190-199 Anjina Pektoris

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199
Anjina Pektoris Tedavisi
Uzm. Dr. E. Bar›ş KAYA, Doç. Dr. Kudret AYTEMİR
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, ANKARA
Koroner arterlerin çoğunlukla ateromatöz plaklarla
daralmas› ile ortaya ç›kan koroner arter hastal›ğ›
(KAH) önemli bir halk sağl›ğ› problemidir. Anjina
pektoris (AP) s›k görülen, KAH olan hastalar›n çoğunu etkileyen ve yaşla birlikte görülme s›kl›ğ› artan
önemli bir semptomdur. Kronik kararl› anjina, iskemik kalp hastal›ğ› olanlar›n yaklaş›k yar›s›nda ilk
semptom olarak karş›m›za ç›kmaktad›r (1). Amerika
Birleşik Devletleri’nde 6 milyonun üzerinde AP’li
hasta bulunmaktad›r ve her y›l 350 bin yeni olgu eklenmektedir (2). Dünyadaki ölümlerin en önemli ve
önde gelen nedeni iskemik kalp hastal›klar›d›r (3).
Dünya Sağl›k Örgütü KAH’a bağl› ölümlerin, 2002
y›l›nda 7.1 milyondan 2020 y›l›nda 11.1 milyona
yükseleceğini öngörmektedir (4). Anjina normal günlük aktiviteleri s›n›rlayarak yaşam kalitesini azaltmaktad›r. Kararl› AP’li hastalar›n y›ll›k ölüm h›z›
%1.6-3.2 aras›nda değişmektedir (5).
Kararl› anjinas› olan hastalar çoğunlukla egzersiz veya stres durumlar›nda göğüs ön duvar›nda veya civar›nda bas›nç veya s›k›şt›rma hissi duyar.
AP kararl› ve karars›z olmak üzere iki grupta değerlendirilebilir. Karars›z AP, akut koroner sendromlar
olarak bilinen gruba dahil edilen, oluşum mekaniz-
mas› oldukça farkl› olan ve k›sa dönem koroner olay
riski yüksek olan klinik bir tan›d›r. Kararl› AP ise daha çok miyokard oksijen sunumu ve gereksinimindeki dengesizliklerden dolay› ortaya ç›kan bir semptomdur. Bu yaz›da kararl› AP tedavisi üzerinde durulacakt›r.
Kararl› AP tedavisi çok yönlüdür (Tablo 1). Öncelikle hastaya hastal›ğ›n›n tan›m›, belirtileri, doğal gidişi, risk faktörleri, tedavi seçenekleri ve t›bbi izlenme
gerekliliği konusunda bilgiler verilmelidir.
AP tedavisinde anjina ataklar›n›n s›kl›ğ›n›n azalt›lmas›, anjinas›z yürüme mesafesinin uzat›lmas›, geri
dönüşümlü miyokard iskemisine bağl› nefes darl›ğ›
gibi semptomlar›n giderilmesi ve miyokard infarktüsü (Mİ), karars›z anjina veya iskemik ani ölüm gibi
ciddi klinik problemlerin önlenmesi hedeflenmelidir.
AP tedavisinde ilk olarak oksijen ihtiyac›n› art›ran
veya oksijen sunumunu azaltan ve anjinay› presipiTablo 1. Kronik kararl› AP tedavi stratejisi.
1. Anjinayı presipite eden veya kötüleştiren hastalıkların veya klinik
durumların tespiti ve tedavisi
2. Koroner risk faktörlerinin ortaya konması ve modifikasyonu
3. İlaç dışı tedavi yöntemleri, yaşam tarzı değişiklikleri
Treatment of Angina Pectoris
Anahtar Kelimeler: Kararl anjina pektoris, koroner risk fakt rleri, medikal tedavi
Key Words: Stable angina pectoris, coronary risk
factors, medical treatment
190
4. İlaç tedavisi
5. Revaskülarizasyon: PKG veya KABG
AP: Anjina pektoris, PKG: Perkütan koroner girişim, KABG: Koroner arter
by-pass greftleme.
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199
te eden veya kötüleştiren medikal durumlar›n tespiti oldukça önemlidir. Anemi, tirotoksikoz, taşikardi,
infeksiyonlar, ateş gibi durumlar miyokardiyal oksijen ihtiyac›n› art›rarak anjinaya sebep olabilir.
Bunun yan›nda kronik akciğer hastal›klar›, sempatomimetik ilaç kullan›m›, kalp yetersizliği de anjinay› presipite edebilir. Bu tür durumlar›n uygun şekilde tedavisi kronik kararl› AP tedavisinde kritik
öneme sahiptir.
KORONER RİSK FAKTÖRLERİNİN
KONTROLÜ ve YAŞAM TARZI
DEĞİŞİKLİKLERİ
Genelde AP tedavisinde ilk basamak, hastan›n koroner risk faktörlerinin ortaya konmas›d›r. Hipertansiyon, sigara içimi, diyabet, dislipidemi, fiziksel inaktivite, obezite gibi faktörler KAH’›n ortaya ç›kmas›nda
ve progresyonunda oldukça önemli role sahiptir.
Yüksek kan bas›nc› ve KAH ciddiyeti ile mortalitesi aras›ndaki ilişkiyi gösterir pek çok epidemiyolojik çal›şma bulunmaktad›r (6). K›rk-yetmiş yaş aras›ndaki bireylerde, sistolik kan bas›nc› 115-180
mmHg aras›ndaki her 20 mmHg yükselme, iskemik
kalp hastal›ğ› riskinde iki kat art›şa neden olmaktad›r (7). Hipertansiyon vasküler hasara sebep olarak
ateroskleroz progresyonunu h›zland›rmakta, miyokardiyal oksijen ihtiyac›n› ve altta yatan iskemik
kalp hastal›ğ› varl›ğ›nda iskeminin şiddetini art›rmaktad›r. Hafif-orta dereceli hipertansif hastalar›n
tedavisi KAH olaylar›nda ve mortalitede %16 azalma ile sonuçlanm›şt›r (8). Bu nedenle kronik kararl› AP’si olan hastalarda kan bas›nc› kontrolü oldukça önemlidir.
Antihipertansif tedavilerle birlikte uygun yaşam tarz› değişiklikleri ve diyet tedavisine de başlamak gerekmektedir. Obez kişilerde ideal kiloya ulaş›lmas›
ve düzenli egzersiz, kan bas›nc›n› kontrol alt›na almada, lipid bozukluklar›n›n ve diyabetin tedavisinde
ve ayr›ca anjina eşiğinin yükseltilmesinde önemli rol
oynamaktad›r.
Sigara içimi bütün yaş gruplar›nda KAH gelişmesi
için oldukça güçlü bir risk faktörüdür. Sigara aterosklerotik plak erozyonuna ve akut tromboza neden
olmaktad›r (9). Sigara ayn› zamanda diğer koroner
risk faktörlerinin şiddetini de art›rmaktad›r. Sigara,
alfa-adrenerjik sistem üzerinden koroner vasküler tonusu art›rarak, miyokard oksijen ihtiyac›n› art›r›p,
koroner kan ak›m›n› azaltmaktad›r. Dolay›s›yla sigara miyokard iskemisine neden olarak anjina ataklar›n› s›klaşt›rmaktad›r (10). Sigara ayn› zamanda antianjinal ilaçlar›n etkinliğini azaltmaktad›r. Koroner
kalp hastal›ğ›ndan korunmada en etkili ve en ucuz
yöntemlerden biri sigaran›n b›rak›lmas›d›r.
Primer korunma çal›şmalar›nda lipid düşürücü ilaçlarla ve diyetle uygulanan tedavinin klinik KAH görülme s›kl›ğ›n› azalt›ld›ğ› ortaya konmuştur. “West
of Scotland” çal›şmas›nda, orta derecede hiperkolesterolemisi olan erkek hastalarda provastatinin Mİ
ve ölümü önemli derecede azaltt›ğ› gösterilmiştir
(11). Diğer çal›şmalarda lovastatin ve simvastatin
tedavisi de koroner olay ve ölüm riskinde azalmalara neden olmuştur (12). Klinik KAH’› olan kişilerde, serum kolesterol ve LDL değerlerine bak›lmaks›z›n statin tedavisi ile hastal›k progresyonunda ve
istenmeyen koroner olaylarda azalma rapor edilmiştir (13,14). Kararl› AP hastalar›nda agresif lipid düşürücü tedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbiditede azalmaya neden olduğu AVERT ve sonuçlar› yeni aç›klanan TNT çal›şmalar›nda gösterilmiştir (15,16).
Kronik stabil anjinada risk faktörlerine odaklanm›ş
tedavi stratejisinin kan›tlanm›ş faydalar› bulunmaktad›r. Sigaray› b›rakma, kilo kontrolü, stresle baş etme, orta derecede egzersiz ve hipertansiyon, dislipidemi ve diyabetin uygun tedavi yöntemleri ile kontrol alt›na al›nmas› semptomlar› ve iskemik ataklar›
azaltsa da, genellikle antianjinal ajanlarla uygulanan
farmakotedaviye gerek duyulmaktad›r.
İLAÇ TEDAVİSİ
AP’nin ilaçla tedavisinde iki önemli amaç bulunmaktad›r. Birincisi Mİ ve ölümü azaltarak yaşam süresini uzatmak, ikinci olarak da anjinaya bağl› semptomlar› ve iskeminin ortaya ç›k›ş›n› azaltarak hayat kalitesini art›rmakt›r. Kararl› AP tedavisi önceleri anjinal
ataklar›n s›kl›ğ›n› azaltan veya ortadan kald›ran ilaçlara odaklanm›şt›. Buna karş›n yaşam biçimi değişiklikleri ile birlikte, özellikle hipertansiyon ve kolesterol yüksekliğini hedef alan tedaviler ölümlerde ve
Mİ’de önemli azalmalara sebep olmuştur. Fakat bu
ilaçlar erken dönemde anjinan›n semptomatik iyileşmesine neden olmamaktad›r.
Semptomlar›n Giderilmesi ve
Egzersiz Kapasitesinin Art›r›lmas›
AP, miyokard›n metabolik gereksiniminin yetersiz
oksijen sunumuna bağl› olarak sağlanamad›ğ› bir klinik semptomdur. Bu nedenle tedavideki amaç, miyokard oksijen tüketimini s›n›rlayarak veya koroner
kan ak›m›n› art›rarak, iskeminin azalt›lmas›n› sağlamakt›r. Bu hedefe ulaşabilmek için çeşitli stratejiler
bulunmaktad›r (Tablo 2). Antianjinal ilaçlar (nitratlar, beta-blokerler ve kalsiyum kanal blokerleri) ilk
191
Kaya EB, Aytemir K
Tablo 2. Antianjinal ilaçlar›n ve revaskülarizasyon yöntemlerinin miyokard oksijen sunum ve gereksinimi üzerine etkisi.
Miyokard oksijen gereksinimi
Miyokard oksijen sunumu
Nitratlar
↓↓↓ (azalmış SV volüm ve duvar stresi)
↑ (stenotik lezyonun dilatasyonu ve artmış kollateral akım)
Beta-blokerler
↓↓↓ (KH, SKB ve kontraktilitede azalma)
↑ (diyastolik kan akımında artma)
KKB (nondihidropiridin)
↓↓ (KH ve PVR’de azalma)
↑ (koroner vazodilatasyon)
KKB (dihidropiridin)
↓↓ (PVR’de azalma)
↑↑ (koroner vazodilatasyon)
Koroner by-pass
Etki yok
↑↑↑ (artmış kan akımı)
PKG
Etki yok
↑↑ (artmış kan akımı)
KH: Kalp hızı, KKB: Kalsiyum kanal blokerleri, SV: Sol ventrikül, SKB: Sistolik kan basıncı, PVR: Periferik vasküler rezistans, PKG: Perkütan koroner girişim, ↑: Artma, ↓: Azalma.
seçenektir. Bununla birlikte revaskülarizasyon seçenekleri (perkütan koroner girişim, koroner by-pass)
özellikle ciddi semptomatik olan hastalarda uygulanabilmektedir.
Nitratlar
Nitrogliserinin semptomatik faydalar› yaklaş›k 125
y›ld›r bilinmektedir. Bugüne kadar nitratlar›n kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi belirgin derecede azaltt›ğ›n› gösteren çal›şma bulunmamaktad›r.
Nitratlar etkilerini guanilat siklaz aktivasyonu yolu
ile gösterir. Hücre içi nitrik oksit sentezi artmas› sonucu düz kas hücre gevşemesi meydana gelir. Bu
ilaçlar arteriyoler vazodilatasyon yapsalar da, primer
etkilerini venöz dilatasyona neden olarak ve buna
bağl› ön yükü azaltarak gösterir. Venöz göllenmeye
bağl› azalan ön yük, diyastol-sonu sol ventrikül hacmi ve diyastolik duvar gerilimini azalt›r. Sonuç olarak miyokard oksijen ihtiyac› azal›r.
Nitratlar arteriyoler rezistans› da düşürerek ard yükü
azalt›r. Ard yükte meydana gelen bu düşme sistolik
duvar geriliminde azalma ve ventrikül boşalmas›nda
art›şla sonuçlanmaktad›r. Bu ajanlar ayn› zamanda
normal ve stenotik koroner damarlarda vazodilatasyona sebep olmaktad›r. Böylelikle koroner kan ak›m› da
artm›ş olmaktad›r. Koroner kollateral damarlar›n direnci azal›r ve iskemik subendokardiyal bölgeye kan
ak›m› artar. Nitrogliserinin kararl› AP hastalar›nda antitrombotik ve antiplatelet etkileri de bulunmaktad›r.
Egzersizle ortaya ç›kan kararl› anjinas› olan hastalarda, nitratlar egzersiz tolerans›n›, anjinan›n başlang›c›na kadar geçen zaman› ve yürüme testi s›ras›ndaki
ST-segment depresyonunu iyileştirmektedir. Dil alt›
nitrogliserin tabletleri veya nitrogliserin spreyleri istirahat veya eforla ilişkili anjinan›n hemen giderilmesinde oldukça etkilidir. Bununla birlikte planl› egzer-
192
siz öncesinde iskemik ataklar› azaltmak amac›yla
profilaktik olarak da kullan›labilir. Anjina tekrarlar›n›n önlenmesinde uzun etkili nitratlar (isosorbid dinitrat, mononitrat, transdermal nitrogliserinler) kullan›lmaktad›r (Tablo 3). Uzun etkili ve yavaş sal›n›ml› nitratlar tolerans nedeniyle 24 saatlik antianjinal koruma sağlayamamaktad›r. Bu yüzden tolerans
gelişimini azaltmak amac›yla, bu ajanlar›n kronik
dönemdeki kullan›mlar›nda kan düzeylerinde dörtalt› saatlik nitrats›z bir dönem b›rak›lmal›d›r. Dil alt›
nitratlar› ilk kez kullananlarda, özellikle ileri yaş
gruplar›nda, ani hipotansiyon, bradikardi ve bay›lmalar izlenebileceğinden dikkatli olunmal›d›r. Bu
nedenle ilk kez kullananlar›n hemen oturmas› veya
uzanmas›nda yarar vard›r.
İntravenöz (IV) nitrogliserin çoğunlukla akut koroner sendromlarda ve hipertansif krizlerde kullan›l›r.
Bu hastalara 5 µg/dakika h›z›nda başlan›p, gerekirse
200 µg/dakika h›z›na kadar ç›k›labilir.
Nitrogliserin ve nitratlar›n hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati hastalar›nda kullan›m› sak›ncal›d›r.
Çünkü bu ajanlar sol ventrikül ç›k›ş yolu gradientini
ve mitral yetersizliğinin ciddiyetini art›rarak senkopa
neden olabilir. Bununla birlikte ciddi aort darl›ğ›
olan hastalarda da senkopa yol açabileceğinden nitratlardan kaç›n›lmal›d›r. Nitratlar ve sildenafilin birlikte kullan›m› hayat› tehdit edici ciddi hipotansiyona neden olabilir. Bu nedenle nitrat alan hastalara
son dozdan itibaren 24 saat içerisinde sildenafil almamas› önemle hat›rlat›lmal›d›r.
Uzun dönem nitrogliserin veya uzun etkili nitrat kullan›m› ile ortaya ç›kan en önemli sorun nitrat tolerans›n›n gelişmesidir. Tolerans sadece antianjinal ve hemodinamik etkilere değil ayn› zamanda antiplatelet
etkilere karş› da gelişir. Mekanizmas› tam olarak ortaya konamam›şt›r. Buna karş›n birlikte sülfhidril
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199
Tablo 3. Nitrat preparatlar›, uygulama yollar› ve dozlar›.
İlaç ve endikasyonu
Uygulanan yol
Doz aralığı
Sıklık
Nitrogliserin tablet
Dil altı
0.3-0.6 mg
1-3 kez
Nitrogliserin sprey
Dil altı
0.4-0.8 mg
1-3 kez
Nitrogliserin tablet
Dil altı
0.3-0.6 mg
2-5 dakika, aktiviteden önce
Nitrogliserin sypey
Dil altı
0.4-0.8 mg
2-5 dakika, aktiviteden önce
Nitrogliserin SR
Oral
2.6-10.4 mg
2-3 kez/gün
Nitrogliserin patch
Transdermal
0.2-0.8 mg/saat
Günlük, 12 saat boş interval
İsosorbid dinitrat
Dil altı
2.5-10 mg
5-10 dakika, aktiviteden önce
İsosorbid dinitrat
Oral
10-45 mg
3 kez/gün, 14 saat boş zaman
İsosorbid dinitrat SR
Oral
20-80 mg
1-2 kez/gün
İsosorbid mononitrat
Oral
10-20 mg
2 kez/gün, dozlar arası 7 saat
İsosorbid mononitrat SR
Oral
30-240 mg
Günde tek doz
Anjinal atakların tedavisi
Anjinal ataklardan korunma
grup içeren anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE)
inhibitörlerinin, asetil veya metil sistein ve diüretik
kullan›m›n›n nitrat tolerans› gelişimini azaltabileceği
belirtilmektedir (17). Nitrat kullan›m› ile en s›k karş›laş›lan yan etki baş ağr›s›d›r. Bu istenmeyen etki
baz› durumlarda hastan›n tedaviye uyumunu önemli
derecede bozmaktad›r. Böyle durumlarda nitrat tedavisi düşük dozlarda başlan›r ve baş ağr›s› yapmaz duruma gelince doz giderek art›r›l›r. Uzun süreli IV kullananlarda nadiren methemoglobinemi gelişebilir.
Ayr›ca, nadiren dil alt› nitrogliserin kullan›m›na bağl› olarak “Bezold-Jarish” refleksinin aktivasyonu ile
bradikardi ve hipotansiyon izlenebilir.
(Tablo 4) (18). Kararl› anjina tedavisinde beta-blokerlerle uygulanan tedavide istirahat kalp h›z› 5560/dakika olarak hedeflenmelidir. Kombine alfa ve
beta-adrenerjik antagonistik etkilere sahip ilaçlar›n
da kararl› anjina tedavisinde etkin olduğu gösterilmiştir (19). Postinfarktüs kararl› anjinas› olan ve revaskülarizasyon sonras› antianjinal tedavi gereksinimi duyan hastalarda, beta-bloker tedavisi semptomatik ve asemptomatik iskemik ataklar› kontrol alt›na
almaktad›r.
Tablo 4. Klinik kullan›mda beta-blokerler.
Beta-Blokerler
Beta-blokerler kalp h›z›n›, miyokardiyal kontraktiliteyi ve egzersizle indüklenmiş sistolik kan bas›nc›ndaki art›ş› düşürerek, miyokard oksijen gereksinimini azaltmaktad›r. Bu ajanlar ayr›ca diyastolik doluş
zaman›n› da uzatarak, koroner perfüzyonu art›rmaktad›r. Fakat kalp h›z›ndaki belirgin düşme sol ventrikül diyastolik duvar gerilimini art›rabilir. Bu durum
miyokard oksijen gereksinimini art›r›r. Bu nedenle
beta-blokerlere ek olarak nitrat tedavisinin verilmesi,
bu istenmeyen durumu engelleyebilir.
Beta-blokerler en etkili antiiskemik ilaçlard›r ve egzersiz ve ambulatuar iskemiyi diğer ilaçlara göre belirgin derecede azaltmaktad›r. Hem kardiyoselektif
olan hem de olmayan ajanlar›n kararl› AP hastalar›nda, egzersiz performans›n› iyileştirdiği ve egzersizle ortaya ç›kan iskemiyi azaltt›ğ› gösterilmiştir
İlaçlar
Selektivite
Anjina tedavisindeki doz
Propranolol
Yok
20-80 mg, 2 kez/gün
Metoprolol
β1
50-200 mg, 2 kez/gün
Atenolol
β1
50-200 mg/gün
Nadolol
Yok
40-80 mg/gün
Timolol
Yok
10 mg, 2 kez/gün
Asebutolol
β1
200-600 mg, 2 kez/gün
Betaksolol
β1
10-20 mg/gün
Bisoprolol
β1
10 mg/gün
Esmolol (IV)
β1
50-300 µg/kg/dakika
Labetalol
Alfa ve beta-bloker
200-600 mg, 2 kez/gün
Pindolol
Yok
2.5-7.5 mg, 3 kez/gün
IV: İntravenöz.
193
Kaya EB, Aytemir K
Beta-blokerler çoğunlukla nitratlarla kombine olarak
uygulanmaktad›r. Nitratlar sempatik tonusta art›şa ve
refleks taşikardiye yol açmaktad›r. Bu durum betabloker kullan›m› ile giderilebilir. Ayr›ca, beta-blokerler yavaş sal›n›ml› dihidropiridin veya yeni nesil,
uzun etkili dihidropiridin kalsiyum antagonistleri ile
kombine olarak kullan›labilir. Fakat beta-blokerler,
verapamil veya diltizem ile kombine edildiğinde çok
dikkatli olunmal›d›r. Çünkü ileri derecede bradikardi
veya kalp bloklar› izlenebilir.
Büyük çapl› randomize çal›şmalarda, beta-blokerlerin
çoğunun yeni Mİ geçirmiş hastalarda yaşam süresini
uzatt›ğ› gösterilmiştir. Ayr›ca, bu ajanlar›n hipertansif
hastalarda, yaşam süresini uzatt›ğ›, inme ve kalp yetersizliği gelişimini azaltt›ğ› da belirtilmiştir (20). Bununla birlikte beta-blokerler azalm›ş sol ventrikül
fonksiyonlar› olan hastalarda, yaşam süresini uzatmakta ve hastaneye yat›şlar› da azaltmaktad›r. TIBET
(Total Ischemic Burden European Trial) çal›şmas›nda
atenolol ve nifedipin kombinasyonunun, istatistiksel
aç›dan öneme ulaşmayan derecede kardiyak ölümlerde, Mİ’de ve karars›z anjinada azalmaya neden olduğu rapor edilmiştir (21). Pepine ve arkadaşlar›, atenololün kararl› AP hastalar›nda kardiyovasküler sonlan›mlar üzerine olumlu etkilerini, istatistiksel güce
ulaşmasa da belirtmişlerdir (22).
Beta-blokerler, ciddi bradikardi, yüksek dereceli atriyoventriküler blok, hasta sinüs sendromu ve ciddi
dekompanse kalp yetersizliği gibi durumlarda kullan›lmamal›d›r. Ast›m, bronkospastik hastal›k, ciddi
depresyon ve periferal vasküler hastal›klar, beta-bloker kullan›m›na rölatif kontrendikasyon oluşturan
durumlard›r. Çoğu diyabetik hasta beta-blokerleri tolere etmektedir, ancak insülin kullananlarda dikkatli
olunmal›d›r. Yorgunluk, halsizlik, uykusuzluk, gece
kabuslar›, kladikasyonun şiddetlenmesi ve impotans
beta-bloker kullan›m›na bağl› olarak görülebilir.
Kalsiyum Kanal Blokerleri
Kalsiyum kanal blokerleri (KKB) kalsiyum kanallar›ndan kalsiyumun geçişini engelleyerek etkilerini
gösterir. Bu ilaçlar değişen oranlarda negatif inotropik
etkiye sahiptir. Düz kas hücrelerinde kalsiyum iyonlar› kontraktil mekanizmay› regüle eder. KKB’leri periferal vasküler yatakta düz kas hücre gevşemesine neden olarak vazodilatasyona yol açmaktad›r. Yeni jenerasyon vazoselektif dihidropiridin ajanlarla, non-dihidropiridin (verapamil ve diltiazem) ilaçlar koroner
vasküler rezistans› azaltarak, koroner kan ak›m›nda art›şa neden olmaktad›r. Bu ilaçlar›n hepsi epikardiyal
ve arteriyoler rezistan damarlarda vazodilatasyona yol
açmaktad›r. Bununla birlikte KKB’leri sistemik vasküler rezistans› ve arteryel bas›nc› düşürerek, miyokard oksijen ihtiyac›n› azaltmaktad›r. Diltiazem ve verapamil sinüs nod ve atriyoventriküler ileti h›z›n› yavaşlatmaktad›r. Uzun etkili dihidropiridin grubu ilaçlar daha çok arteryel dilatasyona neden olduğundan
dolay› (ard yük azalmas›), kararl› AP hastalar›nda oksijen ihtiyac›n› azaltmak amac›yla kullan›lmaktad›r.
KKB’lerin klinik kullan›m dozlar› Tablo 5’te özetlenmiştir.
Tablo 5. Kalsiyum kanal blokerlerinin klinik kullan›mdaki dozlar›.
İlaçlar
Genel doz
Etki süresi
Nifedipin
Kısa etkili: 30-90 mg/gün
Yavaş salınımlı: 30-180 mg
Kısa
Amlodipin
5-10 mg/gün
Uzun
Felodipin
5-10 mg/gün
Uzun
İsradipin
2.5-10 mg, 2 kez gün
Orta
Nikardipin
20-40 mg, 3 kez gün
Kısa
Nisoldipin
20-40 mg/gün
Kısa
Nitrendipin
20 mg, 1-2 kez gün
Orta
Diltiazem
Kısa etkili: 30-80 mg, 4 kez gün
Yavaş salınımlı: 120-320 mg/gün
Kısa
Uzun
Verapamil
Kısa salınımlı: 80-160 mg, 3 kez/gün
Yavaş salınımlı: 120-480 mg/gün
Kısa
Uzun
Dihidropiridinler
Diğer
194
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199
Yap›lan çal›şmalarda KKB’lerin beta-blokerlere
benzer oranlarda anjinay› gidermede etkili olduğu
gösterilmiştir. Fakat retrospektif vaka-kontrol çal›şma sonuçlar›na göre, hipertansif hastalar›n tedavisinde kullan›lan k›sa etkili nifedipinin Mİ riskinde art›şa neden olduğu rapor edilmiştir. Mİ ve karars›z anjinas› olan hastalar›n değerlendirildiği, 16 çal›şman›n
dahil edildiği bir meta-analizde, k›sa etkili nifedipinin mortalitede art›şa neden olduğu ortaya konmuştur (23). Buna karş›n uzun etkili kalsiyum antagonistleri kronik kararl› AP’si olan hastalarda, semptomlar› gidermede oldukça etkilidir. Semptomatik
kararl› AP hastalar›nda antianjinal bir ilaçla yap›lan
en büyük çal›şma olan ACTION’da uzun etkili nifedipinin bütün nedenlere bağl› ölümler, akut Mİ, refrakter anjina, yeni kalp yetersizliği gelişimi, inme ve
periferal revaskülarizasyon üzerine etkileri araşt›r›lm›şt›r (24). Bu çal›şmada kombine sonlan›m noktas›
aç›s›ndan, nifedipin ile plasebo aras›nda fark saptanmam›şt›r. Ancak nifedipin tedavisi uygulanan grupta
ölüm ve herhangi bir kardiyovasküler olay oran› daha az saptanm›şt›r.
Belirgin derecede dekompanse kalp yetersizliği
KKB kullan›m› aç›s›ndan en önemli kontrendikasyondur. Bununla birlikte yeni jenerasyon dihidropiridinlerin (amlodipin ve felodipin) düşük ejeksiyon
fraksiyonuna sahip hastalarda anjinan›n tedavisinde
güvenle kullan›labileceği belirtilmektedir. Bradikardi, sinüs nod fonksiyon bozukluğu ve atriyoventriküler nodal bloğu olan hastalarda, kalp h›z›n› modüle
eden KKB’ler kullan›lmamal›d›r. Uzun QT intervali
olan hastalara bepridil verilmemelidir. Kalsiyum antagonistleri ile uzun dönem tedavide hipotansiyon,
kardiyak fonksiyonlar›n deprese olmas› ve kalp yetersizliğinin kötüleşmesi izlenebilir. Bütün KKB’ler
ile periferal ödem ve konstipasyon görülebilir. Ayr›ca, baş ağr›s›, k›zar›kl›k, baş dönmesi gibi semptomlar da bu ilaçlar›n kullan›lmas› ile ortaya ç›kabilir.
Kombinasyon Tedavisi
Beta-blokerler, kalsiyum antagonistleri ve uzun etkili
nitratlar çoğu kararl› AP hastas›nda kombine edilerek
kullan›lmaktad›r. Kombinasyon tedavisinde en uygun
olan› beta-blokerle uzun etkili nitratlar›n birlikte kullan›m›d›r. Nitrat ile dihidropiridin kombinasyonundan, her ikisi de vazodilatör olduğundan dolay› kaç›n›lmal›d›r. Çünkü bu kombinasyon ile refleks taşikardi, hipotansiyon ve baş ağr›s› s›kl›kla ortaya ç›kar.
Nifedipin veya diğer dihidropiridinlere beta-bloker
eklenmesi, bu ilaçlar›n etkinliğini art›rmaktad›r. Bununla birlikte verapamil veya diltiazemle bir beta-
blokerin birlikte verilmesi iyi bir antianjinal etki sağlayabilir, ancak özellikle sol ventrikül fonksiyonlar›
s›n›rda veya düşük olan, sinüs bradikardisi veya atriyoventriküler ileti bozukluğu olanlarda, bu kombinasyon tehlikeli sonuçlar doğurabilir.
Potasyum Kanal Aç›c›lar (Nikorandil)
Nikorandil nikotinamid ester türevidir ve dual etki
mekanizmas› bulunmaktad›r. Bu ilac›n en belirgin etkisini, ATP duyarl› potasyum (K) kanallar›n› açarak,
periferal ve koroner rezistans arteriyoleri dilate ederek gösterir. Nikorandil ayr›ca nitrat benzeri etki göstererek, sistemik venleri ve epikardiyal koroner arterleri de dilate eder. Sonuçta, bu ajan koroner kan ak›m›n› art›r›r, ön yük ve ard yükü azalt›r (25).
Nikorandilin antianjinal etkinlik ve güvenilirliği oral
nitratlar, beta-blokerler ve KKB’lere benzerdir. Bununla birlikte iskemiye bağl› semptomlar› gidermenin yan›nda, bu ilac›n kardiyoprotektif etkileri de bulunmaktad›r. Klinik ve preklinik çal›şmalarda, nikorandilin ATP duyarl› potasyum kanallar›n› açarak iskemik ön koşullanmay› (preconditioning) gerçekleştirdiği ortaya ç›kar›lm›şt›r (26). Bu ilaç egzersiz tolerans›nda iyileşmeye de yol açmaktad›r.
Kararl› anjinas› olan 5126 hastan›n 20 mg ve günde
iki kez nikorandil ve plaseboya randomize edildiği
IONA çal›şmas›nda, aktif ilaç tedavisi ile majör koroner olaylarda (kardiyak ölüm, Mİ ve anjina nedeniyle hastaneye yat›ş) %17 (p= 0.014) rölatif risk
azalmas› tespit edilmiştir (27).
Metabolik Ajanlar
Metabolik ajanlar, kronik kararl› AP hastalar›nda,
kardiyomiyositlerin metabolik etkinliğini art›rmak
amac›yla kullan›lan ilaçlard›r. Miyokard iskemisi
varl›ğ›nda, glikoz oksidasyonu yağ asidi oksidasyonuna göre daha az oksijen kullanarak enerji (ATP)
üretmektedir. Yağ asidi oksidasyonun parsiyel inhibitörleri, miyokard enerji metabolizmas›n› daha az
oksijenin kullan›ld›ğ› glikoz oksidasyonuna yöneltmektedir. Trimetazidin ve ranolazin gibi metabolik
ajanlar yağ asidi oksidasyonunu inhibe ederek, hemodinami üzerine etki göstermeden, anjina s›kl›ğ›n›
azaltmaktad›r.
Trimetazidin egzersiz tolerans›n› art›rmakta, iskemik
semptomlar›n ve elektrokardiyografik değişikliklerin
ortaya ç›k›ş sürelerini uzatmaktad›r (28). Bu ilac›n
güvenirliliği ve hasta tolerans› da oldukça iyidir.
Diğer Tedavi Yöntemleri
Gen tedavisi: Terapötik anjiyogenez rejimleri, vasküler endotelyal ve fibroblast büyüme faktörlerinin
195
Kaya EB, Aytemir K
REVASKÜLARİZASYON STRATEJİLERİ
seçilmiş izoformlar›n tek büyüme faktörü olarak uygulanmas› üzerine odaklanm›şt›r. Bu büyüme faktörleri en çok çal›ş›lan anjiyogenez ajanlard›r. Büyüme faktörü proteinleri direkt olarak veya gen-bazl›
yöntemlerle (plazmid veya viral vektör kullan›larak)
elde edilerek endotel hücrelerine verilir. Böylelikle
endotel hücreleri anjiyogenetik genleri eksprese etme potansiyeline sahip olmuş olur. Bu ajanlar direkt
miyokarda, epikardiyal, endokardiyal veya intrakoroner yolla enjekte edilebilir. Fakat bu tedavinin etkinliğinden söz etmek için yeteri kadar güçlendirilmiş, kontrollü randomize çal›şmalara gereksinim
duyulmaktad›r.
Kararl› AP tedavisinde semptomlar ilaç tedavisi ile
kontrol alt›na al›namazsa veya girişimsel olmayan
yöntemlerle geniş alanda miyokard iskemisi gösterilmişse, hastalara koroner anjiyografi yapmak gereklidir. Anjiyografi sonucuna göre perkütan koroner girişim (PKG) veya koroner arter by-pass greftleme
(KABG) yap›l›r. Hastan›n yaş›, cinsiyeti, beraberinde bulunduğu hastal›ğ›, birlikte önemli kapak hastal›ğ›n›n bulunuşu, diyabetin varl›ğ›, koroner anatomisi, sol ventrikül fonksiyonu gibi faktörler girişim seçiminde rol oynayan faktörlerdir.
“Enhanced External Counterpulsation (EECP)”:
Bu tedavi yöntemi genellikle konvansiyonel antianjinal tedavi yöntemlerine yan›t vermeyen, refraktör
anjina hastalar›na uygulanmaktad›r. Bu cihaz bacaklar› kompresyon aletleri ile saran, diyastol s›ras›nda
300 mmHg’ya kadar şişiren, sistolde indiren bir sistemden oluşmaktad›r. Bu sistem ventriküler sistol s›ras›nda ventrikülün iş yükünü azalt›r, diyastol s›ras›nda ise diyastolik perfüzyon bas›nc›n› art›rarak koroner kan ak›m›n› iyileştirir.
KAH’›n tedavisinde 1960’l› y›llardan itibaren uygulanan tedavi, median sternotomi ve kardiyopulmoner
by-pass ile uygulanmaktad›r. Günümüzde halen geleneksel KABG yöntemleri kullan›lmas›na rağmen,
atan kalpte (off-pump) KABG işlemi operatif morbidite, mortalite ve hastanede kal›ş süresini azaltmaktad›r. Yine son zamanlarda uygulamaya giren minimal invaziv cerrahi yöntemler geliştirilmiş ve artan
arteryel greft kullan›m› da cerrahinin başar›s›n› art›rm›şt›r.
Semptomlardaki iyileşmenin mekanizmas›n›n, endotel fonksiyonlar›ndaki düzelme, kollateral ak›m›n
promosyonu, ventriküler fonksiyonlar›ndaki iyileşme ve fiziksel egzersizde izlenen periferal etkilere
benzer değişikliklerin olduğu düşülmektedir (29).
EECP’nin klinik kullan›mda etkili olabilmesi için,
birkaç hafta boyunca (günde bir saat, yedi hafta) uygulanmal›d›r. Gözlemsel çal›şmalar, EECP’nin anjina ve nitrogliserin kullanma s›kl›ğ›n› azaltt›ğ›, egzersiz tolerans›n› ve hayat kalitesini art›rd›ğ›n› göstermektedir.
Spinal kord stimülasyonu: Spinal kord stimülasyonu refrakter anjinas› olan hastalar için seçeneklerden
bir tanesidir. Dorsal epidural alana (C7-T1 aras›na)
uyar›c› elektrodlar yerleştirilir. Bu elektrodlar uyar›
ile ağr›y› ve sempatik tonusu azaltmaktad›r. Bu yöntemle miyokard oksijen kullan›m›n›n azald›ğ› ve miyokardiyal mikrodolaş›m›n iyileştiği öne sürülmektedir (30). Çal›şmalarda spinal kord uyar›lmas›n›n
egzersiz süresinde, anjina oluşana kadar geçen sürede uzama ve hayat kalitesinde art›ş olduğu gösterilmiştir (31).
Şelasyon: Bu tedavi yönteminin hiçbir faydas› olmad›ğ› gibi zararlar› bulunmaktad›r. Bu nedenle hem
akut koroner hem de kronik koroner hastalar›na önerilmemektedir.
196
Koroner Arter By-Pass Greftleme (KABG)
Koroner by-pass greftleme anjina ve iskemiyi gidermede oldukça etkilidir. Fakat ilerleyen y›llar içerisinde, özellikle venöz greftlerde girişim gerektiren daralmalar ortaya ç›kabilmektedir. KABG etkin bir tedavi yöntemi olmas›na rağmen yaklaş›k %1-3 aras›nda operatif mortalite oran›na sahiptir. Kararl› anjina
hastalar›nda KABG’nin mortaliteyi veya Mİ’yi
azaltmada medikal tedavi veya PKG’ye üstünlüğü
yap›lan randomize kontrollü çal›şmalarda gösterilememiştir. Çal›şmalar›n subgrup analizlerinde, sol
ana koroner arter, sol ön inen arterin içinde olduğu üç
damar hastal›ğ› ve multidamar hastal›ğ›yla birlikte
sol ventrikül fonksiyonu bozuk olan hastalarda
KABG’nin faydalar›n›n olduğu belirtilmiştir (32).
Perkütan Koroner Girişim (PKG)
1970’li y›llardan itibaren koroner anjiyoplasti yönteminin uygulanmaya başlamas› ile birlikte, bu alanda
hem teknolojik hem de farmakolojik yönden son y›llarda çok önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Sonralar› koroner stent uygulamas›n›n balon anjiyoplastiye
üstün olduğu gösterilmiştir. Günümüzde çok çeşitli
stentler, özellikle antiproliferatif, bağ›ş›kl›k sistemini
bask›lay›c› ilaçlar› (sirolimus, paklitaksel vb.) salan
stentler kullan›ma girmiştir.
Koroner darl›klar›n balon anjiyoplasti veya stent ile
dilatasyonu, anjinal semptomlar›n s›kl›ğ›n› azaltmakta, anjinas›z yürüme mesafesini uzatmakta ve
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199
egzersizle ortaya ç›kan iskemiyi azaltmaktad›r. Medikal tedavi ile karş›laşt›r›ld›ğ›nda semptomatik fayda hemen ortaya ç›karken, %20-40’lara ç›kan yeniden daralma (restenoz) oranlar›, tekrar girişim veya
KABG gereksinimine sebep olmaktad›r. Diyabetik
hastalarda restenoz oranlar› daha fazlad›r. İlaç kapl›
stentlerle bu oran %8-11 civarlar›ndad›r. Bununla
birlikte ölümcül sonuçlara yol açabilen ve ilaç kapl›
stentlerle de ortaya ç›kabilen subakut tromboz
%0.5-1 aras›nda izlenmektedir (33).
PKG uygulanan hastalar›n çoğu antianjinal ilaç kulland›ğ› için, PKG’nin gerçek etkinliğini ortaya koymak oldukça zordur. PKG, KABG kadar etkin bir tedavi yöntemidir. Fakat unutulmamal›d›r ki, PKG uygulanan grupta semptom rekürrensi ve tekrar revaskülarizasyon oranlar› daha fazlad›r. Bununla birlikte
PKG kararl› AP hastalar›nda ölüm veya Mİ riskini
azaltmamaktad›r. Ayr›ca, bu yöntemle biyokimyasal
Mİ tan›s› %4-7 aras›nda konulmaktad›r.
Transmiyokardiyal Revaskülarizasyon
Bu yöntemde lazer enerjisi kullan›larak transmural
endomiyokardiyal kanallar aç›lmaktad›r. Bu teknik
cerrahi veya perkütan yolla uygulanabilir. Özellikle
refrakter anjinas› olan hiçbir tedavi yöntemine yan›t
vermeyen, konvansiyonel revaskülarizasyon yöntemlerinin uygulanamad›ğ› hastalara bu tedavi seçeneği yap›labilir. Yap›lan küçük çapl› çal›şmalarda
egzersiz tolerans›n›n, anjina semptomlar›n›n ve hayat
kalitesinin iyileştiği rapor edilmiştir.
Miyokard İnfarktüsü ve Ölümden Korunmaya
Yönelik Tedavi
Kararl› anjinal› hastalar›n az bir k›sm›nda ölüm veya
Mİ izlenmektedir. Bunun nedeni genellikle y›rt›lmaya duyarl› plaklar›n çatlayarak, bu bölgede arterin
k›smi veya tam olarak t›kanmas›na yol açan trombüsün meydana gelmesidir. Bu tür plaklar›n y›rt›lmas›
sonucu izlenen klinik tablo, akut koroner sendrom
olarak adland›r›lmaktad›r. Bu tür akut olaylar›n gelişimini engellemek kronik KAH’lar›n tedavisinde
önemli yer tutar.
Aspirin kararl› AP hastalar›nda ölüm ve Mİ görülme
s›kl›ğ›n› azaltmaktad›r. Bu nedenle tüm kararl› anjina hastalar› günde 80-300 mg dozlar›nda aspirin almal›d›r. Yeni antiplatelet ajanlar olan klopidogrel veya tiklopidinin kararl› AP tedavisinde aspirine üstünlüğünü gösterir çal›şma bulunmamaktad›r. Bu yüzden bu ilaçlar›n sadece aspirine karş› allerjik reaksiyon veya gastrointestinal intolerans varl›ğ›nda tercih
edilmesi gereklidir.
KAH’› olan kişilerde statinlerle uygulanan lipid düşürücü tedavi koroner morbidite ve mortaliteyi azaltmaktad›r.
Beta-blokerler, azalm›ş sol ventrikül fonksiyonu olan
hastalarda (EF < %40) kardiyak morbidite ve mortaliteyi azaltmaktad›r. Bisoprolol, metoprolol XL veya
karvedilol kararl› anjinas› olan ve ejeksiyon fraksiyonu düşük hastalarda mutlaka verilmelidir.
ACE inhibitörleri kronik kararl› anjina hastalar›nda
semptomatik iyileşme sağlamamaktad›r. Quinapril
ile yap›lan QUASAR çal›şmas›nda, anjinas›z yürüme
zaman›nda, egzersizle indüklenmiş veya ambulatuar
iskemi aç›s›ndan iyileşme gösterilememiştir (34).
ACE inhibitörleri sol ventrikül fonksiyonu bozuk
olan koroner hastalar›nda kardiyovasküler morbidite
ve mortalitede azalmaya neden olmaktad›r. Günümüzde ACE inhibitörleri EF’i düşük kararl› AP hastalar›nda mutlaka kullan›lmal›d›r. Bununla birlikte
diyabet ve proteinürisi olan anjina hastalar›na da
ACE inhibitörleri verilmelidir. Bunun d›ş›ndaki kararl› anjina hastalar›na EUROPA çal›şmas›na göre
ACE inhibitörü tedavisi uygulanabilir. Fakat bu çal›şmada EF ölçümünün rutin olarak bütün hastalarda
ölçülmediği göz önünde bulundurulmal›d›r. Bununla
birlikte, sol ventrikül fonksiyonlar› korunmuş kararl›
anjina hastalar› üzerinde yap›lan PEACE çal›şmas›nda trandolapril ile yap›lan tedavinin üstünlüğü ortaya
konamam›şt›r (36).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Kannel WB, Feinleib M. Natural history of angina
pectoris in the Framingham study. Prognosis and
survival. Am J Cardiol 1972; 29: 154-63.
Gowda RM, Khan IA, Punukollu G, et al. Treatment
of refractory angina pectoris. Int J Cardiol 2005;
101: 1-7.
Murray CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight
regions of the world: Global Burden of Disease
Study. Lancet 1997; 349: 1269-76.
Morrow DA, Gersh BJ, Braunwald E. Chronic coronary artery disease. In: Zipes DP, Libby P, Bonow
RO, Braunwald E (eds). Braunwald’s Heart Disease,
A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2004: 1281-354.
Thadani U. Management of stable angina-drugs,
stents, devices or coronary bypass surgery. Business
briefing: Long-term healthcare 2005.
Jousilahti P, Vartiainen E, Tuomilehto J, et al. Sex,
age, cardiovascular risk factors and coronary heart
disease: A prospective follow up study of 14.786
middle-aged men and woman in Finland. Circulation
1999; 99: 1165-72.
197
Kaya EB, Aytemir K
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
198
Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-spesific relevance of usual blood pressure to vascular
mortality: A meta-analysis of individual data for one
million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;
360: 1903-13.
Hebert PR, Moser M, Mayer J, et al. Recent evidence on drug therapy of mild to moderate hypertension
and decreased risk of coronary heart disease. Arch
Intern Med 1993; 153: 578-81.
Burke AP, Farb A, Malcom GT, et al. Coronary risk
factors and plaque morphology in men with coronary
disease who died suddenly. N Engl J Med 1997; 336:
1276-82.
Czernin J, Sun K, Brunken R, et al. Effect of acute
and long-term smoking on myocardial blood flow
and flow reserve. Circulation 1995; 91: 2891-7.
Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of
coronary heart disease with pravastatin in men with
hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary
Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333:
1301-7.
Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in
men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;
279: 1615-22.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group:
Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. The Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:
1383-9.
The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group: Prevention of
cardiovascular events and death with pravastatin in
patients with coronary heart disease and a broad
range of initial cholesterol levels. N Engl J Med
1998; 339: 1349-57.
Pitt B, Waters D, Brown WW, et al. Agressive lipid
lowerin theraphy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. Atorvastatin versus Revascularization treatmen Investigators. N Engl J Med
1999; 341: 70-6.
LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable
coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.
Boesgaard S, Aldershvile J, Pedersen F, et al. Continuous oral N-acetylcysteine treatment and development of
nitrate tolerance in patients with stable angina pectoris. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 889-93.
Thadani U. Treatment of stable angina. Curr Opin
Cardiol 1999; 14: 349-58.
Prida XE, Hill JA, Feldman RL. Systemic and coronary hemodynamic effects of combined alpha- and
beta-adrenergic blockade (labetalol) in normotensive
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
patients with stable angina pectoris and positive
exercise stress test responses. Am J Cardiol 1987;
59: 1084-8.
Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies
used as first-line agents: A systematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739-45.
Dargie HJ, Ford I, Fox KM. Total Ischaemic Burden
European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and
treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable
angina. The TIBET Study Group. Eur Heart J 1996;
17: 104-12.
Pepine CJ, Cohn PF, Deedwania PC, et al. Effects of
treatment on outcome in mildly symptomatic patients
with ischemia during daily life. The Atenolol Silent
Ischemia Study (ASIST). Circulation 1994; 90: 762-8.
Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine: Doserelated increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326-31.
Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al. Effect
of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): Randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 849-57.
Taira N. Similarity and dissimilarity in the mode and
mechanism of action between nicorandil and classical nitrates: An overview. J Cardiovasc Pharm 1987;
10: 1-9.
Yellon DF, Alkulaifi AM, Pugsley WB. Preconditioning the human myocardium. Lancet 1993; 342:
276-7.
The IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact
Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial.
Lancet 2002; 359: 1269-75.
Detry JM, Sellier P, Pennaforte S, et al. Trimetazidine: A new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study
Group. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 279-88.
Bonetti PO, Holmes DR Jr, Lerman A, et al. Enhanced external counterpulsation for ischemic heart disease: What’s behind the curtain? J Am Coll Cardiol
2003; 41: 1918-25.
Latif OA, Nedeljkovic SS, Stevenson LW. Spinal cord
stimulation for chronic intractable angina pectoris:
A unified theory on its mechanism. Clin Cardiol
2001; 24: 533-41.
Hautvast RW, DeJongste MJ, Staal MJ, et al. Spinal
cord stimulation in chronic intractable angina pectoris: A randomized, controlled efficacy study. Am Heart J 1998; 136: 1114-20.
Rogers WJ, Coggin CJ, Gersh BJ, et al. Ten-year follow-up of quality of life in patients randomized to receive medical therapy or coronary artery bypass
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199
graft surgery. The Coronary Artery Surgery Study
(CASS). Circulation 1990; 82: 1647-58.
33. Faxon DP. Bringing reality to drug-coated stents.
Circulation 2004; 109: 140-2.
34. Pepine CJ, Rouleau JL, Annis K, et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on transient
ischemia: the Quinapril Anti-Ischemia and Symptoms
of Angina Reduction (QUASAR) trial. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 2049-59.
35. Fox KM, EURopean trial On reduction of cardiac
events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with
stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the
EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-8.
36. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058-68.
YAZIŞMA ADRESİ
Uzm. Dr. E. Bar›ş KAYA
Hacettepe Üniversitesi Hastanesi
Kardiyoloji Bölümü Z Kat›
06100 S›hhiye-ANKARA
e-mail: doctorkaya@yahoo.com
199