Araştırma/Research Article
advertisement
TAF Preventive Medicine Bulletin, 2014:13(4) Derleme / Review TAF Prev Med Bull 2014;13(4):335- 344 Kardiyorenal Sendromda Güncel Yaklaşımlar [Current Approaches in Cardio-Renal Syndrome] Belgüzar Kara ÖZET Son yıllarda kalp ve böbrek hastalıklarının yükü dünyada artmaktadır. Çalışmalar her iki hastalığın birlikte mevcut olmasının morbidite, mortalite ve sağlık bakım harcamalarında artışa katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bugün sağlık sistemlerinin karşılaştığı başlıca zorluklardan biri, kardiyorenal sendromu önlemek ve kardiyorenal sendrom gelişen bireylere kaliteli sağlık hizmetleri sunmaktır. “Kardiyorenal sendrom” kalp ve böbrek fonksiyon bozukluklarının birlikte mevcut olduğu farklı klinik durumları ifade eden genel bir terimdir. Kardiyorenal sendromun insidansı artmasına karşın, patofizyolojisi ve etkin yönetimi ile ilgili kanıtlar sınırlıdır. Kardiyorenal sendrom gelişen hastalarda nörohümoral, hemodinamik ve daha az bilinen başka faktörlerin etkileşimine bağlı olarak ciddi sorunlar ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle kardiyorenal sendromun yönetiminde multidisipliner, çok yönlü ve hasta merkezli bir yaklaşım gereklidir. Bu derlemede kardiyorenal sendromun tanımı, sınıflaması, epidemiyolojisi, patofizyolojisi, önleme ve yönetim stratejileri ile ilgili en son gelişmeler ele alındı. GATA Hemşirelik Yüksek Okulu Anahtar Kelimeler: Böbrek, Hastalık Yönetimi, Kalp, Kardiyorenal Sendrom. Key Words: Kidney, Disease Management, Heart, CardioRenal Syndrome. SUMMARY In recent years, burden of cardiac and kidney diseases throughout the world is increasing. Studies show that the coexistence of both diseases contributes to increased mortality, morbidity, and healthcare costs. One of the major challenges facing health systems today is to prevent cardio-renal syndrome and provide quality health services to individuals with cardio-renal syndrome. The “cardio-renal syndrome” is a general term to describe different clinical conditions in which heart and kidney dysfunctions coexist. Although the incidence of cardio-renal syndrome is increasing, the evidences are limited about its pathophysiology and effective management. Severe problems may occur due to the interaction of neurohumoral, hemodynamic, and other less known factors in patients with cardio-renal syndrome. Therefore, the management of cardio-renal syndrome requires a multidisciplinary, mutifaceted and patient-centred approach. The most recent developments on the definition, classification, epidemiology, pathophysiology, and prevention and management strategies of cardio-renal syndrome are discussed in this review. Gönderme Tarihi/Date of Submission: 14.05.2013 , Kabul Tarihi/Date of Acceptance: 07.07.2013 Sorumlu yazar/ Corresponding author: Belgüzar Kara, GATA Hemşirelik Yüksek Okulu sb.kara@mynet.com DOI: 10.5455/pmb1-1368550312 GİRİŞ Vücudumuzda bütün hayati organlar aynı biyolojik bilgiyi paylaşırlar. Son yıllarda organlar arasındaki etkileşimin karşılıklı veya çift yönlü doğası “organ cross-talk” olarak ifade edilmektedir. Vücudun normal fizyolojik fonksiyonlarını sürdürmesi organlar arasındaki bu iletişim ağına bağlı olup, bir organda ortaya çıkan fonksiyon bozukluğu bir başka organda fonksiyon bozukluğuna yol açabilir (1). Kalp ve böbrek hastalıkları dünyada ve ülkemizde oldukça yaygın görülen, sıklıkla birlikte ortaya çıkarak morbidite, mortalite ve sağlık bakım harcamalarını artıran ciddi sağlık sorunlarıdır (2,3). Kalp ve böbrekler arasında fizyolojik, biyokimyasal ve hormonal ilişkiler nedeniyle karmaşık bir etkileşim söz konusudur (4). “Kardiyorenal sendrom (KRS)” kalp ve böbrek arasındaki karşılıklı etkileşimi ifade etmek için kullanılan genel bir terimdir (5). Kalp ve böbrek kan basıncı kontrolü, vasküler tonüsün sürdürülmesi ve kan volümünün homeostazisini sağlayan başlıca organlar olduğu için bir organda gelişen fonksiyon bozukluğu diğer organı da etkilemektedir (6). www.korhek.org TANIM VE SINIFLAMA Uzun yıllar kalp ve böbrek arasındaki etkileşimlerin karmaşıklığı ve hastalığın net bir tanımının olmaması tanı, tedavi ve kontrol sürecini etkiledi. Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (National Heart, Lung, and Blood Institute) tarafından 2004 yılında KRS, sol ventrikül fonksiyonunda bozulmaya bağlı böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi şeklinde tanımlandı (5). Ancak bu tanım, kalp ve böbrek fonksiyon bozukluklarının bir arada olduğu farklı durumların hepsini kapsamadığı için ilerleyen yıllarda KRS’nin yeniden tanımlanmasına ihtiyaç duyuldu. Kalp ve böbrek arasındaki etkileşimler Akut Diyaliz Kalite Girişimi (Acute Dialysis Quality Initiative) uzlaşma grubu tarafından 2008 yılında İtalya’da düzenlenen bir toplantıda multidisipliner olarak ele alındı. KRS; kalp ve böbrekte karmaşık patofizyolojik bozukluklar nedeniyle bir organda ortaya çıkan akut veya kronik fonksiyon bozukluğunun diğer organda akut veya kronik fonksiyon bozukluğuna neden olması şeklinde 335 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2014:13(4) tanımlandı. Bu sendrom ilk ortaya çıkan organ fonksiyon bozukluğu ve hastalığın kronikleşme eğilimi esas alınarak beş alt tipe sınıflandırıldı (2). Tablo 1’de KRS’nin alt tiplerine ilişkin tanımlar yer almaktadır (2,7,8). Diğer taraftan bu sendromda iki önemli konuya dikkat çekildi. Bunlardan ilki, bazen organlarda hasar ile belirti ve bulgular arasındaki etkileşimin zamanı, nedeni, durumun kalıcı veya geçici olma durumu bilinmediği için KRS’nin tipini belirlemenin zor olabileceği (4,9), bir diğeri ise hastalığın seyri sırasında hastaların KRS’nin alt tipleri arasında geçiş gösterebileceği idi (2,10). Tablo 1. Kardiyorenal sendrom: sınıflama, tanım, önleme ve yönetim stratejileri (2,7,8) Tipler Tanım Primer Sorun Önleme Stratejileri* Yönetim Stratejileri Kalp fonksiyonlarında Tip 1: Akut akut kötüleşmeye kardiyorenal bağlı akut böbrek sendrom hasarı ve/veya fonksiyon bozukluğu Kan basıncı kontrolü Akut Ilaç tedavisi (RAAS’ı bloke eden dekompanse ilaçlar,BB) kalp yetmezliği Koroner arter hastalığı risk Akut koroner faktörlerinin ortadan kaldırılması sendrom Diyet ve ilaç tedavisine uyum Kardiyojenik şok Venöz konjesyonun giderilmesi Nedene yönelik tedavi Genel destekleyici tedavi (oksijen tedavisi, ağrıyı, pulmoner konjesyonu giderme, aritminin tedavisi, kardiyak outputu artırma, nefrotoksinlerden kaçınma, böbrek fonksiyonlarını izleme). Kalp fonksiyonlarında Tip 2: kronik Kronik anormalliklere kardiyorenal bağlı böbrek sendrom hasarı ve/veya fonksiyon bozukluğu Kronik kalp hastalıkları (sol ventrikülde yeniden yapılanma ve fonksiyon bozukluğu, diyastolik fonksiyon bozukluğu, kalp fonksiyonlarında kronik anormallikler, kardiyomiyopati) Organ fonksiyon bozukluğuna neden olan nörohümoral, inflamatuar ve oksidatif hasarın önlenmesi İlaç tedavisi (RAAS’ni bloke eden ilaçlar önerilir. Diğer ilaçların etkinliği bilinmemektedir.) Diyet ve ilaç tedavisine uyum Nedene yönelik tedavi Genel destekleyici tedavi (hipovolemi, hipotansiyon, aneminin tedavisi, nefrotoksinlerden kaçınma, böbrek fonksiyonlarını ve serum elektrolit düzeylerini izleme). Ekstrakorporeal ultrafiltrasyon Böbrek fonksiyonlarında akut kötüleşmeye bağlı akut kalp Tip 3: Akut hasarı ve/veya renokardiyak fonksiyon sendrom bozukluğu (kalp yetmezliği, aritmi veya pulmoner ödem gibi) Akut böbrek hasarı (akut böbrek yetmezliği ve glomerulonefrit gibi) Kontrast nefropatinin önlenmesi Hipervolemi, hipernatremi, üremi, hiperkalemi ve inflamatuar hasarın önlenmesi RRT ile hipervolemi ve hipernatreminin önlenip önlenemeyeceği bilinmemektedir. Nedene yönelik tedavi (renovasküler hastalık varlığı dışlanır) Kalpte akut fonksiyon bozukluğunun tedavisi Diüretik direnci geliştiğinde böbreklerin erken desteklenmesi Kronik böbrek hastalığına bağlı Tip 4: kalp Kronik fonksiyonlarında renokardiyak azalma, kardiyak sendrom hipertrofi ve/veya kardiyovasküler hastalıklar Sistemik Tip 5: durumlara bağlı Sekonder kalp ve böbrekte kardiyorenal fonksiyon sendrom bozukluğu Sol ventrikül hipertrofisi, atheroskleroz, hipervolemi, hipernatremi, üremi, anemi, Kronik böbrek albüminüri, kemik ve mineral hastalığı (kronik bozuklukları ile diğer faktörlerin glomerüler (nörohümoral, inflamatuar ve hastalık gibi) oksidatif hasar) önlenmesi Böbrek fonksiyonlarının sürdürülmesi Sistemik Sistemik faktörlerin (immün, hastalıklar inflamatuar, oksidatif stres, (sepsis, diyabet, tromboz) giderilmesinin kalp ve amiloidoz gibi) böbrek hasarını önleyip önlemeyeceği bilinmemektedir. Nedene yönelik tedavi (kardiyak tamponad gibi kalple ilgili faktörler dışlanır) Kalp yetmezliğinin tedavisi Erken RRT desteği. Nedene yönelik tedavi Genel destekleyici tedavi * RAAS: Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi, BB: Beta adrenerjik blokerler, RRT: Renal replasman tedavi. 336 www.korhek.org TAF Preventive Medicine Bulletin, 2014:13(4) KARDİYORENAL EPİDEMİYOLOJİSİ SENDROMUN Günümüzde toplumların yaşlanması, tanı ve tedavi yöntemlerinin gelişmesi kalp ve böbrek hastalıklarının birlikte görülme olasılığını artırdı (4). Ancak yakın zamanda tanımlanan KRS’nin insidansı ve prevalansı ile ilgili veriler sınırlıdır. Bu sendromun alt tiplerine göre epidemiyolojinin belirlenmesi, her tip için hastalık yükünün anlaşılması açısından önemlidir (2,11). KRS Tip 1 (Akut Kardiyorenal Sendrom) Çalışmaların sonuçları KRS tip 1 insidansının örneklemlerin özelliklerine, belirlenen zaman aralığına ve kullanılan kriterlere göre değiştiğini gösterdi. KRS tip 1 sıklığı; akut dekompanse kalp yetmezliğinde %24 ile %45, akut koroner sendromda %9 ile %19 aralığında (12); ST elevasyonlu miyokard infarktüsünde yaklaşık %50 (5), kardiyopulmoner bypass cerrahisinde %30 ve kontrast madde kullanımında %15 bulundu (12). Bir çalışmada Akut Dekompanse Kalp Yetmezliği Ulusal Kayıt (Acute Decompensated Heart Failure National Registry; ADHERE) sistemine dahil 105.000’den fazla hastanın %30’unda kronik böbrek hastalığı olduğu ve böbrek fonksiyonları korunan hastalarda hastane mortalite hızı %1,9 iken, ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda %7,6’ya yükseldiği belirlendi (13,14). KRS tip 1 gelişen bireylerde hastanede yatış süresi üç kat artmakta, hastaneye tekrarlı yatışlar gözlenmekte ve mortalite hızı %22’ye ulaşmaktadır (12). Koreny ve arkadaşlarının çalışmasında miyokard infarktüsünü takiben kardiyojenik şok ortaya çıkan hastalarda ilk 24 saatte akut böbrek hasarı (ABH) gelişmesinin hastane mortalite hızını %87’ye yükselttiği sonucuna varıldı (15). Bir başka çalışmada ST elevasyonlu miyokard infarktüsü geçiren hastalarda ABH’nin kalpteki hasarı daha fazla artırdığı ve ABH süresi ve ciddiyetinin mortaliteyi etkilediği belirlendi (16). Kardiyopulmoner bypass cerrahisine bağlı gelişen KRS tip 1’in ise mortaliteyi üç ile dört kat artırdığı tahmin edilmektedir (12). KRS Tip 2 (Kronik Kardiyorenal Sendrom) Kronik kalp hastalığı ve kronik böbrek hastalığı sıklıkla birlikte mevcut olup, hangi hastalığın daha önce geliştiğini tam olarak tespit etmek her zaman mümkün değildir. Bu nedenle çalışmalarda KRS tip 2 ve tip 4’ün birbirinden ayırdedilmesi oldukça zordur (2). Kronik kalp yetmezlikli hastaların yaklaşık %25’inde sol ventrikül fonksiyon bozukluğunun ciddiyetinden bağımsız olarak böbrek fonksiyonları www.korhek.org azalmaktadır (12). Elde edilen veriler kronik kalp hastalıklı bireylerin %45 ile %63,6’sında kronik böbrek hastalığı olduğunu ve bu durumun mortaliteyi artırdığını gösterdi (2). KRS Tip 3 (Akut Renokardiyak Sendrom) Halen KRS tip 3’ün insidans ve prevalansı bilinmemektedir. Çalışmalarda ABH’yi tanılamada kullanılan yöntemler birbirinden farklı olduğu için idrar miktarı ve serum kreatinin değerine göre geliştirilen Risk, Hasar, Yetmezlik, Kayıp, Son dönem böbrek yetmezliği (Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease; RIFLE) sınıflaması ile Akut Böbrek Hasarı Ağı (Acute Kidney Injury Network; AKIN) kriterinin kullanılması önerilmektedir (2,11). Prospektif, çok merkezli bir çalışmanın sonuçları akut böbrek yetmezliği ile multiorgan yetmezlikleri arasındaki ilişkiyi, ABH’li bireylerde gelişen başlıca organ yetmezliklerinin solunum (%82), kardiyovasküler (%60) ve karaciğer (%28) olduğunu ve organ yetmezliği sayısı arttıkça mortalite hızının arttığını gösterdi (17). Bir başka prospektif, çok merkezli topluma dayalı çalışmada akut böbrek yetmezlikli hastalarda hastane mortalite hızının %45 olduğu ve ölüm nedenleri arasında kalp hastalığının (%15) dördüncü sırada yer aldığı bildirildi (18). Schwilk ve arkadaşları ABH’li bireylerin kalp yetmezliğinden ölüm riskinin diğer nedenlerden daha yüksek olduğunu belirlediler (19). KRS Tip 4 (Kronik Renokardiyak Sendrom) Klinik kanıtlar kronik böbrek hastalığının erken evrelerinden itibaren bireylerde kardiyovasküler hastalık gelişme riskinin yüksek olduğunu ve glomerüler filtrasyon hızı (GFR) 60 ml/dk/1,73 m2’nin altına düştüğünde bu riskin arttığını gösterdi (3,20). Go ve arkadaşları tarafından yapılan 1,1 milyondan fazla kişinin katıldığı topluma dayalı kohort çalışmasında; GFR’nin kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörü olduğu, bu riskin GFR 45 ile 59 ml/dk/1,73 m2 aralığında olanlarda GFR korunan referans gruba göre yaklaşık %43 arttığı ve GFR 15 ml/dk/1,73 m2’den daha düşük olanlarda ise yaklaşık %343 arttığı gösterildi (21). Tonelli ve arkadaşları 42 kohort çalışmasının meta analizinde, yaklaşık 1,4 milyon katılımcıda GFR azaldıkça bütün nedenlere bağlı mortalite riskinin arttığını buldular (22). Yapılan çalışmalarda hemodiyalize giren hastaların yaklaşık %80’inde kardiyovasküler hastalıkların olduğu (23), diyaliz tedavisi yeni başlayan ve en az altı ay yaşam süresi beklenen hastalardan %74’inde sol ventrikül hipertrofisinin 337 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2014:13(4) geliştiği belirlendi (24,25). Her yıl hemodiyalize giren hastalardan yaklaşık %25’ine ve periton diyalizi uygulanan hastalardan %18’ine konjestif kalp yetmezliği tanısı konulduğu tahmin edilmektedir (20). Burton ve arkadaşlarının çalışmasında sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olmayan hastalardan %63’ünde diyaliz sırasında prematüre ventriküler kontraksiyonlar olduğu ve tedaviden sonra ektopik atımların belirgin şekilde azaldığı tespit edildi (26). Kronik böbrek hastalıklı bireylerde ölümlerin yarısının (%50) kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklandığı tahmin edilmektedir. Son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda ise ölümlerin yaklaşık %30’u aritmi ve ani kalp ölümüne bağlıdır (20). etkileşim primer olarak dolaşım sistemi (hemodinamik faktörler) veya sekonder olarak bir organ veya her iki organın birlikte hastalıkları ile ilişkili endojen hümoral veya ekzojen faktörlerle gelişebilir (9). Elde edilen veriler kalp veya böbrekte mevcut hastalığın etyolojisi göz önünde bulundurulmaksızın, organlar arasında karşılıklı etkileşimin sinerji yaratarak mevcut hasarı ve/veya fonksiyon bozukluğunu oldukça hızlandırdığını göstermektedir (5,27). Sonuç olarak hastalarda nörohümoral, hemodinamik ve daha az bilinen başka faktörlerin etkileşimine bağlı olarak ciddi sorunlar ortaya çıkabilmektedir (4). KRS’nin alt tiplerinin patofizyolojisinde benzerliklerin yanı sıra farklılıklar da bulunmaktadır (2) (Şekil 1). KRS Tip 5 (Sekonder Kardiyorenal Sendrom) Akut ve kronik KRS tip 5’e neden olan birçok durum olduğu için epidemiyolojik veriler sınırlıdır ve hastalıklara özeldir (1,2). Akut KRS tip 5 için başlıca nedenler; infeksiyon, bağ dokusu hastalıkları, ilaçlar, toksinler ve elektrik şoku iken, kronik KRS tip 5 için diyabet, hipertansiyon, kronik karaciğer hastalığı, multipl miyeloma ve sistemik amiloidozdur. Sistemik lupus eritematozus gibi bazı etkenler ise hem akut, hem de kronik KRS tip 5’e neden olabilir. Akut KRS tip 5’de genellikle kalp ve böbrek aynı zamanda etkilenir. Kronik KRS tip 5’de ise bir organ (kalp veya böbrek) daha önce etkilendiği için sendromun tipini belirlemek zor olabilir. Örneğin; diyabetli bireylerde ilk olarak kalp yetmezliği sonra böbreklerde hasar geliştiğinde, böbrek hastalığı kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceği gibi (KRS tip 1), diyabete bağlı da gelişmiş olabilir (KRS tip 5) (1). KRS tip 5’e yol açan başlıca etken sepsistir. Çalışmalarda septik hastalarda ABH’nin yaygın olduğu (%11-64) ve yaklaşık %30 ile %80’inde kardiyak troponinlerin yükseldiği bildirildi. Mortalite hızı sadece ABH varlığında %40 ile %45 arasında iken, sepsise bağlı ABH geliştiğinde %70’lere kadar yükselir (2). Septik hastalarda çoklu organ fonksiyon bozuklukları ve eşlik eden hastalıklar mortalite hızına katkıda bulunmasına karşın, ABH bağımsız şekilde morbidite ve mortaliteyi artırır. Kardiyovasküler yetmezlik gelişmeyen septik hastalarda mortalite hızı %20 iken, yetmezlik varlığında mortalite hızı %70 ile %90’a yükselir (1). KARDİYORENAL PATOFİZYOLOJİSİ SENDROMUN Kalp ile böbrek arasındaki etkileşimler karmaşık olduğu için KRS’nin patofizyolojisi tam olarak anlaşılabilmiş değildir (8,11,12). Kardiyorenal 338 KRS Tip 1 (Akut Kardiyorenal Sendrom) KRS tip 1’in patofizyolojisinde kalp fonksiyonunda gelişen akut bozukluklar önem taşır. Buna bağlı olarak başlıca iki temel mekanizma ABH yaratır. Bunlar; 1. Nörohormonların etkisi: Kardiyak output ve ortalama arter basıncında azalma böbrek perfüzyonunu etkiler. Buna paralel olarak reninanjiotensin-aldosteron sistemi (RAAS) aktiflenir ve vazokonstrüktör etkili Anjiotensin II salınır. Anjiyotensin II aldosteron salınımını uyarır ve distal tübüllerden sodyum reabsorbsiyonunu artırarak su retansiyonuna yol açar. Anjiotensin II aynı zamanda güçlü bir vazokonstrüktör olan endotelin-1 salınımını uyarır ve böbreklerde iskemiye yol açar (5,12). Böbrek perfüzyonu azaldığında sempatik sinir sistemi de aktiflenir, endotelde nitrik oksit gibi endojen vazodilatörlerin salınımı ve duyarlılığında değişiklikler olur ve inflamatuar mediyatörler salınır. Bu süreçte özellikle RAAS ve sempatik sinir sisteminin aktiflenmesi nedeniyle kalbin iş yükü artar ve endotel hasarı gelişir (5,11,28). 2. Konjesyonun etkisi: Kalp yetmezliğinde volüm yüklenmesi santral ven basıncını artırır, renal venlerde konjesyona ve intraabdominal basınç artışına neden olur. Renal ven basıncının artması doğrudan GFR’yi azaltır ve RAAS ile sempatik sinir sistemini aktive eder. Ancak bu durum GFR’yi daha fazla azaltır ve kalp ile böbrekte yapısal ve fonksiyonel hasar ortaya çıkar (12,28). Diğer taraftan atriumlarda gerilim ve basınç artışında atrial natriüretik peptidlerin düzeyi artmasına karşın, RAAS ve sempatik sinir sisteminin aktiflenmesi bu peptidlerin böbrekte etkinliğini azaltır ve volüm dengesi korunamaz (12). www.korhek.org TAF Preventive Medicine Bulletin, 2014:13(4) Akut renokardiyak sendrom (tip 3) İnflamasyon Hemodinamik değişiklikler Nörohormonal aktivasyon Sıvı-elektrolit dengesizlikleri Üremi, Asidoz Başka organlarda hasar Akut kardiyorenal sendrom (tip 1) Hemodinamik değişiklikler Nörohormonal aktivasyon İnflamasyon Ekzojen faktörler, ilaçlar Kronik kardiyorenal sendrom (tip 2) Hemodinamik değişiklikler Nörohormonal aktivasyon Kronik inflamasyon Endotel hasarı Atheroskleroz İlaçlar Kronik renokardiyak sendrom (tip 4) Risk faktörlerinin varlığı Primer nefropati Anemi Üremi, Asidoz Kronik inflamasyon Malnütrisyon Sıvı-elektrolit dengesizlikleri Sistemik Hastalıklar Sekonder kardiyorenal sendrom (tip 5) Hemodinamik değişiklikler Nörohormonal aktivasyon İnflamasyon Ekzojen toksinler, ilaçlar İmmün aktivasyon Şekil 1. Kardiyorenal sendromun patofizyolojisi. Yukarıda sıralanan her iki mekanizmada da kalpte oluşan yapısal ve fonksiyonel hasar dolaylı olarak böbrekleri etkiler ve bir kısır döngü ortaya çıkar. Bununla birlikte akut koroner sendromda revaskülarizasyon işlemi sırasında kullanılan iyotlu kontrast maddeler, böbreklerde vazokonstrüksiyona ve tübüler hasara yol açarak KRS tip 1’e neden www.korhek.org olabilir (5,12). Kardiyopulmoner bypass cerrahisinde ise ekstrakorporeal dolaşımın kullanılması ve böbrek perfüzyonunun geçici olarak azalması sistemik bazı faktörleri aktifleyerek ABH’ye yol açabilir. Serum kreatinin düzeyinde artış hastalık ciddiyetinin bir belirteci olup, hormonal, immünolojik, inflamatuar ve oksidatif sürecin aktive edildiğini gösterir (12). 339 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2014:13(4) KRS Tip 2 (Kronik Kardiyorenal Sendrom) KRS tip 2 için varsayılan patofizyoloji kardiyak outputta kronik azalmanın böbrek perfüzyonunda azalmaya yol açması idi (5). Ancak çalışmalarda kronik kalp yetmezliğinde kardiak indeksin böbrek fonksiyonlarını etkilemediği (29-31) ve sağ atrium basıncı ile serum kreatinin ve GFR değeri arasında ilişki olduğu bulundu (32). Bu veriler ışığında kronik kalp yetmezliğinde kardiyak outputun azalmasının böbrek fonksiyonlarında bozukluğa yol açan tek mekanizma olmadığı ve venöz konjesyonun da rolü olduğu sonucuna varıldı (5). KRS tip 2’de inflamasyon, endotel hasarı, diyabet ve hipertansiyon gibi eşlik eden hastalıklara bağlı yaygın atheroskleroz ve kullanılan ilaçların böbreklerde nekroz, apopitoz, skleroz ve fibrozis nedeniyle yapısal ve fonksiyonel hasara yol açtığı bilinmektedir. Sonuç olarak böbrekteki hasar kalp hastalığının ilerlemesine katkıda bulunmaktadır (2,28). KRS Tip 3 (Akut Renokardiyak Sendrom) KRS tip 3’de ABH doğrudan ve dolaylı olarak kalpte yapısal hasara ve fonksiyonel bozukluklara yol açabilir. Bunlar; 1. ABH’nin kalbe doğrudan etkileri: Böbrekte oluşan iskemi-reperfüzyon hasarı komplement aktivasyonuna, reaktif oksijen türlerinin oluşumuna ve yaygın inflamasyona neden olur. İnterlökin-1 ve tümör nekroz faktör gibi inflamatuar mediyatörlerin düzeyinde artış kalp dokusunda nötrofil infiltrasyonuna yol açar ve kardiyak miyosit apopitozuna bağlı hücre ölümü gözlenir. Klinik kanıtlar sadece apopitozun bile ciddi kalp yetmezliğine neden olabildiğini göstermektedir (11,33). 2. ABH’nin kalbe dolaylı etkileri ve uzak organların fonksiyonlarına etkileri: Böbrek fonksiyonları azaldığında sıvı ve elektrolit dengesizlikleri gelişir ve nörohormonal sistem (RAAS ve sempatik sinir sistemi) aktive olur. Bu süreçte kardiyak output daha fazla azalır ve böbrek perfüzyonu etkilenir. Sempatik sinir sisteminin aktiflenmesi miyokardda pozitif kronotropik ve inotropik etkileri nedeni ile başlangıçta kardiyak outputun sürdürülmesinde koruyucu bir mekanizmadır. Ancak zamanla kardiyak miyosit apopitozunu artırır, vasküler endotel büyüme faktörünün salınımına yol açarak vazokonstrüksiyona neden olur ve immün sistem fonksiyonlarını engeller. Diğer taraftan RAAS uygunsuz aktive edildiğinde, vazokonstrüksiyon artar ve ekstrasellüler sıvı volümü kontrol edilemez. Anjiyotensin II düzeyinde artış 340 nedeniyle kardiyovasküler sistem olumsuz etkilenir, miyokardın oksijen gereksinimi artar, miyosit apopitozu gelişir ve reaktif okijen türleri oluşur (11). Sodyum ve su retansiyonu dolaşım yüklenmesi, hipertansiyon, pulmoner ve sistemik ödeme yol açarken, hiperkalemi, hiperfosfatemi ve hipokalsemi aritmi riskini artırır. Metabolik asidoz kardiyak miyositlerin enerji metabolizmasını etkiler ve negatif inotropik etki gösterir. Üremi miyokardı deprese eden faktörler aracılığı ile kontraktiliteyi etkiler ve perikardite yol açabilir (10,11). Ayrıca üremik toksinler, inflamasyon ve volüm yüklenmesinin akciğer, beyin ve karaciğer gibi uzak organları etkilemesi ve enfeksiyonlara yatkınlık kalpte fonksiyon bozukluğuna katkıda bulunur (11). KRS Tip 4 (Kronik Renokardiyak Sendrom) Kronik böbrek hastalığında hipervolemi, hipernatremi, üremi, anemi, kalsiyum ve fosfat dengesizliği, malnütrisyon ve kronik inflamasyon gibi sorunların varlığı kalp hastalıklarına neden olabilir (2). İleri yaş, sigara içme, hipertansiyon, dislipidemi ve diyabet gibi bazı risk faktörleri hem kardiyovasküler hem de böbrek hastalıkları açısından önemlidir. Bu nedenle kronik böbrek hastalıklı bireyler genel nüfustan daha fazla kardiyovasküler hastalık risk yüküne sahiptir (3,20). Yaygın vasküler hastalıklar, endotel hasarı ve üremik toksinler her iki organı da etkiler. İskemik nefropatiye bağlı böbrek fonksiyonunda azalma yaygın vasküler hastalıkların, mikroalbüminüri ise endotel hasarının bir göstergesidir. Böbrek fonksiyonları azaldıkça biriken üremik toksinler; oksidatif stres, inflamasyon ve atheroskleroza yol açarak, kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi artırır. Kronik böbrek hastalığına bağlı kemik ve mineral bozukluğu gelişen bireylerde vasküler ve valvüler kalsifikasyon oluşması, kalbin iş yükünü artırır ve fonksiyonları etkiler. Kronik böbrek hastalıklı bireylerde iskemik kalp hastalığı varlığı, konjestif kalp yetmezliğine ve aritmiye yol açabilir. Bunun yanı sıra elektrolit dengesizlikleri, hipertansiyon, kalp yetmezliği ve koroner hastalıklar da aritmiye katkıda bulunur (20). Çalışmalarda bu hasta grubunda ventriküler aritmi ve atrial fibrilasyon gibi ritim bozukluklarının yaygın olduğu (26,34) ve diyalizde ventriküler ektopi sıklığının postdiyalize göre yaklaşık iki kat artış gösterdiği tespit edildi (26). Özellikle uzun süreli interdiyalitik dönemlerden sonra hemodiyaliz işlemi sırasında serum potasyum düzeyi, kan basıncı ve volümde ani değişikliklerin aritmi riskini artırdığı belirlendi. Ayrıca kronik böbrek hastalığının ileri evrelerinde sempatik aktivasyonun www.korhek.org TAF Preventive Medicine Bulletin, 2014:13(4) arttığı ve kalp hızının kontrolünde vagal aktivitenin etkinliğinin azaldığı bildirildi (20). KRS Tip 5 (Sekonder Kardiyorenal Sendrom) Septik hastalarda KRS tip 5’in gelişim mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak mikrovasküler değişiklikler ve inflamatuar mediyatörlerin kalpte yapısal değişikliklere ve fonksiyon bozukluğuna yol açtığı düşünülmektedir. Septik hastalarda koroner otoregülasyon ve endotel fonksiyonları etkilenir, miyokardı deprese edici faktörler nedeniyle kalbin kompliyansı ve kontraktilitesi azalır. Zamanla miyokard metabolizmasında ve koroner kan akımında değişiklikler hipoksiye neden olarak kalp fonksiyonlarını etkiler. Hastalarda koroner arter hastalığı varlığı miyokard iskemisini artırır. Sepsis miyokardda nitrik oksit sentezini artırarak enerji üretimini deprese eder ve fonksiyon bozukluğuna katkıda bulunur. Sepsisde yaygın inflamasyon, koagülasyon ve fibrinolitik sistemin aktiflenmesi endotel hasarını başlatır (1,5). Sepsiste kalp fonksiyonunun etkilenmesine benzer şekilde inflamatuar mediyatörlerin salınımı ve hemodinamik değişiklikler ABH’ye yol açabilir. Çalışmalarda septik ABH’nin gelişim mekanizması ile ilgili çelişkili sonuçlar bildirilmektedir. Bazı çalışmalarda böbrek kan akımında azalmanın GFR’yi azaltarak hasara neden olduğu belirlenmesine karşın (35,36), bir başka çalışmada böbrek kan akımının arttığı veya korunduğu bulundu (37). Son yıllarda septik ABH’nin gelişiminde iskemi ve vazokonstrüksiyon yerine hiperemi ve vazodiatasyonun, akut tübüler nekroz yerine akut tübüler apopitozun daha etkili olduğu ileri sürülmektedir. Bununla birlikte intrarenal hemodinamiklerde değişikliklerin, özellikle renal medullada hipoksinin septik ABH’nin gelişiminde rolü olduğu bilinmektedir (1). KARDİYORENAL SENDROMDA ÖNLEME VE YÖNETİM STRATEJİLERİ KRS başladıktan sonra önlenmesi çok zordur. Bütün hastalarda tamamiyle geriye dönüş sağlanamaz ve ciddi sağlık sorunları gelişebilir. Tablo 1’de KRS’nin alt tiplerine göre alınabilecek önlemler yer almaktadır (2). Günümüzde KRS’nin tedavisinde uzlaşma sağlanamamış olup, özel bir tedavisi mevcut değildir. Kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı için klinik rehberler olmasına karşın, KRS gelişen hastaların yönetiminde kullanılabilecek bir rehber bulunmamaktadır. KRS’nin yönetiminde hastaların www.korhek.org bireysel özelliklerinin dikkate alınması ve kombine tedavi yöntemlerinden yararlanılması önerilmektedir (2,12,38). KRS’nin tedavisi organlarda ileri hasarın ve sekonder hasarların gelişmesini engellemeye yönelik olarak planlanmalıdır (2,11; Tablo 1). Böbrek fonksiyonlarını korumaya yönelik yapılan tedavilerin pulmoner ve sistemik konjesyona yol açarak kalp yetmezliğini kötüleştirme riski, volüm kaybının da böbrek fonksiyonlarını kötüleştirme riski vardır. Bunun için tedavi dikkatli planlanmalı ve kalp ile böbrek fonksiyonları sürekli izlenmelidir (5,38). Diüretikler Lup diüretikleri akut dekompanse kalp yetmezliğinde sıvı yüklenmesini gidererek belirti ve bulguları iyileştirmesine karşın, uzun süreli morbidite ve morbiliteyi azalttığı ile ilgili bir kanıt mevcut değildir. Bu ilaçlar diürezi hızlandırdığında nörohormonal aktivasyona yol açarak böbrek fonksiyonlarını kötüleştirebilirler. Lup diüretikleri kullanılırken bir diğer önemli sorun, diüretik direncinin gelişmesidir. Bu durumu başlatan mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte, distal tübüllerde hipertrofiye bağlı olduğu düşünülmektedir. Akut dekompanse kalp yetmezlikli hastalarda sistemik volüm yüklenmesinin aşamalı diürez sağlanarak azaltılması ve ilaç dozlarının böbrek fonksiyonları, sistolik kan basıncı ve kronik diüretik kullanım durumu dikkate alınarak planlanması önerilmektedir. Ayrıca lup diüretikleri ile tiazidlerin birlikte kullanımı, distal tübüllerde sodyum reabsorbsiyonunu engelleyerek diürezi artırabilmektedir (5,12). Vazodilatör tedavi Nesiritide, hafif diüretik etkili bir vazodilatör olup, klinik etkinliği tartışmalıdır (5,38). Bazı çalışmalarda nesiritidin akut dekompanse kalp yetmezlikli hastalarda kısa süreli olarak yararlı etkileri olduğu bulunurken (39,40), bir başka çalışmada aksine böbrek fonksiyonları ve mortaliteye olumsuz etkileri olduğu saptandı (41,42). Buna karşın çift kör randomize, çok merkezli bir çalışmada akut dekompanse kalp yetmezliğinde bu tedavinin mortaliteyi etkilemediği, ancak yararlı bir etkisinin de olmadığı belirlendi (43). Bu ilacın tedavide etkinliğini destekleyen ileri çalışmalara gereksinim duyulmaktadır (5). Ultrafiltrasyon KRS gelişen hastalarda diüretik tedavisine rağmen volüm yüklenmesi ve venöz (pulmoner ve sistemik) konjesyon sürebilir (5). Bu hastalar için bir diğer 341 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2014:13(4) tedavi seçeneği, suyun ve düşük molekül ağırlıklı maddelerin yarı geçirgen bir membran aracılığıyla vücuttan uzaklaştırılmasını sağlayan ultrafiltrasyondur. Bu yöntemde diüretik tedavisi sırasında gelişebilen elektrolit dengesizlikleri gözlenmemektedir (44). Çalışmalarda ultrafiltrasyon işleminde standart diüretik tedavisine göre daha fazla sodyum ve volüm kaybı sağlandığı; ancak serum kreatinin değerinde bir değişiklik olmadığı bildirildi. Ultrafiltrasyonun sağlığa etkileri ile ilgili halen süren kapsamlı çalışmalar yapılmaktadır (5,38,45,46). Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerleri Bu ilaçlar kronik sistolik kalp yetmezlikli hastaların tedavisinde temeldir. Akut dekompanse kalp yetmezlikli hastalarda ADE inhibitörlerinin erken dönemde kullanılması, böbrek yetmezliği ve elektrolit dengesizliklerine neden olabilir. Kalp yetmezlikli hastada böbrek yetmezliği de mevcutsa, ADE inhibitörü kullanımının yararı açık değildir (38). Diğer tedavi yöntemleri KRS’de vazopressin antagonistleri, endotelin reseptör blokeri, adenozin reseptör blokeri, eritropoezi stimüle eden ajanlar, antiplatelet ilaçlar, inotropik ajanlar, beta blokerler, vitamin D reseptör aktivatörleri, noninvazif pozitif basınçlı ventilasyon ve kardiyak resenkronizasyon gibi tedavilerin etkinlikleri ile ilgili çalışmalar devam etmektedir (5,38,44,46,47). SONUÇ VE ÖNERİLER Sonuç olarak, mevcut klinik kanıtlar kalp hastalıklarının böbrek fonksiyonlarında azalma ve böbrek hastalıklarında ilerleme ile ilişkili olduğunu; böbrek fonksiyon bozukluğunun da kalp hastalıklarının gelişmesi ve sağlık sonuçları açısından bağımsız bir risk faktörü olduğunu göstermektedir (5,38). Günümüzde kardiyorenal etkileşimler kısmen daha iyi anlaşılmasına karşın, bu sendroma yönelik standart kanıta dayalı rehberler mevcut değildir (2,9,11). KRS’nin yönetiminde multidisipliner, çok yönlü ve hasta merkezli bir yaklaşım gereklidir (20). Sağlık personellerinin KRS’nin önlenmesi ve yönetim sürecinde bu iki hayati organ arasındaki karşılıklı bağımlı ilişkiye odaklaşmaları önerilmektedir (5). Kardiyorenal etkileşimlerin daha ileri çalışmalarla anlaşılması; önleme, erken tanı ve etkin tedaviyi içeren kontrol stratejilerinin geliştirilerek istenen sağlık sonuçlarına ulaşılmasını mümkün kılacaktır (1,11). 342 KAYNAKLAR 1. Soni SS, Ronco C, Pophale R, Bhansali AS, Nagarik AP, Barnela SR. Cardio-renal syndrome type 5: epidemiology, pathophysiology, and treatment. Seminars in Nephrology 2012;32(1):4956. 2. Ronco C, McCullough P, Anker SD, et al. Cardiorenal syndromes: report from the Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative. European Heart Journal 2010;31(6):703-711. 3. Süleymanlar G, Utaş C, Arinsoy T, et al. A population-based survey of Chronic REnal Disease In Turkey-the CREDIT study. Nephrology, Dialysis, Transplantation. 2011;26(6):1862-1871. 4. Fabbian F, Pala M, De Giorgi A, et al. Clinical features of cardio-renal syndrome in a cohort of consecutive patients admitted to an internal medicine ward. The Open Cardiovascular Medicine Journal 2011;5:220-225. 5. Chan EJ, Dellsperger KC. Cardiorenal syndrome: the clinical cardiologists’ perspective. Cardiorenal Medicine 2011;1(1):13-22. 6. Attanasio P, Ronco C, Anker SD, Mariantonietta C, von Haehling S. Role of iron deficiency and anemia in cardio-renal syndromes. Seminars in Nephrology 2012;32(1):57-62. 7. Ronco C. The cardiorenal syndrome: basis and common ground for a multidisciplinary patientoriented therapy. Cardiorenal Medicine 2011;1(1):3-4. 8. Ronco C, Kaushik M, Valle R, Aspromonte N, Peacock WF. Diagnosis and management of fluid overload in heart failure and cardio-renal syndrome: the "5B" approach. Seminars in Nephrology 2012;32(1):129-141. 9. Iyngkaran P, Schneider H, Devarajan P, Anavekar N, Krum H, Ronco C. Cardio-renal syndrome: new perspective in diagnostics. Seminars in Nephrology 2012;32(1):3-17. 10. Cruz D. Cardiorenal syndrome in critical care: the acute cardiorenal and renocardiac syndromes 2013. Advances in Chronic Kidney Disease 2013;20(1):56-66. 11. Chuasuwan A, Kellum JA. Cardio-renal syndrome Type 3: epidemiology, pathophysiology, and treatment. Seminars in Nephrology 2012;32(1):3139. 12. Ismail Y, Kasmikha Z, Green HL, McCullough PA. Cardio-renal syndrome type 1: epidemiology, pathophysiology, and treatment. Seminars in Nephrology 2012;32(1):18-25. 13. Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first 100.000 cases in the Acute www.korhek.org TAF Preventive Medicine Bulletin, 2014:13(4) Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). American Heart Journal 2005;149:209-216. 14. Heywood JT, Fonarow GC, Costanzo MR, Mathur VS, Wigneswaran JR, Wynne J. High prevalence of renal dysfunction and its impact on outcome in 118.465 patients hospitalized with acute decompensated heart failure: a report from the ADHERE database. Journal of Cardiac Failure 2007;13:422-430. 15. Koreny M, Karth GD, Geppert A, et al. Prognosis of patients who develop acute renal failure during the first 24 hours of cardiogenic shock after myocardial infarction. The American Journal of Medicine 2002;112:115-119. 16. Goldberg A, Kogan E, Hammerman H, Markiewicz W, Aronson D. The impact of transient and persistent acute kidney injury on long-term outcomes after acute myocardial infarction. Kidney International 2009;76:900-906. 17. Liano F, Junco E, Pascual J, Madero R, Verde E, The Madrid Acute Renal Failure Study Group. The spectrum of acute renal failure in the intensive care unit compared with that seen in other setting. Kidney International 1998;53:S16-24. 18. Liano F, Pascual J, The Madrid Acute Renal Failure Study Group. Epidemiology of acute renal failure: a prospective, multicenter, communitybased study. Kidney International 1996;50:811818. 19. Schwilk B, Wiedeck H, Stein B, Reinelt H, Treiber H, Bothner U. Epidemiology of acute renal failure and outcome of haemodiafiltration in intensive care. Intensive Care Med. 1997;23(12):1204-1211. 20. House AA. Cardio-renal syndrome type 4: epidemiology, pathophysiology and treatment. Seminars in Nephrology 2012;32(1):40-48. 21. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. The New England Journal of Medicine 2004;351(13):1296-1305. 22. Tonelli M, Wiebe N, Culleton B, et al. Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic review. Journal of the American Society of Nephrology 2006;17(7):2034-2047. 23. Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G, et al. Cardiac diseases in maintenance hemodialysis patients: results of the HEMO study. Kidney International 2004;65(6):2380-2389. 24. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD, Kent GM, Murray DC, Barré PE. The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic cardiomyopathy. Journal of the American Society of Nephrology 1995;5(12):2024-2031. 25. Harnett JD, Foley RN, Kent GM, Barre PE, Murray D, Parfrey PS. Congestive heart failure in dialysis www.korhek.org patients: prevalence, incidence, prognosis and risk factors. Kidney International 1995;47(3):884-890. 26. Burton JO, Korsheed S, Grundy BJ, McIntyre CW. Hemodialysis induced left ventricular dysfunction is associated with an increase in ventricular arrhythmias. Renal Failure 2008;30:701-709. 27. Anzai A, Anzai T, Naito K, et al. Prognostic significance of acute kidney injury after reperfused ST-elevation myocardial infarction: synergistic acceleration of renal dysfunction and left ventricular remodeling. Journal of Cardiac Failure 2010;16(5):381-389. 28. Jois P, Mebazaa A. Cardio-renal syndrome type 2: epidemiology, pathophysiology, and treatment. Seminars in Nephrology 2012;32(1):26-30. 29. Binanay C, Califf RM, Hasselblad V, et al. Evaluation study of congestive heart failure and pulmonary artery catheterization effectiveness: the ESCAPE trial. The Journal of the American Medical Association 2005;294:1625-1633. 30. Nohria A, Hasselblad V, Stebbins A, et al. Cardiorenal interactions: ınsights from the ESCAPE trial. Journal of the American College of Cardiology 2008;51:1268-1274. 31. Bock JS, Gottlieb SS. Cardiorenal syndrome: new perspectives. Circulation 2010;121:2592-2600. 32. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, et al. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. Journal of the American College of Cardiology 2009;53:589-596. 33. Kelly KJ. Distant effects of experimental renal ischemia/reperfusion injury. Journal of the American Society of Nephrology 2003;14:15491558. 34. Winkelmayer WC, Patrick AR, Liu J, Brookhart MA, Setoguchi S. The increasing prevalence of atrial fibrillation among hemodialysis patients. Journal of the American Society of Nephrology 2011;22(2):349-357. 35. Badr KF, Kelley VE, Rennke HG, Brenner BM. Roles for thromboxane A2 and leukotrienes in endotoxin-induced acute renal failure. Kidney International 1986;30:474-480. 36. Kikeri D, Pennell JP, Hwang KH, Jacob AI, Richman AV, Bourgoignie JJ. Endotoxemic acute renal failure in awake rats. American Journal of Physiology 1986;250:F1098-1106. 37. Langenberg C, Wan L, Egi M, May CN, Bellomo R. Renal blood flow in experimental septic acute renal failure. Kidney International 2006; 69:19962002. 38. Argulian E, McPherson C, Kukin M. Organ-specific responses to circulatory disturbances in heart failure: new insights. congestive heart failure 2012;18(2):127-31. 343 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2014:13(4) 39. Colucci WS, Elkayam U, Horton DP, et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. Nesiritide Study Group. The New England Journal of Medicine 2000;343:246-253. 40. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M, Aaronson K. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. The Journal of the American Medical Association 2002;287:1531-1540. 41. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M, Aaronson K. Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure: a pooled analysis of randomized controlled trials. The Journal of the American Medical Association 2005;293:1900-1905. 42. Sackner-Bernstein JD, Skopicki HA, Aaronson KD. Risk of worsening renal function with nesiritide in 344 patients with acutely decompensated heart failure. Circulation 2005;111:1487-1491. 43. O'Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. The New England Journal of Medicine 2011;365(1):32-43. 44. Bilgiç A, Yılmaz H, Rüzgaresen NB, Akçay A. Kardiyorenal sendromlar. Yeni Tıp Dergisi 2012;29(2):70-75. 45. Kahveci A, Tuğlular S. Kalp yetmezliğinde ileri ultrafiltrasyon seçeneği. Klinik Gelişim 2011; 24: 63-66. 46. Nalçacı SO, Özener İÇ. Kalp yetersizliği ve kardiyorenal sendrom. Klinik Gelişim Dergisi 2011;24:56-62. 47. Cozzolino M, Bruschetta E, Stucchi A, Ronco C, Cusi D. Role of vitamin d receptor activators in cardio-renal syndromes. Seminars in Nephrology 2012;32(1):63-69. www.korhek.org
