HİPOFOSFATEMİ Hipofosfatemi fosfat
advertisement
HİPOFOSFATEMİ Hipofosfatemi fosfat seviyesinin 2,5 mg/dL’den az olmasına denir. Fosfat hücresel süreçte önemli bir role sahiptir. İskelet sisteminin ve kemik yapının önemli bir komponentidir. Fosfat DNA ve RNA’nın da tamamlayıcı bir elemanıdır. Fosfat ATP’nin hücresel sistemde enerji taşıması içinde gereklidir. Fosfatın artması veya azalması enzim ve proteinlerin genel mekanizmalarının ve aktivitelerinin düzenlenmesini etkiler. Bu mineralin bu etkileri karşısında vücut içindeki ayarlanmasının önemli olması sürpriz değildir. Vücutta Fosfat Fosfat vücutta kemiğin ekstraslüler matriksinde yer alır. Bu fosfat grubu belli bir limite kadar ulaşabilir. Kemiğe giren çıkan fosfat günde 300mg’a kadar ulaşır. Fosfat kaybı osteomalezide baş rolü oynar. Fosfat seviyesi 100 mmol / L’ye ulaşana kadar hücre içi konsantrasyonu belirlemek güçtür. Fosfat vücuttaki olaylara cevap olarak başka moleküllerin yapısına girip çıkabilir ve sürekli bir değişim içindedir. Hücre içi fosfat sağlamak başlıca işlemdir, çünkü hücre içi fosfat hücre dışından daha fazladır ve fosfatın hücreye girebilmesi için geçişi kolaylaştırmak gerekir. Hücre dışı hücre içi sodyum grandiendi oluşturur birçok sodyum taşıyıcı protein fosfatın da hücre içine girmesin olanak vermektedir. Tip-1 Sodyum-fosfat taşıyıcısı proksimal tübül ve belki de distal tübüldeki böbrek hücrelerinde baskındır. Bu hücreler organik iyonların taşınmasında ve fosfat miktarının artmasında oldukça başarılıdırlar. Fosfat homeostazındaki rolleri çok açık değildir. Tip 2 sodyum fosfat taşıyıcısı böbrek , kemik ve bağırsakta bulunur. Tip 2a taşıyıcı böbrek probsimal tubulünün apikal membranında bulunur ve fosfata spesifiktir. Fosfat homeostazında birçok fizyolojik etken, PTH ,dopamin ve besinlerdeki fosfat seviyesiyle ayarlamada etki eder. Bugün bu taşıyıcıların böbrek fosfat homeostazında sürdürülmesinde önemli görevi olduğuna inanılır. Tip 2b taşıyıcılar Tip2a ‘ ya çok benzer ancak aynı değildir. İnce bağırsakta bulunur ve vücut için gerekli fosfatın ayarlamasında görevlidir. Tip 2c fosfat taşıyıcısı proksimal renal tübülün fizyolojik gelişiminin erken evresinde gözlenir ancak daha sonra ya fonksiyonsuzdur ya da Tip2a ‘ nın yapısına katılmıştır. Tip3 taşıyıcılar taşıyıcıların öncülleridir. Hemen hemen her hücrede bulunması nedeniyle hücrelerde fosfat bulunmasında önemli role sahip olduklarınıa inanılmaktadır. Serum fosfat konsantrasyonu yaş, günün saati,açlık durumu ve mevsimsel değişiklikler gösterir. Serum fosfat konsantrasyonu çocuklarda büyüklere göre yüksektir.Çocuklar da 4-7 mg/dl, yetişkinlerde 3-4,5 mg/dl’dir. Gün içinde fosfat öğlene yakın en yüksek seviyededir. Serum fosfat miktarı, diet; hormon ve fiziksel faktörlerle düzenlenir.Fosfatın hücre içine giriş ve çıkışına etki eden birçok etken nedeniyle serum fosfat konsantrasyonu doğru yansıtılmayabilir. Fosfat homeostezı Fosfat besinlerde bolca bulunur. Normal bir diette 1000 mg fosfat bulunur. Fosfatın emilimi daha çok ince bağırsağın proksimal kısmından gerçekleşir. Fosfat emilimi vitamin D alımı ve fosfat diyetiyle artabilir. Bundan başka ince bağırsaktaki sodyum-fosfat taşıyıcısı da fosfat alımını artırır. Fosfat emilimi alüminyum,kalsiyum, magnezyum içeren antiasitler ile azalır. Bu tip fosfat tutucuların azar azar kullanılması fosfat homeostazını etkilemez çünkü günlük besinler vücudun ihtiyacından fazla fosfat içermektedir .Bununla beraber çok fazla bu tip antrasid kullanımı dengeyi bozabilir. Dışkıyla kaybedilen fosfat miktarı azdır, 100-300 mg/ gün fosfat intestinal hücrelerin dökülmesi ve gastrointestinal sekresyonla kaybedilir. Kemikten her gün 300 mg fosfat kaybı olur ancak bu yine 300 mg alımla geri düzeltilir. Kemik yapımı, yıkımı vitamin D, PTH , seks hormonları , asid baz dengesi ve yaygın inflamasyon kemik metabolizmasındaki fosfatın oranına etki eder. Böbrekler fazla fosfatı atarak fosfat seviyesini dengede tutar. Fosfat dengesinin major belirleyicileri proximal tubul ve distal kıvrımlı tubuldur. Proksımal tubulda ayarlama tip 2 sodyum fosfat taşıyıcısıyla olur. Fosfat miktarının artması PTH seviyesini artırır ve proximal renal tubuldan emilim azalarak böbreklerden atılım artar. Düşük fosfat seviyesi, düşük PTH seviyesi ve yüksek vitamin D seviyesi böbrekten fosfat emilimini artırır. Fosfat kendi kendisinin düzenleyicisidir.Yükselen fosfat seviyesi fosfat taşıyıcıları tarafından vitamin D seviyesi azaltılıp , PTH seviyesi arttırılarak düşürülecek şekilde ayarlanır. PTH fosfat regulasyonunu distal tubulden sağlar ancak mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Renal fosfat atılımı loop diüretikler ile etkilenmektedir. PTH ve vitamin D yakın zamana kadar fosfat metabolizmasının tek ayarlayıcıları zannedilirdi. Ancak geçtiğimiz son on yılda homeostazda etkili bir çok yeni mineral bulundu. Araştırmalar sayesinde fosfatın onkojenik osteomalazi , hereditery tip hipifosfademik rahitis ve kaşektik sendromda etkili olduğu görüldü. Yapılan ilk araştırmalarda fosfatın ayarlanmasındaki genin X kromozumunda olduğu ve buradaki mutasyonun x geçiş ile hipofosfatemik rahitise neden olduğu görüldü. PHEX’e bağlı bozukluklarda PTH ve vitamin D’nin fosfat metabolizması üzerinde etkili olmayacağı ileri sürüldü. PHEX’teki muhtemel substrat FGF23’tür. Bir diğer herediter hipofosfatemik sendrom olan otozomal dominant hipofosfatemik rikets de FDF-23’geninde mutasyon vardır ve böylece böbrekten fosfat transportu engellenir. Onkojenik osteomalazi sendromunda hipofosfatemik rahitis ve renal fosfat azlığı vardır.bazı tümörlerde görülen bu sendromda da FDF23 overexpresyonu görülür.İlginçtir ki bu sendromda FDF23 ‘e matrix extracelluler fosfoglikoprotein (MEPE) ve frizzled related protein -4 eşlil eder.Bunların birbiriyle ilişkisi tam olarak bilinmez . FGF 23 ‘ün fosfat homeostazındaki rolü araştırılmaktadır. FGF 23 kalp, karaciğer, tiroid, paratiroid ,ince bağırsak ve kemik gibi bir çok dokuda bulunur. FGF23 ‘ün dolaşımdaki kaynağı tam olarak bulunamamıştır. FGF osteoblastlarda 1,25 vitamin D ‘yi stimule eder.Xgeçişli hipofosfatemik rahitisde 1,25 vitamin D ‘nin uygunsuz azlığı FGF23 supresyonunu gerçekleştirir. Böbrek transplantasyonu sonrası FGF23 seviyesinin hızla düşmesi FGF23 ‘ün böbrek tarafından temizlendiğini düşündürmektedir. Kalan FGF23 transplantasyon sonrası hastalarda hipofosfatemiye katkıda bulunabilir. Böbrek hastalığı olmayan sağlıklı genç insanlarda yapılan araştırmada yüksek fosfat alımının FGF23 seviyesini arttırmadığı böylelikle FGF23’ün akut fosfat homeostazında görevli olmadığını göstermiştir. Diğer fosfat düzenleyicilerden staniokalsin (stc1 ve sct2 ) tanımlanmıştır. STC 1’in balıklarda solungaçlar ve bağırsaklar sayesinde kalsiyumu vücuda aldığı gösterilmiştir. Bununla beraber memelilerde STC1 ‘in ince bağırsak ve renal proximal tubulden fosfat reabsorbsiyonunu uyardığı, STC 2’nin de tip2 sodyum fosfat taşıyıcılarıyla kalsiyum metabolizmasına yardımcı olduğu görülmüştür. Bu düzenleyicilerin (STC1-STC2) PTH,vitamin D ve PHEX sistemiyle nasıl çalıştığı veya ne kadar etki ettiği çok iyi bilinmemektedir. Patofizyoloji Hipofosfatemiyi açıklayan 3 mekanizma vardır. Yetersiz fosfat alımı Yetersiz fosfat alımı hipofosfatemiyi yeterince açıklayamaz, çünkü günlük besinlerimizde vücudumuzun ihtiyacı olandan fazla fosfat mevcuttur. Hipofosfatemi gelişmesi uzun süre düşük düzey fosfat alımı gerektiren bir süreçtir. İntestinal emilim bozukluğu da fosfatta fakir beslenmeyle birlikte hipofosfatemi yapabilir. Yetersiz fosfat alımı ve emilimi vitamin D seviyesini arttırarak fosfat absorbsiyonunun uyarılmasını sağlar. Kalsiyum, magnezyum ve aluminyumlu antiasit kullanan hastalarda hipofasfatemi bildirilmiştir. Artmış fosfat atımı Artmış fosfat atımı hipofosfateminin sık rastlanan bir sebebidir. Hiperparatiroidide PTH’ya bağlı proximal renal tubulden fosfat atılımı sık görülen bir nedendir. Hipofosfatamide fosfat atılımı proximal renal tubullerden idrar miktarı ile birlikte artar. Bu az bir etki yapar. Vitamin D’nin emilime katkı yapmasa da atılımda katkısı fazladır.Genetik ve sonradan kazanılmış sendromlarda iskelet anomalileriyle birlikte görülür. Ekstraselüler alandan intraselluler alana geçiş Bu mekanizma kendi başına çok etkili değildir. Ancak diğer iki mekanizmanın daha aktif çalışmasını sağlayabilir.Diabetik ketoasidoz , akut respiratuar al kaloz ve aç kemik sendromu gibi hastalıklarda etken mekanizmadır. Hipofosfateminin ne kadar sıklıkta görüldüğü kesin değildir çünkü rutin laboratuar ölçümlerinde bakılmaz, Hastaneye yatanlar arasında hipofosfatemi %1-5 arası görülür, bunların da bir çoğu asemptomatiktir. Alkolik,diabetik ketoasidoz veya sepsiste olan hastalarda bu oran %40-80 olmaktadır. Ağır karaciğer hastalığı olan, parsiyel hepatektomi yapılmış (%55) veya akut hepatik yetmezliği olan hastalarda hipofosfatemi sıkça bildirilmiştir.. Hipofosfatemi bunlarda iyi prognoz belirtisiyken hematopoetik hücre nakli yapılan hastaların üçte birinde görülen hipofosfatemi yüksek mortaliteyle seyreder. Böbrek transplantı sonrası görülen hipofosfatemi nakilli kişide sıkça tekrarlar gösterebilir. Hipofosfateminin şiddetli ve sürekli olması ölüme yol açabilir. Hafif hipofosfatemi genelde asemptomatiktir ve uzun süreli komplikasyon oluşturmaz Kronik hipofosfatemi kemik hastalıklarında görülür. Osteomalazi , uzun süreli antiasid kullanımı , kaşektik sendrom ,malnutrisyon ve tümore bağlı osteomalazide görülür.Bu hastalarda kemik ağrıları , kırıklar ,nefrokalsinozis ve böbrek yetmezliği görülür. Çocukluk çağında başlayan hipofosfatemi böbrek yetmezliği ve hiper paratiroidiye zemin hazırlar. İlerlemiş hipofosfatemi yaygın organ hasarı yapar. Solunum yetmezliği kaslardaki kasılma bozukluğuna bağlı, kardiyak outputtaki azalma elektrolit dengesizliği nedeniyle kalp kasındaki azlığa bağlı gerçekleşir. Hipofosfatemi genel olarak rabdomyoliz, kardiak, aritmi, mental durum bozukluğu, hemoliz, bozulmuş hepatik fonksiyon ve azalmış beyaz hücre fonksiyonuyla birliktedir. Agresif insülin terapisinin hipofosfateminin şiddetli ve ölümcül etkilerini azaltacağı tavsiye edilmektedir. Akut böbrek yetmezliğinde hipofosfateminin etkilerinden korunmak için sürekli tedavi gereklidir. Hipofosfateminin Kafkas halkında görülen X geçişli hipofosfatemik riahitis dışında soyla bir alakası yoktur. Hipofosfateminin erkek çocuklarında daha sık görülen X geçişli hipofosfatemik rahitis hariç cinsle bir alakası yoktur.Hipofosfatemi her yaş insanda görülebilir.Kazanılmış hipfosfatemi daha çok geç ergenlikten yetişkinliğe geçişte görülür.Yaş arttıkça hipfosfaetmi alkolizm , tümör,malabsorbsiyon, vitamin D yetersizliğiyle birlikte görülür. Fosfota bağlı genetik sendromlara bağlı hipofosfatemi bebeklik veya çocukluk çağında belli olur. Beslenmesi bozuk yaşlı hastalarda %15, kalp cerrahisi geçirmiş ,mekanik ventilasyona bağlı, kardiyovakuler ilaç kullanan ve uzun süre hastanede kalan erişkinlerde %35 oranında hipofosfatemi görülür. Klinik Hipofosfatemi hastaları genelde asemptomatikir.Hipofosfateminin fiziksel etkileri seyrek görülür. Onkojoneik sendromlar veya fosfat açığı yapan sendromlarda kemik ağrısı veya kırıkları görülebilir. Bu durumlarda doktorların hipofosfateminin olasılığından yüksek oranda şüphe duymaları ve bu durumu araştırmaları gerekir. Hipofosfatemi semptomları spesifik, devamlı ve şiddetli değildir. Hafif hipopotasemi (serum fosfat düzeyi=2-2,5mg/dL) akut veya kronik olsun genelde asemptomatikir. Diabetik ketoasidoz ve yüksek oranda insulin gerektiren kontrolsüz diabetlilerde hipofostatemi akut olarak ortaya çıkar, semptomsuzdur ve çabuk geri döner. Hafif hipofosfatemi böbrek nakli sonrası görülür Uzun süreli alkol kullanımı, kronik malnutrisyonu olanlarda vücut fosfat seviyesi azalır.Bu hastalar hastaneye başvurduğunda serum fosfat seviyeleri referans aralığındadır. Yemeklerden sonra insulin salınımı fosfatın hücre içine girmesinde başlıca etkendir. Bunun ardından hipofostatemi derinliği artabilir. Hipofosfatemi şiddetlenince hastalarda kas güçsüzlüğü , generalize halsizlik görülebilir. Kronik fosfat azlığı olanlarda kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü , iskelet deformiteleri görülür. Onkojenik osteomalazi ve renal fosfat atılımının arttığı durumlarda fosfat seviyesi belirgin düşüktür. Semptonlar kemik ağrısı , kemik kırığı ve kas güçsüzlüğüdür. Hipofosfatemiye bağlı semptonlar azdır. Klinisyenin doğru teşhis koyabilmesi için bu semptomların bariz olması gerekir. Klinisyene hipofosfatemiyi düşündürecek ipuçları -yetersiz beslenme -malabsorbsiyon semptonları -antiacid kullanma öyküsü -kemik ağrısı ve kırığı -multiple myelom veya diğer paraproteinemi benzeri semptonlar -parenteral beslenen hastalar -ağır metallere maruz kalma -glukokortikoid , sisplatin , pamidronat kullanımı -diabetik ketoasidozlu hasta -büyüme hormonu kullanma -kemik iliği nakli -geniş yanıklar Hipofosfateminin fiziksel spesifik bir bulgusu yoktur. Kronik hipofosfatemi genetik geçişli fosfat azlığı olan hastalarda kısa boylu rahitis ve bacaklarda eğrilik bulgu olarak görülebilir. Ağır hipofosfatemi ,disoryantasyon , fokal nörolojik nöbet , kalp hastalığı ve kas ağrısı gibi değişik bulgular gösterebilir. Miyokard kasılması ATP azalması sonucu bozulur , solunum sıkıntısı da diafragma güçsüzlüğü sonrası ortaya çıkar. Fosfat düzeyinin 1 mg/dl (0,32mmol/l)‘nin altına inmesiyle kardiyak output azalır ve semptomatik hal alır. Rabdomiyolizde fosfat düşüşü, önceden var olan şiddetli hipofosfatemiyi kötüleştirebilir. Bu hastalarda CPK seviyesi artmıştır. Neden Hipofosfatemiye yol açan değişik patolojik mekanizmalar düşünülmüştür.Hipofosfateminin tek bir mekanizmayla açıklanayacağı düşünülmektedir -Yetersiz fosfat alımı Hipofosfatemide yetersiz alım nadir görülen bir sebep de olsa yine de düşünülmüştür. Fosfattan eksik yiyeceklerin alınması veya emilim bozukluğu sebep olabilir.Uzun süre bu şekilde beslenenlerde görülebilir. Uzun sire alkol alanlarda bu durum ortaya cıkabilir.Serum fosfat seviyesi genelde normal sınırlar içindedir. Benzer şekilde kritik hastalarda parenteral beslenme de hipofosfatemi yapar. Düzensiz beslenen , sosyoekonomik seviyesi düşük ve ağız problemi olan veya yutma güçlüğü olan hastalarda da hipofosfatemi görülür. Antiasit kullanımı fosfat emilimini bozduğu için antiasit kullanan bu kişilerde de hipofosfatemi görülür. Crohn , ülseratif kolit gibi bağırsak hastalıklarında da fosfat emilimi bozulur. Benzer şekilde steatore , kronik diyare orta derecede hipofofatemi yapabilir.Vitamin D eksikliğinde sekonder hiperperatiroid de fosfat azlığı görülür.Vitamin D bağırsak ve böbrekten fosfat emilimini azaltarak hipofosfatemi yapar. -Artmış kayıp Fosfat azlığı genetik veya kazanılmış böbrek hastalıklarında olur. Genetik geçişli olan hastalıklarda kısa boyluluk ve kemik deformiteleri görülür. X geçişli hipofosfatemik raşitizm kısa boy, raşitizm radyolojik bulguları ve kemik ağrısıyla karakterizedir.Bu hastalarda tendon kalsifikasyonları, kraniyel anormallikler görülür. Hipofosfatemiye ek olarak bu hastalarda 1,25 dihidroksivitamin D3 seviyesi de düşüktür. PHEX gen defekti olan hastalarda inaktif nötral endopeptidler ( büyük ihtimalle FGF 23) nedeniyle böbrekten fosfat emilimini sağlayan sodyum-fosfat taşıyıcıları etkisiz hale getirir. Otozomal dominant hipofosfatemik raşitizm de benzer şekilde hipofosfatemi yapar. Raşitizm kliniği ve 1,25 dihydroxvitamin D3 azlığı vardır. FGF23 mutasyonu sonucu yüksek düzeyde dolaşan FGF23 ve bunun sonucu fosfatüri görülür. Herediter hipofosfatemik reikets , hipofosfatemi , fosfat atılımı, kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü ve yüksek 1,25 dihidroksivitamin D3 ile karakterizedir. Nedenleri henüz bilinmemektedir. Vitamin D’ye dirençli raşitizm otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Tip1’de defekt böbrek 1- hidroksilasyonundadır. Tip 2 1,25 dihidroksivitamin D3’e karşı oluşan dirençle karakterizedir. Bu hastalığa çocukluk çağında yakalananlarda hipokalsemi, hipopotasemi, hiperparatiroidi, raşitizm , kemik ağrıları , kas güçsüzlüğü ve alopesi görülür.Bu hastalık vitamin D3 reseptorlerindeki bozukluk sonucudur. Tip2a sodyum-fosfat taşıyıcılarındaki mutasyon, bazı hastalarda hipofosfatemi ve idrarla artmış fosfat atılımı, nefrolitiazis ve/veya osteoporoz ile sonuçlanır. Stimilatör G proteinin alfa subünit mutasyoun sonucu fibroz displazi ve McCune-Albright sendromu olan hastalarda da seyrek olarak renal fosfat atılımı saptanan bir sorundur. Edinilmiş fosfat kaybı nedenleri Ağır metaller ve paraproteinemi proximal renal tubul hasarına neden olur. Bu hastalarda hipofosfateminin yanında Tip 2 renal tubuler asidoz , renal glikozüri, aminoasiduri ve hiperürisemi görülür. Serum kalsitriol konsantrasyonu düşük veya yetersiz sınırlarda normaldir. Fankoni sendromu olarak adlandırılan bu sendrom cocuklarda sistinoz,Wilson hastalığı,herediter fruktoz intoleransında da görülür. Vitamin D eksikliği hipofosfatemiye yol açar. Vitamin D vücutta birçok değişik mekanizmayla eksilebilir, yetersiz alım , güneş ışınlarından uzak durma, ilaçlar ve nefrotik sendromu olan hastalarda vitamin D bağlayan protein kaybı etkenlerdir. Pirimer hiperparatiroidi diğer bir fosfat atılımını arttıran sebeptir. Loop diüretikleri , cisplatin, pamidronat ve asetazolamid böbreklerden fosfat kaybına neden olan ilaçlardır. Ekstrasellüler volüm fazlalığı veya bikarbonat artışı böbreklerden fosfat atılımına neden olur. Paraneoplastik sendrom osteomalazi, hipofosfatemi, renal fosfat atılımı, kemik ağrısı ve kas güçsüzlügiyle karakterizedir. Birçok tümör bu sendroma yol açabilir. Ozmotik diürez idrarla fosfat atılımının artırır. Diğer nedenler, proximal etkili diüretikler ve hızlı volüm genişlemesidir. İdrarla fosfat atılımı gastrointestinal tümorlerde ve KML’de kullanılan imatinib mesilat isimli ilacın kullanılmasıyla da ortaya çıkar. Hücre içi fosfat değişimi Fosfatı hücre dışı alandan hücre içine alan bir çok fizyolojik araç vardır.Bunlar fosfatın azalmasını şddetlendiren ve hipofosfatemiye neden olan etkilerdir. Bununla birlikte bazı durumlarda tek başına fosfatın yer değiştirmesi de küçük oranlarda da olsa hipofosfatemiye neden olur. Akut solunumsal alkaloz veya hiperventilasyon fosfatın hücre içine girmesine neden olarak hipofosfatemi yapar.Hipofosfatemiden sorumlu olan bu mekanizma yüksek doz salisilat,panik atak ve sepsiste de görülür. Aşırı hiperventilasyon normal değerlerdeki fosfat miktarını 1 mg/dl ‘nin altına indirir, bu muhtemelen hastanede yatan hastalarda görülür. Diabetik ketoasidoz,beslenme ve parenteral beslenme sonrası insulin miktarındaki artış fosfatın hücre içine girmesine neden olarak hipofosfatemi yapar. Epinefrin de hücre içine fosfat alımını tetikler Birçok sitokinin de hürce içine fosfat alımını arttırdığı söylenmekte , bu mekanizma travma, geniş yanıklar ve kemik iliği nakli sonrası görülebilmektedir. Hipofosfatemi böbrek transplantasyonunun bir komplikasyonudur. Tersiyer hiperparatiroidi uzun zamandır etyolojiden sorumlu tutulmaktaydı ama hipofosfatemi düşük PTH seviyesinde ve yüksek PTH seviyesi normale döndüğü zaman da devam etmektedir. Ayrıca normal allograft fonksiyonunda hipofosfatemi ,hiperparatiroidi ve kalsitriol seviyesi transplantasyonu izleyen süreçte değişmeden kalır, bu bulgular PTHdışında bir mekanizmanın fosfat ayarlanmasına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. FGF23 fosfaturiyi arttırır, kalsitriol sentezini inhibe eder ve kronik böbrek hastalığında birikir. Bu faktör transplantasyon sonrası hipofosfateminin muhtemel sebebidir. Dipyridamole renal tubular fosfat reabsorpsiyonunu arttırmış ve bir çalışmada transplant sonrası hipofosfatemide etkin olduğu gösterilmiştir. Ayırıcı Tanı Dilate kardiyomiyopati, deliryum, deliryum tremens, hemolitik anemi ayırıcı tanısında hipoposfatemi araştırlmalıdır. Labratuar 1. Kalsiyum, magnesiyum ve potasyum Serum P çalışmalarında Mg ve Ca düzeyleri yardımcı olabilir. Düşük P düzeyiyle birlikte yüksek Ca düzeyleri hiperparatiroidi, düşük Ca düzeyleri Vitamin D eksikliği veya malabsabisiyonu düşündürür. Düşük Mg düzeyler aynı zamanda beslenme yetersizliğini gösterir. Serum K düzeyindeki dengesizlikler özellikle hipokalemik DKA ve alkolizmde oolduğu gibi hipofosfatemiye yol açabilir. 2. Serum Albumini Serum albuminin yarısı kalsiyuma bağlı olduğu için albumin değişimleri total Ca konsantrasyonunu etkiler. Albumindeki 1g/dl’lik düşüş Co’ da 0.8mg/dr’lik düşüşe neden olur. 3. PTH ve vitamin D düzeyi Primer hiperparatroidi daha çok erişkinde, vitamin D eksikliği pediatri, geriatri popülasyonu ve kronik hastalığı olanlarda görülür. Yüksek PTH, yüksek Ca ve düşük P düzeyi primer hiperparatiroidi, PTH yüksek ve P düşükse sekonder hiperparatiroidi veya intestinal malabsorbisyonu düşündürür. İntestinal malabsorbisyon izole vitamin D eksikliğine neden olabilir. 4. Arteryel kan gazı Ayırıcı tanıda kan gazında respiratuar alkaloz söz konusu ise hipofosfatemi akla gelmelidir. 5. Serum laktat veya amonyak düzeyleri Hepatit ensefalopati ve sepsis gibi hastalarda respiratuar alkaloz sonrası hipofosfatami gelişimini göstermede yararlı olabilir. 6. Üriner fosfor atılımı 24 saatlik idrarda atılan P miktarının ne kadar olduğu belirlenmelidir. Ekskresyonel fraksiyonda P’ın %15’den fazlasının atılımı renal kayıp olduğunu gösterir. 7. İdrar analizi P atılımı ve hipofosfami Fanconi sendromu gibi proksimal tubul hastalıklara bağlı olabilir.İdrar analizinde glukozüri, hiperürikozüri ve aminoasitüri yanında bikarbonat ve fosfat kaybı mevcuttur. İdrar analizinde glukoz pozitif ve serum glukoz konsantrasyonu 180mg/dL altında ise renal glulozüri vardır. Aynı zamanda serum ürik asit düzeyi 2 mg/dL altında bulunur. Ayrıca anyon açıksız metabolik asidoz mevcuttur. Radyoloji Eğer P atılımıyla giden sendrom varsa kemik incelemesinde osteopeni,osteomalazi veya hiperporatiroidi araştırılmalıdır. Paratiroid adenomu açısından boyun USG yararlı olabilir. Paratiroid bezi incelemesi için sintigrafi gerekir. Kemik densitometrisi P atılımının kronikliğini ve şiddetini göstermede yararlıdır. Kronik P kayıpları dansitede kayba yol açarken , ılımlı hipofosfatemi değişikliğe neden olmaz. Mezenkimal tümörler onkojel osteomalaziye neden olabilir.Tanı için BT ve MR yararlıdır. Kemik biyopsisi kemik patolojisinin ayrımındaki tek metoddur.Hiperparatiroidi ve osteomalazinin tipik radyoloji bulguları vardır ama radyoloji sadece osteopeniyi gösterebilir. Kemik biopsisi kemik patolojisinin ayrımını yapmak için gereklidir. Paratiroid lezyonlarınının çoğunluğu adernmdur. Nadiren karsinom bulunur. Tümörlerin çoğu beningdir ve onkojolik osteomalaziye yol açar. Tedavi Tedavinin etkinliği üç faktöre bağlıdır: neden, olayın ağırlığı ve süre.Tedavide hipofosfatemiye yol açan nedenin bulunması tedaviyi başarılı kılar. Örneğin: anoreksia , bulemia, uzun süreli açlık kaynaklı hipofosfatemi de beslenmenin düzeltilmesiyle tablo düzelir. Çölyaki ve crohn gibi altta yatan hastalığı olanlarda vitamin D replasmanı gerekebilir. Oral Fosfat Tedavisi Oral P tedavisi ,P düzenini normale yükseltip kemik gücünü artırsa da küratif değildir. Tedavinin etkinliği için P,Ca düzeyleri, kemik dansitesi ve çocuklarda büyüme izlenmelidir. Orkojen osteomalazili ve tümörü cerrahi olarak çıkarılan hastalığa da oral P yararlı olabilir, Yüksek dozlarda diareye yol açabilir. Hafif P düşüşlerinde diyetle alımın artırılması yeterli olabilir. Et, baklagiler, kuruyemişler P den zengin yiyeceklerdir Parenteral tedavi Hayatı tehdit eden hipofosfatemi veya GİS sendromlarda paranteral P replasmanı gerekli olabilir. P seviyesini hızlı yükseltmek hipokalsemi, tetani ve hipotansiyona yol açabilir. Diğer komplikasyonlar da metastatik kalsifikasyon, hiperkalemi, völüm fazlalığı, metabolik asidoz ve hiperfosfatemidir. Önerilen replasman 1-3 mmol/saattir. Na veya K-fosfat solüsyonlarının her mililitresinde 3 mmol P içerir, bu saatte 0.3-1ml’ye denk gelir. Ağırlığa göre de ayarlanabilir. 0.08 mmol/kg (2.5 mg/kg) veya 0.16 mmol/kg (5 mg/kg) 6 saatte uygulanır. Daha hızlı replasman güvenli olabileceği gibi beklenmedik sonuçlara da yol açabilir. Serum P ve Ca düzeyi her 6 saatte bir kontrol edilmelidir. İV tedavide hastanın fosfor düzeyi ve entübe olması önemlidir. Ağır hipofosfatemik ( 1mg/dl) kritik hastalarda ve entübe hastalarda i.v olarak 0,080,16mmol/kg 2-6 saat şeklinde replase edilebilir. Daha orta düzeyde hipofosfatemide (1-2,5 mg/dl) ve entübe olan hastalarda 0,080,16mmol/kg 6 saat şeklinde replase edilebilir. Orta düzeyde hipofosfatemide (1-2,5 mg/dl) ve entübe olmayan hastalarda 1000 mg/gün seklinde oral olarak replase edilir. Vitamin D eksikliği olan hastalarda ek olarak vitamin D verilmesi gerekir. Oral vitamin D2 veya multivitamin preperatları kullanılabilir, çünkü böbekler aktif D vitamini yapabilirler. Renal problemi olan hastalara 1,25 OH D3 replasmanı yapılmalıdır. Çünkü D vit Ca ve P absorbisyonunda görevlidir. Cerrahi yaklaşım: Primer hiperparatiroidili hastalar paratiroidektomi için adaydırlar. Paratirodektomi uygulanamayacak hastalarda Calsimimetik ajanların kullanabileceğini gösteren çalışmalar vardır. Onkojenik osteomalazili hastalarda ve tümörün uzaklaştırılması tam iyileşmeyi sağlamaktadır. İzlem: P kaybıyla giden sendromlarda karakteristik olarak oral veya parenteral tedaviye direnç görülürken diğer hipofosfatemi durumlarında genelde birkaç gün içinde P düzeyleri normale döner Vit D eksikliğine dair kanıt varsa diyet eğitimi ve vitamin D replasmanı önerilebilir. Eğer vit D eksikliği ilaç metobolizmasına bağlıysa ilaç kesimi tartışılabilir. Bunun yanında bazı çalışmalarda fenitoin kullanan hastalarda vitamin D kullanılıyorsa daha dikkatli olunması gerektiği gösterilmiştir. Vit D eksikliği intestinal malabsorbisyon kaynaklı da olabilir. P kaybı aynı zamanda yeme anormalliklerinin sonucu olabilir .Sosyoekonomik düzey,diş problemleri veya yutma güçlüklerinde görülebilir. Bu sorunların ortadan kaldırılmasına çalışılmalıdır. P kaybı konjenital kayıp durumlarına bağlı olabilir ve bazen ağır osteomalaziye neden olur. Kemik profilleri ağır osteopeni görmede bazı hastalarda da kemik biyopsisi uygun tedavi yaklaşımında gerekli olabilir. Hiperporatiroidim saptanırsa medikal y ada cerrahi olarak tedavi edilebilir. Klinik duruma göre kemik profilleri ve dansitometrisi kemik kaybının derecesi ve ağırılığını göstermede kullanılır. Proximal renal tubuler patolojiler hipofosfatemiye bazen glikozüri, aminoasidüri,hipoürisemi ve RTA’ya (HCO3 kaybına bağlı) neden olur. Ağır metal intoksikasyonu veya paraproteinemide proksimal tubul disfonksiyonu kolay tanınabilir.Serum ve idrar protein elektroforezi ile idrarda metal incelemesi yapılır. Erişkinde ağır kemik kaybı, fosfat kaybı onkojen osteomalaziyi düşündürebilir. Bu paraneoplastik sendrom özellikle mezenkimal tümörlere bağlı görülür. Orta dereceli hipofosfatemide uzun süreli izlem gerekli değildir. Deliryum, koma veya fokal nörolojik bulgular görülebilir. Kalp yetmezliği, rabdomyoliz, akut hemoliz,lokosit disfonksiyonu ve akciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gelişebilir.Kalp yetmezliği, akut hemoliz ve rabdomiyoliz akut renal yetmezliğe yol açabilir. Lökoit disfonksiyonu enfeksiyonu tetikler.Bu hastalarda aynı zamanda trombosit disfonksiyonu, glikoz intoleransı ve metabolik asidoz gelişebilir. Bu hastalar acil serviste moniterize edilmeli ve İV fosfat tedavisi uygulanmalıdır. Kaynaklar 1. Ambuhl PM, Meier D, Wolf B, et al. Metabolic aspects of phosphate replacement therapy for hypophosphatemia after renal transplantation: impact on muscular phosphate content, mineral metabolism, and acid/base homeostasis. Am J Kidney Dis. Nov 1999;34(5):875-83. 2. Basquerizo A, Anselmo D, Shackleton C, et al. Phosphorus as an early predictive factor in patients with acute liver failure. Transplantation. 75:2007-2014. 3. Berman E, Nicolaides M, Maki RG, Fleisher M, Chanel S, Scheu K. Altered bone and mineral metabolism in patients receiving imatinib mesylate. N Engl J Med. May 11 2006;354(19):2006-13. 4. Bollaert PE, Levy B, Nace L, et al. Hemodynamic and metabolic effects of rapid correction of hypophosphatemia in patients with septic shock. Chest. Jun 1995;107(6):1698-701. 5. Bowe AE, Finnegan R, Jan de Beur SM, et al. FGF-23 inhibits renal tubular phosphate transport and is a PHEX substrate. Biochem Biophys Res Commun. Jun 22 2001;284(4):977-81. 6. Crook MA, Hally V, Panteli JV. The importance of the refeeding syndrome. Nutrition. JulAug 2001;17(7-8):632-7. 7. DiMeglio LA, White KE, Econs MJ. Disorders of phosphate metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am. Sep 2000;29(3):591-609. 8. Drezner MK. PHEX gene and hypophosphatemia. Kidney Int. Jan 2000;57(1):9-18. 9. Drezner MK. Tumor-induced osteomalacia. Rev Endocr Metab Disord. 2001;2:175-86. 10. Faintuch J, Soriano FG, Ladeira JP, et al. Refeeding procedures after 43 days of total fasting. Nutrition. Feb 2001;17(2):100-4. 11. Green J, Debby H, Lederer E, et al. Evidence for a PTH-independent humoral mechanism in posttransplant hypophosphatemia and phosphaturia. Kidney Int. Sep 2001;60(3):1182-96. 12. Hicks W, Hardy G. Phosphate supplementation for hypophosphataemia and parenteral nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. May 2001;4(3):227-33. 13. Kagansky N, Levy S, Koren-Morag N. Hypophosphataemia in old patients is associated with the refeeding syndrome and reduced survival. J Intern Med. 2005;257:461-468. 14. Kumar R. Tumor-induced osteomalacia and the regulation of phosphate homeostasis. Bone. Sep 2000;27(3):333-8. 15. Marinella MA. Refeeding syndrome and hypophosphatemia. J Intensive Care Med. 2005;20:155-159. 16. Melvin JD, Watts RG. Severe hypophosphatemia: a rare cause of intravascular hemolysis. Am J Hematol. Mar 2002;69(3):223-4. 17. Milionis HJ, Alexandrides GE, Liberopoulos E, et al. Hypomagnesemia and concurrent acid-base and electrolyte abnormalities in patients with congestive heart failure. Eur J Heart Fail. Mar 2002;4(2):16773. 18. Mirams M, Robinson BG, Mason RS, Nelson AE. Bone as a source of FGF23: regulation by phosphate?. Bone. Nov 2004;35(5):1192-9. 19. Morris AA, Baudouin SV, Snow MH. Renal tubular acidosis and hypophosphataemia after treatment with nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS. Jan 5 2001;15(1):140-1. 20. Nishida Y, Taketani Y, Yamanaka-Okumura H, Imamura F, Taniguchi A, Sato T. Acute effect of oral phosphate loading on serum fibroblast growth factor 23 levels in healthy men. Kidney Int. Dec 2006;70(12):2141-7. 21. Paleologos M, Stone E, Braude S. Persistent, progressive hypophosphataemia after voluntary hyperventilation. Clin Sci (Lond). May 2000;98(5):619-25. 22. Pande S, Ritter CS, Rothstein M, Wiesen K, Vassiliadis J, Kumar R. FGF-23 and sFRP-4 in chronic kidney disease and post-renal transplantation. Nephron Physiol. 2006;104(1):p23-32. 23. Perreault MM, Ostrop NJ, Tierney MG, et al. Efficacy and safety of intravenous phosphate replacement in critically ill patients. Ann Pharmacother. 31(6):683-8. 24. Rubin MF, Narins RG. Hypophosphatemia: pathophysiological and practical aspects of its therapy. Semin Nephrol. Nov 1990;10(6):536-45. 25. Strewler GJ. FGF23, hypophosphatemia, and rickets: has phosphatonin been found?. Proc Natl Acad Sci U S A. May 22 2001;98(11):5945-6. 26. Vaszar LT, Culpepper-Morgan JA, Winter SM. Refeeding syndrome induced by cautious enteral alimentation of a moderately malnourished patient. Gastroenterologist. Mar 1998;6(1):79-81. 27. Weisinger JR, Bellorin-Font E. Magnesium and phosphorus. Lancet. Aug 1 1998;352(9125):391-6. 28. Yu X, White KE. FGF23 and disorders of phosphate homeostasis. Cytokine Growth Factor Rev. 2005;16:221-232. 29. Zazzo JF, Troche G, Ruel P, Maintenant J. High incidence of hypophosphatemia in surgical intensive care patients: efficacy of phosphorus therapy on myocardial function. Intensive Care Med. Oct 1995;21(10):826-31.
