orta derecede ilaç etkileşimleri oluşturdu (%87,0 orta derece, %3,5 ciddi). İlaç etkileşimleri ilaç gruplarına göre değerlendirildiğinde en az etkileşimin anti-neoplastik ilaçlar ile komorbid hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar arasında olduğu saptandı. Çok değişkenli analizde erkek cinsiyet, komorbidite varlığı ve hastanede yatma durumunun potansiyel ilaç etkileşimi riskini artırdığı bulundu (p<0,01). Sonuç: Potansiyel ilaç etkileşimleri kanserli hastalarda sıktır. Özellikle erkek hastalar, komorbid hastalığı olanlar ve yatan hastalar potansiyel ilaç etkileşimi için risk altındadırlar. Anahtar Kelimeler: İlaç etkileşimleri, yan etki, kanser. VI ABSTRACT The prevalence and severity of drug interactions in hospitalized and ambulatory cancer patients Aim: Cancer patients are prescribed numerous medications not only to treat cancer but also to treat comorbid illnesses and for supportive care. These multiple treatments increase the risk of potential drug interactions in this population. Drug interactions in cancer patients may increase the intensity of side effects or reduce antitumoral activity. The aim of our study is to determine frequency and severity of potential drug interactions in ambulatory and hospitalized cancer patients. Material and Method: For this purpose, 571 patients followed up during a 2month period of June to July 2012 were included in the study. Patient’s data including demographics and medications prescribed for cancer, supportive care and comorbid ilnesses were recorded using a questionnaire designed for the study. An internet based ‘’interaction checker’’ program, www.mims.com, was used to identify drug interactions and to classify them acording to their severity. Results: The median age of the patients was 57 years and 49.0% were female. 83.0% and 17.0% patients were ambulatory and hospitalized, respectively. The median number of drugs used was 5 (range 0-12). In 257 patients (45.0%) at least one drug interaction was identified. 90.0% of the drug interactions were severe and moderate interactions (87.0% moderate, 3.5% severe). Drug interactions were assessed in groups and the least interaction was found between anti-neoplastic drugs and the drugs to treat comorbidities. In multivariable analysis, male gender, presence of comorbidity and hospitalization were increased risk factors for potential drug interactions (p<0.01). Conclusion: Potential drug interactions are common in cancer patients. Male patients, those with comorbid conditions and hospitalized patients are at greater risk of potential drug interactions. Key Words: Drug interactions, adverse effect, cancer. VII 1.GİRİŞ VE AMAÇ Kanserin farmakolojik tedavisi tıbbi tedavinin en zor konularından biridir. Tedavide kullanılan sitotoksik kemoterapötik ilaçlar kompleks farmakolojik profilleri olan, dar terapötik pencereye sahip ve bir arada kullanıldıklarında ve bireyler arasında farmakokinetik ve farmakodinamik farklılıklar gösteren çok güçlü ajanlardır. Kanser tedavisinde kullanılan kemoterapötik ilaçların birçok yan etkisi vardır. Her ne kadar bu yan etkilerin çoğu ilacın kendi toksisitesi ile ilişkili olsa da ilaç etkileşimleri de bu yan etkilerin ortaya çıkmasına ya da şiddetlenmesine neden olabilir. İlaç-ilaç etkileşimi bir ilacın klinik etkisinin başka bir ilacın müdahalesi sonucu artması veya azalması olarak tanımlanabilir (1). Etkileşim ilaçlar arasında olabileceği gibi ilaçlarla yiyecekler, tamamlayıcı tedavi amacı ile kullanılan çeşitli bitkiler, çevresel faktörler (sigara gibi) arasında da olabilir. Kanser için tedavi gören hastalar genellikle çoklu kemoterapi rejimleri ile birlikte, çeşitli hormonal tedaviler, anti-emetik, analjezik ve antibiyotikler gibi destek tedavileri ve bazı özel durumlar için verilen tedaviler (örneğin beyin metastazı olup anti-konvülzan ilaç kullanımı) nedeniyle çok sayıda ilaç kullanmak zorunda kalabilirler. İlaç etkileşimlerinin önemi artıran bir başka nokta da kanserin genellikle bir ileri yaş hastalığı olmasıdır. Kanserli hastaların yaklaşık olarak %60’ını 65 yaş ve üstü hastalar oluşturmaktadır (2). Bu hasta populasyonunda ilaç kullanımını gerektiren komorbid hastalıklar daha sık olarak görülmektedir. Altımışbeş yaş üstü kanserli hastalarda %80 kadar sıklıkta komorbid hastalık bildirilmiştir (3). Bütün bunlar göz önüne alındığında kanser için medikal tedavi alan hasta grubunun potansiyel ilaç etkileşimleri açısından yüksek risk altında oldukları öngörülebilir. Hastalarımızda ilaç etkileşimleri sorununun büyüklüğü bilinmemektedir. Bu nedenle tıbbi onkoloji polikliniğinde ayaktan takip edilen ve yatarak tedavi gerektiren kanserli hastalarda potansiyel ilaç etkileşimlerinin sıklığını ve şiddetini değerlendirmeyi amaçladık. 1 2. GENEL BİLGİLER Kanser nedeniyle tıbbi tedavi gören hastalar birçok yan etkiye maruz kalmaktadır. Bu yan etkilerin çoğunluğu verilen ilaçların kendisine bağlı olsa da ilaç etkileşimleri de bu yan etkilerin ortaya çıkmasına veya artmasına neden olabilmektedir. Tüm ilaç yan etkilerinin yaklaşık olarak %20-30’unun ilaç etkileşimleri ile ilişkili olduğu ve klinik olarak anlamlı etkileşimlerin yaşlı hasta grubunun %80’ini etkileyecek kadar artmış sıklıkta olduğu bildirilmektedir (4). İlaç etkileşimleri çoklu ilaç ile tedavi gören hastalarda morbiditenin önemli nedenlerinden biri olmakla beraber mortaliteye de neden olabilmekte kanserli hastalarda mortalitenin %4’ünün ilaç etkileşimleri ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir (5). Anlamlı ilaç etkileşimleri ilaç geliştirilirken faz çalışmaları sırasında ortaya konamayabilir. Bazen ilaç faz çalışmalarını geçip onay aldıktan ve piyasaya sürüldükten sonra önemli ilaç etkileşimleri saptanabilmekte bu nedenle ilaçlara endikasyon kısıtlamaları gelebilmekte hatta ilaç piyasadan çekilmek zorunda kalınabilmektedir (sisaprid, astemizol, terfenadin, serivastatin, sorivudin gibi) İlaç etkileşimi riski, bir arada kullanılan ilaç sayısı ile doğru orantılı olarak artmaktadır. İki çeşit ilaç kullanan bir hastada tahmini ilaç etkileşimi insidansı %5,6 iken bu oran beş çeşit ilaç kullanan bir hastada %56’ya yedi farklı ilaç kullanımında ise %100’e kadar çıkmaktadır (6). Kanserli hasta popülasyonu sıklıkla beraberinde komorbid hastalığa sahip yaşlı hasta grubudur (7). Bir çalışmada ortalama komorbid hastalık sayısı 55-64 yaş arası hastalarda 2,9 olarak, 65-74 yaş arasında 3,6 ve 75 yaş üstünde ise 4,2 olarak bulunmuştur (8). Doğal olarak bu hastalarda çok sayıda ilaç kullanımı ve beraberinde potansiyel ilaç etkileşim sıklığının da yaşla beraber artmış olacağı öngörülebilir. İlaç etkileşimleri ilaçların fiziksel veya kimyasal uyumsuzluğundan (farmasötik etkileşim), reseptör düzeyinde birbirlerinin etkilerini değiştirmelerinden (farmakodinamik etkileşim) veya ilaçların birbirlerinin emilim, dağılım veya atılımlarını etkilemelerinden (farmakokinetik etkileşim) kaynaklanabilir. 2.1. Yaşlılarda ilaç metabolizmasını etkileyen faktörler Yaşlı hastalarda sadece ilaç kullanım sıklığındaki artış değil aynı zamanda yaşa bağlı karaciğer ve böbrek fonksiyonlarındaki değişiklikler de ilaç metabolizmasını etkilemektedir. İlaç farmakokinetiğini oluşturan absorbsiyon, dağılım, biyotransformasyon ve atılım süreçlerinin tümü yaşla birlikte değişikliğe uğramaktadır. Yaşlılarda gastrik kan akımının, asit salgısının ve barsak rezorpsiyon yüzeyinin azalması ilaç absorbsiyonun azalmasına yol açarken, gastrointestinal motilitenin azalması ve mide pH ‘sının artması ilaç absorbsiyonun artmasına neden olabilir (9). Yaşlanma ile total plazma protein miktarı aynı kalmakla beraber plazma albümin düzeyinde %15-20 oranında azalma meydana gelmektedir. Bu azalma, özellikle plazma proteinlerine bağlanan ilaçlarda serbest ilaç düzeyini etkileyeceğinden terapötik aralığı dar olan ilaçların etkilerinin ve yan etkilerinin artmasına yol açabilmektedir (10). Yaşlılık ile beraber karaciğerin kan akımında ve enzim aktivitesinde azalma meydana gelmekte bu durumda ilaç metabolizmasında azalmaya neden olmaktadır (11). Yaşlılarda ilaç atılımını etkileyen en önemli farmakokinetik olay ise renal fonksiyonların yaşlanmayla birlikte azalmasıdır. Yaşlanmayla renal kan akımı %30-40 oranında azalmakta, aynı zamanda böbreğin tübüler fonksiyonları ve reabsorbsiyon 2 kapasitesi de buna paralel olarak düşmektedir. Penisilin ve digoksin gibi temel olarak renal yolla itrah edilen ilaçların plazma konsantrasyonları artacağından bu ilaçlar verilirken kreatinin klirensine göre doz hesabı yapılarak verilmesi uygun olacaktır (12). 2.2. İlaç–ilaç etkileşimleri İlaç etkileşimleri sonuçlarına göre iki farklı sınıfta değerlendirilebilir. 1. Potansiyel ilaç etkileşimleri: İlaç kombinasyonun potansiyel olarak etkileşim içinde olma olasılığını gösterir klinik olarak etkileşimin gösterilmesi şart değildir. 2. Gerçek ilaç etkileşimleri: İlaç etkileşiminin sonuçlarının klinik olarak veya laboratuvar yöntemlerle gösterilmesidir. İlaç etkileşimlerinin üç olası sonucu vardır. İlaçların etki ve/veya yan etkisinde artma; etki ve/veya yan etkide azalma; etkileşim içinde olan ilaçlardan beklenmeyen bir yanıtın ortaya çıkması (13). İlaç etkileşimleri farmakolojik olarak ise 3 farklı sınıfa ayrılır 1. Farmasötik etkileşimler 2. Farmakodinamik etkileşimler 3. Farmakokinetik etkileşimler 3 2.2.1. Farmasötik ilaç etkileşimleri Farmasötik ilaç etkileşimleri iki bileşiğin fiziksel veya kimyasal olarak uyumsuz olmasından kaynaklanan etkileşimlerdir. Sisplatinin bir tiol bieşiği olan mesna ile karışımının mesna-platin kovalan bağı nedeniyle inaktive olması örnek olarak gösterilebilir (14). İlacın taşıyışıcısının ilacın farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini değiştirmesi de farmasötik ilaç etkileşimlerine örnek olarak gösterilebilir. Örneğin, bir antrasiklin olan doksorubisinin pegile lipozomal enkapsüle formu ilacın farmakokinetik özelliklerini ve toksisite profilini belirgin olarak değiştirmektedir. Doksorubisinin lipozomal formu serbest formu ile karşılaştırıldığında eğri altında kalan plazma ilaç konsantrasyonunun (AUC) 300 kat fazla, klirensi 250 kat az ve ilacın dağılım hacmi 60 kat azalmış olarak saptanmıştır. Bu değişimlerle beraber doksorubinin serbest formunun en önemli toksisiteleri kemik iliği süpresyonu ve kardiyotoksisite iken lipozomal formunda palmar-plantar eritrodizestesi ön plana çıkmıştır (15,16). Farmasötik ilaç etkileşimi konusunda göz önünde bulundurulması gereken bir diğer konu da sitotoksik ilacın içinde bulunduğu karışımdır. Paklitaksel, alkol ve polioksietile kastor yağı ile karışım halinde kullanılmakta olup kastor yağı hem paklitakselin hem de paklitaksel ile kombine halde verilen diğer kemoterapötik ilacın farmakokinetiğini etkileyebilmektedir (17). Antrasiklinlerin kardiyotoksisitesinin paklitaksel ile kombine kullanımında artmasının nedeninin paklitaksel karışımı içinde bulunan polioksietile kastor yağının doksorubisinin farmakokinetiğini modifiye edici etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir (18). 2.2.2. Farmakodinamik ilaç etkileşimleri İki veya daha fazla sayıda ilacın aynı fizyolojik süreçlerden etkilendiği durumlarda farmakodinamik ilaç etkileşimleri ortaya çıkabilir. Aynı reseptör düzeyinde gelişen etkileşimler genellikle inhibitör etki yaratırken farklı reseptörleri kapsayan etkileşimler ise inhibitör veya potansiyelize edici olabilir (19). Reseptör-ligand ilişkisine agonist/antagonist klasik bakış açısının bu düzeyde gelişen tüm fizyolojik süreçleri açıklamada yetersiz kalması ters agonizma mekanizmasını gündeme getirmiştir. Sinyal transdüksiyonunda önemli role sahip olan G proteinine bağlı reseptörler aktive edici agonist yokluğunda bile spontan aktiviteye sahip reseptörlerdir. Histamin, adrenerjik, adenozin, dopamin, serotonin ve opioid reseptörleri bu grup reseptörlerdendir (20). 4 Ters agonizma kavramının anlaşılmasından sonra daha önce intrinsik aktivitesi olmayan ve antagonist olduğu düşünülen çeşitli ligandların aslında bu spontan aktiviteyi engelledikleri görülmüş ve bu ligandlara ters agonist denmiştir. Çeşitli ilaçların antagonistik veya ters agonistik etkilerinin öğrenilmesi hem etki ve yan etki mekanizmalarının anlaşılması hem de ilaç-ilaç etkileşimlerinin daha iyi kavranması açısından yararlı olabilir. Kemoterapi ajanları farklı yan etki profilleri ve etki mekanizmaları olan ilaçların sinerjistik etkilerinden yararlanmak amacıyla sıklıkla kombinasyon halinde verilmektedir. Kolon kanseri tedavisinde birlikte kullanılan fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) tek başına 5-FU ile karşılaştırıldığında daha etkin olup, bu etkinlik 5-FU’nun etkisinin FA biyomodulasyonu ile artmasından kaynaklanmaktadır. 5-FU anti-tümöral etkisini büyük oranda timidilat sentazı inhibe ederek gerçekleştirmektedir. Yüksek metilentetrahidrofolat düzeyi 5-FU- timidilat sentaz kompleksi arasındaki bağı stabilize ederek sinerjistik etki gösterir. Yapılan farmakokinetik çalışmalarda FA’nın 5-FU’nun metabolizmasının in vivo veya in vitro olarak etkilemediği bu etkileşimin farmakodinamik bir etkileşim olduğu saptanmıştır (21). Farmakodinamik ilaç etkileşimi sisplatin veya karboplatin ile taksan (paklitaksel veya dosetaksel) kombinasyonlarında da gözlenmiştir. Karboplatin sisplatinden daha büyük oranda renal eliminasyona uğrar. Paklitaksel karaciğerde sitokrom (CYP) enzim sistemi tarafından inaktive edilir. Paklitaksel karboplatin kombinasyon tedavisinde ilaçların verilme sırasının toksisite profilini belirgin ölçüde etkilediği gösterilmiştir. Paklitaksel sonrası karboplatin verilen hastalarda hematolojik toksisitenin ilaçların sadece sırasının değiştirilerek uygulanmasına göre daha az olduğu saptanmıştır. Her iki uygulama şeması arasında karboplatin veya paklitakselin farmakokinetik özelliklerinde herhangi farklılık saptanmamıştır ve ilaçlar arası farmakodinamik etkileşimin ilaç sekansı ile ilişklili olduğu anlaşılmıştır (22). 2.2.3. Farmakokinetik ilaç etkileşimleri Farmakokinetik ilaç etkileşimleri bir ilaç diğerinin absorbsiyon, dağılım, metabolizma veya atılımını değiştirdiğinde oluşan etkileşimlerdir. 2.2.3.1. Absorbsiyon İki ilacın aynı anda uygulanmasının klinik olarak anlamlı etkileşime yol açabileceği bilinmektedir. Fluorokinolon ve tetrasiklin gibi antibiyotikler demir, kalsiyum içeren yiyecekler ve antasitler ile aynı anda verildiğinde şelasyon oluşturmakta ortaya çıkan bileşik emilime uğramadan atılmaktadır (23). İlacın vücut tarafından emilimini etkileyen çeşitli faktörler mevcuttur. Bunlar yaş, midenin hidroklorik asit sekresyonu, gastrik boşalma zamanı, intestinal motilite, safra asidi sekresyonu olarak sıralanabilir. Temel emilim mekanizması non-iyonize ilaç moleküllerinin lipofilik gastrointestinal mukoza tarafından pasif difüzyon ile alınmasıdır. Bu nedenle mide pH’sı, mide boşalma zamanı ve gastrointestinal motiliteyi etkileyen bütün etkenler aynı zamanda ilaç emilimini de değiştirebilmektedir. Gerek H2 reseptör blokerleri gerekse de proton pompa inhibitörleri toplumda sık rastlanan gastroözefajial reflü hastalığı, peptik ülser ve yatan hastalarda stress ülser profilaksisinde yaygın olarak kullanılmakta olup asit salgısını azaltarak mide PH’sını artırmaktadır (24). Makrolid grubu bir antibiyotik olan eritromisin intestinal motiliteyi artırmakta olup bu etkisi nedeniyle sisaprid yerine motilite artırıcı olarak 5 kullanılmaktadır. Sisaprid CYP3A4 izoenzimini inhibe eden diğer ilaçlarla kombine halde kullanıldığında QT süresini uzatması nedeniyle aritmilere ve torsa de pointese neden olduğu gerekçesi ile piyasadan çekilmiştir (25). Mide boşalmasını geciktiren ilaçlar ise ilacın ince barsağa geçiş süresini yavaşlatarak ilacın absorbsiyonunu azaltırlar. Warfarin emilimi de çeşitli yiyecekler, bitkisel katkılar ve ilaçlardan etkilenmektedir. Özellikle K vitamininden zengin olduğu bilinen yeşil yapraklı sebzelerden fazla miktarda tüketilmesi warfarinin anti-koagülan etkisini azaltabilir hatta tersine çevirebilir (26). Alkollü içeceklerin anksiyolitiklerin ve opioidlerin sedatif etkisini artırdığı bilinmektedir. Alkol diğer etkileşimler içinde de yer alabilir. Metronidazol alan bir kişide bir ağız dolusu alkol alımı bile disulfiram etkisi de denilen etkileşim ile ciddi bulantı ve kusmaya neden olabilir. Merkaptopurin’nin oral biyoyararlanımı ilaç allopurinol ile kombine olarak verildiğinde belirgin olarak artmaktadır. Allopurinol intestinal mukoza ve karaciğerde ksantin oksidaz enzimini inhibe eder ki aynı enzim merkaptopurinin inaktif tiourik asite dönüşümünü de sağlamaktadır. Kombine kullanımda merkaptopurinin oksidatif katabolik yolağı inhibe olarak ilacın parçalanması azalmakta anabolik konversiyon için daha uygun hale gelmektedir. Anabolik konversiyon sayesinde başta tioguanin olmak üzere sitotoksik ürünler oluşmaktadır. Bu etkileşim yüzünden kemik iliği supresyonu ve karaciğer toksisitesi gibi bazen ölümcül olabilen yan etkiler gelişebilmektedir (27). Son zamanlarda intestinal P-glikoprotein dışarı akış pompasının inhibisyonu veya indüksiyonunun özellikle siklosporini ilgilendiren önemli ilaç etkileşimlerinde ön plana çıktığı gözlenmiştir. P-glikoprotein, yapımı genetik olarak kodlanmış ve tüm vücutta dağılmış olan bir protein olup temel görevi toksin ve ilaçların hücre dışına çıkarılmasıdır. Özellikle barsak mukozasında P-glikoprotein ekspresyonunun arttığı durumlarda substrat ilaçların biyoyararlanımları azalırken, P-glikoprotein ekspresyonun azalması durumunda ilaç düzeyleri toksik dozlara çıkabilmektedir (28). İntestinal Pglikoprotein düzeyi alınan gıda cinsi ile de değişebilmekte örneğin portakal suyu Pglikoprotein yolu ile levofloksasinin intestinal transportunu değiştirmektedir (29). Ağızdan alınan kemoterapi ilaçları diğer verilme yollarına göre hasta uyumu açısından daha uygulanabilir olsa da ilaçların biyoyararlanımı konusundaki zorluklar oral anti-neoplastik ilaç geliştirilmesi karşısındaki önemli engellerden biridir. İntestinal epiteldeki ilaç taşıyıcıları ve CYP enzimleri (örneğin CYP3A4 ve CYP3A5) etkisi ile ilaç absorbsiyonu ciddi şekilde azalmaktadır (30). Bu ilaç taşıyıcıları hakkında önemli bilgiler, tümör direnç mekanizmaları araştırılırken saptanmıştır. Tümör hücreleri bazen tek bir ilaca maruz kaldıktan sonra birden fazla ilaca dirençli hale gelirler ki buna çoklu ilaç direnci denilmektedir. Çoklu ilaç direncinin mekanizmalarından biri de Pglikoprotein, BCRP ve MRP gibi ATP bağımlı enzimlerin aşırı ifadesidir. Bu proteinler sadece dirençli tümör hücrelerinde değil aynı zamanda bariyer fonksiyonu olan, barsak epiteli, kan-beyin bariyerindeki endotel hücreleri ve plasenta gibi sağlıklı dokularda da bulunurlar (31). İntestinal epitelde P-glikoproteini, CYP3A4 enzimi ile yakın yerleşimli olup CYP3A4 enzim inhibisyonu yapan pek çok ajan aynı zamanda P-glikoproteinini de inhibe edebilir. Bu nedenle hem CYP3A4 hem de P-glikoproteini substratı olan bir ilaç her iki proteini de inhibe eden başka bir ilaç ile kombine olarak verildiğinde ilk ilacın metabolize olmamış formunun emilimi artacaktır. İlacın hepatik metabolizması ve 6 dolayısı ile renal ve/veya biliyer ekskresyonu da azalacağından maruz kalınan ilaç miktarı bariz olarak artmış olacaktır (32,33). Mdr 1a/1b P-glikoproteini eksik knock-out fareler ve yaban tip fonksiyonel Pglikoproteinine sahip farelerle yapılan çalışmalarda P-glikoproteininin paklitaksel dâhil çeşitli anti-neoplastik ilaçların oral yolla alındığında emilimini engellediği ve paklitakselin oral yolla uygulanması sonrası paklitakselin AUC’sinin knock-out farelerde yaban tipe göre 6 kat fazla olduğu gösterilmiştir (34,35). 7 Elacridar ve siklosporin gibi P-glikoproteinini inhibe eden ilaçlar barsak mukozasında P-glikoprotein fonksiyonunu engelleyerek paklitakselin oral biyoyararlanımını artırabilmekte ve paklitakselin plazma konsantrasyonunu terapötik düzeylere çıkartabilmektedir (35,36). Sonuç olarak P-glikoprotein, BCRP (Meme kanseri direnç proteini) ve CYP3A4 gibi proteinlerin modülasyonu çoklu ilaç direncini kırmada ve oral yolla kullanılabilen anti-neoplastik ilaç geliştirilmesinde yararlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşiminin bir örneği ve bir ilaç geliştirme stratejisi olabilir. 2.2.3.2. Dağılım İlaçların dağılımı total vücut suyu, ekstrasellüler sıvı hacmi, yağ dokusu oranı ve ilacın plazma proteinlerine bağlanma kapasitesi tarafından belirlenir. Albumin ve alfa 1 glikoprotein ilaçların bağlandığı başlıca dolaşan plazma proteinleridir. Bu proteinler üzerindeki ilaç bağlanma bölgeleri için yarışma bazı ilaç etkileşimlerinde önemli olabilir. İlaç etkileşiminin klinik olarak anlamlı olabilmesi için ilacın proteine bağlı olan kısmının yüksek oranda olması (>%95) veya dar terapötik pencereye sahip bir ilaç olması gerekmektedir. Örneğin fenitoin %89-93 oranında plazma proteinlerine bağlı olarak bulunur ve oldukça dar terapötik penceresi olan bir ajandır. Fenitoin salisilatlarla veya valproik asit ile birlikte verildiğinde aynı bağlanma bölgesine yarışma nedeniyle serbest ilaç konsantrasyonu artar. Serbest fenitoin düzeyi 2 mcg/ml üzerine çıktığında ataksi, nistagmus, nöbet eşiğinde düşme gibi, yan etkiler gözlenebilir (37). İlacın bağlı olmayan serbest kısmının biyolojik olarak aktif olduğunun bilinmesine ve teorik olarak ilacın proteinden ayrılmasının dağılım hacmini artıracağı düşünülmesine rağmen net farmakodinamik etkiyi tahmin etmek güçtür. Çünkü serbest ilaç formu hem hedef yüzey için daha uygundur hem de metabolik ve renal eliminasyona daha açıktır. 2.2.3.3. Metabolizma Metabolizmada meydana gelen değişimler ilaç-ilaç etkileşimi patofizyolojisindeki en karmaşık mekanizma olup, karaciğer enzimlerinin inhibisyonu veya indüksiyonu ile ortaya çıkarlar. İlaç metabolizması iki kategoride incelenebilir: Faz 1 ve faz 2 transformasyon reaksiyonları. Faz 1 reaksiyonlar oksidasyon, hidroliz ve redüksiyon reaksiyonlarını içerir. Faz 1 reaksiyonlar sonrası genellikle daha az toksik, daha lipofilik ve böylece ekskresyona uygun bileşikler oluşur. Bazı durumlarda ana bileşikten daha aktif olan metaboliti oluşabilir. (örneğin; asetaminofen, metanol ve etilen glikol). Faz 2 reaksiyonlar ise glukorinidizasyon, sülfatlaşma, asetilasyon ve metilasyon reaksiyonlarını içermekte olup temel olarak ilacın biyolojik aktivitesinin sona ermesine yol açar (37). 2.2.3.3. 1. Sitokrom P450 sistemi İnsan sitokrom P450 sistemi 50’den fazla enzim içeren ve faz 1 ilaç metabolizma reaksiyonları dışında çeşitli besinler, endojen maddeler ve çevresel toksinlerin de metabolizmasında yer alan enzimlerden oluşur. Enzimler aminoasit sekanslarına göre aile ve alt ailelere ayrılırlar. İsimlendirme yapılırken CYP ön eki sonrası aile sınıfını belirten bir sayı ardından alt aile sınıfını gösteren bir harf ve spesifik izoformu belirten bir sayı konarak adlandırma tamamlanır (örneğin CYP2D6) (38). Sitokrom P450 enzimleri karaciğerde endoplazmik retikumlarda bulunmaktadır. Bunun dışında vücutta intestinal mukozada (CYP3A3/4), beyinde (CYP2D6), ve böbrekte (CYP3A5) de bulunurlar (39,40). İntestinal mukozada yerleşik olarak bulunan CYP3A4 8 ilk geçiş metabolizmasında önemli role sahip olup subtrastlarının portal dolaşıma daha az oranda katılmasına yol açar. İnsanlarda tüm ilaçların %90’ının oksidasyon işlemlerinin altı ana enzim tarafından yapıldığı tahmin edilmektedir, bunlar: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 enzimleridir. Bunlar arasında en önemlileri ise tüm karaciğer ilaç metabolizmasının %85’inden sorumlu olan CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleridir (38). Bazı ilaçlar tek bir CYP izoformu tarafından metabolize edilirken pek çok ilaç ise birden fazla CYP izoformunun substratı olabilir. Enantiyomerlerde farklı izomerler tarafından metabolize olabilirler. Örneğin, kuvvetli bir anti-koagülan olan S-warfarin, CYP2C9 tarafından metabolize edilirken daha az aktif R-warfarin ise CYP1A2, 2C19 ve 3A4 enzimleri tarafından metabolize edilmektedir. Birçok ilaç ve/veya metaboliti bir veya daha fazla sayıda CYP izoformunu indükleyerek veya inhibe ederek ilaç klirensini değiştirebilir. İlacın bir veya daha fazla CYP izoformunun sentezini uyarması sonucu ortaya çıkan indüksiyon genellikle günler hatta haftalarla ifade edilen bir süreci kapsar (32,38). Sonuç olarak etkilenen enzim izoformunun substratı olan ilacın metabolizması üç kata kadar artabilmektedir. CYP izoformlarının inhibisyonu ise kompetitif veya non-kompetitif inhibisyon şeklinde olablir. İki ilaç aynı CYP izoformu için substrat olduğunda kompetitif inhibisyon ortaya çıkar. Bu tür inhibisyon doz bağımlıdır aynı zamanda klinik anlamlılığa ulaşması için söz konusu CYP izoformunun doygunluğa ulaşması gerekmektedir (32,38). Dahası ilacın düşük dozları bir CYP izoformunu inhibe edebilirken başka bir CYP izoformunun inhibisyonu aynı ilacın daha yüksek dozlarını gerektirebilir (41). Non-kompetitif inhibisyon ise ilaç CYP izoformuna geri dönüşümsüz olarak bağlandığında ortaya çıkan inhibisyondur. Belirli bir CYP izoformunu inhibe eden bir ilaç bu enzim için substrat olmak zorunda değildir. İndüksiyonun aksine inhibisyonun oluşması ilacın uygulanmasından hemen sonra meydana gelir ancak maksimal inhibisyon için ilacın plazma seviyesinin kararlı hale gelmesi gerekmektedir. İlaç kesildikten sonra inhibitör etkinin süresini ise ilacın yarı ömrü ve inhibisyonun türü belirler. Non-kompetitif inhibisyon daha uzun sürelidir çünkü inhibe edici ilaç sistemden uzaklaştıktan sonra etkilenen enzimin tekrar yapılması gerekmektedir (38). Belirli bir CYP enziminin inhibisyonu veya indüksiyonu sonrası ortaya çıkacak klinik sonuç hem etkilenen ana bileşiğin hem de metabolitinin farmakolojik aktivitesine bağlıdır. Eğer ana bileşiğin biyolojik aktivitesi metabolitinden fazla ise bu durumda metabolizmasının inhibisyonu ilacın plazma düzeyini dolayısıyla terapötik ve/veya toksik etkilerini artırır. Tersi düşünüldüğünde eğer ana bileşik metabolitinden daha az aktif ise (örneğin ön ilaç ise) bu durumda metabolizmanın inhibisyonu azalmış etkiye neden olur. Farklı CYP izoformları farklı oranlarda ilaç metabolizmsında yer alırlar dolayısıyla ilaç-ilaç etkileşimlerindeki bulunma sıklıkları da değişkendir. CYP3A karaciğerde en yaygın olarak bulunan CYP izoformu olup, ilaç etkileşimleri içinde en sık yer alan CYP enzimlerinden biridir. CYP3A (özellikle CYP3A4) ilaçların %50’sinden fazlasının metabolizmasında yer alır. CYP3A glukokortikoidler tarafından indüklenirken greyfurt suyu, eritromisin, azol bileşikleri bilinen inhibitörleridir (32,38). CYP izoformlarının subtratı olan çeşitli ilaçlar ve inhibitörleri Tablo 1’de gösterilmiştir. 9 Tablo 1. CYP 450 ile metabolize olan çeşitli ilaçlar ve inhibitörleri (39, 40, 42-48). Enzim CYP1A2 Substrat Asetaminofen, kafein, fenotiyazinler, tersiyer TSA (amitriptilin, imipiramin) İnhibitör Fluvoksamin, kinolonlar CYP2C9 Fenitoin, naproksen, warfarin S-warfarin CYP2C19 Fenitoin, TSA (amitriptilin, imipiramin), propranolol, omeprazol, diazepam, barbituratlar Fluvoksamin, fluoksetin CYP2D6 Kodein, oksikodon, haloperidol, sekonder TSA, dekstrometorfan, fenotiyazinler, B-blokerler Kinidin, fluoksetin CYP3A3/4 Sedatize edici olmayan antihistaminikler (terfenadin, astemazol), kinidin, tersiyer TSA, benzodiyazepinler (alprazolam, midazolam), kalsiyum kanal blokerleri, azol antibiyotikler, makrolidler, SSRİ, kortikosteroidler Norfluoksetin, ketokonazol, eritromisin, greyfurt suyu TSA: Trisiklik anti-depresan SSRİ: Selektif serotonin geri alım inhibitörleri Anti-neoplastik ilaçların birçoğu da CYP3A4 tarafından temizlenmektedir. CYP3A4 tarafından metabolize olan ilaçlar arasında siklofosfamid, ifosfamid ve taksanlar (paklitaksel, dosetaksel) sayılabilir. Bu ilaçları içeren kemoterapi protokolleri ile tedavi gören hastalar CYP3A4 substratı veya inhibitörü olan benzodiyazepin, antifungal azoller, anti-histaminikler veya anti-konvülzan ilaçları aynı zamanda kullanırlarsa ilaç etkileşimleri açısından risk altında olabilirler. CYP2D6 ise tüm karaciğer CYP aktivitesinin %1-5 kadarını oluşturmasına rağmen, tüm ilaçların yaklaşık olarak %25’inin metabolizmasında yer alır. Düşük kapasitesine rağmen yüksek afinitesi nedeniyle kolay satüre olabilen bir izoform olan CYP2D6 bu nedenle ilaç-ilaç etkileşimlerinde önemli rol oynamaktadır. Bununla birlikte CYP2D6 düzeyinin temel belirleyicisi genetik yapıdır (38). 10 2.2.3.3. 2. Genetik polimorfizm İlaç metabolizmasında yer alan enzimlerin düzeyleri genetik yapıya göre kişisel farklılıklar gösterebilir. Genetik polimorfizm CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP2C19 izoformlarında saptanmış olup polimorfizm frekansı etnik gruplara göre farklılık göstermektedir. Bu nedenle ilaç-ilaç etkileşimlerini değerlendirirken farmakogenomik yapı da önem kazanmaktadır (32, 33, 38). Genetik polimorfizmin ilaç metabolizmasına etkisinin görülebilmesi için söz konusu ilacın eliminasyonun büyük oranda fenotipik özellikleri genetik olarak belirlenmiş olan enzime bağımlı olması gerekmektedir. CYP2D6 enzimini kodlayan gendeki polimorfizm izoenzim aktivitesi farklı olan dört fenotipin oluşmasına neden olur. Bunlar zayıf, orta, hızlı ve çok hızlı metabolize ediciler olarak sınıflandırılırlar. Esas metabolizma yolu CYP2D6 enzim sistemi olan ilaçlar göz önüne alındığında ilacın efektif kan düzeyine ulaşması için çok hızlı metabolize ediciler daha yüksek ilaç dozlarına ihtiyaç duyarken, zayıf metabolize ediciler de ise daha düşük dozlarda veya ilaç dozları arası sürenin açılması ile ilacın terapötik doz üzerine çıkması önlenebilir. Aktivasyonu CYP gerektiren ilaçlar için ise tersi durum söz konusudur. Örneğin kodeinin morfine aktivasyonu CYP2D6 gerektirmekte olup hızlı metabolize edici bireyde beklenenden daha yüksek dozlarda morfin düzeylerine ulaşılabilir (49). Etnik kökene göre CYP2D6 fenotipi değerlendirildiğinde zayıf metabolize edicilerin insidansı Afro-Amerika’lılarda %0-2 Asya’lılarda %1’den az, beyaz ırkta ise %5-10, çok hızlı metabolize ediciler ise Asya’lılarda %0,5-2,5, Akdeniz’lilerde %7-12, Doğu Afrikalılarda ise %29 kadardır (50, 51). İlaç-ilaç etkileşimi penceresinden bakıldığında CYP2D6 enzimini inhibe eden bir etkileşim fenotipik olarak hızlı metabolize edici özelliklere sahip kişinin zayıf metabolize edici gibi davranmasına yol açarken zaten zayıf metabolize edici fenotipe sahip bireylerde belirgin fark yaratmayacaktır. Genetik polimorfizm, klinik kullanımdaki ilaçların yaklaşık olarak %15’inin hidroksilasyonunu gerçekleştiren CYP2C9 izoformu için de geçerlidir. CYP2C9 özellikle S-warfarin metabolizmasında yer alır. Yaban tip protein yanında azalmış veya eksik metabolik aktiviteye sahip beş aleli daha tanımlanmıştır. Bu varyant alellerden birini veya birkaçını taşıyan bireyler özellikle S-warfarin gibi ilaçlar söz konusu olduğunda ilaç-ilaç etkileşimleri açısından risk altında olabilirler (52). 11 2.2.3.4. Atılım İlaçların atılımının temel yolu böbrekler vasıtasıyladır. Biliyer sekresyon, plazma esterazları ise minör yolaklardır. Gastrointestinal sistemden absorbsiyon gibi renal eliminasyon da birden çok faktöre dayalıdır, bunlar glomerüler filtrasyon hızı, tübüler sekresyon ve tübüler reabsorbsiyondur. İdrarın alkalinizasyonu veya asidifikasyonu ilaçların daha fazla veya daha az atılımına neden olabilir. Bazı ajanlar da renal tubuler sekresyonu engelleyerek diğer ilacın daha yüksek serum düzeylerinin oluşumuna katkıda bulunabilir. Klasik olarak probenesidin beraber kullanıldığında beta laktam antibiyotiklerin serum düzeylerini artırması söylenebilir. Bununla beraber probenesid sülfonamidler, ketorolak, metotreksat ile kullanıldığında toksisitelerini artıracağından beraber kullanılmamalıdır (53). Renal atılım ve ilaç etkleşimleri düşünüldüğünde potasyum tutucu diüretik olan spironolaktonun diğer potasyum düzeyini yükseltebilecek olan ilaçlarla kullanımı dikkat gerektirir. Özellikle-eğer renal fonksiyonlarda bozulma varsa spironolaktonun anjiotensin II reseptör blokerleri, anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, beta blokerler, non-steroidal anti-inflamatuvar (NSAİD) ilaçlar ile kullanımı ciddi hiperpotasemiye ve mortal olabilecek aritmilere neden olabilir (54). Birçok anti-neoplastik ilacın temel eliminasyonu inaktif komponentlerine metabolize olmaları iken özellikle platin bileşikleri ve metotreksatın esas atılım yolu böbreklerden glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon iledir. Probenesid, salisilatlar veya trimetoprim-sulfametoksazol beraber kullanıldığında metotreksat düzeylerini özellikle yüksek doz kemoterapi olan hastalarda toksik düzeylere çıkarabilir (55). Benzer şekilde proton-pompa inhibitörleri de metotreksatın aktif tubuler sekresyonunu inhibe ederek belirgin toksisiteye neden olabilir (56). 2.3. Onkoloji pratiğinde ilaç-ilaç etkileşimleri Kanser nedeniyle tedavi gören hastalar parenteral veya oral spesifik tedaviler almaktadırlar. Kansere spesifik tedavi yanında, yan etkilerin kontrolü için verilen destek tedavileri, ağrı palyasyonu için verilen tedaviler ve varsa komorbid hastalıklar için verilen tedaviler düşünüldüğünde ilaç etkileşimleri a) anti-neoplastik ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri b) destek tedavide kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri c) komorbid hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri olarak sınıflandırılabilir. 12 2.3.1. Anti-neoplastik ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri 5-FU genellikle anti-tümöral etkinin artırılması amacıyla lökovorin ile kombine halde kullanılmaktadır. 5-FU metabolizmasında hız kısıtlayıcı enzim dihidroprimidin dehidrogenaz (DPD) enzimidir. Japonya’da 5-FU ön ilacı olan tegafur ile tedavi görmekte iken oral anti-viral sorivudin ile eş zamanlı tedavi alan 15 hastada klinik olarak 5-FU toksisitesine benzer toksik ölümler gözlenmiştir. Daha sonra yapılan değerledirmelerde sorivudinin barsak florasında 2-bromovinil-urasile metabolize olduğu ve bu metabolitin DPD’yi irreversible olarak inhibe ettiği saptanmıştır (57). İrinotekan metastatik kolon kanseri ve glioblastoma multiformenin de dâhil olduğu çeşitli malignitelerin tedavisinde tek başına veya başka ilaçlarla birlikte kullanılmaktadır. CYP3A4 irinotekan metabolizmasında önemli role sahiptir. CYP3A4 enziminin indüklenmesi irinotekanın aktif metaboliti olan SN-38 düzeyini azaltırken inaktif metabolitlerinin artmasına yol açmakta, dolayısıyla irinotekanın etkinliğini azaltmaktadır. Fenitoin ve fenobarbital gibi anti-konvülzan ilaçlar CYP3A enzimini indüklediği ve dolaysıyla irinotekan etkinliğini azalttığı bilinen ilaçlardan ikisidir. CYP3A enzimini inhibe eden valproik asit, ketokanazol gibi ilaçlar ise SN-38 inaktivasyonunu azaltmak sureti ile irinotekan toksisitesini artırabilen ilaçlardır (58). Metotreksat romatoid artrit gibi romatolojik hastalıklar yanı sıra özellikle osteosarkom tedavisinde yüksek dozlarda kullanılmaktadır. Metotreksatın NSAİD’ler ile birlikte kullanıldığı durumlarda fatal olabilecek etkileşimler bildirilmiştir. NSAİD’ler metotreksatın primer atılım yolu olan renal tubuler sekresyonu ve prostaglandin sentezini engellemek sureti ile renal kan akımını azaltarak atılımı inhibe ederler (59). Benzer şekilde proton pompa inhibitörleri ve metotreksat birlikte kullanımınında mevcut olan potansiyel etkileşim nedeniyle, birlikte kullanılmaları önerilmemektedir. Tablo2‘de bazı anti-neoplastik ilaçları içeren ilaç etkileşimleri ve sonuçları özetlenmiştir. 2.3.2. Destek tedavide kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri Bulantı ve kusma kemoterapinin en fazla korkulan yan etkilerindendir. Kullanılan kemoterapi ajanlarına göre değişmekle birlikte hastaların birçoğu bulantıdan etkilenmektedir (60). Kemoterapi sonrası bulantının ilk sekiz saati (akut faz) kısmen serotonin (5-HT3) reseptör antagonistlerine yanıtlı iken 24 saatten sonra ortaya çıkan bulantı ve kusma (gecikmiş bulantı kusma) tedavisinde (özellikle sisplatin, siklofosfamid ve antrasiklinlere bağlı) başarı oranı bu ajanlarla %50’nin altında kalmaktadır (61). 13 Tablo 2. Anti-neoplastik ilaçları içeren ilaç etkileşimleri (62-68) Anti-neoplastik ilaç Doksorubisin Etkileştiği ilaç Paklitaksel Klinik sonuç Eş zamanlı kullanımda artmış kardiyotoksisite Metotreksat Bazı NSAİD’ler Artmış ve uzamış metotreksat serum düzeyi Paklitaksel Sisplatin Paklitaksel klirensinde azalma miyelotoksisite artışı 5-FU Metronidazol 5-FU klirensinde azalma toksisite artışı Kapesitabin Fenitoin Fenitoin düzeyinde artış İmatinib Klaritromisin İmatinib serum düzeyinde artış Tamoksifen Warfarin Anti-koagülan aktivite artışı Gecikmiş bulantının tedavisinde kortikosteroidler bir miktar fayda sağlasa da bu konuda esas ilerleme nörokinin (NK)-1 reseptör antagonistlerinin ve uzun etkili 5-HT3 reseptör antagonisti olan palonosetronun kullanılması ile sağlanmıştır. Şu an kullanımda olan 5-HT3 reseptör antagonistleri (ondansetron, dolasetron, granisetron, tropisetron, palonosetron) farmakodinamik olarak benzer olsalar da farmakokinetik olarak özellikle CYP enzimleri ile etkileşimleri bakımından farklılıklar gösterirler. 5-HT3 resptör antagonistlerinden granisetron CYP2D6 izoenzimine bağımlı olmayan ve ilaç metabolizmasında rol aldığı bilinen CYP enzimlerini inhibe etmeyen tek moleküldür (69). Ondansetron ise birçok izoenzimi kullanmakta ve CYP1A2 ve CYP2D6’yı orta derecede inhibe etmektedir. Kortikosteroidlerden sıklıkla deksametazon anti-emetik olarak kullanılmaktadır. Deksametazon, metilprednizolon, prednizolon ve prednizon CYP3A trafından metabolize edilmektedir. CYP3A enzimini indükleyen ve inhibe eden ilaçlar steroidlerin klirensini etkilemektedir. Deksametazonun kendisi aynı zamanda CYP3A ve muhtemelen CYP2D6 enzimlerini indükleyerek bu izoenzimlerin sübstratlarının plazma seviyelerinin düşmesine neden olabilir (70, 71). 14 NK-1 antagonisti olan aprepitant kortikosteroidler ve 5-HT3 reseptör antagonistleri ile kombine olarak yüksek ve orta derecede emetojenik kemoterapi rejimlerinde kullanılmaktadır (72). Aprepitantın eliminasyonunda primer yolak CYP3A4 enzimidir. Bu izoenzimin sübstratı olmakla birlikte aprepitant aynı zamanda CYP3A enzimini orta derecede inhibe eder ve CYP2C9 enzimini bir miktar indükler. Aprepitantın en bilinen ilaç etkileşimi deksametazon ile olandır ve birlikte kullanımında deksametazonun AUC’sinde 2,2 kat artış olmuştur (73). Benzer etki metilprednizolon içinde geçerlidir. Anti-neoplastik ilaçlardan CYP3A4 ile metabolize olduğu bilinen ilaçlar; vinka alkaloidleri (vinkristin, vinblastin ve vinorelbin), paklitaksel, dosetaksel, etoposid, irinotekan, ifosfamid, imatinib, gefitinib ve dasatinibtir (70, 74, 75). Aprepitantın dâhil olduğu ilaç-ilaç etkileşimleri Tablo3’te gösterilmiştir. Tablo 3. Aprepitant ile oluşan ilaç-ilaç etkileşimleri İlaçlar Aprepitant etkisi ve önerilen düzeltmeler Referans Dosetaksel Aprepitant eklenmesi ile oluşan AUC değişimi 0.97 kat Belirgin farmakokinetik veya toksik etki yok doz modifikasyonu gereksiz 74 Vinorelbin 1.01 kat Plazma konsantrasyonuna belirgin etki yok 75 Deksametazon 2,2 kat %50 doz azaltılmalı 73 Metilprednizolon 2,5 kat Oral %50 doz azaltılmalı iv Midazolam oral/iv 1,3 73 %25 doz azaltılmalı 76 3,3/1,24 kat Plazma konsantrasyonuna orta derece etki birlikte kullanımda dikkatli olunmalı 15 Kanser tedavisi gören hastalarda hem opioid olmayan hem de opioid analjezikler sık olarak kullanılmaktadır. Fentanil ve bu gruptaki diğer analjezikler yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanırlar. Protein düzeyini etkileyen hastalıklar ve durumlar analjezik etki düzeyini değiştirebilir. Fentanil CYP3A4 ile metabolize olmaktadır (77). Eritromisin, klaritromisin ve simetidin gibi ilaçlar ilaç metabolizmasını yavaşlatıp uzamış ilaç etkisine neden olabilir (78). NSAİD’lar anti-inflamatuvar etki yanında siklooksijenaz 1 inhibisyonu yolu ile anti-agregan etki de gösterirler. Bu nedenle bu ilaçların diğer anti-agregan ve anti-koagülan ilaçlarla birlikte kullanımı kanama riskini artırmaktadır (79, 80). Anti-depresan ilaçlar da onkoloji pratiğinde sık kullanılan ilaçlar olup MAO inhibitörleri, trisiklik anti-depresanlar (TSA) ve SSRİ’lar bu grupta değerlendirilir. SSRİ grubundaki ilaçlar arasında paroksetin ve fluoksetin CYP2D6’yı en fazla inhibe eden ilaçlardır. Fluvoksamin ise en fazla inhibitör etkiyi CYP1A2 üzerine gösterir (43). Onkoloji pratiğinde sıklıkla kullanılan opioid, nöroleptik ve antidepresanların potansiyel etkileşim olasıkları Tablo 4‘te gösterilmiştir. Tablo 4. Palyatif tedaviyi ilgilendiren ilaçların potansiyel etkileşimleri İlaçlar Opioidler Hidromorfon Morfin Methadon Kodein Oksikodon Potansiyel etkileşim Referans Düşük Düşük Orta Orta Yüksek 81 81 82 83 84 Nöroleptikler Haloperidol Yüksek 83 Kortikosteroidler Yüksek 85 Anti-depresanlar TSA SSRİ MAO inh. Yüksek Yüksek Yüksek 86 87 88, 89 Anksiyoitikler Benzodiyazepinler Orta 90 16 2.3.3. Komorbid hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçları ilgilendiren ilaç etkileşimleri Kanserin sıklıkla bir ileri yaş hastalığı olması nedeniyle bu yaş grubundaki hastalarda diyabetes mellitus, kardiyovasküler hastalıklar (hipertansiyon, koroner arter hastalığı, inme gibi), solunumsal bozukluklar gibi komorbid hastalıkların insidansı da fazladır. ACE inhibitörleri temel olarak anjiotensin II’yi inhibe ederek anti-hipertansif etki gösterirler, NSAİD’ler ise prostoglandin sentezini inhibe ederek ACE inhibitörlerinin anti-hipertansif etkilerini engelleyebilirler. Renal perfüzyonun azaldığı durumlarda (hipovolemi, hipotansiyon) gibi ACE inhibitörleri ile NSAİD’lerin birlikte kullanımı akut böbrek yetersizliğini kötüleştirebilir veya ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu yüzden bu riskli hasta grubunda beraber kullanımdan özellikle kaçınmak gerekir (91). Beta blokerler ise bradikardiye neden olurlar ve QT uzamasını kolaylaştırabilirler (örneğin sotalol). Bu nedenle bu ilaçların QT süresini uzatabilecek antibiyotikler (örneğin eritromisin), anti-emetikler (örneğin ondansetron) kullanımı torse des pointes riski taşıdığından birlikte kullanılmamaları önerilir (92). Tüm kalsiyum kanal blokerleri (KKB) CYP3A ile metabolize olurlar. CYP3A inhibitörleri KKB’nin plazma konsantrasyonlarını yükselterek hipotansiyona neden olabilirken, bu enziminin indüklendiği durumlarda ise anti-hipertansif etkide azalma olabilir (93). CYP3A ve P-glikoprotein üzerindeki inhibitör etki nedeniyle KKB doksorubisin, irinotekan, taksanlar gibi bazı anti-neoplastiklerin klirensini azaltıp toksisitelerinin artmasına neden olabilirler. Verapamilin hem doksorubisinin hem de paklitakselin klirensini azaltarak toksisitelerini artırdığı bildirilmiştir (94,95). 17 3. HASTALAR ve YÖNTEM 3.1. Çalışma tasarımı Çalışmamıza Haziran-Temmuz 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Adana Uygulama ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniğinde ayaktan ve Tıbbi Onkoloji servisinde yatarak tedavi gören hastalar dâhil edilmiştir (proje no: KA12/123). Hastalar çalışmaya ardışık olarak alınmış, herhangi bir antineoplastik tedavi alma şartı aranmamıştır. Çalışma verilerinin toplanmasına Başkent Üniversitesi Etik Kurul çalışma onayı alındıktan sonra başlanmıştır. Tüm hastalardan çalışmaya katılmaları istenmiş, kabul edenlerden onam formu alındıktan sonra çalışma için düzenlenen anket formu doldurulmuştur. Bu forma hastaların demografik bilgilerinin yanısra, varsa komorbid hastalıkları ve bu hastalıklar için kullandıkları ilaçlar, kemoterapi ve/veya hormonal tedavi alıp almadıkları varsa kemoterapi/hormonal tedavi çeşidi ve destek tedavisi için kullanılan ilaçlar kaydedilmiştir. Kullanılan ilaçlar üç gruba ayrılmıştır. Anti-neoplastik ilaçlar (oral veya iv), destek tedavi amacıyla kullanılan ilaçlar ve komorbid hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar. Hastaların kullandıkları toplam ilaç sayıları kaydedilmiştir. Birden fazla etken madde içeren ilaçlar sayılırken ve ilaç etkileşimi için değerlendirilirken etken madde sayısı göz önüne alınmıştır (valsartan+hidroklorotiyazid içeren bir antihipertansif için valsartan ve hidroklorotiyazid ayrı ayrı değerlendirilmiştir). Potansiyel ilaç etkileşimlerinin taranması elektronik ortamda bir ‘’Interaction Checker’’ programı ile (www.mims.com) ile yapılmıştır. Bu programın seçilme nedeni uygulamanın farklı bölgelerde ilaç etkileşimlerinin değerlendirilmesine imkân vermesi, etkileşimin ciddiyetinin yanında, etkileşiminin mekanizması, kanıt düzeyi ve alınacak tedirbirler, takip edilmesi gereken parametreler konusunda ayrıntılı bilgi vermesi olmuştur. İlaç etkileşimlerinin ciddiyeti altı seviyede, kanıt düzeyleri ise dört grupta değerlendirilmiştir (Tablo 5). 18 Tablo 5. İlaç etkileşimlerinin ciddiyeti ve bilimsel kanıt düzeyi Tanım Düzey Etkileşim 5-ciddi Bu ilaçlar arasındaki etkileşim hayatı tehdit edici olabilir veya kalıcı hasar bırakabilir. Bu ilaçlar genellikle beraber kullanılmazlar, medikal müdahale gerekebilir. 4-orta İlaç etkileşimi hastanın genel durumunda bozulmaya yol açabilir. Etkileşimin bulguları açısından hasta izlenmelidir. Medikal müdahale veya tedavi değişikliği gerekebilir. 3-minör Etkileşimin klinik etkileri sınırlıdır ancak tedirgin edici olabilir. Etkileşimin bulguları konusunda hasta izlenmelidir. 2-uyarı Birlikte uygulanan ilaçların etki mekanizmalarına bağlı olarak etkileşim oluşabilir. Kombine edilen ilaçlara göre azalmış veya artmış etki konusunda dikkatli olunmalıdır. 1-klinik olarak anlamlı değil Etkileşim olabilir ancak klinik sonuçları anlamlı değildir. 0-etkileşim saptanmadı Teorik olarak etkileşim olma olasılığı olsa da bu konuda veri yoktur. Bilimsel kanıt Etkileşimin varlığı kontrollü çalışmalar ile ortaya konmuştur Kontrollü çalışmalar olmasa da vaka serileri etkileşim varlığını kuvvetle destekler Etkileşimin varlığına dair sınırlı yayın vardır ve çoğu vaka takdimi şeklindedir Etkileşim sadece teorik olarak mümkündür 4-İyi yerleşmiş 3-İyi 2-Sınırlı 1-Yerleşmemiş 19 3.2. İstatistiksel Analiz Sonuçlar normal dağılan veriler için ortalama, standart sapma; normal dağılıma uymayan sayısal veriler için ortanca, değer aralığı ve nominal veriler olarak ifade edildi. Potansiyel ilaç etkileşimlerinin cinsiyet, komorbid hastalık durumu ve yatan ya da poliklinik hastaları arasındaki görülme sıklıkları çapraz tablolar kullanılarak verildi. Gruplar arasında fark bulunup bulunmadığı yerine göre Ki-kare ya da yerine göre Fisher’s Exact testleri kullanılarak karşılaştırıldı. Tüm veriler SPSS sürüm 15,0 (SPSS Inc. Chicago, IL) bilgisayar programı kullanılarak analiz edildi ve p<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edildi. 20 4. SONUÇLAR Çalışmaya Haziran-Temmuz 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi Hastanesinde Tıbbi Onkoloji Polikliniğinde ayaktan takip edilen ve yatarak tedavi gören 571 hasta dâhil edilmiştir. Çalışma grubunu oluşturan 571 hastanın 293’ü (%51,3) erkek, 278’i (%48,7) kadındı. Hastaların ortanca yaşı 57 idi. Kanser türlerine göre değerlendirildiğinde 123 hastada akciğer kanseri (%21,5),118 hastada meme kanseri (%20,7) saptandı. 571 hastanın 474’ü poliklinik takipli hasta iken (%83), 97 hasta (%17) serviste yatan hastalardan oluşmaktaydı. Tüm hastaların 242’sinde (%42) en az bir komorbid hastalık saptanırken, 329 hastada (%58) komorbid hastalık saptanmadı. Komorbid hastalıklar değerlendirildiğinde 127 hastada (%22) hipertansiyon, 94 hastada (%16,5) diyabetes mellitus mevcuttu. Komorbid hastalığı olan 242 hastanın 231’i (%41) komorbid hastalığı için ilaç kullanmakta iken 571 hastanın 372’si (%65) ise palyatif ilaç kullanmakta idi. Hastalara ait demografik veriler Tablo’6 da özetlenmiştir. 21 Tablo 6. Çalışmaya alınan hastaların demografik özellikleri Hasta özellikleri Sayı (n) Yüzde (%) Hasta Sayısı 571 100 Ortanca Minimum Maksimum 57 17 89 - Kadın Erkek 278 293 48,7 51,3 Kanser türü Akciğer Meme Kolo-rektal Lenfoma Genito-üriner Safrayolu-pankreas Mide-özefagus Santral sinir sistemi Baş-boyun Sarkom Germ hücreli tm. Diğer 123 118 78 48 45 38 25 10 25 20 9 32 21,5 20,7 13,7 8,4 7,9 6,7 4,4 1,8 4,4 3,5 1,6 5,6 Yatan/poliklinik hasta Yatan Poliklinik 97 474 17 83 Komorbidite Var Yok 242 329 42,4 57,6 Komorbidite türü Hipertansiyon Diyabetes mellitus Koroner arter hastalığı KOAH (Kronik obstrüktif akciğer hastalığı) Hipotiroidi Kalp yetersizliği Hiperlipidemi 127 94 45 30 20 8 18 22,2 16,5 7,9 5,3 3,5 1,4 3,2 Komorbid ilaç kullanıyor 231 40,5 Komorbid ilaç kullanmıyor 340 59,5 Palyatif ilaç kullanıyor 372 65,1 Palyatif ilaç kullanmıyor 199 34,9 Yaş Cinsiyet 22 4.1. İlaç bilgileri Hasta reçete bilgileri ve order formlarından kullanılan ilaç çeşitleri ve sayıları kaydedildi, hastaların evde kullandıkları ilaçlar da değerlendirmeye alındı. Ortanca ilaç kullanım sayısı 5 olarak bulundu (minimum 0, maksimum 12). Yatan hastalarda ortanca kullanılan ilaç sayısı 7 iken poliklinik hastalarında 4 idi. Hastaların kullandıkları ilaç sayısına yönelik bilgiler Şekil 1 ve 2’de verilmiştir. 12 Kullanılan ilaç sayısı 10 8 6 4 2 0 Şekil 1. Hastaların kullandığı ilaç sayısı 23 20 Has ta yüz desi (%) 15 10 %16 %12 5 %13 %10 %9 %8 %6 %7 %7 %5 %2,5 %0,9 %0,2 10 11 12 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 İlaç sayısı İlaç sayısı Şekil 2. İlaç kullanım yüzdesi 4.2. Potansiyel ilaç etkileşimleri Çalışmaya alınan 571 hastadan 257’sinde (%45) en az bir potansiyel ilaç etkileşimi saptanırken, 314 hastada ise herhangi bir etkileşim saptanmamıştır (Şekil 3). 24 60 50 Has 40 ta yüz desi (%) 30 %55 %45 20 10 0 Yok Var Potansiyel ilaç etkileşimi Şekil 3. Tüm hastalar değerlendirildiğinde potansiyel ilaç etkileşimlerinin oranı Potansiyel ilaç etkileşimlerinin ciddiyeti değerlendirilirken Tablo 5’te gösterilen ve ilaç etkileşimlerinin ciddiyetini 6 seviyeye ayıran bir ölçek kullanılmıştır. Her bir hasta değerlendirilirken tüm ilaç etileşimlerinin sayısı kaydedilmiştir ve en ciddi ilaç etkileşimi değerlendirmeye alınmıştır (örn. bir hasta için 3 tane uyarı seviyesinde, 1 tane de orta seviyede ilaç etkileşimi saptandığında toplam ilaç etkileşim sayısı 4, etkileşim seviyesi 4-orta seviye olarak kaydedilmiştir). Değerlendirme bu şekilde yapıldığında 1 hastada (%0,4) uyarı seviyesinde, 23 hastada (%9) minör, 224 hastada (%87) orta seviyede, 9 hastada (%3,5) ise ciddi ilaç etkileşimi saptanmıştır. İlaç etkileşimlerinin ciddiyetine göre dağılımı Şekil 4’te verilmiştir. 25 100 80 Has ta 60 yüz desi (%) %87 40 20 %0,4 %3,5 %9 0 Uyarı Minör Orta Ciddi Potansiyel ilaç etkileşiminin ciddiyeti Şekil 4.Potansiyel ilaç etkileşimlerinin en yüksek ciddiyetinin dağılımı Hasta bazında ilaç etkileşimlerinin sıklığına bakıldığında ise 130 hastada bir etkileşim (%50), 51 hastada 2 etkileşim (%20), 39 hastada 3 etkileşim (%15), 18 hastada 4 etkileşim (%8), 11 hastada 5 etkileşim (%4), 5 hastada 6 etkileşim (%2), 2 hastada 7 etkileşim (%0,8) ve birer hastada 9 ve 10 farklı ilaç etkileşimi (her ikisi de %0,4) olmak üzere toplam 539 ilaç etkileşimi saptanmıştır (Şekil 5). 26 60 50 40 Has ta 30 yüz desi (%) %50 20 10 %20 %15 %8 %4 0 1 2 3 4 5 %2 %0,8 6 7 %0,4 9 %0,4 10 Potansiyel ilaç etkileşimi sayısı Şekil 5. İlaç etkileşimi tespit edilen hastaların etkileşim sayısına göre dağılımı Hastaların kullandıkları ilaçlar anti-neoplastik ilaçlar, palyatif tedavi için kullanılan ilaçlar (steroidler, anti-emetikler, anksiyolitikler, analjezikler gibi) ve komorbidite için kullanılan ilaçlar (anti-diyabetik, anti-hipertansif ilaçlar, anti-depresanlar gibi) olarak gruplandırıldıktan sonra potansiyel ilaç etkileşimlerinin hangi gruplar arasında olduğuna da bakılmıştır. Böylece potansiyel ilaç etkileşimi saptanan toplam 257 hastanın 83’ünde palyatif tedavi ile anti-neoplastikler arası etkileşim (%32), 64 hastada komorbidite ilaçları arasında etkileşim (%25), 69 hastada komobidite ve palyatif tedaviler arası etkileşim (%27), 80 hastada palyatif tedaviler arası etkileşim, (%31), 87 hastada anti- 27 neoplastikler arasında etkileşim (%34) ve 8 hastada (%3) ise anti-neoplastikler ile komorbidite için kullanılan tedaviler arası etkileşim saptanmıştır (Şekil 6). Potansiyel ilaç etkileşimi 1:Palyatif- anti-neoplastik arası 2:Komorbid ilaçlar arası 3:Komorbid-palyatif arası 4: Palyatif ilaçlar arası 5: Anti-neoplastik ilaçlar arası 6:Komorbid-anti-neoplastik arası Şekil 6. İlaç gruplarına göre potansiyel ilaç etkileşimleri Çalışmamızda potansiyel ilaç etkileşimlerini etkileyebilecek faktörleri incelediğimizde hasta cinsiyeti ile ilişki olduğu gözlendi. 293 erkek hastanın 139’unda (%47) potansiyel ilaç etkileşimi saptanırken, 278 kadın hastanın 116’sında (%41) ilaç etkileşimi mevcuttu ve erkek hastalarda potansiyel ilaç etkileşimi anlamlı olarak fazla idi (p<0,01) (Şekil 7). Potansiyel ilaç etkileşimi sıklığı ile komorbidite varlığı arasındaki ilişki de istatistiksel olarak anlamlı idi. Komorbid hastalığı olmayan 329 hastanın 205’inde (%62) potansiyel ilaç etkileşimi saptanmazken, 124’ünde (%38) potansiyel ilaç etkileşimi olduğu görülmüştür. Komorbiditesi olan 242 hasta incelendiğinde ise, bu hastaların 111’inde (%46) potansiyel ilaç etkileşimi yok iken 131 hastada (%54) ise potansiyel ilaç etkileşimi saptanmıştır (p<0,01) (Şekil 8). 28 Potansiyel ilaç etkileşimleri açısından yatan ve poliklinik hastaları arasındaki fark değerlendirildiğinde; 97 yatan hastanın 38’inde (%39) hastada ilaç etkileşimi saptanmazken 59 (%61) hastada ilaç etkileşimi saptanmıştır. Poliklinikte takip edilen 474 hastanın 278’inde (%59) ilaç etkileşimi saptanmamıştır, 196 hastada ise (%41) potansiyel ilaç etkileşimi saptanmıştır (p<0,01) (Şekil 9). Şekil 7. Potansiyel ilaç etkileşimlerinin hasta cinsiyetine göre dağılımı (p<0,01) Şekil 8. Komorbid hastalık varlığına göre potansiyel ilaç etkileşimlerinin dağılımı (p<0,01) 29 Hasta yüzdesi (%) Şekil 9. Yatan ve poliklinik hastalarında potansiyel ilaç etkileşimi (p<0,01) Anti-neoplastik ilaçları içeren ve çalışmada sık saptanan ilaç etkileşimleri, saptanma sıklığı (hasta sayısı) açıklaması, ilaç etkileşiminin ciddiyeti ve bilimsel kanıt düzeyi Tablo 7’de verilirken, palyatif ve komorbid hastalıklar için verilen tedavileri ilgilendiren ilaç etkileşimleri sıklığı, açıklamaları, ciddiyeti ve bilimsel kanıt düzeyi Tablo 8’de verilmiştir. 30 31 Tablo 7 Anti-neoplastik ilaçları içeren ilaç etkileşimleri İlaçlar Sayı Açıklama Ciddiyet Kanıt Doksorubisin-siklofosfamid 16 Siklofosfamid doksorubisinin serum konsantrasyonunu ve kardiyotoksisitesini artırabilir Orta 2 Paklitaksel-karboplatin 12 Orta 3 Sisplatin-vinorelbin 14 Platin derivelerinden sonra uygulanması önce uygulanmasına göre daha derin nötropeni yapabilir Ardışık veya eş zamanlı kullanımlarında daha belirgin hematolojik toksisite olabilir Orta 4 Sisplatin-ifosfamid 1 Orta 3 Karboplatin-ifosfamid 1 Sisplatin ve ifosfamidin birlikte kullanmımları renal fonksiyon bozukluğu riskini artırabilir Birlikte kullanılmaları renal fonksiyon bozukluğu insidansını artırabilir Orta 3 Fluorourasil-folinik asit 34 Orta 2 Orta 3 Birlikte kullanımda folinik asit fluorourasilin anitümöral aktivitesinde ve doz kısıtlayıcı yan etkilerinde artışa yol açabilir Deksametazon CYP 3A4 indüksiyonu ile dosetaksel ve paklitakselin metabolizmasını artırır aktivitesini azaltabilir Deksametazonpaklitaksel/dosetaksel 20/29 Deksametazon-irinotekan 15 Birlikte kullanımda lenfositopeni ve hiperglisemiye neden olabilir Orta 2 Aprepitantvinorelbin/etoposit/dosetaksel 13/5/5 Aprepitant CYP3A4 enzimini inhibe ederek, vinorelbin, etoposit ve dosetaksel gibi ilaçların serum düzeylerinde ve etkilerinde artışa yol açabilir Orta 1,1,2 32 Siklofosfamid-allopurinol 1 Birlikte kullanılmaları kemik iliği supresyonuna yol açabilir Orta 2 Everolimus-klaritromisin 1 Klaritromisin CYP3A4 inhibisyonu ile büyük oranda CYP3A4 metabolize olan everolimusun serum konsantrasyonunu artırabilir. Orta 1 Vinorelbin-fenitoin 1 Her iki ilaç birbirinin serum düzeyini azaltabilir Orta 2 Tablo 8 . Palyatif tedavi ve komorbidite için kullanılan ilaçları içeren etkileşimler İlaçlar Sayı Açıklama Ciddiyet Kanıt Deksametazon-aprepitant 30 Aprepitant CYP 3A4 enzimini orta düzeyde inhibe ederek deksametazonun serum düzeyini arırır. Birlikte kullanımda deksametazon dozunun azaltılması önerilir Orta 2 Deksametazon-NSAİDa /aspirin 29 Steroid ve NSAİD’lerin beraber kullanılmaları gastrointestinal ülserasyon ve kanama riskini anlamlı olarak artırır Orta 3 Enoksaparin-NSAİDb 9 Orta 3 Warfarin-aspirin 1 Anti-agregan ve anti-trombotik ajanların eş zamanlı kullanılmaları kanama riskini artırır Kombine kullanımda kanama riski artar Ciddi 3 Aspirin-NSAİDC 3 Ciddi 3 Fentanil-klaritromisin 3 Salisilatlar ve NSAİD eş zamanlı kullanımda gastrointestinal kanama riski artaken, düşük doz aspirinin kardiyoprotektif etkisi azalabilir Klaritromisin özellikle yaşlı hastalarda fentanilin serum düzeylerini yükselterek toksisitesini artırabilir Ciddi 2 33 Sertralin-metoklopramid 1 Her iki ilacın etkisi artar ve serotonin sendromu ve/veya ekstrapiramidal semptomlar oluşabilir. Ciddi 2 Silazapril-spironolakton 1 ACE inhibitörleri ve potasyum tutucu diüretiklerin birlikte kullanılmarı özellikle renal fonksiyon bozukluğunda ciddi hiperkalemiye yol açabilir Ciddi 4 Deksametazon-OADd/insülin 18/10 Glukokortikoidler insülin ve OAD ilaçların hipoglisemik etkilerinin azalmasına yol açarak kan glukoz konsantrasyonunu artırırlar Orta 3 SSS etkileşimie 20 Bu ilaçların birlikte kullanılmaları sinerjistik etki ile SSS’de depresan etkiye (sedasyon gibi) yol açabilir Orta 2 aDiklofenak, metamizol, tenoksikam, etodolak, naproksen, flurbiprofen bNaproksen, etodolak, tenoksikam, cDiklofenak, flurbiprofen, tenoksikam dMetformin, gliklazid, pioglitazon, glimeprid, akarboz diklofenak eMorfin/fentanil/kodein-alprazolam/amitriptilin/lorazepam/flukonazol, fentanil/tramadolsertralin/essitalopram/sitalopram (serotonin sendromu) OAD: Oral anti-diyabetik SSS: Santral sinir sistemi 34 5. TARTIŞMA Çalışmamızın esas amacı polifarmasi prevalansının sık olduğu düşünülen kanserli hastalarda potansiyel ilaç etkileşimlerinin sıklığını ve şiddetini araştırmaktı. Bu çalışmaya Haziran-Temmuz 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araştrma Merkezi Hastanesi Tıbbi Onkoloji polikliniğinde ayaktan ve serviste yatarak tedavi gören toplam 571 hasta dâhil edilmiştir. Çalışma grubunu oluşturan hastaların %51’i erkek ve ortanca yaş 57 idi. Kanser türlerine göre en sık akciğer kanseri (%21,5) ve ikinci sıklıkta meme kanseri (%20,7) saptandı. Hastaların %83’ünü poliklinik hastaları, %17’sini ise serviste yatan hastalar oluşturdu. Tüm hastaların %42’sinde en az bir komorbid hastalık saptanırken, komorbid hastalıklar içinde hipertansiyon %22 ile ilk sırada diyabetes mellitus ise %16,5 ile ikinci sıklıkta bulundu. Tüm hastaların %40,5’i komorbidite için, %65’i ise palyatif amaçlı ilaç kullanmakta idi. Ortanca kullanılan ilaç sayısı 5 olarak bulundu. Hastaların yaklaşık %16’sı herhangi bir ilaç kullanmaz iken maksimum kullanılan ilaç sayısı ise 12 idi. Çalışmaya alınan 571 hastanın 257’sinde en az bir potansiyel ilaç etkileşimi (%45) saptanmıştır. Potansiyel ilaç etkileşimleri ciddiyetine göre altı seviyede değerlendirilmiş ve tüm potansiyel ilaç etkileşimlerinin yaklaşık olarak %90’ının orta ve ciddi ilaç etkileşimlerinden oluştuğu (%87 orta, %3,5 ciddi etkileşim) görülmüştür. Hasta bazında değerlendirildiğinde ilaç etkileşimi saptanan hastaların %23’ünde bir etkileşim, %9 hastada 2 etkileşim, %7 hastada ise 3 etkileşim olduğu görülmüştür. İlaç gruplarına göre değerlendirildiğinde en az etkileşimin komorbidite için kullanılan ilaçlar ile antineoplastikler arasında olduğu (%3), palyatif ve anti-neoplastik ilaçların kendi arasında ve birbirleri ile ilaç etkileşimlerinin daha sık olduğu (yaklaşık olarak %32) gözlenmiştir. Potansiyel ilaç etkileşimlerini etkileyebilecek faktörler çok değişkenli analizle incelendiğinde ise erkek cinsiyet, komorbidite varlığı ve serviste yatma durumu anlamlı olarak ilişkili bulunmuştur. 293 erkek hastanın %47’sinde potansiyel ilaç etkileşimi mevcut iken, 278 kadın hastanın ise %41’inde potansiyel ilaç etkileşimi saptandı. Komorbid hastalığı olmayan hastalarda potansiyel ilaç etkileşimi sıklığı %37 iken, komorbid hastalığı olanlarda ise %54 idi. Poliklinikte takip edilen hastaların %41’inde ilaç etkileşimi saptanırken, bu oran yatan hastalarda ise yaklaşık olarak %61 olarak bulunmuştur. Potansiyel ilaç etkileşlimlerinin sıklığı hasta popülasyonu ve değerlendirme yapılan yere (poliklinik vs yatan hasta) göre değişkenlik göstermektedir. Kanser hastası olmayan hasta gruplarında yapılan çalışmalarda, acil serviste ayaktan görülen hastalarda bu oran %16 kadar düşükken aile hekimlerince ayaktan takip edilen hastalarda %70’e varan oranda potansiyel ilaç etkileşimi saptanmıştır (96). Malignitesi olan hastalarda yapılan prevelans çalışmalarında ise potansiyel ilaç etkileşimi ayaktan takip edilen hastalarda bir çalışmada %58, yatarak tedavi gören hastalarda ise %63 olarak bulunmuştur (97,98). Çalışmamızda tüm hastaların %45’inde en az bir potansiyel ilaç etkileşimi saptadık. Diğer çalışmalara göre saptanan daha düşük oranın nedeni çalışmaya aldığımız hastaları (özellikle poliklinik hastalarını) herhangi bir tedavi alma zorunluluğu olmadan ardışık olarak almamız olabileceği gibi potansiyel ilaç etkileşimlerini değerlendirmede farklı programların kullanılmış olmasının da katkısının olabileceğini düşünmekteyiz. Çalışmamızın ortaya koyduğu önemli bulgulardan biri de saptanan potansiyel ilaç etkileşimlerinin yaklaşık %90 kadarının orta ve ciddi ilaç etkileşimlerinden oluşmasıdır. Ciddi etkileşimler ‘’hayatı tehdit edici veya kalıcı hasar bırakabilecek’’ 35 etkileşimler olarak tanımlanmaktadır. Biz çalışmamızda, ilaç etkileşimlerinin sonuçlarının klinik veya laboratuvar yöntemlerle konulduğu gerçek ilaç etkileşimlerini değil kombinasyonun olası riskini değerlendiren potansiyel ilaç etkileşimini değerlendirmeyi amaçladık. Buajordet ve arkadaşları tarafından Norveç’te yapılan ölümcül ilaç etkileşimlerinin değerlendirildiği çalışmada 732 ölümün 133’ünün (%18,2) ölümcül ilaç yan etkisi nedeniyle olduğu ve kanserli hastalarda ilaç etkileşimlerine bağlı mortalitenin tüm ölümlerin %4’ünden sorumlu olduğu gösterilmiştir (5). Opere kolon kanserli hastalarda oksaliplatinin etkinliğini gösteren çalışmalardan biri olan NSABP C07 çalışmasında haftalık bolus 5-FU tedavisi hastalara tek başına veya oksaliplatin ile birlikte verilmiştir. Toksisite nedeniyle onkoloji pratiğinde fazla tercih edilmeyen bu rejimin kemoterapi başlandıktan sonra 60 gün içindeki mortalitesinin %1,2 olduğu düşünüldüğünde potansiyel ilaç etkileşimlerinin önemi ve bu konuda farkındalığın artmasının gerekliliği ortaya çıkmaktadır (99). Anti-neoplastik ilaçların diğer ilaçlar ile etkileşimleri anti-neoplastik ilacın metabolizmasında azalma ile birlikte ilacın serum düzeylerinde artış ve toksisitesinde artış ile sonuçlanabileceği gibi anti-neoplastik ilacın metabolizmasını artırarak ilaç serum düzeyleri ve etkinliğinde azalma ile de sonuçlanabilir. Anti-neoplastik ilacın etkinliğinin azalması ile sonuçlanan en güncel ilaç etkileşimi tamoxifen ile SSRİ’lar arasında oluşan etkileşimdir. Östrojen reseptörü pozitif olan erken evre meme kanserinde adjuvan tamoksifen verilmesi rekürrens riskini %50 ve meme kanserine bağlı ölümleri üçte bir oranında azaltmaktadır (100). Tamoksifen bir ön ilaç olup karaciğerde sitokrom P450 enzim sistemi ile aktif metabolitleri olan 4-hidroksitamoxifen ve 4-hidroksi-N-desmetiltamoxifene (endoksifen) dönüşmektedir. Endoksifenin en önemli aktif metabolit oduğu düşünülmektedir. Tamoksifenin endoksifene dönüşümü temel olarak CYP2D6 izoenzimi tarafından katalize edilmektedir (101). Meme kanserinde depresif bozukluk sıklığı hastaların %25’i kadarında görülmektedir (102). Tedavide kullanılan SSRİ’ler ise farklı oranlarda CYP2D6 inhibisyonu yaparak tamoksifen metabolizmasını etkilemekte ve aktif metabolit olan endoksifen düzeylerini azaltmaktadırlar. Kelly ve arkadaşlarının 66 yaş ve üstü meme kanseri olan ve tamoksifen ile birlikte bir çeşit SSRİ kullanan 2430 hastayı inceledikleri kohortta kuvvetli bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinin (diğer SRRİ için geçerli değil) bu hasta grubunda meme kanserine bağlı mortaliteyi artırdığını saptamışlardır (103). Çalışmamızda bir hastada fenitoin ve vinorelbin arasında her iki ilacın da serum düzeylerinde azalmaya yol açabilecek etkileşim mevcuttu. Vinka alkaloidleri CYP3A4 enzim sistemi ile metabolize olmaktadır. Vinkristin ile birlikte enzim indükleyici antiepileptik (fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin) veya enzim indüklemeyen antiepileptik tedavi alan beyin tümörlü hastalarda yapılan çalışmada vinkristinin sistemik klirensinin enzim indükleyen anti-epileptik alan hastlarda %63 daha yüksek ve AUC’sinin %43 daha düşük olduğu saptanmıştır. Plazma konsantrasyonundaki bu azalmanın ilacın etkinliğini azaltıp azaltmadığı ise net olarak bilinmemektedir (104). Enzim indükleyen anti-epileptiklerin, paklitakselin de hepatik klirensini artırdığı bilinmektedir. Üç haftada bir üç saatlik infüzyonla verilen paklitakselin maksimum tolere edilebilen dozu ilaç tek başına verildiğinde 240 mg /m2 iken, enzim indükleyen anti-epileptiklerle beraber verildiğinde maksimum tolere edilebilen ilaç dozu 360 mg/m2’ye çıkmaktadır. Paklitakselin doz kısıtlayıcı toksisitesi de etkileşim varlığında periferik nöropati iken ilaç etkileşimi yok iken miyelosüpresyon ve gastrointestinal toksisite ön plana çıkmaktadır. İlaç etkinlik ve yan etki profilinde ilaç etkileşimi 36 nedeniyle ortaya çıkan bu değişim nedeni ile enzim-indükleyen anti-epileptiklerin taksanlarala beraber kullanımı önerilmez. Kullanımın gerekli olduğu durumlarda ise paklitaksel dozunun %50 artırılması gerekebilir (105). Çalışmamızda yaklaşık elli hastada taksanlar ile deksametazon aradında etkileşim saptanmıştır. Deksametazon’un beş gün, günde 8 mg kullanılmasının CYP3A4 aktivitesini ortalama olarak %26 artırdığı gösterilmiştir (106). Deksametazonun anti-emetik veya sıvı retansiyonu için kullanılan dozları da benzer olup bu dozlarda CYP3A4 aktivitesini ve muhtemelen taksanların klirensini artırmasına rağmen bu etkileşimin klinik önemini ortaya koyacak randomize çalışma yoktur. Potansiyel ilaç etkileşimine etki eden faktörler incelendiğinde erkek cinsiyet, komorbid hastalığın varlığı ve serviste yatma durumu ilaç etkileşimi ile anlamlı olarak ilişkili idi. Yapılan değerlendirmede komorbid hastalık bakımından erkek ve kadın hastalar arasında anlamlı farklılık olmamasına rağmen ortalama ilaç kullanım sayısı erkeklerde 5 kadınlarda ise 4 adet olarak saptanmıştır. Daha önceki çalışmalarda da ilaç etkileşimi prevalansının kullanılan ilaç sayısı ile orantılı olduğu bulunmuştur. Goldberg ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada potansiyel ilaç etkileşimi prevalansı iki ilaç kullanan hastalarda %13 iken yedi ve üzeri ilaç kullanımında prevalans %80’in üstüne çıkmaktadır (107). Yine yatan hastalarda poliklinik takipli hastalara oranla kullanılan ilaç sayısının ortanca değerinin fazla olması (yediye karşı dört) ve yatan hastalarda komorbid hastalık sıklığının fazla olması (%56’ya karşı %39) yatan hastalarda poliklinik hastalarına göre artmış ilaç etkileşimi insidansını açıklamaktadır. Anti-neoplastik ilaçları içermeyen ilaç etkileşimleri değerlendirildiğinde glukortikoidlerin, özellikle deksametazonun, aprepitant, NSAİD, düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) ve anti-diyabetik ilaçlarla etkileşim içinde olduğunu saptadık. Kortikosteroidlerin özellikle NSAİD’ler ile birlikte kullanımı gastrointestinal sistem toksisitesi için önemlidir. NSAİD’ler kanserli hastalarda ağrı palyasyonu için en sık kullanılan ilaç gruplarından biridir. Kortikosteroid kullanımı peptik ülser kanaması için bağımsız risk faktörü olup (OR 2,7), bu risk eş zamanlı NSAİD kullanımı ile iki katına çıkmaktadır. Bu nedenle her iki ilacı kullanan hastalar gastrointestinal toksisite nedeniyle yakın takip edilmeli ve özellikle yaşlı hastalar mukozal koruyucu ilaçlar kullanmalıdır (108). Diğer çalışmaların aksine çalışmamızda az sayıda hastada warfarin ile ilaç etkileşimi saptadık. Bunun en önemli nedeni kliniğimizde venöz tromboembolisi olan hastalarda vitamin K antagonistleri yerine DMAH tercih etmemizdir. Kanserli hastalarda rekürren venöz tromboemboli tedavisi için DMAH ile warfarinin karşılaştırıldığı iki randomize klinik çalışma mevcuttur. Bu çalışmalardan büyük olanında dalteparinin warfarine kıyasla rekürren venöz tromboli insidansını majör kanama riskini artırmadan azalttığı (%9’a karşı %17) gösterilmiştir (109). Çalışmamızda 9 hastada ise DMAH ile birlikte NSAİD kullanımına bağlı kanama riskini artırabilecek etkileşim mevcuttu. Özellikle palyatif tedavi alan hastalarda sık rastlanan başka bir etkileşim türü de santral sinir sistemi etkileşimleridir. Santral sinir sistemi etkileşimi özellikle opioid analjezik alan hastaların birlikte anksiyolitik veya anti-emetik amaçla benzodiyazepin sınıfından ilaçlar veya SSRİ kullanımı ile oluşmaktadır. Opioid agonistleri ve benzodiyazepinler eş zamalı kullanımda sinerjistik etki ile sedasyonda artış ve solunum depresyonunda artışa neden olabilirler (110). Tramadol veya opioid agonistlerin (fentanil gibi) SSRİ grubu anti-depresanlar ile eş zamanlı kullanımları da göğüs ağrısı, sinüs taşikardisi ve konfüzyon ile karakterize serotonin sendromuna yol açabilmektedir 37 (111). Bu nedenle onkoloji pratiğinde sık kullanılan bu kombinasyonu alan hastaların SSS toksisitesi açısından klinik takipleri önemlidir. İlaç etkileşimlerinin önlenmesi için uygulamada olan yöntemlerinden bazıları elektronik order verme sistemlerine entegre edilmiş olan elektronik uyarıcılar, akıllı telefonlara yüklenebilen ve etkileşimleri tarayan programlar ve web tabanlı tarama araçları bu yöntemlerden bazılarıdır. İlaç etkileşimlerini önlemenin en iyi yolu tam olarak bilinmese de bu konuda farkındalığın artması ve özellikle yüksek riskli hasta gruplarında dikkatli olunması gerekmektedir. Sonuç olarak kanserli hastalarda potansiyel ilaç etkileşimlerinin insidansını yüksektir ve birçoğu klinik olarak önemlidir. Özellikle yatan hastalar, komorbiditesi olanlar ve çoklu ilaç kullananlar yüksek risk altında olup özellikle bu hasta gruplarında ilaç etkilişimlerinin taranması ve tanınması klinik olarak tehlikeli sonuçların ortaya çıkmasını engelleyebilir. 38 KAYNAKLAR 1.Scripture CD, Figg WD. Drug interactions in cancer therapy. Nat Rev Cancer 6: 546– 558, 2006. 2. Yancik R, Ries LAG. Aging and cancer in America. Hematol Oncol Clin North Am 14:17–23, 2000. 3. Yancik R, Ganz PA, Varricchio CG, Conley B. Perspectives in comorbidity and cancer in older patients: approaches to expand the knowledge base. J Clin Oncol 19:1147–54, 2001. 4. Köhler GI, Bode-Böger SM, Busse R, et al. Drug–drug interactions in medical patients: effects on in-hospital treatment and relation to multiple drug use. Int J Clin Pharmacol Ther 38:504–13, 2000. 5. Buajordet I, Ebbesen J, Erikssen J et al. Fatal adverse drug events: the paradox of drug treatment. J Intern Med 250: 327–341, 2001. 6. Karas Jr S. The potential for drug interactions. Ann Emerg Med 10:627–30, 1981. 7. Abali H, Ata A, Ozdogan M, Turhal S et al. Frequency of comorbid illnesses in cancer patients in Turkey. J Buon 16(3):557-60, 2011. 8. Yancik R. Cancer burden in the aged. Cancer 80: 1273–83, 1997. 9. Kayaalp S. O. Rasyonel Farmakoterapi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. 9. Baskı, Hacettepe-Taş. Ankara. Cilt l, s 99-101, 2000. 10. Eşkazan Esat: Farmakokinetik ve Akılcı İlaç Kullanımı. İ. Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu. Yayın No: 11. İstanbul. s 34-37, 1999. 11. Anantharaju A, Feller A, Chedid A. Aging liver. A review. Gerontology 48:343–53, 2002. 12. Grahame-Smith D. G. & Aronson J. K: Drug Theraphy in Old People: Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy. Second Edition, Oxford Universty Press. s 14l-146, 1992. 13. Yancik R, Ganz PA, Varricchio CG, Conley B. Perspectives in comorbidity and cancer in older patients: approaches to expand the knowledge base. J Clin Oncol 19:1147–54, 2001 14. Verschraagen M, Kedde MA, Hausheer FH, Van der Vijgh WJF. The chemical reactivity of BNP7787 and its metabolite mesna with the cytostatic agent cisplatin: comparsion with the nucleophiled thiosulfate, DDTC, glutathione and its disulfide GSSG. Cancer Chemother Pharmacol 51: 499–504. 2003. 39 15. Safra T. Cardiac safety of liposomal anthracyclines. Oncologist 8 (suppl 2): 17–24, 2003. 16. Gabison A, Shmeeda H, Barenholz Y. Pharmacokinetics of pegylated liposomal doxorubicin: review of animal and human studies. Clin Pharmacokinet 42: 419–36, 2003. 17. Sparreboom A, Van Tellingen O, Nooijen WJ, Beijnen JH. Non-linear pharmacokinetics of paclitaxel in mice results from the pharmaceutical vehicle cremophor EL. Cancer Res 56: 2112–15, 1996. 18. Millward MJ, Webster LK, Rischin D, et al.. Phase I trial of cremophor EL with bolus doxorubicin. Clin Cancer Res 4: 2321–29, 1998. 19. Lehne RA. Drug–drug and drug–food interactions. In: Pharmacology for nursing care. 4th ed Philadelphia: W.B. Saunders Co. p. 59–65 [chapter 7], 2001. 20. de Ligt RAF, Kourounakis AP, IJzerman AP. Inverse agonism at G protein-coupled receptors: (patho)physiological relevance and implications for drug discovery. Br J Pharmacol; 130:1–12, 2000. 21. Machover D. A comprehensive review of 5-fluorouracil and leucovorin in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer 80: 1179–1187, 1997. 22. Calvert AH. A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of combination carboplatin/paclitaxel. Semin Oncol 24, S2: S85–S90, 1997. 23. Neuhofel AL, Wilton JH, Victory JM, et al. Lack of bioequivalence of ciprofloxacin when administered with calcium-fortified orange juice: a new twist on an old interaction. J Clin Pharmacol 42:461 2 6, 2002. 24. Joel J Heidelbaugh MD, Kathleen L Goldberg Pharm D et al. Overutilization of Proton Pump Inhibitors: A Review of Cost-Effectiveness and Risk in PPI. Am J Gastroenterol 104:S27–S32, 2009. 25. Gheuens J. Propulsid—Important drug warning. Janssen Pharmaceutica Research Foundation; 2000. 26. Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, Hirsh J. Interactions of warfarin with drugs and food. Ann Intern Med 121:676 2 83, 1994. 27. Kennedy DT, Haynay MS, Lake KD. Azathioprine and allopurinol: The price of an avoidable drug-interaction. Ann Pharmacother 30: 951–54, 1996. 28. La Humma YL. Pharmacogenetics. In: Dipiro JT, editor. A Pharmacotherapy, a pathophysiologic approach. 5th ed. New York (NY): McGraw Hill. p. 552 67; 2002. 40 29. Wallace AW, Victory JM, Amsden GW. Lack of bioequivalence when levofloxacin and calcium-fortified orange juice are coadministered to healthy volunteers. J Clin Pharmacol 43: 5392 44, 2003. 30. Kruijtzer CMF, Beijnen JH, Schellens JHM. Improvement of oral drug treatment by temporary inhibition of drug transporters and/or cytochrome P450 in the gastrointestinal tract and liver: an overview. Oncologist 7: 516–30, 2002. 31. Schinkel AH, Jonker JW. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview. Adv Drug Deliv Rev 55: 3–29, 2003. 32. Wilkinson GR. Pharmacokinetics. The dynamics of drug absorption, distribution, and elimination. In: Hardman JG, Limbird LE, editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed New York: McGraw-Hill. p. 3–29, 2001. 33. Bertz RJ, Granneman GR. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. Clin Pharmacokinet 32:210–58, 1997. 34. Sparreboom A, Van Asperen J, Mayer U, et al. Limited oral bioavailability and active epithelial excretion of paclitaxel (taxol) caused by P-glycoproetin in the intestine. Proc Natl Acad Sci USA 94: 2031–35, 1997. 35. Bardelmeijer HA, Van Tellingen O, Schellens JHM, Beijnen JH. The oral route for the administration of cytotoxic drugs: strategies to increase the efficiency and consistency of drug delivery. Invest New Drugs 18: 231–40, 2000. 36. Bardelmeijer HA, Beijnen JH, Brouwer KR, et al. Increased oral bioavailability of paclitaxel by GF 120918 in mice through selective modulation of P-glycoprotein. Clin Cancer Res 6: 4416–21, 2000. 37.Manzi SF, Shannon M. Drug Interactions-A Review. Clin Ped Emerg Med 6: 93102, 2005. 38. Davis MP, Homsi J. The importance of cytochrome P450 monooxygenase CYP2D6 in palliative medicine. Support Care Cancer 9: 442–51, 2001. 39. Ciummo P, Katz NL: Interactions and drug-metabolizing enzymes. Am Pharm 35:41-52, 1995. 40. Ereshefsky L, Riesenman C, Lam YWF: Antidepressant drug interactions and the cytochrome P450 system. Clin Pharmacokinet 29:10-19, 1995. 41. Hansten PD, Horn JR. The top 100 drug interactions. A guide to patient management. Year 2001. Edmonds, WA, USA: H&H Publications; 2001. 42. Murray M: P450 enzyme: Inhibition mechanisms, genetic regulation, and effects of liver disease. Clin Pharmacokinet 23:132-146, 1992. 41 43. Ereshefsky L: Drug-drug interactions involving antidepressants: Focus on venlafaxine. J Clin Psychopharmacol 16:37S-49S, 1996. 44. Risenman C: Antidepressant drug interactions and the cytochrome P450 system: A critical appraisal. Pharmacotherapy 15:84S99S, 1995. 45. Shader R, Moltke LL, Jurgen S, et al: The clinician and drug interactions: An update. J Clin Psychopharmacol 16:197-201, 1996. 46. Bertilsson L, Dahl M-L, Tybring G: Pharmacogenetics of antidepressants: Clinical aspects. Acta Psychiatr Scand 96: 14-21, 1997. 47. Flockhart D: Drug interactions and the cytochrome P450 system: The role of cytochrome P450 2C19. Clin Pharmacokinet 29:45-52, 1995 (suppl 1). 48. Levy R: Cytochrome P450 isozymes and antiepileptic drug interactions. Epilepsia 36:S8-S13, 1995. 49. Eichelbaum M, Gross AS: The genetic polymorphism of debrisoquine/sparteine metabolism: Clinical aspects. Pharmacol Ther 46: 377-394, 1990. 50. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sci 20: 342–9, 1999. 51 Kitada M. Genetic polymorphism of cytochrome P450 enzymes in Asian populations: focus on CYP2D6. Int J Clin Pharmacol Res 23: 31–5, 2003. 52. Schwarz UI. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C9 gene. Eur J Clin Invest 33(Suppl 2): 23–30, 2003. 53. Watson Laboratories I. Probenicid package insert. 2003. 54. Scott G. Spironolactone for heart failure: balancing benefit and risk. Pharmacist’s letter. Stockton (CA): Therapeutic Research Center; 2004. 55. Bannwarth B, Pehourcq F, Schaeverbeke T, Dehais J. Clinical pharmacokinetics of low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet 30: 194–210, 1996. 56. Beorlegui B, Aldaz A, Ortega A, et al. Potential interaction between methotrexate and omeprazole. Ann Pharmacother 34:10242 7, 2000. 57. Kanamitsu S-I, Ito K, Okuda H, et al. Prediction of in vivo drug–drug interactions based on mechanism-based inhibition from in vitro data: inhibition of 5-fluorouracil metabolism by (E)-5-(2bromovinyl)uracil. Drug Metab Dispos 28:467–74, 2000. 42 58. Mathijssen RHJ, van Alphen RJ, Verweij J, et al. Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan (CPT-11). Clin Cancer Res 7:2182–94, 2001. 59. Zucchero FJ, Hogan MJ, Sommer CD. Evaluations of drug interactions. St. Louis, MO: First DataBank; 2001. 60. Abali H, Celik I. Tropisetron, ondansetron, and granisetron for control of chemotherapy-induced emesis in Turkish cancer patients: a comparison of efficacy, side-effect profile, and cost. Cancer Invest 25(3):135-9, 2007. 61. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J. Prevention of chemotherapy- and radiotherapyinduced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 17: 20–28, 2006. 62. Adriamycin (doxorubicin hydrochloride) [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc. 2006. 63. Abitrexate® (generic) [package insert]. Florence, KY: Xanodyne Pharmacal, Inc., 2004. 64. Taxol® (paclitaxel) [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2007. 65. Yildirim Y, Ozyilkan O, Akcali Z, Basturk B. Drug interaction between capecitabine and warfarin: a case report and review of the literature. Int J Clin Pharmacol Ther. Feb;44(2):80-2, 2006. 66. Nolvadex® (tamoxifen citrate) [package insert]. Wilmington, DE: AstraZeneca, 2005. 67. Gleevec® (imatinib) Product Information. Novartis, 2001. 68. Henriksson R, Grankvist K. Interactions between anticancer drugs and other clinically used pharmaceuticals. A review. Acta Oncol 28: 451–62, 1989. 69. Bloomer JC, Baldwin SJ, Smith GJ, et al. Characterization of the cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabolism of granisetron. Br J Clin Pharmacol 38:557–66, 1994. 70. Hayes EM. The cytochrome P-450 enzyme system. http://www. edhayes.com/startp450.html [erişim tarihi 3 Ocak 2013]. 71 Flockhart DA. Cytochrome P450 drug interaction table. http:// medicine.iupui.edu/flockhart/ [erişim tarihi 3 Ocak 2013]. 72. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving 43 high-dose cisplatin—the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 21: 4112– 4119, 2003. 73. McCrea JB, Majumdar AK, Goldberg MR et al. Effects of the neurokinin1 receptor antagonist aprepitant on the pharmacokinetics of dexamethasone and methylprednisolone. Clin Pharmacol Ther 74: 17–24, 2003. 74. Nygren P, Hande K, Petty KJ et al. Lack of effect of aprepitant on the pharmacokinetics of docetaxel in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 55: 609–616, 2005. 75. Loos WJ, de Wit R, Freedman SJ et al. Aprepitant when added to a standard antiemetic regimen consisting of ondansetron and dexamethasone does not affect vinorelbine pharmacokinetics in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 59: 407–412, 2007. 76. Majumdar AK, McCrea JB, Panebianco DL et al. Effects of aprepitant on cytochrome P450 3A4 activity using midazolam as a probe. Clin Pharmacol Ther 74: 150–156, 2003. 77. Guitton J, Buronfosse T, Desage M, et al: Possible involvement of multiple cytochrome P450s in fentanyl and sufentanil metabolism as opposed to alfentanil. Biochem Pharmacol 53: 1613-1619, 1997. 78. Scholz J, Steinfath M, Schulz M: Clinical pharmacokinetics of alfentanil, fentanyl, and sufentanil. Clinical Pharmacokinet 31: 275292, 1996. 79. Ticlid® (ticlopidine) Product Information. Roche, 2001. 80. Activase®(alteplase) Product Information. Genentech, 2002. 81. Rizack M, Gardner D: The Medical Letter Drug Interactions Program for Windows. New Rochelle, NY, The Medical Letter, Inc, 1998 (computer program). 82. Inturrisi C: Disposition of narcotics and narcotic antagonists, in Vesell E, Braude MC (eds): Interactions of Drugs of Abuse. New York, NY, New York Academy of Sciences, pp 273-286, 1976. 83. Caraco J, Sheller J, Wood AJJ: Pharmacogenetic determination of the effects of codeine and prediction of drug interactions. J Pharmacol Exp Ther 278:1165-1174, 1996. 84. Gagnon B, Bielach M, Watanabe S, et al: The use of intermittment subcutaneous injections of oxycodone for opioid rotation in patients with cancer pain. Support Care Cancer 7: 265-270, 1999. 44 85. Kivisto¨ K, Kroemer HK, Eichelbaum M: The role of human cytochrome P450 enzymes in the metabolism of anticancer agents: Implications for drug interactions. Br J Clin Pharmacol 40:523-530, 1995. 86. Vandel S, Bertschy G, Bonin B, et al: Tricyclic antidepressant plasma levels after fluoxetine addition. Neuropsychobiology 25: 202-207, 1992. 87. Bergstrom R, Peyton AL, Lemberger L: Quantification andmmechanism of the fluoxetine and tricyclic antidepressant interaction. Clin Pharmacol Ther 51: 239-248, 1992. 88. Sternbach H: The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 148: 705-713, 1991. 89. Kline S, Mauro LS, Scala-Barnett DM, et al: Serotonin syndrome versus neuroleptic malignant syndrome as a cause of death. Clin Pharm 8: 510-514, 1989. 90. Gear R, Miaskowski C, Heller PH, et al: Benzodiazepine mediated antagonism of opioid analgesia. Pain 71: 25-29, 1997. 91. Mignat C, Unger T. ACE inhibitors. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 12: 334–47, 1995. 92. QTdrugs.org. International registry for drug-induced arrhythmias. http://www.QTdrugs.org. [erişim tarihi 4 Ocak 2013]. 93. Flockhart DA, Tanus-Santos JE. Implications of cytochrome P450 interactions when prescribing medication for hypertension. Arch Intern Med 162: 405–12, 2002. 94. Hansten PD, Horn JR. Drug interactions analysis and management. St. Louis, MO: Facts and Comparisons; 2001. 95. Baker AF, Dorr RT. Drug interactions with the taxanes: clinical implications. Cancer Treat Rev 27: 221–33, 2001. 96. Riechelmann RP, Zimmerman C. Potential drug interactions in cancer patients receiving supportive care exclusively. J Pain Symptom Manage 35: 535-543, 2008. 97. Riechelmann RP, Moreira F, Smaletz O, et al. Potential for drug interactions in hospitalized cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 56: 286-290, 2005. 98. van Leeuwen RWF, Swart EL, Boven E, Boom FA, Schuitenmaker MG, Hugtenburg JG. Potential drug interactions in cancer therapy: a prevalence study using an advanced screening method. Ann Oncol. 22(10): 2334-41, 2011. 99. Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil andleucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C07. J Clin Oncol 25: 2198, 2007. 45 100. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365: 1687-717, 2005. 101. Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther 310:1062-75, 2004. 102. Fann JR, Thomas-Rich AM, Katon WJ, Cowley D, Pepping M, McGregor BA, et al. Major depression after breast cancer: a review of epidemiology and treatment. Gen Hosp Psychiatry 30:112-26, 2008. 103. Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 340: c693, 2010. 104. Villikka K, Kivisto KT, Maenpaa H, Joensuu H, Neuvonen PJ. Cytochrome P450inducing antiepileptics increase the clearance of vincristine in patients with brain tumors. Clin Pharmacol Ther 66: 589–93, 1999. 105. Chang SM, Kuhn JG, Rizzo J, et al. Phase I study of paclitaxel in patients with recurrent malignant glioma: a North American Brain Tumor Consortium report. J Clin Oncol 16: 2188–94, 1998. 106. McCune JS, Hawke RL, LeCluyse EL, Gillenwater HH, Hamilton G, Ritchie J, Lindley C. In vivo and in vitro induction of human cytochrome P4503A4 by dexamethasone. Clin Pharmacol Therap 68: 356–366, 2000. 107. Goldberg RM, Mabee JPAC, Chan L et al. Drug-drug and drug disease interactions in the ED: analysis of a high-risk population. Am J Emerg Med 14: 447–450, 1996. 108 Weil J, Langman MJS, Wainwrigt P et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 46: 27-31, 2000. 109. Lee A, Levine M, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 349: 146–153, 2003. 110. Maurer PM, Bartkowski RR. Drug interactions of clinical significance with opioid analgesics. Drug Saf 8(1): 30-48, 1993. 111. Rang ST, Field J, Irving C. Serotonin toxicity caused by an interaction between fentanyl and paroxetine. Can J Anaesth 55(8): 521-5, 2008. 46 ÖZGEÇMİŞ Adı Soyadı : Ali Ayberk BEŞEN Doğum Tarihi ve Yeri : 06.02.1976, İskenderun Adres :Güzelyalı mah. Sun apt. No: 1 9/17 Çukurova/Adana Telefon : 0 (532) 500 52 69 E-mail : ayberkbesen2000@yahoo.com Mezun Olduğu Fakülte, Yıl : İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, 2000 İhtisas Yeri, Yıl :Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, 2006 Yan Dal İhtisas : Tıbbi Onkoloji Yabancı Dil : İngilizce 47
