kolinomimetik ilaçlar parasempatomimetik ilaçlar ve antikolinesterazlar

KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR
PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLAR
VE
ANTİKOLİNESTERAZLAR
Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN
http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen/
KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR

M ve N reseptörleri (kolinoseptörleri)
direkt/indirekt aktive eden ve bu res.leri
taşıyan hedef h.’lerde Ach’in etkisini taklit
eden ilaçlardır.
 Parasempatomimetik
ilaçlar (M agonistler)
 Ganglionları direkt stim. eden ilaçlar
(N stim/agonistler)
 Antikolinesterazlar (Kolinesteraz inh.)
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)


Efektör organların M res.lerini etkileyerek parasempatik
sinir stim.’unun etkilerinin aynısını yaparlar.
M1, M2, M3,M4


Ach ve Kolin esterleri
Parasempatomimetik alkaloidler ve sentetik benzerleri
Farmakolojik Etkileri
KV sistem
GI düz kasları
Göziçi kaslar
Tükrük ve dış salgı bezleri
Mesane
Genel Kural
Damar düz kaslarını ve sfinkterleri gevşetir, diğer düz kasları kasarlar.
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KV SİSTEM:
 Pulmoner ve sistemik arter yataklarında vazodilatasyon
 Damar endotel h. membran M res.
 NO (EDRF)
 Damar düz kas h. gevşeme
 Vazodilatasyon nedeniyle arteriyel kan P azalır, refleks
etki ile kalpte taşıkardi
 Doz artarsa kalpte direkt etki egemen: Bradikardi.
 SA düğümde impuls üretimi yavaşlar: Negatif kronotrop
etki
 Atriyum kasında kasılma gücü azalır: Negatif inotropik
etki
 AV düğümde iletim hızı yavaşlar; parsiyel/tam kalp
bloğu,
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

GIS:
 MB
çeper düz kaslarını kasar
 Tonus, peristaltik kasılma amplitüd ve sıklığı
artar.
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

Göz:
 İris
sirküler kasını kasar: MİYOZİS
 İris kalınlığı azalır, iridokorneal açı genişler,
aköz humorun schlemn kanalından akışı
kolaylaşır, glokom krizinde göz içi P ‘nı azaltır
 Silyer kaslarını kasarlar, lens bombeleşir, yakın
görmeye ayarlanır: AKOMODASYON SPAZMI
 Konjonktiva damarlarında vazodilatasyon: Göz
kızarması
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

Dış salgı bezleri:
 Tükrük
bezlerinde bol sulu salya
(Hipersalivasyon)
 Mide mukozası, asid, pepsin, müsin salgısında
artış.
 Barsak mukoza bezleri, pankreas ekzokrin
bezlerde salgı artışı,
 Solunum yolları mukoza bezi salgısında artış;
astımlılarda solunum güçlüğü
 Burun akması (Rinore)
 Terleme ve gözyaşı akması (Lakrimasyon)
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

Cilt damarları:
 Vazodilatasyon
Ciltte kızarma (Flushing)
 Sıcaklık artışı, sıcaklık duyumsaması

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

Diğer düz kaslı organlar:
 Mesane
çeper (detrusor) kasını kasarlar,
kapasitesini azaltırlar
 Trigon ve sfinkteri gevşetir

Yüksek dozda istek dışı miksiyon
 Bronş
düz kasını büzer: BRONKOSPAZM
(Bronşial astımda duyarlılık artışı)
 Safra kesesi ve safra yollarında büzülme
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

SSS:
 Ach
 Kolin

esterleri
Kuvaterner amonyum…Kan-beyin engelini
geçemezler
 Alkaloidler
 Bazı

antikolinesterazlar
SSS’ni geçerler
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KOLİN ESTERLERİ
 Asetil kolin (Ach)
 Betanekol
 Karbakol (Karbamilkolin)
 Metakolin
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KOLİN ESTERLERİ

Asetil kolin (Ach)
SSS ve periferde nöromediyatör,
Plazmadaki psödokolinesterazlarla; kolinerjik kavşak ve
eritrositlerdeki asetilkolinesterazlarla inaktive edilir.
Etkisi çok kısa.
Selektif değil.
Periferde kolinerjik res.lü bütün yapıları etkiler.
Oral etkisiz.
iv.
Katarakt vd göz ameliyatlarında Ach %1 sol, çabuk miyozis
için kullanılır.
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KOLİN ESTERLERİ

Betanekol
Sadece M etki,
Kolinesterazlara dayanıklı,
GIK, mesane üzerinde selektif ve güçlü kasıcı etki,
MB kanalı ve mesane atonilerinde sc.
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KOLİN ESTERLERİ

Karbakol (Karbamilkolin)
M ve belirgin N etki,
Kolinesterazlara dayanıklı,
Kronik açık-açılı glokomda pilokarpine rez. varsa oftalmik sol.
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

KOLİN ESTERLERİ

Metakolin
Sadece M (N etki düşük),
Psödokolinesterazlara dayanıklı,
Etki süresi nispeten uzun,
KV sistem üzerinde selektif,
Astımlı hastalarda (M ilaçlar hava yolu rez. Arttırdığı için)
subklinik astma olgularının teşhisinde.
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE
SENTETİK BENZERLERİ
 Pilokarpin
 Muskarin
 Arekolin
 Aseklidin
 Oksotremorin
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE
SENTETİK BENZERLERİ
Pilokarpin
M etki,
Otonom gang. ve AM üzerinde stimulan etki (M1)
Ter, tükrük, salgı bezi salgılarını arttırır,
Oftalmik sol. Glokomda göziçi P’nı azaltır.

Pilokarpin: Açık-açılı glokom
Sec. Glokom kronik ted.
Akut dar-açılı glokom acil ted.
En tercih edilen miyotik ilaç.
Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE
SENTETİK BENZERLERİ
Muskarin
Ufak dozda parasempatomimetik etki (M),
Doz arttıkça otonom gang. ve AM üzerinde stimulan etki
(M,N)

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE
SENTETİK BENZERLERİ
Arekolin
M ve belirgin N etki.
SSS:
Öfori
Öğrenme ve bellekle ilgili M1

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE
SENTETİK BENZERLERİ
Aseklidin
Glokom ted., miyozis ve akomodasyon spazmı

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE
SENTETİK BENZERLERİ
Oksotremorin
Sentetik M agonisti,
Beyinde striatumdaki M res. Selektif uyarır,
Tremor, ataksi, rijidite,

Deney hayvanlarında deneysel parkinson oluşturmak için kull.
ANTİKOLİNESTERAZLAR
Sinaps ve kavşaklarda asetilkolinesterazı inhibe
ederek Ach birikmesine,parasempatomimetik (M)
etkilere ilave olarak N etkiler oluştururlar.
 Semp., parasemp. gang. ve çizgili kasları uyarırlar
 Psödokolinesterazı da inhibe ederler. İlaç olarak
verilen Ach ve bu enzimle yıkılabilen kolin
esterlerinin etkisini potansiyalize ederler.
 Süksinil kolin ve prokain gibi plazma ve KC
psödokolin esterazları tarafından inaktive edilen
ilaçların etkinliği ve etki süresi artar.

ANTİKOLİNESTERAZLAR

Asetilkolinesteraz (AchE) molekülü ve Ach ve
inhibitör ilaçlarla etkileşmesi:
AchE, bir aktif nokta içeren monomerlerin yaptığı oligomer
şeklinde bulunur.
 AchE molekülleri, kolinerjik sinaps ve kavşaklarda pre- ve
postsinaptik membranın dış yüzüne bağlanmış olarak
bulunur.
 AchE’da, Ach’in bağlandığı aktif merkez molekülün 3
boyutlu yapısı içinde katalitik triadı oluşturur.
ANTİKOLİNESTERAZ İLAÇ TİPLERİ
İnhibisyon reversibl
İnhibisyon irreversibl

ANTİKOLİNESTERAZLAR

REVERSİBL İNHİBİTÖRLER
Karbamatlar
 FİZOSTİGMİN Tersiyer amin
 NEOSTİGMİN Kuvaterner amonyum
 PİRİDOSTİGMİN Kuvaterner amonyum

DEMEKARYUM Kuvaterner amonyum
 EDROFONYUM Tam anlamıyla reversibl inh. Etkisi çok kısa sürer.
 AMBENONYUM Nisbeten uzun etkili
 DİSTİGMİN Uzun etkili reversibl antikolinesteraz

KARBARİN (SEVİN) Böceklerin AchE’ına afiniteli (İnsektisit)
 APOKARB (BAYGON)

ANTİKOLİNESTERAZLAR

İRREVERSİBL İNHİBİTÖRLER
Organofosfatlar uçucu, fazla stabil değil,
 Enzimin esteratik noktasına bağlanırlar,
 Girişim yapılmazsa, sinaps ve kavşaklarda organofosfatla inhibe
edilmiş enzim etkinliğinin yeniden başlaması genellikle yeni enzim
sentezi suretiyle olur, haftalar/ aylar sürer (Eskime-aging- olayı)
 MALATİON Tarım ilaçları, baş bitine de karşı.
 PARATİON
 PARAOKSAN
 En toksik olanları savaş gazı, sinir gazı TABUN, SARİN, SOMON
 EKOTİYOFAT (Kuvaterner amin) Göze lokal
 İZOFLOROFAT

ANTİKOLİNESTERAZLAR
FİZOSTİGMİN
 MB abs. İyi
 Yavaş iv olarak santral antikolinerjik etkili ilaçlarla
zehirlenmelerde ANTİDOT
Atropin
 Skopolamin
 Parkinson’a karşı kullanılan antikolinerjikler
 Trisiklik antidepresanlar

Oftalmolojide MİYOTİK
 Alzheimer ted.

ANTİKOLİNESTERAZLAR
NEOSTİGMİN (Kuvaterner amonyum)
 Daha etkin
 SSS etkisi (-)
 Parenteral sk
 MYASTENİA GRAVİS’te Piridostigmin, Distigmin,
Ambenonyum
ANTİKOLİNESTERAZLAR
EDROFONYUM
 Çok kısa etki süresi
 İv enzim enh. 5-10 dak. Sürer
 Myastenia gravis TEŞHİSİNDE ya da tedavide kullanılacak
antikolinesteraz ilacın titrasyonunda
PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE
ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ
1. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi
2. Glokom
3. Kompetitif NMB’in etkisini sonlandırmak
4. Zehirlenmeler
5. Refluks özefajiti
6. Atropin zehirlenmesinin teşhisi
7. Myastenia Gravis
8. Alzheimer
PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE
ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ
1. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi
(Mekanik tıkanıklıkta kontrendike!)
NEOSTİGMİN
BETANEKOL
PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE
ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ
2. Glokom
Parasempatomimetik ilaçlar PİLOKARPİN
(Miyotik %4)
Bazı antikolinesteraz sol. Lokal
FİZOSTİGMİN SALİSİLAT (%0.5-1)
Akut konjestif glokom krizinde
PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE
ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ
3. Kompetitif NMB’in etkisini sonlandırmak
Cerrahi girişimlerden sonra Kürarizan maddenin
yarattığı kas felcini ortadan kaldırmak için
sk NEOSTİGMİN
EDROFONYUM
(Antikolinesterazlar, depolarizasyonlu blok yapan
süksinilkolin’e bağlı çizgili kas felcini ortadan
kaldırmak için kullanılmazlar. Felci arttırırlar.)
PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE
ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ
4. Zehirlenmeler
Atropin, TCA, Fenotiazinler vb antikolinerjiklerle olan
zehirlenmelerde
Antidot FİZOSTİGMİN SALİSİLAT (1-4 mg) iv/im
PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE
ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ
5. Refluks özefajiti
BETANEKOL (oral)alt özefagus sfinkterini büzer ve
mide asidinin özefagusa geçmesini önler.
PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE
ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ
6. Atropin zehirlenmesinin teşhisi
10-30 mg. Sk METAKOLİN
Ciltte kızarma
Burun/gözyaşı akmaması
Salya akmaması
Barsak peristaltizminde artma olmaması
atropin zehirlenmesini gösterir.
PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE
ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ
7. Myastenia Gravis
NM kavşakta N.res. proteinine karşı
otoimmünreaksiyon gelişmiş ve N. res.’üne karşı
hasta serumunda Ak bulunmuştur. Bu Ak’lar kasta
kavşak sonrası membranda toplanır. Anti-res. Ak’lar
reseptör yıkımını arttırır.
MG rutin tedavisinde:
NEOSTİGMİN
PRİDOSTİGMİN Daha uzun etki, oral
DİSTİGMİN Daha uzun etki, oral
EFEDRİN
GLUKOKORTİKOİD (immümsupresif)
TİMEKTOMİ (Genç hastada tam iyileşme)
PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE
ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ
7. Myastenia Gravis
NEOSTİGMİN tedavisinde
Aşırı dozda neostigmin NM kavşakta fazla Ach birikimine neden olur.
Devamlı depolarizasyon ve felç (Kolinerjik kriz)
Doz yetersizse Myastenia krizi
KOLİNERJİK KRİZ ile MYASTENİA KRİZİNİ birbirinden ayırmak için
NEOSTİGMİN dozu EDROFONYUM ile titre edilir.
1-2 mg iv Edrofonyum
Felç ağırlaşıyorsa KOLİNERJİK KRİZ
Felç hafifliyorsa MYATENİA KRİZİ (İlaç dozu arttırılmalı)
PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE
ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ
8. Alzheimer Hastalığının Tedavisinde
Kolinerjik nöronların progresif bir dejenerasyonunun eşlik ettiği ileri yaş
hastalığı.
Kognitif (bilişsel) fonksiyonlar ve bellek bozulur.
Fizostigmin
Takrin
PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARIN
YAN TESİRLERİ
Ortak M yan tesirler:
Bulantı,
Kusma
Karın ağrısı,
Diyare,
Terleme,
Hipersalivasyon,
Rinore-lakrimasyon,
İşeme gereksinimi,
Uzağı görememe,
Bazen bronkospazm,
Bradikardi,
AV iletim bozukluğu,
SSS’ne girenler santral yan t.,
Çizgili kaslarda fasikülasyonlar ve aşırı dozda felç.
ÇEŞİTLİ İNSEKTİSİTLERLE
ZEHİRLENMELER
Organofosfatlı insektisitler cilt, GIK ve solunum yollarından kolayca
geçerler.
Akut zehirlenme belirtileri:
1)
Parasempatomimetik (M) belirtiler
2)
Çizgili kas belirtileri
3)
SSS belirtileri
Primer ölüm nedeni solunum felci.
SPESİFİK TEDAVİ:
ATROPİN (Santral etkileri de giderir)
Enzim reaktivatörleri PRALİDOKSİM (SSS’ne giremez)
OBİDOKSİM
(AchE enzim moleküllerine bağlanıp onu çalışmaz hale getiren
organofosfatlı insektisite “nükleofilik saldırı” yaparak bağlanma
yerlerinden koparır, enzimi serbestleştirir, reaktive eder.ZAMAN*)
PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARIN
KONTRENDİKASYONLARI
1. GIK ve üretrada mekanik tıkanıklıkda,
2. Hipertiroidizmde,
3. Astmada,
4. Koroner kalp hast.da,
5. Postoperatif şok ve dolaşım bozukluklarında,
6. Gebelikte,
7. Peptik ülserde.
Kaynaklar:

Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi
Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe
Taş, 2002.

Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology,
7th edition, Appleton&Lange, 1998.