Kalp Hızı Toparlanma İndeksi (Heart Rate Recovery)
advertisement
Kalp Hızı Toparlanma İndeksi (Heart Rate Recovery): Klinik Kullanım ve Yöntemler Dr. Hüseyin ÖREN*, Dr. Kudret AYTEMİR** *Sincan Devlet Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, Ankara, Türkiye **Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye ÖZET Rutin olarak istenen egzersiz testi genellikle bir hastanın kardiyovasküler performansını saptamak için kullanılır. Egzersiz testi diğer görüntüleme yöntemlerine göre daha ucuz testtir, sonuca daha direk ulaşmayı ve ek bilgiler elde etmeyi sağlar. Egzersiz kapasitesini ve kronotropik yanıtı tayin etmeyi, kalp hızı toparlanma indeksini ve ventriküler ektopik atımlar olup olmadığını saptamayı sağlaması, egzersizle indüklenen anjina veya elektrokardiyografik değişiklikleri saptamaya ek olarak testin değerini arttırır. Bu yeni parametreler, doktorun hastasının prognozunu tayin etmesine yardımcı olur. Bu yazı kalp hızı toparlanma indeksinin tanımını ve önemini, hesaplama yöntemlerini ve nasıl modifiye edilebileceğini özetlemektedir A NAHTAR K ELİMELER Heart rate recovery, stres test, EKG Heart Rate Recovery: Clinical Application and Methods ABSTRACT Routine exercise testing is frequently ordered to evaluate a patient’s cardiovascular performance. The test is more direct and less expensive than imaging technology, and derives valuable information. New variables such as exercise capacity, chronotropic response, heart rate recovery and ventricular ectopy provide incremental value to conventional analysis of exercise induced angina or electrocardigraphic changes. These abovementioned nonelectrocardiographic measures, especially heart rate recovery help a physician assess and refine prognosis of the patient. This paper summarize the definition and importance of heart rate recovery and the various methods for calculation and modification of it. K EYWORDS Heart rate recovery, stress test, ECG İLETİŞİM ADRESİ Dr. Kudret AYTEMİR Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye 142 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi Otonomik Sinir Sistemi (OSS) Sempatetik Sinir Sistemi (SSS) Santral sinir sisteminden periferik organlara impulsları ileten ve daha çok eferen bir sistemdir (1). Böylece kalp hızını, kalbin kasılma gücünü, damarların kasılma ve dilatasyonunu, çeşitli organlardaki düz kasların kasılma ve gevşemesini, endokrin ve egzokrin bezlerden sekresyonu kontrol eder (1). Otonomik sinirler, çizgili düz kasları uyaranlar hariç, santral sinir sisteminden perifere doğru yol alan tüm eferen sinirleri kapsar. Karotid sinüs ve aortik arkta bulunan ve kalp hızı, kan basıncı ve respiratuvar aktivitenin kontrolünde önemli bir yer tutan kemoreseptör ve baroreseptörleri inerve eden ve periferden santrale doğru yol alan bazı afaren otonomik sinir lifleri de mevcuttur. OSS, anatomik ve fonksiyonel olarak sempatetik ve parasempatetik olmak üzere ikiye ayrılır (1). Sempatetik pregangliyonik sinir liflerinin çekirdekleri, spinal kordun T1-L2 arasındaki lateral boynuzlarda bulunan sempatetik gangliyon zincirinde bulunur. Adrenal medulla sempatetik pregangliyonik lifler tarafından uyarıldığından, adrenalin nikotinik asetilkolin reseptorlerinin uyarılması sonucu salınır. Postgangliyonik sempatetik sinir uçlarının çoğunluğunda, adrenal medullada ve presinaptik uçta bulunan, nörotransmiter noradrenalindir. Adrenalin ve noradrenalinin sempatetik postgangliyonik sinir uçlarında ve adrenal medullada sentezi birbirine benzer, fakat adrenal medullada noradrenalin daha çok adrenaline çevrilir. PSS’nin aksine, SSS solunum yetmezliği veya hemodinamik bozukluk geliştiğinde veya kısaca hayatta kalmak için vücudun gerekli reaksiyonları vermesini sağlar. Bu gibi durumlarda SSS kalp hızını, kan basıncını ve kardiyak outputu arttırır; kanın ciltten ve splenknik yataktan çizgili kaslara yönlenmesine, bronşlarda genişlemeye ve metabolik aktivitede azalmaya neden olur. Katekolaminler etkilerini α ve β reseptörleri aracılığı ile gösterirler. SSS kalpte β1 reseptörler aracılığı ile kasılma gücünü ve kalp hızını arttırırken, β2 reseptörler aracılığı ile bronşlarda ve vasküler yataktaki düz kaslarda gevşemeye neden olur (1). Parasempatetik Sinir Sistemi (PSS) PSS’nin pregangliyonik lifleri beyin sapından çıkmaktadır ve kraniyosakral lifler olarak bilinmektedir (1). Vagus veya 10. kraniyal sinir kalbe, akciğerlere ve diğer organlara lifler taşımakta ve bu organların başlıca parasempatetik inervasyonunu oluşturmaktadır. PSS, kalp hızı ve kan basıncında azalmaya neden olur, besinlerin sindirimini, emilmesini ve dışkılanmasını arttırma yoluyla daha çok enerjinin restorasyonu ve korunması ile ilgilidir (1). PSS’ndeki sinapslarda kimyasal ileticiler daha çok asetilkolindir; bu nedenle uçlarından asetilkolin salgılayan sinirler kolinerjik sinirler olarak adlandırılır. Asetilkolin reseptörleri de farmakolojik olarak reseptörlerde bulunan alkaloidlere göre muskarinik ve nikotinik olmak üzere ikiye ayrılır. Vagal tonus yaşla azalır ve vagal tonusu arttıran tek fizyolojik stimulus regüler olarak yapılan dinamik egzersizlerdir (1). CİLT 6, SAYI 3, Ekim 2008 Egzersiz Testinde Otonomik Sinir Sisteminin Rolü Erişkinlerde istirahat halindeyken normal kalp hızı yaklaşık olarak 72/dk’dır; fakat 50-90 arasında değişir (2,3). İstirahat halindeyken kalp hızının ≥ 90/dk olması sinüs taşikardisi, ≤ 50/ dk olması sinüs bradikardisi olarak isimlendirilir (2,3). Vagal uyarıdan oluşan parasempatetik etki kalbin normal istirahat hızının oluşmasını sağlar. Transplante kalplerin normal sempa- Kalp Hızı Toparlanma (Heart Rate Recovery): Klinik Kullanım ve Yöntemler tetik ve parasempatetik sistem uyarılarına yanıt vermemesi nedeniyle, bu hastalarda normal istirahat kalp hızı 100-110/dk’dır ve kalbin submaksimal işyüküne verdiği yanıt da yavaştır (1). Normal bireylerde istirahat kalp hızını azaltmanın ve vagal tonusu arttırmanın tek yolu düzenli olarak dinamik egzersiz yapmaktır. Düşük istirahat kalp hızının mortaliteyi azalttığı birçok çalışmada gösterilmiştir. Uzun süre yatağa bağlı olanlarda, egzersiz yapmayanlarda, yüksek yerlerde ve yaşlılarda vagal tonus bozulur ve istirahat kalp hızı yükselir. İstirahatte iken sempatetik tonusun artması ve parasempatetik tonusun azalması ile oluşan hiperadrenerjik durum primer veya sekonder olabilir. Primer hiperadrenerjik durumlar, 1) Uygunsuz sinüs taşikardisi, uygun psikolojik, farmakolojik veya patolojik nedenlerin yokluğunda kalp hızının > 100/dk olması durumudur ve sinüs nodunun artmış otomatisitesi nedeniyle oluştuğu düşünülmektedir (4). 2) Postural ortostatik taşikardi sendromu ise ayağa kalkma ile oluşan ve yatmakla düzelen anormal sinüs taşikardisidir ve ayağa kalkmaya karşı kalp hızının otonomik modülasyonunda bozukluk sonucu oluştuğu düşünülmektedir. Bu sendromda, norepinefrin transportu ve temizlenmesinde bozukluk, uygunsuz periferik vazokonstrüksiyon, idiyopatik hipovolemi, dolaşımda azalmış kan hacmi veya pregangliyonik nikotinik asetilkolin reseptörlerine karşı otoantikor gelişmiş olabileceği ileri sürülmüştür (5,6). 3) Santral paraventriküler nükleusta anjiyotensin II düzeylerinin artması, 4) Genetik faktörler 5) Hipotalamik stimülasyon olabilir (7). Sempatetik hiperaktivitenin sekonder nedenleri çok daha sık görülür. Kronik LV disfonksiyonu hiperadrenerjik durumun ve artmış istirahat kalp hızının en sık nedenidir; çünkü bu du- 143 rum kalbin kardiyak outputu devam ettirmesi için yaşamsal öneme sahip olan bir durumdur. SSS’nin kronik aktivasyonu ve PSS tonusunun azalması ise kardiyovasküler olay riskini arttırır (8). Düzenli olarak yapılan egzersizlerle edinilen artmış parasempatetik tonusun ise myokardiyal iskemi sırasında potansiyel olarak fatal aritmi gelişme riskini azalttığı gösterilmiştir (9). Egzersiz Sırasında Maksimal Kalp Hızı Koroner Arter Hastalığı gelişmiş ülkelerde ölümün en başta gelen nedenidir (10). Buna rağmen prognostik olarak çok önemli koroner arter hastalığı olan birçok hasta asemptomatik kalabilmektedir (10). Egzersiz testi bu asemptomatik hasta grubundaki riskin ortaya çıkarılmasına yardımcı olur (11). Egzersiz testi ST segment analizi yapmanın yanında fonksiyonel kapasitenin, kronotropik cevabın, HRR’nin ve ventriküler ektopinin saptanmasına da yardımcı olmaktadır (11). Egzersizin başlaması ile birlikte vagal geri çekilme olur ve bu da kalp hızında 30-50/dk artışa neden olur; fakat bunun üzerindeki artışlar sempatetik aktivasyon nedeniyledir. Egzersiz sırasında kalp hızı ne kadar artarsa, hastanın prognozu o kadar daha iyidir. Maksimal kalp hızı genel olarak yaşla birlikte azalır (1). Bir çalışmada maksimal kalp hızını belirleyen en önemli etkinin yaş (%75) olduğu, egzersiz türünün ve sürekli egzersiz yapıyor veya yapmıyor olma durumunun %5 etki yaptığı saptanmıştır (12). Sigara içme durumu da egzersize verilen yanıtı etkilemekte ve sigara içenlerde egzersiz sırasında kalp hızında içmeyenlere göre daha az artış olmaktadır (13). Maksimal kalp hızını etkileyen diğer önemli faktör ise yatak istirahati öyküsü olup olmaması durumudur. Yatak istirahati sırasında baroreseptör mekanizmaları üzerinde yerçekimi etkisi kaybolduğundan, uzun süre yatak istirahati öyCİLT 6, SAYI 3, Ekim 2008 144 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi küsü olanlarda egzersizle daha yüksek kalp hızına ulaşılmaktadır (1). Yüksek rakımlı yerler gibi çevrenin hipobarik olduğu durumlarda egzersizle kalp hızında daha az artış olur (1). Bunun nedeni, yüksek yerlerde β-reseptör sensitivitesindeki azalma nedeniyle egzersize SSS yanıtının azalmasıdır (1). Kronotropik İnkompetans veya kronotropik yetersizlik ise, egzersiz testi sırasında tahmin edilen maksimum kalp hızının % 85’ine ulaşılamaması durumuna verilen addır (2,3). Egzersizle kalp hızında oluşan değişiklik, vagal tonusun geri çekilmesi ile sempatetik tonustaki artış arasındaki dengeyi yansıttığından, egzersizle kalp hızında görülen anormalliğin otonomik dengedeki anormallikle ilişkili olduğu düşünülmüştür (1). Fakat kronotropik inkompetansın nedeni, OSS’nin disfonksiyonu olmaktan ziyade kalp gibi son organların OSS uyarılarına yeterli yanıt verememesi de olabilir (1). Kronotropik yetersizlik, kardiyak mortalitenin önemli bir göstergesidir (14). Yaşlılarda mortalitenin yüksek olmasının nedenlerinden birisi de fiziksel yetersizlik nedeniyle oluşan kronotropik yetersizliktir (15). Egzersize kronotropik cevap ne kadar yüksek ise, egzersiz sonrası HRR o kadar hızlıdır veya tam tersi de doğrudur (16). Warner ve Russell köpeklerde vagal stimülasyon ile kalp hızının 133’ten 60’a düşürülebildiğini göstermişlerdir (16). Sempatetik stimülasyon varlığında ise vagal stimülasyonun etkisi artmış ve bu düşüş daha yüksek olmuştur (230’dan 60’a). HRV(Kalp Hızı Değişkenliği), birkaç dakikadan 24 saate kadar değişen zaman diliminde EKG üzerinde R-R intervallerinde saptanabilen değişimdir ve sinoatriyal düğüm üzerinde etkili olan SSS ve PSS arasındaki otonomik dengeyi yansıtır (1). Normal kalp hızı değişkenliği (1 dakika boyunca derin nefes alıp verirken kalp hıCİLT 6, SAYI 3, Ekim 2008 zının ve R-R intervalinin ≥10 atım/dk değişmesi) ve normal barorefleks duyarlılık ( postüral değişikliklerdeki gibi venöz dönüş ve önyük değişimlerine yanıt olarak kalp hızında oluşan refleks değişiklik) sağlıklı OSS’nin önemli özelliğidir ve kardiyovasküler prognozun bağımsız belirleyicileridir (17). Heart Rate Recovery (HRR) HRR, egzersizden sonra kalp hızının düşmesine verilen isimdir (11). Recovery hastanın kalp hızının, kan basıncının ve EKG’nin hemen hemen bazal düzeye dönmesine kadar devam eder (18); bu da yaklaşık olarak 9 dakika sürer. Normal asemptomatik bireylerde ve atletlerde, egzersiz sonrası ilk 30 saniye içinde kalp hızında hızlı bir düşüş, daha sonra ise daha yavaş bir düşüş gözlenir (19). Erken dönemdeki bu hızlı düşüşün atropin tarafından önlenmesi, bu hızlı düşüşün vagal etkiyle oluştuğunu gösterir (19). LV fonksiyonu bozuk olanlarda ve egzersiz kapasitesi düşük olanlarda ise bu düşüş daha yavaş olur (18). Egzersiz sonrası HRR büyük ölçüde kronotropik cevaba bağlıdır (20). Egzersiz sonrası anormal bir HRR büyük oranda kronotropik yetersizlikle ilşikilidir (20). Kalp Hızının Ulaşılan Yüzdesi (%) = [Maksimum Kalp Hızı/220-Yaş] X 100’ dür (20). Kalp Hızı Rezervi = [Maksimum Kalp Hızı – Bazal Kalp Hızı/(220-yaş) –Bazal Kalp Hızı] X 100’dır (14). Birçok araştırmacı, anormal HRR’yi egzersizden sonraki ilk dakika içinde hasta hala ayakta iken kalp hızının ≥ 12 atım düşme kapasitesi gösterememesi olarak tanımlamışlar ve anormal HRR’nin hem erkek hem de kadınlarda mortalitenin bağımsız bir belirleyicisi olduğunu saptamışlardır (21,22). Birinci daki- Kalp Hızı Toparlanma (Heart Rate Recovery): Klinik Kullanım ve Yöntemler kadaki düşüş ne kadar yüksek ise mortalitenin o kadar az olduğu da saptanmıştır (23). Sempatetik hiperaktivite kardiyovasküler yükü ve hemodinamik stresi arttırır ve hastayı endotel disfonksiyona, koroner arter spazmına, sol ventrikül hipertrofisine, ciddi aritmilere, inmeye ve kardiyak nedenlere bağlı mortaliteye duyarlı hale getirir (18). Artmış parasempatetik aktivite ise kalp hızı ve kan basıncını düşürür, iskemik aritmilerin gelişmesini önler (17). OSS’nin durumu birçok klinisyen tarafından önemsenmemesine karşın kardiyovasküler hastalıklar açısından sağlık ve prognozun en önemli belirleyicisidir (17). Kronik olarak SSS’ni aktive eden ve PSS’i inhibe eden herhangi bir tedavi kardiyovasküler olay gelişme riskini arttırır (17). Tam tersine parasempatetik tonusu arttıran ve sempatetik tonusu azaltan herhangir tedavi prognozu iyileştirir (17). Nishime ve arkadaşları (24)’nın yaptığı ve 9500 kişiyi kapsayan bir çalışmada, egzersiz sonrası birinci dakikada kalp hızını 12 atımdan fazla azaltamayan kişilerde (orta yaşlı sağlıklı bireylerin %20’sinde 1. dakikadaki HRR ≤ 12 atımdır) gelecek 5 yıl içinde ölüm oranının 4 kat daha yüksek olduğu saptanmıştır. 5200 sağlıklı yetişkinin katıldığı bir çalışmada da HRR’si anormal olan bireylerde mortalite riskinin normal olan bireylere göre 2.58 kat daha yüksek olduğu saptanmıştır (25). İstirahatin erken dönemindeki azalmada PSS reaktivasyonu daha önemli iken, geç dönemdeki azalmada SSS’nin geri çekilmesi etkili olmaktadır (26). Imai ve arkadaşları, istirahatten sonra kısa ve orta sürede gerçekleşen azalmada vagal etkinin belirgin olduğunu saptamışlardır (19); istirahatten sonra 30. sn ve 2. dk’da kalp hızında görülen azalma atropin ve dual blokaj ile zayıflatılmaktadır, fakat 2. dk’da dual blokaj ile atropinin tek başına sağladığı zayıflamadan daha fazla zayıflama sağlanmıştır, yani kalp hızı daha yüksek 145 seyretmiştir. Bu da kalp hızındaki düzelmede geç dönemde SSS’nin modülasyonunun daha önemli bir rol oynadığını göstermektedir (19). Bu görüş istirahatten sonra 1. dk’da plazma norepinefrin düzeylerinin sabit kalışı ve hatta daha yüksek olduğunun saptanması ile desteklenmiştir (27). Açlık kan şekeri, trigliserit/HDL oranı, diyabet, endotel disfonksiyonu, yeni geçirilmiş MI öyküsüne sahip olma gibi parametrelerin hepsi düşük HRR ile ilişkili bulunmuştur (28,29,30,31,32,33). Seshadri ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada artmış kan glukoz düzeylerinin HRR’nin azalmasına neden olduğunu ve diyabetiklerin anormal bir HRR ile birlikte olduğunu saptamışlardır (29). Panzer ve arkadaşları da yaptıkları bir çalışmada açlık kan şekeri düzeyinin, diyabetik olmayan düzeylerde bile anormal HRR ile ilişkili olduğunu saptamışlardır (30). Framingham Kalp Çalışması’nda da, hem diyabetiklerde hem de glukoz intoleransı olanlarda kalp hızı değişkenliğinin azaldığı ve sempatetik-parasempatetik dengesizliği olduğu gösterilmiştir (31,32). Shishehbor ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada trigliserit/HDL kolesterol oranı ve anormal HRR arasında kuvvetli bir ilişki olduğu görülmüştür (33). İnsülin rezistansı ve eşlik eden hiperinsülinemi artmış sempatetik ve azalmış parasempatetik aktivite ile birlikte seyreder (34). İnsülin rezistansı trigliseritten zengin VLDL’nin sentezi ve salınımının artmasına ve HDL kolesterolün azalmasına neden olur (35). Bu nedenle trigliserit/HDL kolesterol oranı insulin rezistansının önemli bir göstergesidir (35,36). Kardiyovasküler hastalıklar tip 2 diyabetli hastalarda ölümün en önde gelen nedenidir (37). Bu hastalarda HT, sigara içme, hiperlipidemi, mikroalbuminüri, sol ventrikül kitlesi ve otonomik fonksiyon bozukluğu koroner olay gelişme riskinin önemli prediktörleridir (38). Fakat bu CİLT 6, SAYI 3, Ekim 2008 146 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi risk faktörlerinin diyabetin geç döneminde ortaya çıkması güvenilirliklerini azaltmaktadır(38). Erken dönemde saptanabilen yeni prognostik belirteçler de, diyabetin daha iyi tedavi edilmesini sağlayacaktır (38). Bu nedenle HRR, tip 2 diyabetli hastaların risk sınıflamasında diğer kardiyovasküler risk faktörlerinden daha değerlidir (38). Bu hastalarda egzersizden sonra düşük bir HRR saptanması, klinik olarak sessiz seyreden bir otonomik dengesizliğin göstergesi olabilir (1). Otonomik disfonksiyon, tip 2 diyabetlilerin sıkı glisemik kontrolle geri döndürülebilen önemli bir komplikasyonu olduğundan (39), risk altındaki hastaları mümkün olan en erken zamanda saptamak çok faydalı olabilir. Düşük HRR tip 2 diyabetik hastalarda tüm nedenlere bağlı ölümlerin önemli bir prediktörü, kardiyovasküler olayların gelişmesi için de önemli bir risk faktörüdür (38). Bu etki Duke skorlamasından (40,41) ve altta yatan koroner arter hastalığının yaygınlığından (40,41) bağımsızdır. Cheng ve arkadaşlarının 2333 diyabetik hastayı 15 yıl izledikleri bir çalışmada hastalar egzersiz sonrası 5. dakikaki HRR’lerine göre 4 gruba ayrılmışlardır: HRR’si < 55 olanlar 1. grup, 55-66 olanlar 2. grup, 67-75 olanlar 3. grup ve > 75 atım olanlar 4. grup olarak klasifiye edilmiş ve 15 yıl sonunda gruplar kendi aralarında karşılaştırılmışlardır (42). 15 yılın sonunda HRR’si düşük olanlarda daha yüksek olanlara göre hem kardiyovasküler hem de tüm nedenlere bağlı mortalite oranı 1.5-2 kat daha yüksek bulunmuştur (42). Bu sonuç yaş, bazal kalp hızı, açlık kan şekeri, sigara içme durumu, vücut-kütle indeksi, alkol kullanımı, lipidler ve kardiyovasküler hastalık öyküsü gibi muhtemel tüm nedenlerin etkisi çıkarıldıktan sonra saptanmıştır (42). İnsülin rezistans sendromlu hastalarda sempatetik stimülasyona duyarlılık artmakta ve kalp hızı değişkenliği azalmaktadır (43). Uzun süreli iyi CİLT 6, SAYI 3, Ekim 2008 tedavi edilmeyen diyabetik hastalarda otonomik nöropati çok sık görülür ve gelecek 5 yılda mortalite oranı artmıştır (44). Hiperinsülinemi, tip 2 diyabet yokluğunda bile olsa, artmış sempatetik ve azalmış parasempatetik tonusla birlikte görülmektedir (45). Diyabetik hastalar diyabetik olmayanlara göre 3-5 kat daha yüksek ani ölüm riski altındadır (46). Beta-blokerler insülin duyarlılığını azaltmalarına rağmen, diyabetik hastalarda otonomik dengesizliği ve ani ölüm riskini azalttıklarından mortaliteyi azaltmaktadırlar (47). Cole ve arkadaşları 1. dk’daki HRR ≤ 12 atım olan bireylerde 6 yıllık bir süre içinde herhangi bir nedenle ölüm riskinin > 12 atım olanlara göre 4 kat daha fazla olduğunu saptamışlardır (48). Bu çalışmada yaş, cinsiyet, ilaç kullanımı, talyumlu myokart perfüzyon sintigrafisinde defekt olup olmaması, klasik kardiyak risk faktörleri, bazal kalp hızı, egzersiz sırasında kalp hızında oluşan değişim ve ulaşılan işyükü gibi parametreler çıkartıldığında bile tüm nedenlere bağlı ölüm riskinin 2 kat daha fazla olduğu (adjusted RR=2) saptanmıştır. Lipid Research Clinics Prevalans çalışmasında submaksimal bir egzersizden sonra 2. dakikadaki HRR hesaplanmış ve < 43 atım olanlarda 12 yıllık izlemde tüm nedenlere bağlı mortalite riskinin ≥ 43 atım olanlara göre 2.58 kat daha yüksek olduğu saptanmıştır (25). Jouven ve arkadaşları 5713 asemptomatik erkek bireyi 23 yıl izledikleri bir çalışmada, 1. dakikadaki HRR değeri ≤ 25 atım olan bireylerde ≥ 25 atım olanlara göre ani ölüm riskinin 2 kattan daha yüksek olduğunu saptamışlardır (49). Shetler ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada eski MI öyküsü olan fakat bypass öyküsü olmayan erkek hastalara egzersiz testi uygulamış ve testin sonlandırılmasını takiben hastaları yürütmemiş ve sırtüstü yatırmıştır (50). Bu çalışmada egzersiz sonrası 2. dakikadaki HRR ≤ 22 atım ise mortalitenin önemli bir prediktörü Kalp Hızı Toparlanma (Heart Rate Recovery): Klinik Kullanım ve Yöntemler olduğunu ve bu etkinin beta-bloker etkisinden bağımsız olduğunu saptamışlardır (50). Fakat bu çalışmada bulunan 22 atım’lık cutt-off değerinin çalışmaya alınan bireylerin seçimine ve egzersiz testinde uygulanan protokole bağlı olarak değişebileceğini belirtmişlerdir (50). Lipinski ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada da 2. dakikadaki HRR < 22 atım olanlarda, ≥ 22 olanlara göre mortalitenin önemli oranda arttığı saptanmıştır (51). Bu çalışmada 2. dakikadaki HRR < 22 atım ve 5. dakikadaki HRR < 30 atım değerlerinin koroner arter hastalığının yaygınlığı ile direkt bağlantılı olduğu da saptanmıştır (51). “HRR, koronerlerdeki aterosklerozun yaygınlığından, LV fonksiyonundan ve egzersiz kapasitesinden bağımsız olarak tüm nedenlere bağlı mortalitenin önemli bir prediktörüdür (41). HRR, maksimum egzersizdeki (egzersizin testin sonlandırılmasından hemen önceki zamanı) kalp hızından dinlenme döneminin 1. veya 2. dakikasındaki kalp hızının çıkarılması ile elde edilen değerdir (38). Kalp sempatetik ve parasempatetik aktiviteler tarafından değiştirilebilen intrinsik bir hıza sahiptir (52). Matematiksel olarak kalp hızı HR= HRi X HRp X HRs, HRi intrinsik kalp hızını, HRp parasempatetik etkiyi, HRs sempatetik etkiyi göstermektedir. HRp = 1/(1+P)’dir. Buradaki P parasempatetik aktiviteyi göstermektedir (Birimi isteğe bağlı olarak değişir; örneğin 1 saniye içindeki vagal sinir aktivitesi veya aktif haldeki kolinerjik reseptör sayısı gibi). Buradan da görüldüğü gibi parasempatetik aktivite arttıkça kalp hızı azalmakta ve parasempatetik aktivite sıfıra yaklaştıkça ise HRp 1’e yaklaşmaktadır. HRs = 1 + (M X S)/(M + S)’dir. Burada M maksimum kalp hızını, S ise birimi isteğe bağlı olarak tayin edilebilen sempatetik aktiviteyi göstermektedir. Üç denklemi de birleştirirsek 147 HR = HRi X [1/(1+P)] X [1 + (M X S)/(M + S)] elde edilir (53). Maksimum egzersizde HRm = HRi X (1+ M) olmaktadır. İstirahat halinden maksimum egzersize kadar kalp hızında oluşan değişiklik, parasempatetik geri çekilme ve sempatetik aktivasyonun toplamıdır. Bu da HRi = HRr X (1 + Pr)’dir. Burada HRr istirahat kalp hızı, Pr ise istirahat halindeki parasempatetik aktiviteyi göstermektedir (53). HRR’yi hesaplamaya çalışan araştırmacılar, kalp hızını azalma bilgisini çeşitli matematik formüllerine koyarak zaman sabitleri elde etmişlerdir (1,19). Bazı araştırmacılar da maksimum kalp hızından istirahatin 1. ve 2. dakikasındaki hıza değişimi ölçmüşler ve buradaki azalma eğrisinin eğimini kullanmışlardır (1). İstirahatin kaotik ortamında kalp hızını ölçmek çok zor olsa da, istirahat dönemine ait fonksiyonel bir çizgi belli bir zaman dilimindeki kalp hızının saptanmasına yardımcı olur (1). Bazı araştırmacılar logaritmik olan bu çizginin denklemini tanımlamışlardır (19). Egzersizden sonraki istirahat dönemini anlatan bu denklem bu denklem HRR = HRbazal + (HRmaksimum – HRbazal)e(-kt)’ dir (19). k bu logaritmik fonksiyonun sabitidir ve fonksiyonun azalma hızını kontrol eder, t ise bu fonksiyon sırasındaki yani maksimum kalp hızından sonraki herhangi bir zamanı dakika cinsinden, (HRmaksimum – HRbazal) ise kalp hızı rezervini gösterir. k sabitinin daha büyük değerleri bazal kalp hızına dönüşün daha hızlı olduğunu gösterir. k sabitinin oluşmasında bazı sistematik bias’lar vardır. Birinci olarak efor testinde istirahat dönemine geçiş noktasını saptamak zordur. Hastanın mümkün olan en kısa sürede sırtüstü pozisyona geçmesi önerilse de, hastanın hareket kabiliyeti ve uygulanan test protokolüne göCİLT 6, SAYI 3, Ekim 2008 148 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi re 10-30 saniyelik bir geçiş dönemi olmaktadır. Bu da 1. ve 2. dk olarak belirlenen zaman intervallerinin büyük kısmını içermektedir ve sonuçlar üzerinde belirsizlik oluşturmaktadır. İkinci olarak bazal kalp hızı dinamik bir değişkendir (1). Testin başlamasından önceki bazal kalp hızı 10-20 atım/dk kadar farklılık gösterebilmektedir. Bu bias’ları dikkate alınca formül HRR = HRbazal + (HRmaksimum – HRbazal)e-k(t-to) şekline dönüşmektedir. Formüldeki to istirahat döneminin başlaması için geçen zaman dilimidir. Başka bir formülde egzersiz sonrası kalp hızını tanımlamak için monoeksponensiyal geri çekilme eğrisi kullanılmıştır (19,53). t’inci saniyedeki kalp hızı HRt = HR0 + HRdelta x et/τ, HR0 istirahat kalp hızını, HRdelta t = ∞ zamanda biten egzersizde kalp hızında görülen düşme (maksimum HR–HR0), t zamanı, τ ise zaman sabitini göstermektedir (54). Otonomik Fonksiyonları Düzeltecek Girişimler (17) Kronik sempatetik hiperaktivite kardiyovasküler yükü ve hemodinamik stresi arttırır ve hastayı endotel disfonksiyona, koroner spazma, LV hipertrofisine ve aritmilere maruz bırakır (55). Artmış vagal aktivite ise iskemiye bağlı aritmi gelişmesini önler, kan basıncını ve kalp hızını düşürür (56). MI, ani ölüm ve inme riski sempatetik aktivitenin yüksek olduğu sabah and uyandıktan sonraki ilk saatlerde en yüksektir (57). HRR, basit bir prognostik bilgi olmasının dışında değiştirilebilir bir risk faktörü de olabilir(38). Bu tür hastalarda egzersiz yapmanın otonomik disfonksiyonu ve böylece de HRR’yi düzelttiği gösterilmiştir (58). Düzenli egzersiz ile istirahat kalp hızı düşer ve daha yüksek HRR elde edilir (59,60). Düzenli egzerCİLT 6, SAYI 3, Ekim 2008 siz kalp hızı değişkenliğinde ve barorefleks sensitivitede de düzelmeye (56), karotid aterosklerozun yavaş ilerlemesine (61) ve böylece ani ölüm riskinde düşmeye neden olur (62). HRR’yi düzeltmek için genel yaklaşımlar (17); 1) Hayat tarzı değişiklikleri: a) Egzersiz b) Sosyal destek c) Dini inanca sahip olma veya iman d) Meditasyon e) Uyku bozukluklarının giderilmesi f) Kilo verme g) Sigarayı bırakma h) Stresin azaltılması 2) İlaçlar: a) Beta-blokerler: Beta-blokerler kronotropizmi düşürdüklerinden, HRR’yi de etkilerler (20). b) ACE inhibitörleri c) Omega-3 yağ asitleri d) Statinler: Bazı çalışmalar da statinlerin OSS üzerindeki etkileri nedeniyle sağkalım üzerinde yararlı etkileri olduğu yorumu yapılmıştır (63,64). Simvastatinin lipid düşürücü etkilerinin dışındaki bir etkisi, deneysel olarak oluşturulmuş kalp yetmezliğinde OSS kontrolünü normalize etmesidir (65). Kombine hiperlipidemili hastalarda lipid düşürücü tedavinin otonomik disfonksiyonu düzettiği gösterilmiştir (66). Bir çalışmada da simvastatinin tip 2 diyabetik hastalarda düşük HRR’yi düzelttiği saptanmıştır (67). Fakat simvastatinin parasempatetik tonusu nasıl arttırdığının moleküler mekanizması bilinmemektedir (67). İn vitro hücre kültürlerinin kullanıldığı bir çalışmada, atriyal hücrelerin bir asetilkolin analoğu olan karbamilkoline negatif inotropik yanıtının lipoprotein yokluğunda 10 kat daha yüksek olduğu saptanmıştır (68). Kalp Hızı Toparlanma (Heart Rate Recovery): Klinik Kullanım ve Yöntemler K AYNAKLAR 1. Freeman JV, Dewey FE, Hadley DM, et al. Autonomic Nervous System Interaction With The Cardiovascular System During Exercise. Proggress in Cardiovascular Diseases, 2006;48:342-62. 2. Spodick DH: Normal sinus heart rate: Sinus tachycardia and sinus bradycardia redefined. Am Heart J 1992; 124:1119-21. 3. Spodick DH, Raju P, Bishop RL, et al. Operational definition of normal sinus heart rate. Am J Cardiol 1992;69:1245-6. 4. Morillo CA, Klein GJ, Thakur RK, et al. Mechanism of inapropriate sinus tachycardia. Role of sympathovagal balance. Circulation 1994;90:873-7. 5. Shannon JR, Flattern NL, Jordan J, et al. Orthostatic intolerance and tachycardia associated with norepinephrintransporter deficiency. N Engl J Med 2003;342:541-49. 6. Vernino S, Low PA, Fealey RD, et al. Autoantibodies to acetylcholine receptors in autoimmune autonomic neuropathies. N Engl J Med 2000;343:847-55. 7. Kauzo T, Bunag R,: Sympathetic hyperactivity after hypothalamic stimulation in spontaneously hypertensive rats. J Clin Invest 1978;62:642-48. 8. Schwartz PJ, La Rovere MT, Vanoli E: Autonomic mechanismus and sudden cardiac death. New insights from anaylsis of baroreceptor reflexes in conscious dogs with and without a myocardial infarction. Circulation 1988;78:969-79. 9. Hull SSJ, Vanoli E, Adamson PB, et al. Exercise training confers anticipatory protection from sudden death during acute myocardial ischemia. Circulation 1994;89:548-52. 10. Pasternak RC, Abrams J, Greenland P, et al. 34th Bethesda Conference: task force 1- Identification of coronary heart disease risk: is there a detection gap? J Am Coll Cardiol 2003;41:1863-74. 11. Lauer M, Froelicher ES, Wiliams M, et al. Exercise testing in asymptomatic adults:A statement for professionals from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology, Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention. 2005; Circulation 112;771-6. 12. Londeree BR, Moeschberger ML: Influence of age and other factors on maximal heart rate. J Card Rehabil 1984;4:44-9. 13. Gordon DJ, Leon AS, Ekelund LG, et al. Smoking, physical activity, and other predictors of endurence and heart rate response to exercise in asymtomatic hypercholesterolemic men. Am J Epidemiol 1987;125:587-99. 14. Lauer MS, Francis GS, Okin PM, et al. Impaired chronotropic response to exercise as a predictor of mortality. JAMA 1999;281:524-9. 15. Paffenbarger RS, Wing AL, Hyde RT. Physical activity as an index of heart attack risk in college alumni. Am J Epidemiol 1978;108:161-75. 16. Warner HR, Russel RO. Effect of combined sympathetic and vagal stimulation on heart rate in the dog. Circ Res 1969;24:567-73. 17. Curtis BM, O’Keefe JH. Autonomic tone as a cardiovascular risk factor: The dangers of chronic fight or flight. Mayo Clin Proc 2002;77:45-54. 149 18. Higgins JP, Higgins JA. Electrocardiographic exercise stress testing: An update beyond the ST segment. Int J Cardiol 2007;116:285-99. 19. Imai K, Sato H, Hori M, et al. Vagally mediated heart rate recovery after exercise is accelerated in athletes but blunted in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1994;24:1529-35. 20. Desai MY, Pena-Almaguer P, Mannting F, et al. Abnormal heart rate recovery after exercise as a reflection of an abnormal chronotropic response. Am J Cardiol 2001;87:1164-69. 21. Youn HJ, Park CS, Moon KW, et al. Relation between Duke Tredmil Score and coronary flow reserve using transesophageal Doppler echocardiography in patients with microvascular angina. Int J Cardiol 2005;98:403-8. 22. Jagethesan R, Kaufmann PA, Rosen SD, et al. Assessment of the long-term reproducibility of baseline and dobutamine-induced myocardial blood flow in patients with stable coronary artery disease. J Nucl Med 2005;46:212-9. 23. Morshedi-Meibodi A, Larson MG, Levy D, et al. Heart rate recovery after treadmill exercise testing and risk of cardiovascular disease events(The Framingham Heart Study). Am J Cardiol 2002;90:848-52. 24. Nishime EO, Cole CR, Blackstone EH, et al. Heart rate recovery and treadmill exercise score as predictors of mortality in patients referred for exercise ECG. JAMA 2000;284:1392-8. 25. Cole CR, Foody JM, Blackstone EH, et al. Heart rate recovery after submaximal exercise testing as a predictor of mortality in a cardiovascularly healthy cohort. Ann Intern Med 2000;132:552-5. 26. Sears CE, Choate JK, Paterson DJ. Inhibition of nitric oxide syntase slows heart rate recovery from cholinergic activation. J Apll Physiol 1998;84:1596-1603. 27. Hagherg JM, Hickson RC, McLane JA, et al. Disappearance of norepinephrin from the circulation following strenuous exercise. J Apll Physiol 1979;47:1311-4. 28. Georgoulias P, Demakopoulos N, Orfanakis A, et al. Evaluation of abnormal heart-rate recovery after exercise testing in patients with diabetes mellitus: correlation with myocardial SPECT and chronotropic parameters. Nucl Med Commun 2007;28:165-71. 29. Seshadri N, Acharya N, Lauer SM. Association of diabetes mellitus with abnormal heart rate recovery in patients without known coronary artery disease. Am J Cardiol 2003;91:108-11. 30. Panzer C, Lauer MS, Brieke A, et al. Association of fasting plasma glucose with heart rate recovery in healthy adults: a population-based study. Diabetes 2002;51:803-7. 31. Makimattila S, Schlenzka A, Mantysaari M, et al. Predictors of abnormal cardiovascular autonomic function measured by frequency domain analysis of heart rate variability and conventional tests in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1686-93. 32. Singh JP, Larson MG, O’Donnell CJ, et al. Association of hyperglycemia with reduced heart rate variability (The Framingham Heart Study). Am J Cardiol 2000;86:309-12. 33. Shishehbor MH, Hoogwerf BJ, Lauer MS, et al. Association of triglycerides-to-HDL cholesterol ratio with heart rate recovery. Diabetes Care 2004;27:936-41. 34. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334:374-81. CİLT 6, SAYI 3, Ekim 2008 150 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi 35. Laws A, Reaven GM. Evidence for an independent relationship between insulin resistance and fasting plasma HDL cholesterol, triglyceride and insulin concentrations. J Intern Med 1992;231:25-30. 36. McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K, et al. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Ann Intern Med 2003;139:802-9. 37. Geiss LS, Herman WH, Smith PS, et al. Mortality in noninsulin dependent diabetes. NIH publication No:95-1468 (Goverment Printing Office, Washington, D.C.) 1995. 38. Chacko KM, Bauer TA, Dale RA, et al. Heart rate recovery predicts mortality and cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Med Sci Sports Exerc 2008;40:288-95. 39. The Diabetes Control and Complication Research Trial Group. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia 1998;41:416-23. 40. Diaz LA, Brunken RC, Blackstone EH. Independent contribution of myocardial perfusion defects to exercise capacity and heart rate recovery for prediction of all-cause mortality in patients with known or suspected coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2001;37:1558- 64. 41. Vivekananthan DP, Blackstone EH, Pothier CE, et al. Heart rate recovery after exercise is a predictor of mortality, independent of the angiographic severity of coronary disease. J Am Coll Cardiol 2003;42:831-8. 42. Cheng YJ, Lauer MS, Earnest CP. Heart rate recovery following maximal exercise testing as a predictor of cardiovascular disease and all-cause mortality in men with diabetes. Diabetes Care 2003;26:2052-7. 43. Liao D, Sloan RP, Cascio WE, et al. Multiple metabolic syndrom is associated with lower heart rate variability: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Diabetes Care 1998;21:2116-22. 44. Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, et al. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 1985;8:491-8. 45. Emdin M, Gastaldelli A, Muscelli E, et al. Hyperinsulinemia and autonomic nervous system dysfunction in obesity: effects of weight loss. Circulation 2001;103:513-9. 46. Curb JD, Rodriguez BL, Burchfiel CM, et al. Sudden death, impaired glucose tolerance, and diabetes in Japanese American men. Circulation 1995;91:2591-5. 47. Jonas M, Reicher-Reiss H, Boyko V, et al. Bezofibrate Infarction Prevention (BIP) Study Group. Usefullness of β-blocker therapy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and coronary artery disease. Am J Cardiol 1996;77:1273-77. 48. Cole CR, Blackstone EH, Pashkow FJ, et al. Heart rate recovery immediately after exercise as a predictor of mortality. N Engl J Med 1999;341:1351-7. 49. Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, et al. Heart rate profile during exercise as a predictor ofvsudden death. N Engl J Med 2005;352:1951-8. 50. Shetler K, Marcus R, Freolicher VF, et al. Heart rate recovery: Validation and MethodologicvIssues. J Am Coll Cardiol 2001;38:1980-7. 51. Lipinski JM, Vetrovec GW, Froelicher VF. Importance of the first two minutes of heart ratevrecovery after exercise treadmill testing in predicting mortality and the presence of coronaryvartery disease in men. Am J Cardiol 2004;93:445-9. CİLT 6, SAYI 3, Ekim 2008 52. Jose AD, Collison D. The normal range and determinants of the intrinsic heart rate in man.vCardiovasc Res 1970;4:160-7. 53. Pierpont GL, Voth EJ. Assessing Autonomic function by analysis of heart rate recovery fromvexercise in healthy subjects. Am J Cardiol 2004; 94:64-8. 54. Pierpont GL, Stolpman DR, Gornick CC. Heart rate recovery post-exercise as an index of parasympathetic activity. J Auton Nerv Sys 2000;80:169-74. 55. Metra M, Nodari S, D’Alonia A, Bontempi L, et al. A rationale for the use of β-blockers as standard treatment for heart failure. Am Heart J 2000;139:511-21. 56. Iellamo F, Legramante JM, Massaro M, et al. Effects of a residential exercise training on baroreflex sensitivity and heart rate variability in patients with coronary artery disease: a randomized, controlled study. Circulation 2000;102:2588-92. 57. Muller JE. Circadian variation and triggering of acute coronary events. Am Heart J 1999;137 (4, pt2):S1-S8. 58. Hao SC, Chai A, Kligfield P. Heart rate recovery response to sypmtom-limited treadmill exercise after cardiac rehabilitation in patients with coronary artery disease with and without recent events. Am J Cardiol 2002;90:763-5. 59. Mensink GB, Ziese T, Kok FJ. Benefits of leisure-time physical activity on the cardiovascular risk profile at older age. Int J Epidemiol 1999;28:659-66. 60. Bijnen FC, Feskens EJ, Caspersen CJ, et al. Physical activity and cardiovascular risk factors among elderly men in Finland, Italy, and the Netherlands. Am J Epidemioln1996;143:553-61. 61. Laka TA, Laukkanen JA, Rauramaa R, et al. Cardiorespiratory fitness and the progression of carotid atherosclerosis in middle-aged men. Ann Intern Med 2001;134:12-20. 62. Lemaitre RN, Siscovick DS, Raghunathan TE, et al. Leisure-time physical activity and the risk of primary cardiac arrest. Arch Intern Med 1999;159:686-90. 63. Kishi T, Hirooka Y, Mukai Y, et al. Atorvastatin causes depressor and sympatho-inhibitory effects with upregulation of nitric oxide synthases in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 2003;21:379-86. 64. Riahi S, Christensen JH, Toft E, et al. HMG-CoA reductase inhibitors improve heart rate variability in patients with a previous myocardial infarction. Pharmacol Res 2002; 45:479-83. 65. Pliquett RU, Cornish KG, Zucker IH. Statin therapy restrores sympathovagal balance in experimental heart failure. J Appl Physiol 2003;95:700-4. 66. Melenovsky V, Wichterle D, Simek J, et al. Effect of atorvastatin and fenofibrate on autonomic tone in subjects with combined hyperlipidemia. Am J Cardiol 2000;92:337-41. 67. Tekin G, Tekin A, Canatar T, et al. Simvastatin improves the attenuated heart rate recovery of type 2 diabetics. Pharmacol Res 2006;54:442-6. 68. Haigh LS, Leatherman GF, O’Hara DS, et al. Effects of low density lipoproteins and mevinolin on cholesterol content and muscarinic cholinergic responsiveness in cultured chick atrial cells. Regulation of levels of muscarinic receptors and guanine nucleotide regulatory proteins. J Biol Chem 1988;263:15608-18.
