Antidepresanlar
advertisement
Antihipertansif İlaçlar Antihipertansif İlaçlar • Diüretikler • Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Beta blokörler – Alfa blokörler • Prazosin • Doksazosin vb • Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin, guanedrel • Santral Etkili Antihipertansifler • Kalsiyum Kanal Blokörleri • Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar – Hidralazin – Minoksidil • Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar – Sodyum nitroprusiat – Klonidin – Trimetafan – Metildopa – Diazoksid – Rilmenidin, Moksonidin – Fenoldopam Diüretikler • Bütün hipertansiyon şekillerinde etkilidirler. • Sistolik ve diyastolik kan basıncını düşürürler. • Plazma renin düzeyi düşük hastalarda kan basıncında belirgin düşme yaparlar. – Yüksek reninli hastalar ve renovasküler hipertansiyonlular daha az yanıt verirler. • Antihipertansif olarak yeğlenen diüretikler tiazid grubu diüretiklerdir. Diüretikler Antihipertansif Etki Mekanizmaları • Kısa süreli uygulama: hacim deplesyonu • Uzun süreli uygulama: vazodilatasyon Sodyum deplesyonuna bağlı olarak damar düz kas hücre içi kalsiyum miktarının azalması (?) Anefrik yapılan deney hayvanlarında diüretikler vasküler etkilerini oluşturamamaktadırlar. Diüretikler İlaçlar Hidroklorotiazid ve Klortalidon İndapamid: Yapıca tiazidlere benzer. Kan basıncını düşürücü etkinliği diğerlerinden daha fazladır. Subdiüretik dozlarda vazodilatör etki yapar. Diüretiklerin Olumlu Yanları • Antihipertansif etkinlik • Ucuz • Uzun süreli kullanımda: – – – – Hipertansiyonun ilerlemesini yavaşlatma, İnme insidensinde azalma, Konjestif kalp yetmezliği insidensinde azalma, Böbrek yetmezliği insidensinde azalma yaptıkları kanıtlanmıştır. • Ciddi akut yan etkilerinin olmaması • Hipertansiyona eşlik eden kalp yetmezliği ya da osteoporoz varsa olumlu etkileri olması • Diğer antihipertansiflere karşı su-tuz tutulması şeklinde gelişen kompensatuar mekanizmayı zayıflatmaları Diüretikler Yan Etkiler • • • • • Hipokalemi Hiponatremi ve hipovolemi Hipomagnezemi Hiperglisemi Hiperlipidemi – DDL ↑, ÇDDL ↑, YDL Ø • Hiperürisemi Antihipertansif İlaçlar • Diüretikler • Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Beta blokörler – Alfa blokörler • Prazosin • Doksazosin vb • Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin, guanedrel • Santral Etkili Antihipertansifler • Kalsiyum Kanal Blokörleri • Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar – Hidralazin – Minoksidil • Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar – Sodyum nitroprusiat – Klonidin – Trimetafan – Metildopa – Diazoksid – Rilmenidin, Moksonidin – Fenoldopam Beta Blokörler • 60 yaşın altındaki hafif hipertansiyonlu hastalarda tek başına kullanılabilirler. • Esansiyel hipertansiyonun bütün şekillerinde etkilidirler. • Orta derecedeki hipertansiyonlularda tek başlarına gösterdikleri etki genellikle yeterli değildir; diğer ilaçlarla kombine kullanılmaları gerekir. Beta Blokörler Antihipertansif Etki Mekanizmaları Antihipertansif etkinin mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Akut etki: • Debi azalmasına bağlı Kronik etki: 1-4 haftalık kullanım ile ortaya çıkan TPD azalması • Renin salgılanmasının inhibisyonu • Baroreseptör duyarlığının artırılması • Sempatik sinir uçlarından NA salıverilmesinin inhibisyonu • Beyin sapındaki sempatik merkezlerin inhibisyonu Antihipertansif İlaçlar • Diüretikler • Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Beta blokörler – Alfa blokörler • Prazosin • Doksazosin vb • Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin, guanedrel • Santral Etkili Antihipertansifler – Klonidin – Metildopa – Rilmenidin, Moksonidin • Kalsiyum Kanal Blokörleri • Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar – Hidralazin – Minoksidil • Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar – Sodyum nitroprusiat – Trimetafan – Diazoksid – Fenoldopam Prazosin • • • • • • • • a1 adrenerjik reseptörleri selektif olarak bloke eder. Arteriyol ve venülleri gevşetir. TPD’yi azaltır. Ortostatik hipotansiyon yapar. Pre ve postşarjı azalttığı için KKY tedavisinde de kullanılır. Belirgin refleks taşikardi yapmaz. Lipid metabolizmasını olumlu yönde etkiler. ÇDDL↓ DDL↓ İlk doz senkopu yapabilir. Selim prostat hiperplazisinde de kullanılır. NA (-) a2 NA b1 Prazosin Farmakokinetik ve Yan Etkiler • Plazma proteinlerine fazla bağlanır (%93) • İlk geçiş etkisine uğrar (F≈0.57) APO-PRAZO 2 mg, 50 ve 100 tablet • • • • • İlk doz senkopu Taşikardi Uyuşukluk Başdönmesi Ödem Doz 1 mg x 2-3 kez/gün, P.O. Önce düşük doz başlanır (0.5 mg x 2-3 kez) sonra giderek artırılır. Doksazosin ve Terazosin • Selektif a1 blokaj • Prazosine benzer etki • Prazosinden daha uzun etki süresi Günde tek doz kullanım • Selim prostat hiperplazisi tedavisinde de kullanım Terazosin HYTRİN 5 mg, 14 ve 30 tablet 2 mg, 10 BP tablet 5 mg, 11 BP tablet Doz 2-10 mg/gün, P.O. Önce düşük doz başlanır sonra giderek artırılır. Doksazosin CARDURA DOKSURA DOXACOR KARDOZİN TENDURA Tümü: 2 mg ve 4 mg, 20 tablet Doz 2-4 mg/gün, P.O. Önce düşük doz başlanır sonra giderek artırılır. Alfuzosin, selim prostat hiperplazisi tedavisinde kullanılan diğer bir selektif a1 blokördür Antihipertansif İlaçlar • Diüretikler • Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Beta blokörler – Alfa blokörler • Prazosin • Doksazosin vb • Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin, guanedrel • Santral Etkili Antihipertansifler • Kalsiyum Kanal Blokörleri • Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar – Hidralazin – Minoksidil • Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar – Sodyum nitroprusiat – Klonidin – Trimetafan – Metildopa – Diazoksid – Rilmenidin, Moksonidin – Fenoldopam Rezerpin • Rauwolfia serpentina bitkisi ve Rubeceae türü ağaçlardan elde edilir. • Günümüzde fazla kullanılmaz. • Veziküler amin pompasını inhibe eder (geri dönüşümsüz). Sinir uçlarındaki vezikülleri boşaltır. SSS’deki dopaminerjik uçları da etkiler. • Hafif ve orta derecedeki hipertansiyonlularda tiazidlerle kombine edilerek kullanılır. Rezerpin veziküler pompayı inhibe ederek noradrenalin depolarını boşaltır Rezerpin DA DA NA NA R Rezerpin Yan Etkiler ve Dozaj • Ortostatik hipotansiyon • Bradikardi • Burun tıkanıklığı, yüzde ve boyunda kızarma • Diyare • Peptik ülser • Depresyon • Ejakulasyonun inhibisyonu • Su ve tuz retansiyonu • Konvülsiyon eşiğinde Doz düşme REGROTON 0.25 mg, 20 tablet 50 mg klortalidon (diüretik) içerir ADELPHAN 0.1 mg, 30 tablet 10 mg dihidralizin içerir 0.1 mg, 30 Esidrex tablet 10 mg dihidralizin + 10 mg hidroklorotiazid içerir 0,1-0.25 mg/gün veya gün aşırı, P.O. Guanetidin ve Guanedrel • Adrenerjik nöron blokörleridirler. • Aşırı iyonize olduklarından SSS’ye geçemezler. • Belirgin ve sık postüral hipotansiyona neden olurlar. • Orta ve ağır derecedeki hipertansiyonlularda kullanılırlar. rezerpin guanetidin bretilyum Antihipertansif İlaçlar • Diüretikler • Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Beta blokörler – Alfa blokörler • Prazosin • Doksazosin vb • Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin, guanedrel • Santral Etkili Antihipertansifler • Kalsiyum Kanal Blokörleri • Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar – Hidralazin – Minoksidil • Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar – Sodyum nitroprusiat – Klonidin – Trimetafan – Metildopa – Diazoksid – Rilmenidin, Moksonidin – Fenoldopam Klonidin • İmidazolin türevidir. • Yüksek konsantrasyonlarda damarlar üzerindeki a2 adrenerjik reseptörleri uyararak vazokonstriksiyon oluşturur. • Düşük konsantrasyonlarda vazomotor merkezi etkileyerek kan basıncını düşürür. • Sık yan etki oluşturması nedeniyle fazla kullanılan bir ilaç değildir. Klonidin Etki Mekanizması • Rostral ventrolateral medulla oblangata (RVLM)’daki postsinaptik a2 reseptörleri aktive ederek santral sempatik inhibisyon yapar. • Vagusun dorsal motor çekirdeğini uyararak bradikardiye neden olur. Klonidin RVLMO’daki postsinaptik a2 reseptörleri uyararak antihipertansif etki oluşturur. Klonidin NA NA a2 Klonidin Yan Etkileri • Sedatif etki (kullananların yaklaşık yarısında ortaya çıkar) • Ağız kuruluğu, bradikardi ve konstipasyon (sık) • Burun tıkanıklığı • Ortostatik hipotansiyon (nadir) • Jinekomasti • Seksüel disfonksiyon • Rebound hipertansiyon veya hipertansif kriz (birden kesilirse) • Aşırı dozda alındığında hipertansiyon Metildopa • L-dopa’nın alfa metilli türevidir. • Periferde ve beyinde noradrenerjik sinir uçlarında alfa-metilnoradrenalin’e dönüştürülür. • Alfametilnoradrenalin a2 adrenerjik reseptörler üzerinde agonist etkinlik gösterir. • Klonidin benzeri santral sempatolitik etki gösterir. • Hafif ve orta hipertansiyonlularda bir diüretikle kombine edilerek kullanılır. Ağır hipertansiyonda etkisi yetersizdir; kullanılmaz. • Gebelerde güvenilirliği nedeniyle kullanılır. Metildopa Yan Etkileri • • • • • • Sedasyon Ortostatik hipotansiyon Yorgunluk Seksüel disfonksiyon Hepatit Pozitif Coombs testi (%10-20 vakada) • Hematolojik yan etkiler lökopeni, trombositopeni, kemik iliği inhibisyonu • İlaca bağlı ateş ALFAMET 250 mg, 30 tablet Doz 1,5 -2 g/gün, P.O. 2-3 kezde düşük dozla başlanır, yanıta göre kademeli olarak artırılır Rilmenidin ve Moksonidin • İmidazolin İ1 reseptörlerinin Rilmenidin agonistidirler. HYPERİUM • RVLM’daki noradrenerjik sinir 1 mg, 30 tablet uçlarındaki presinaptik yerleşimli Doz İ1 reseptörleri uyararak 1 mg/gün, P.O. noradrenalin salıverilmesini sağlar; vazomotor merkezi Moksonidin etkileyerek kan basıncını CYNT düşürürler. 0,2, 0,3 ve 0,4 mg, 30 tablet • a2 adrenerjik reseptörler üzerinde PHYSİOTENS belirgin etkileri olmadığından 0,2 ve 0,4 mg, 28 tablet klonidin gibi belirgin bir sedasyon ve ağız kuruluğu yapmazlar. Doz 200 mg/gün, P.O. başlangıç Rilmenidin Moksonidin NA (+) İ1 NA a2 Antihipertansif İlaçlar • Diüretikler • Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Beta blokörler – Alfa blokörler • Prazosin • Doksazosin vb • Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin, guanedrel • Santral Etkili Antihipertansifler • Kalsiyum Kanal Blokörleri • Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar – Hidralazin – Minoksidil • Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar – Sodyum nitroprusiat – Klonidin – Trimetafan – Metildopa – Diazoksid – Rilmenidin, Moksonidin – Fenoldopam Kalsiyum Kanal Blokörleri • Dihidropiridin türevi olanlar antihipertansif olarak kullanılırlar. • Damarları gevşetirler. • Arteriyoller üzerinde daha belirgin etki oluştururlar. • Hafif ve orta derecedeki hipertansiyonlularda tek başlarına kullanılabilirler. Kalsiyum Kanalları • Reseptörle çalıştırılan kalsiyum kanalları • Voltaja-bağımlı kalsiyum kanalları – Düşük voltajla aktive edilenler (düşük eşikli) -80 mV, -70 mV değerlerinde aktive olurlar T-tipi kanallar blokör: amilorid, mibefradil – Yüksek voltajla aktive edilenler (yüksek eşikli) 0 mV’da aktive, -10 mV’da inaktive olurlar L-tipi kanallar: damar düz kaslarında ve kalpte bulunurlar N-tipi kanallar: presinaptik yerleşimli, mediyatör salıverilmesini düzenleyen kanallardır Q-tipi kanallar: SSS’deki nöronlarda bulunurlar R-tipi kanallar: SSS’deki nöronlarda bulunurlar P-tipi kanallar: SSS ve periferde bazı presinaptik uçlardan mediyatör salıverilmesini düzenleyen kanallardır L-Tipi Kalsiyum Kanalları • 5 alt birimden oluşur: a1, a2, b, g, d • Kanal fonksiyonu yapan ve ilaçları bağlayan a1 alt birimdir. • a1 Alt birim üzerinde bulunan bağlanma yerleri: Dihidropiridin bağlanma yeri Fenilalkilamin bağlanma yeri Benzotiazepin bağlanma yeri Ca2+ Endotel M-LC M-LC-PO4 Kalmodulin Ca2+ Kasılma Aktin M-LCK* M-LC Gevşeme Ca2+-kalmodulin kompleksi M-LCK Düz kas Kalsiyum Kanal Blokörleri Sınıflandırma • Dihidropiridinler • Fenilalkilaminler Amlodipin Verapamil Barnidipin Gallopamil Benidipin Felodipin İsradipin Lasidipin Lerkanidipin Nifedipin Nikardipin Nilvadipin Nimodipin Nitrendipin Nizoldipin • Benzotiazepinler Diltiazem Kalsiyum Kanal Blokörleri Etkiler • Vazodilatasyon (arteriyoller venüllerden daha duyarlı) – Arteriyoler dilatasyon (postşarj ↓↓) – Venöz dilatasyon (preşarj ↓) • Koroner vazodilatasyon • Negatif inotrop etki (oksijen tüketiminin azalması) • Bradikardi (dihidropiridinlerde taşikardi) • A-V iletimin yavaşlaması (- dromotrop etki) (verapamil ve diltiazem için) Klinik Kullanılış Dihidropiridinler Fenilalkilaminler Benzotiazepinler Antianjinal +++ +++ +++ Vazodilatör +++ + ++ Antiaritmik +++ ++ Etki Kalsiyum Kanal Blokörleri Farmakokinetik t1/2 (h) PPB (%) Günlük Oral Doz (antihipertansif olarak) 65-90 30-50 >90 5-10 mg x 1 5.4 15-20 11-16 >90 5-10 mg x 1 İsradipin 7.4 15-25 8 >95 2.5-5 mg x 1-2 Nikardipin 17.0 35 2-4 >95 20-40 mg x 3 Nifedipin 3.1 45-70 4 ~90 20 mg x 1 veya 10 mg x 2 Nisoldipin ++ <10 6-12 99 10-40 mg x 1 Nitrendipin 14.4 10-30 5-12 98 20 mg x 1 veya 10 mg x 2 Lasidipin ++ 10 13-19 >95 2-6 mg x 1 Diltiazem 0.3 40-65 3-4 70-80 İlaç VS Oral F (%) Amlodipin ++ Felodipin 60-180 mg x 2 VS: vazoselektiflik (IC50damar/IC50kardiyak kalsiyum kanal blokajı); ++ belirgin vazoselektiflik; PPB: Plazma Proteinlerine Bağlanma Genellikle karaciğerde yüksek oranda metabolize edilirler. Biyotransformasyon kalıbı üyeler arasında değişkenlik gösterir. Amlodipin AMLODİS AMLOKARD AMLOVAS BİOCARD CADUET DİLOPİN MONOVAS NİPİDOL NORLOPİN NORMOPRES NORVADİN NORVASC VASOCARD VAZKOR 5 ve 10 mg, 20 tablet Spesiyaliteler Lerkanidipin LERCADİP 10 mg, 20 tablet Nilvadipin NİLVADİS 8 ve 16 mg, 28 tablet Nitrendipin BAYPRESS 10 mg, 30 tablet 20 mg, 20 tablet Lasidipin LACİPİL 4 mg, 28 tablet İsradipin DYNACİRC SRO 5 mg, 30 kapsül Felodipin PLENDİL 2.5, 5 ve 10 mg, 20 tablet Nimodipin NİMOTOP 30 mg, 30 tablet 10 mg/50 ml, 50 ml solüsyon Nifedipin ADALAT CRONO 30 ve 60 mg, 20 tablet (kontrollü salıveren) KARDİLAT 10 mg, 30 tablet 20 mg, 10 ve 30 kapsül (mikropelet kapsül) NİDİCARD 10 mg, 30 kapsül NİDİLAT 10 mg, 30 kapsül Spesiyaliteler Barnidipin LİBRADİN 10 ve mg, 30 kapsül Benidipin CONİEL 4 mg, 20 tablet Nikardipin LOXEN 20 mg, 30 tablet Diltiazem ALTİZEM-SR 60 mg, 30 kapsül 120 mg, 120 kapsül DİLTİCARD 30 ve 60 mg, 50, 90, 500 ve 1000 tablet DİLTİZEM 25 mg, 1 ampül 30 ve 60 mg, 48 tablet 90 ve 120 mg, 48 tablet 240 mg, 16 SR tablet Kalsiyum Kanal Blokörleri Yan Etkiler • • • • Başağrısı Yüzde ve boyunda kızarma Ayak bileklerinde ödem Refleks taşikardi (dihidropiridinler) bradikardi ve A-V blok (verapamil ve diltiazem) • Ortostatik hipotansiyon (seyrek) Antihipertansif İlaçlar • Diüretikler • Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Beta blokörler – Alfa blokörler • Prazosin • Doksazosin vb • Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin, guanedrel • Santral Etkili Antihipertansifler • Kalsiyum Kanal Blokörleri • Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar – Hidralazin – Minoksidil • Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar – Sodyum nitroprusiat – Klonidin – Trimetafan – Metildopa – Diazoksid – Rilmenidin, Moksonidin – Fenoldopam Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri (ADEİ) • Renin-Anjiotensin-Aldosteron sisteminde Anjiotensin II (A-II) oluşumunu engellerler. • Arteriyoller ve venüllerde dilatasyon yaparlar. TPD’yi azaltırlar. • Birçoğu ön ilaç şeklindedir. Vücutta aktif türevlerine dönüşürler. Anjiotensinojen Renin Anjiotensin I Bradikinin Anjiotensin dönüştürücü enzim Anjiotensin II AT1 Reseptör Vazokonstriksiyon (TA↑) Aldosteron salg. ↑ Renin salg.↓ Miyokard ve damar düz kas hipertrofisi Vazopresin salg. ↑ Sempatik aktivasyon Endotelin sentez ve salg. ↑ yıkım ürünleri AT2 Reseptör Antimitojenik etki (miyokard ve damar düz kası) Hücre farklılaşması ve apoptozis Doku onarımı Fetusta böbrek ve idrar yolu gelişmesi Renin Salgılanmasını Artıran Faktörler Renal sempatik sinirlerdeki sempatik aktivite Dolaşımdaki katekolaminler Prostaglandinler Renin Salgılanmasını Azaltan Faktörler Macula densa’da artmış Na+ Cl- reabsorbsiyonu Artmış aferent arteriyol basıncı Anjiotensin II Vazopresin Etkinlik • Hastada kan basıncının sürdürülmesi RAA sistemine ne kadar bağımlı ise, tedavinin başlangıcında yaptıkları kan basıncı düşmesi o derecede fazla olur. Yani hastalığın başlangıcında plazma renin etkinliği fazla ise, hipotansif etki o kadar belirgindir. Ancak, uzun süreli verilişlerde bu geçerli değildir. • Bütün hipertansiyon şekillerinde etkilidirler. • Yüksek reninli esansiyel hipertansiyonda ve renovasküler hipertansiyonda kan basıncı düşmesi daha belirgindir. • Başlangıçta yeterli yanıt vermeyen hastalarda düşük sodyum diyeti ya da diüretik eklenmesi ile etkinlikleri artar. Üstünlükleri • ADEİ, diüretikler, beta blokörler ve diğer sempatolitiklere göre yan etkilerinin daha az olması nedeniyle üstündür. Ancak hafif ve orta hipertansiyonda klinik etkinlikleri (efikasite) daha fazla değildir. • Kalp debisini düşürmezler. • Kalp hızında belirgin bir değişme yapmazlar. • Glomerüler filtrasyon hızını azaltmazlar. • Ortostatik hipotansiyon yapmazlar. Diüretiklerle Kombinasyon • Monoterapi ile yeterli sonuç alınamayan hastalarda ADEİ diüretiklerle kombine edilebilir. • Tiazidler veya kıvrım diüretikleri ile kombinasyon yapılabilir; potasyum tutucu diüretiklerden sakınılmalıdır (hiperkalemi riski) • Diüretik almakta olan hastalarda kan basıncı anjiotensine fazla bağımlı hale geldiğinden, ADEİ eklenmesi kan basıncında belirgin bir düşmeye neden olabilir. – Diüretik ilaca 3 gün önceden ara verilir – Ya da ADEİ ½ doz veya ¼ dozda başlanır, doz giderek artırılır ADEİ Dozlar ve Spesiyaliteler İlaç Günlük Oral Doz Spesiyaliteler Kaptopril 25 mg x 2 APO-CAPTO, KAPRİL, KAPTORİL Benazepril 10-20 mg x 1 CİBACEN, CİBADREX Silazapril 1-5 mg x 1 İNHİBACE Enalapril 10-40 mg x 1 ENALAP, ENAPRİL, KONVERİL, RENİTEC, VASOLAPRİL Fosinopril 10-40 mg x 1 MONOPRİL Lisinopril 10-20 mg x 1 ACERİLİN, RİLACE, SİNOPRYL, ZESTRİL, SİNORETİC, ZESTORETİC Perindopril 2-8 mg x 1 COVERSYL, PRETERAX Kinapril 10-40 mg x 1 ACUİTEL, ACCUZİDE Ramipril 1.25-10 mg x 1 BLOKACE, DELİX, DELİX PROTECT Trandolapril 1-4 mg x 1 GOPTEN, TARKA Moeksipril 7.5-30 mg x 1 UNİVASC Zofenopril 15-30 mg x 1 ZOPROTEC ADEİ Ortak Yan Etkileri • Akut böbrek yetmezliği Hipotansiyon Riskin yüksek olduğu hastalar Hiperkalemi – Bilateral renal arter stenozu Kuru öksürük – Hipertansif nefroskleroz Anjioödem, anafilaktik reaksiyonlar – Konjestif kalp yetmezliği • Ağızda metalik tat, alerjik raşlar, – Polikistik böbrek hastalığı ilaç ateşi – Kronik böbrek yetmezliği • Teratojenite • Proteinüri ve nötropeni (kaptopril; böbrek yetmezliği olan hastalarda yüksek dozlarda) • • • • ADEİ Endikasyonlar • • • • Hipertansiyon Konjestif kalp yetmezliği Diyabetik nefropati ve ona bağlı proteinüri Akut miyokard infarktüsü (hipotansiyon olmayan hastalarda ilk 24 saat içinde başlanıp 5-6 hafta sürdürülürse) – Mortalite, – Sol ventrikül disfonksiyonu, – Konjestif kalp yetmezliği gelişme risklerini azaltır. Antihipertansif İlaçlar • Diüretikler • Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Beta blokörler – Alfa blokörler • Prazosin • Doksazosin vb • Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin, guanedrel • Santral Etkili Antihipertansifler • Kalsiyum Kanal Blokörleri • Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar – Hidralazin – Minoksidil • Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar – Sodyum nitroprusiat – Klonidin – Trimetafan – Metildopa – Diazoksid – Rilmenidin, Moksonidin – Fenoldopam Anjiotensin Reseptör Blokörleri • AT1 reseptörleri selektif olarak antagonize ederler. • Hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliğinde ADEİ kadar etkilidirler. • Yeni ilaçlar olduklarından, uzun süreli kullanımlarının morbidite ve mortalite üzerindeki etkileri bilinmemektedir. • Yan etkileri ADEİ’lere göre daha azdır. Öksürük ve anjioödem gibi yan etkiler çok daha seyrek olarak ortaya çıkmaktadır. Bu etkiler, bradikinin yıkımının azalmasına bağlı olup ADE inhibitörlerine özgü yan etkilerdir. Anjiotensinojen Renin Anjiotensin I Bradikinin Anjiotensin dönüştürücü enzim Anjiotensin II AT1 Reseptör Vazokonstriksiyon (TA↑) Aldosteron salg. ↑ Renin salg.↓ Miyokard ve damar düz kas hipertrofisi Vazopresin salg. ↑ Sempatik aktivasyon Endotelin sentez ve salg. ↑ yıkım ürünleri AT2 Reseptör Antimitojenik etki (miyokard ve damar düz kası) Hücre farklılaşması ve apoptozis Doku onarımı Fötüsta böbrek ve idrar yolu gelişmesi Anjiotensin Reseptör Blokörleri Etkiler • Renin-anjiotensin sistemini bloke ettiklerinden kan basıncı sodyuma fazla bağımlı hale gelir. Diüretiklerle kombine edildiklerinde etkinlikleri artar. • Diüretik almakta olan hastalara verildiklerinde başlangıçta aşırı kan basıncı düşmesine neden olmazlar (etkileri geç başladığı için). • Tümü uzun etki sürelidir, günde tek doz kullanılırlar. • ADEİ ile olduğu gibi, renal arter stenozlu hastalarda (özellikle iki taraflı) akut böbrek yetmezliği yaparlar; kontrendikedirler. AT1 Reseptör Blokörleri Dozlar ve Spesiyaliteler İlaç Günlük Oral Tek Doz Spesiyaliteler Losartan 50-100 mg COZAAR, EKLİPS, LOXİBİN, SARVAS, HYZAAR*, EKLİPS PLUS*, LOSAPRES PLUS*, SARVASTAN* İrbesartan 150-300 mg KARVEA, KARVEZİDE* Telmisartan 40-80 mg MİCARDİS, PRİTOR, MİCARDİS PLUS*, PRİTOR PLUS* Valsartan 80-320 mg DİOVAN, CO-DİOVAN* Kandesartan 4-16 mg Eprosartan 400-800 mg Olmesartan 10-20 mg * Diüretikle kombine ATACAND, AYRA, ATACAND PLUS* TEVETEN HİPERSAR, OLMETEC Anjiotensin Reseptör Blokörleri Yan Etkiler • • • • • • • Döküntü, kaşınma Nöropsikiyatrik bozukluklar Hiperglisemi Hipotansiyon Akut böbrek yetmezliği Hiperkalemi Anjioödem Antihipertansif İlaçlar • Diüretikler • Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Beta blokörler – Alfa blokörler • Prazosin • Doksazosin vb • Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin, guanedrel • Santral Etkili Antihipertansifler • Kalsiyum Kanal Blokörleri • Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar – Hidralazin – Minoksidil • Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar – Sodyum nitroprusiat – Klonidin – Trimetafan – Metildopa – Diazoksid – Rilmenidin, Moksonidin – Fenoldopam Hidralazin • Arteriyolleri genişletir, venülleri fazla etkilemez; yaptığı hipotansiyon ortostatik nitelikte değildir. • Damar düz kaslarını tam olarak bilinmeyen direkt bir mekanizma ile gevşetir. Damar dışı düz kasları gevşetmez. • Refleks kardiyak stimülasyonla taşikardi yapar. Venöz dönüşü azaltmadığı için debi ve kalbin iş yükü artar. • Böbrekten renin salgılanmasını da uyararak su-tuz retansiyonuna neden olur. • Son iki mekanizmanın katkısıyla antihipertansif etkinliği giderek azalır. Hidralazinin Etkinliğini Artıran Kombinasyonlar Metabolizması Genetik Polimorfizm Gösterir + Beta blokör: Refleks kardiyak stimülasyon ↓ + Diüretik: Su-tuz tutulması ↓ o Türkiye’de yavaş asetilleyicilerin oranı %60’tır. o Yalın toksik etkiler yavaş asetilleyicilerde daha sık görülür. Yan Etkiler o Bulantı-kusma, başağrısı, iştahsızlık, diyare, taşikardi o S-T depresyonu o Burun tıkanıklığı, uyuşukluk, ruhsal depresyon o Polinörit (piridoksin ile tedavi edilir) o İlaç ateşi o Ürtiker o Agranülositoz o İlaca bağlı lupus Minoksidil • Damar düz kas hücre membranındaki potasyum kanallarını açar; hiperpolarizasyon oluşturur. • Arteriyoller üzerindeki etkisi belirgindir; venüller üzerinde belirgin bir etki yapmaz. • Minoksidil sülfat adlı aktif metabolitine dönüşerek etkinlik kazanır; ana bileşik etkisizdir. • Ağır refrakter hipertansiyonda tedaviye eklenir. • Oral yoldan kullanılır. • Refleks sempatik stimülasyon ve su-sodyum retansiyonuna neden olduğundan bir betablokör ve kıvrım diüretiği ile kombine kullanılır. • Yan etkileri: Taşikardi Anjina Ödem Başağrısı Terleme Hipertrikoz Antihipertansif İlaçlar • Diüretikler • Adrenerjik Reseptör Blokörleri – Beta blokörler – Alfa blokörler • Prazosin • Doksazosin vb • Adrenerjik Nöron Blokörleri – Rezerpin – Guanetidin, guanedrel • Santral Etkili Antihipertansifler • Kalsiyum Kanal Blokörleri • Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar – Hidralazin – Minoksidil • Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar – Sodyum nitroprusiat – Klonidin – Trimetafan – Metildopa – Diazoksid – Rilmenidin, Moksonidin – Fenoldopam Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar • • • • Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam • • • • Kaptopril Nifedipin Klonidin Labetalol Sodyum Nitroprusiat • Kimyasal yapısı disodyum nitroferrisiyanür’dür. • Hem arteriyolleri hem venülleri gevşetir. • Etki mekanizması: Doz 0.5 μg/kg/dak dozla başlanır yanıta göre artırılır. – Molekülden NO salıverilmesi (solubl guanilat siklaz aktivasyonu) – Potasyum kanallarının açılması (hiperpolarizasyon) NİPRUSS – Hücre içine kalsiyum girişinin inhibisyonu 60 mg, 5 ampul • Sadece intravenöz yoldan uygulanır. • İnfüzyon şişesi ışık geçirmeyecek şekilde sarılmalıdır. • Vücutta hızlı bir şekilde siyanüre yıkılır. 10 mg/kg/dak’dan daha hızlı verilirse siyanür zehirlenmesi riski vardır. • Tiyosiyanat tiroid bezine iyot uptake’ini bozduğu için nadiren hipotiroidizm (gecikmiş yan etki olarak) yapabilir. Sodyum nitroprusiyat NOS NO İnaktif Guanilil siklaz Arjinin Endotel M-LC M-LCK NO M-LC-PO4 Aktif Guanilil siklaz Aktin M-LC GTP Düz kas Kasılma sGMP Gevşeme Diazoksid • Kimyasal yapısı tiazid Yan Etkileri diüretiklere benzer; ancak – Hipotansiyon diüretik etkinliği yoktur. – Taşikardi • Damar düz kaslarının – Anjina hücre membanında – Hiperglisemi bulunan potasyum (insulin salgılanmasını ↓) kanallarını açarak – Su-tuz retansiyonu hiperpolarizasyon oluşturur. • Arteriyolleri gevşetir. Trimetafan • Gangliyon blokörüdür. • Tüm gangliyonlarda (sempatik, parasempatik) blokaj oluşturur. ETKİLER • Göz Siklopleji Orta dereceli midriyazis • KVS Belirgin hipotansiyon (ortostatik) Orta dereceli taşikardi • GİS Konstipasyon • GÜS Ereksiyon ve ejakulasyonun inh. Üriner retansiyon Fenoldopam • Hipertansif kriz ve postoperatif hipertansiyon tedavisinde kullanılan yeni bir antihipertansif ajandır. • Dopamin D1 reseptörlerini uyararak arteriyoler dilatasyon ve natriürezis yapar. • Sürekli İV infüzyonla uygulanır. • Başlangıç dozu 0,1 mg/kg/dak. Doz her 15-20 dakikada artırılarak titre edilir. (Maksimum doz 1,6 mg/kg/dak. ) • Yan etkileri: refleks taşikardi başağrısı flushing intraoküler basınç artışı Hipertansiyon Tedavisinde Öğrenmeniz Gerekli Noktalar • • • • Hipertansiyon tedavi edilmeli mi? Tedavinin hastaya yararı nedir? Hangi hastalar tedavi edilmeli? Hipertansiyon tedavisi sadece ilaçlarla mı yapılır, yoksa non-farmakolojik yaklaşım da söz konusu mudur? • Antihipertansif ilaçlar arasından hangisi (veya hangileri) ilk sırada seçilmeli? • Eşlik eden diğer hastalıklara veya durumlara göre kullanımı avantaj sağlayacak ilaçlar ve durumlar nelerdir (ikili yarar kavramı)? • Tek ilaçla tedavi yeterli olmadığında hangi kombinasyonlar elverişli? Öğütler • Bilgilerinizi güncelleyin. • Bu sene öğrendiğiniz hipertansiyon tedavi şeması, siz mezun olduğunuzda eskimiş, değişikliğe uğramış hatta geçerliliğini yitirmiş olabilir. • Öyleyse sadece tedaviyi öğrenmek yeterli değil, bilgilerinizi nasıl güncelleyeceğinizi de öğrenmeniz ve bunu alışkanlık haline getirmeniz gereklidir. • Yeni bilgilerin referans kitaplara girmesi zaman alabilir; elektronik ortamda bilgiler daha hızlı güncellenmektedir. – – – – Uzmanlık derneklerinin web siteleri Elektronik kitaplar Veri tabanları (Pubmed, Cochrane Library) UpToDate İkili Yarar Kavramı • Hipertansiyon tedavisinde her hastaya aynı tedavi şablonunu uygulamaktansa, hastaya özel, diğer hastalıklar da dikkate alınarak uygun antihipertansif seçimi önem kazanmıştır. • Bir taşla iki kuş vurulmaya çalışılır. Birlikte Bulunan Hastalıklar Konjestif kalp yetmezliği Kronik böbrek yetmezliği Osteoporoz Angina pektoris Geçirilmiş miyokard infarktüsü Migren Hiperkinetik dolaşım durumu Senil tremor Yaşlı hasta Angina pektoris Migren Konjestif kalp yetmezliği Diyabet Geçirilmiş miyokard infarktüsü Hiperlipidemi Genç hasta Ağır proteinüri (kr. böbrek yetm. ve diyabetik nefropati) Tercih Edilecek İlaç Diüretikler Beta-blokörler Kalsiyum kanal blokörleri ADE inhibitörleri Hangisi kalp debisi azaldığında ortaya çıkan durumlardan biri değildir? (Eylül 2002) a) Renin salgılanmasında artış b) Karotik sinüs ateşlemesinde artış c) Preload’da artış d) Afterload’da artış e) Sempatik deşarjda artış TUS Soruları (Cevap B) Arteriyel vazodilatör bir ilaç aşağıdaki değişikliklerden hangisini oluşturur? (Nisan 2002) a) Kalp atım sayısında azalma b) Plazma renin aktivitesinde artma c) Kardiyak output’ta azalma d) Plazma hacminde azalma e) Renal kan akımında azalma (Cevap B) Hangisinin plazma yarılanma ömrü diğerlerinden daha kısadır? (Nisan 2002) a) Amiodaron b) Sodyum nitroprussid c) Guanetidin d) Dijitoksin e) Mepakin Aşağıdakilerden hangisi peptid yapıda olmayan renin inhibitörüdür? (Eylül 2001) a) Enalkiren b) Remikiren c) Losartan d) Enalaprilat e) Kallikrein (Cevap ?) Propranolol aşağıdaki ilaçlardan hangisini renin salıcı etkisini antagonize eder? (Eylül 2001) a) Metildopa b) Klorodin c) Guanfasin d) Vazodilatör ilaçlar e) Fenilefrin (Cevap D) Aşağıdaki ilaçlardan hangisinin belirgin yan etkisi ilk doz senkopudur? (Nisan 2000) ve (Nisan 1993) a) Kaptopril b) Rezerpin c) Loasrtan d) Klorotiazid e) Prazosin (Cevap B) (Cevap E) Anjina pektorisi ve hipertansiyonu olan sinüs taşikardili hastada hangisini ilk sırada tercih edersiniz? (Eylül 2000) a) Propranolol b) Digoksin c) Teofilin d) Metildopa e) İzoproterenol TUS Soruları (Cevap A) Aşağıdakilerden hangisi hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir tiazid diüretiktir? (Eylül 1999) a) Spironolakton b) Furosemid c) Asetazolamid d) İndapamid e) Etakrinik asit (Cevap D) Aşağıdakilerden ilaçlardan hangisi hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir diüretiktir? (Nisan 1988) a) İndapamid b) Oksimetazolin c) Siproheptadin d) Metoksamin e) Papaverin (Cevap A) Hangi diüretiğin direkt vazodilatör etkisi vardır? (Eylül 1993) a) Mannitol b) Etakrinik asit c) İndapamid d) Spironolakton e) Triamteren (Cevap C) Mide kanaması yapabilen antihipertansif hangisidir? (Eylül 1987) a) Metildopa b) Rezerpin c) Hidralazin d) Diazoksid e) Nifedipin (Cevap B) Selektif alfa1 blokajı yaparak antihipertansif etki gösteren hangisidir? (Eylül 1988) ve (Nisan 1991) a) Metoprolol b) Propranolol c) Tolazolin d) Prazosin e) Fenoksibenzamin (Cevap D) Alfa2 reseptörleri etkilemeyen antihipertansif hangisidir? (Nisan 1994) a) Klonidin b) Guanetidin c) Metildopa d) Guanfasin e) Prazosin TUS Soruları (Cevap E ?) Aşağıdakilerden hangisi yalancı transmiter etkilidir? (Nisan 1991) a) DOPA b) Metildopa c) Serotonin d) Glisin e) GABA (Cevap B) Santral alfa-2 reseptörleri etkileyerek antihipertansif etki oluşturan hangisidir? (Eylül 1992) a) Rezerpin b) Guanfasin c) Guanetidin d) Propranolol e) Prazosin (Cevap B) Aşağıdaki antihipertansiflerden hangisi bir alfa-2 agonisttir? (Nisan 1996) a) Guanfasin b) Guanetidin c) Kaptopril d) Hidralazin e) Trimetafan kamsilat (Cevap A) Aşağıdakilerden hangisi lupus benzeri sendroma neden olur? (Nisan 1989) a) Penisilin b) Oral kontraseptifler c) Oral antikoagülanlar d) Hidralazin e) Tetrasiklin (Cevap D) Aşağıdakilerden hangisi renin salıverilmesini azaltır? A) AT1 reseptör antagonistleri B) ACE inhibitörleri C) Fosfodiesteraz inhibitörleri D) Beta-adrenerjik reseptör blokörleri E) PGI2 (Cevap D) 2004 Eylül Aşağıdaki ilaçlardan hangisi renin salgısını artırır? a. Losartan b. Propranolol c. Aspirin d. Metildopa e. Klonidin (Cevap A) 2003 Nisan Aşağıdakilerden hangisi bir ön ilaçtır? A) Metildopa B) Rezerpin C) Esmolol D) Klonidin E) Propranolol (Cevap A) 2004 Nisan Angiotensin II ile ilgili aşağıdaki ifadelerle ilgili hangisi yanlıştır? A) Angiotensin II, AT1 reseptörlerini uyararak adrenal medulladan aldosteron salıverilmesine neden olur B) Enalapril, angiotensin II oluşumunu azaltır C) Losartan AT1 reseptörlerini bloke ederek angiotensin II nin etkilerini azaltır D) Angiotensin II AT1 reseptörlerini uyararak Gproteinleri aracılığıyla fosfolipaz C-b yı aktive eder E) Angiotensin II A1 reseptörlerini uyararak hücre içi kalsiyumunu arttırır (Cevap A) 2004 Nisan Aşağıdaki ilaçlardan hangisi vasküler düz kas hücrelerinde potasyum kanallarını açarak antihipertansif etki gösterir? A) Losartan B) Propranolol C) Minoksidil D) Labetolol E) Verapamil (Cevap C) 2004 Eylül
