mekanđk kalp kapağında trombüs oluşan hastalarda btđpđ
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK ĐHTĐSAS EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ KARDĐYOLOJĐ KLĐNĐĞĐ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Mehmet Özkan MEKANĐK KALP KAPAĞINDA TROMBÜS OLUŞAN HASTALARDA B-TĐPĐ NATRĐÜRETĐK PEPTĐDĐN TANISAL VE PROGNOSTĐK DEĞERĐ Dr. Murat Biteker UZMANLIK TEZĐ ĐSTANBUL/ 2009 1 ĐÇĐNDEKĐLER 1-ÖZET 3 2-GĐRĐŞ VE AMAÇ 7 3-GENEL BĐLGĐLER 9 Protez Kalp Kapakları • Protez Kalp Kapak Tipleri • Protez Kalp Kapaklarının Değerlendirilme • Protez Kapak Trombozu 9 16 24 Natriüretik Peptidler • • • • • • • • • • • • B-tipi Natriüretik Peptid’in Genetik ve Moleküler Özellikleri B-tipi Natriüretik Peptid’in sekresyonu Natriüretik Peptid Reseptörleri B-tipi Natriüretik Peptid’in Fizyolojik Etkileri Kalp Yetersizliğinde B-tipi Natriüretik Peptid B-tipi Natriüretik Peptid’in Acil Serviste Kullanımı Koroner Arter Hastalığında B-tipi Natriüretik Peptid Diyastolik Disfonksiyonda B-tipi Natriüretik Peptid Sağ Ventriül Hastalıklarında B-tipi Natriüretik Peptid Yanlış Pozitif ve Yanlış Negatif Sonuçlara Yol Açan Durumlar Kapak Hastalıklarında B-tipi Natriüretik Peptid Đnfektif Endokarditte Natriüretik Peptidler 32 36 38 40 42 45 49 51 52 52 54 58 4-ÇALIŞMA • • • • • • Giri ve Amaçş Materyal ve Metod Bulgular Tartışma Çalışmanın Kısıtlılıkları Sonuçlar 5-KAYNAKLAR 59 60 75 85 87 88 88 2 MEKANĐK KALP KAPAĞINDA TROMBÜS OLUŞAN HASTALARDA B-TĐPĐ NATRĐÜRETĐK PEPTĐDĐN TANISAL VE PROGNOSTĐK DEĞERĐ 1. ÖZET Amaç Mekanik kalp kapağı ile ilişkili komplikasyonlar, nadir görülen fakat ciddi morbidite ve mortalite ile seyreden durumlardır. Bu çalışmada, mekanik kalp kapağında fonksiyon bozukluğuna yol açan en önemli komplikasyonlardan olan trombüs oluşumunun ve trombüsü olan hastalarda prognozun öngörülmesinde Btipi natriüretik peptidin (BNP) rolü araştırılmıştır. Materyal ve metod Çalışmaya 2005 ile 2009 yılları arasında protez kalp kapağında ≥ 10 mm trombüs (PKT) tesbit edilerek tedavi edilmiş olan 96 hasta (ortalama yaş 42.5 ± 12.7, 70’i kadın, 74 mitral, 12 aortik, 3 triküspid ve 6 aort + mitral ve 1 aort + mitral + triküspid kapak replasmanı yapılmış olan hasta) ve kontrol grubu olarak da protez kalp kapağı replasmanı yapılmış olup herhangi bir patolojiye rastlanılmayan 100 hasta (ortalama yaş 41.4 ± 9.8, 72’si kadın, 75 mitral, 13 aortik, 3 triküspid, 8 aort + mitral ve 1 aort + mitral + triküspid kapak replasmanı yapılmış olan hasta) dahil edildi. 3 Trombüsü olan hastalardan 47’sinde obstrüktif, 49’unda nonobstrüktif trombüs saptandı ve 94 hastaya trombolitik tedavi uygulandı. Hastalar ortalama 25 ay süre ile (7- 47 ay) takip edildi. Aktif ya da yeni geçirilmiş enfeksiyonu olan, akut koroner sendrom ile başvuran ya da koroner arter hastalığı olan, kalp ya da böbrek yetersizliği olan, gebe olan, kronik herhangi bir hastalığı olan hastalar ile protez kalp kapağında orta derece ve üzerinde kaçak olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Ayrıca trombüs boyutu < 10 mm olan hastalarda çalışmaya dahil edilmedi. Tüm hastalara transtorasik ve transözofageal ekokardiyografi yapıldı. Hasta ve kontrol grubunun bazal demografik özellikleri, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonları, sol ve sağ atriyum çapları, sol ventrikül diyastol ve sistol sonu çapları, atriyal fibrilasyon sıklığı benzerlik göstermekteydi. Başvuru anında tüm hastaların serum BNP düzeyleri kaydedildi. Klinik sonlanım olarak, trombolitik tedavi sonrasında görülen majör kanama, tromboemboli ve ölümden oluşan bileşik sonlanım noktası saptandı. 4 Bulgular PKT olan hastalardaki BNP düzeyi (235.8 ± 403 pg/ml) kontrol grubuna göre (110.4 ± 78.9 pg/ml) anlamlı derecede daha yüksek idi (p= 0.001). Hasta grubu kendi içerisinde ayrıntılandırıldığında obstrüktif trombozu olan hastalardaki BNP düzeyinin (351.1 ± 545.2 pg/ml) de nonobstrüktif trombüsü olanlardan (125.3 ± 106.7 pg/ml) daha yüksek olduğu (p= 0.002) saptandı. BNP değerinin 117 pg/ml’nin üzerinde olması % 89 duyarlılık ve % 65 özgüllük ile obstrüktif trombozu öngörmekteydi. Nonobstrüktif trombüsü olan hastaların BNP düzeyleri ise kontrol grubuna göre farklılık göstermiyordu (p= 0.73). Başvuru anındaki BNP ve New York Kalp Cemiyeti (NYKC) fonksiyonel sınıfı III-IV, trombolitik tedavi sonucunda gözlenen olumsuz klinik olayların prediktörü olarak bulundu. BNP’nin olumsuz klinik olayları belirlemedeki yeterliliği receiver operating curve (ROC) analizi ile değerlendirildi. BNP’nin en yüksek duyarlılık (% 90) ve özgüllük (% 60) gösterdiği değer 156 pg/mL olarak bulundu (eğri altındaki alan= 0.727, CI= 0.57-0.88). 5 Sonuçlar Plazma BNP düzeylerinin PKT olan hastalardaki rolünü ve kullanılabilirliğini araştıran ilk çalışma olma özelliğini taşıyan bu araştırmada obstrüktif PKT’da BNP düzeyinin kontrol grubuna ve nonobstrüktif trombüsü olan hastalara göre yüksek olduğu saptanmıştır. Nonobstrüktif trombüsü olan hastalarda plazma BNP düzeyi kontrol grubu ile benzerdir. BNP değerinin 117 pg/ml’nin üzerinde olması obstrüktif trombozu, 156 pg/mL’nin üzerinde olması ise trombolitik tedavi sonrasında gözlenen olumsuz klinik olayları öngörebilmektedir. Bu çalışmanın sonuçları, mekanik kalp kapağı obstrüksiyonu şüphesi ile başvuran hastalarda BNP’nin tarama testi olarak kullanılabileceği izlenimini vermektedir. 6 2. GĐRĐŞ ve AMAÇ Gelişmiş ülkelerde dejeneratif kapak hastalıkları, kalp kapak hastalıklarının başlıca nedeni iken, ihmal veya yetersiz tedavi edilmis β-hemolitik streptekok enfeksiyonuna ikincil olarak gelisen romatizmal kalp kapak hastalıkları az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde başlıca etkendir. Romatizmal kapak hastalığında kalp kapağının tamiri çoğu zaman mümkün olamamakta ve hastalara kalp kapağı protezleri implante edilmektedir. 1960 yılında ilk protez kapağın kullanıma girmesinden günümüze kadar hem mekanik protez kapak hem de doku kapak (biyoprotez) teknolojisinde ilerlemeler olmuştur. Ancak, bugüne kadar geliştirilmiş olan protez kapaklardan hiçbirisi hemodinamik özellikleri, dayanabilirlik süreleri ve komplikasyonsuz oluşu açısından doğal kalp kapağının yerini tutamamıştır. Mekanik kalp kapaklarının uzun ömürlülüğü bir avantajdır fakat kapak tasarımı, yapısal materyalleri, hasta ile etkileşimleri, sütür ayrılması, paravalvüler kaçak, pannus ve trombüs oluşumu, tromboembolik olaylar ve anti-koagulasyonla iliskili kanamalar halen önemli mortalite ve morbidite nedenleridir. Protez kalp kapağı ile ilişkili komplikasyonlardan birisi olan trombüs oluşumu ciddi morbidite ve mortaliteye sahiptir. Biyoprotez kapaklarda yıllık trombüs oluşumu sıklığı % 0.03 iken (1) mekanik kapaklarda bu oran, protez kapak tipine, kullanılan protez kapağın jenerasyonu ve trombojenitesine ve özellikle de antikoagülasyon durumuna göre değişmekle birlikte, mitral ve aort konumundaki mekanik protez kapaklarda % 0.05 ile % 8 arasında olup, triküspit kapaklarda ise % 20’ ye kadar çıkmaktadır (2). 7 Protez kapak trombüsü (PKT) oluşumunun ve trombüsü olan hastalarda prognozun öngörülmesi halen kardiyolojinin aydınlatılamamış sorunlarındandır. Bazı klinik ve ekokardiyografik parametrelerin bu amaçlarla kullanılabileceğini belirten sınırlı sayıdaki çalışmanın yanında biyoşimik belirteçlerin rolünü araştıran çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada, PKT olan hastalarda başvuru anında bakılan plazma B-tipi natriüretik peptid’in (BNP) tanısal ve prognostik rolü ve trombüs yükü ile olan ilişkisi araştırılmıştır. 8 3. GENEL BĐLGĐLER PROTEZ KALP KAPAKLARI PROTEZ KAPAK TĐPLERĐ Protez kalp kapakları kullanıma girdiğinden bu yana, gerek kullanılan malzeme, gerekse hemodinamik tasarımları bakımından büyük gelişmeler göstermişlerdir. Đdeal bir yapay kalp kapağında sırasıyla şu özellikler hedeflenmiştir (3-15); 1.Dayanıklı malzeme veya kendini yenileyebilen canlı doku içermesi, 2.Yapay kapağın hemodinamik özelliklerinin doğal kapaklara yakın veya eşdeğer olması, 3.Pıhtıya zemin oluşturmaması, 4.Yerleştirilme sırasında ve sonrasında cerrahi sorun çıkartmaması, kapağın dokuya dikilmesini sağlayan çevre bölümünün dokuyla bütünleşmesinin iyi olup, paravalvüler kaçak riskinin azalması, 5.Kapak seslerinin şiddetinin hastaya rahatsızlık vermeyecek düzeyde hafif olması. 9 Protez kapakları esas olarak, mekanik ve doku (biyoprotez ) kapaklar olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Mekanik kapaklar, metal, seramik ya da polimer gibi sentetik kökenli maddelerden yapılırken, biyoprotez kapaklar, biyolojik kökenli maddelerin fizikokimyasal değişime uğratılmaları sonucu elde edilirler. Doku kapaklar, eğer insan dışında bir canlıdan alınmış ise heterogreft, insandan alınmış ise homogreft veya allogreft olarak tanımlanır. Ross operasyonunda olduğu gibi, kişinin kendi pulmoner kapağı aort kapağı ile değiştirilmiş ise bu kez otogreft kapak değişimi olarak tanımlanır (3-15). A) Doku Kapaklar: 1. Stentli heterogreftler: Heterogreft kalp kapağı 3 yaprağın dairesel bir orifis oluşturacak biçimde açılacağı bir tasarıma sahiptir. Carpentier-Edwards (sığır veya domuz kökenli) ve Hancock kapakları (domuz kökenli) kapaklar glutaraldehid ile işleme tabi tutulmuş olan aort kapaklarının yarıesnek poliprolen çember veya teller üzerine oturtulmasıyla elde edilirler (3-12). Yaprakların komissür tarafları çelik alaşımı (Carpentier-Edwards) veya Delrin (Hancock II) içeren stentler ile desteklenir. Domuz kapağı normal olarak, 2 fibröz, 1 adet müsküler küspis içerdiği için, genellikle müsküler olanı bir başka domuz kapağından fibröz küspis ile değiştirilerek yapay yapak haline getirilir. Doku kapaklar öküz perikardından da elde edilebilmekle birlikte, bu tarzın iyi bilinen örneği olan Ionescu-Shiley tipi kapaklar küspis ayrışması (“dehiscence”) sorunu nedeniyle kullanımdan kaldırılmıştır. 10 Doku kapakların yarı-esnek stent ve halkalarının (“ring”) tasarımı, yaprakların 3 boyutlu konumlarını açılma ve kapanma sırasında koruyabilme ve cerrahi yerleştirmeyi kolaylaştırmayı amaçlamaktadır. Bununla birlikte, özellikle küçük kapak boyutlarında, doku kapak stentlerinin ve işlenmiş yaprakların açılma sırasında akım direncini ve gradientleri arttırdığı, efektif kapak alanını sınırladığı, ayrıca yaprakların yıpranmasını ve kalsifikasyonunu hızlandırabildiği anlaşılmıştır (1-12). 2. Stentsiz aort doku kapakları : Domuz kökenli aort bioprotez kapaklarına örnek olarak Medtronic Freestyle, Toronto SPV Stentless - St. Jude Medical, Edwards Stentless ve Criolife –O’ Brien aort kapakları sıralanabilir (3-6). Bunlarda, domuz aort kapağı kollajen dokusunun bozulmasını önlemek için düşük basınçta işlenip, bazılarında kalsifikasyonu önlemek için alfa-amino oleik asit ile işleme tabi tutulur. Kapağın dışına destek ve dikişe imkan veren bir malzeme olarak Dakron bir tabaka eklenir. Bu kapak tipinde sol ventrikül çıkış yolunun ve aort kökünün boyutları büyük önem taşır. Aort küspislerinin iyi kapanış gösterebilmesi için, genellikle aort anulusuveya sinotubuler bağlantı noktasının çapına göre bir ölçü daha büyük kapak seçilir. 11 Gerekenden küçük kapak seçimi, stentsiz aort kapağının küspislerinin gerilmesiyle merkezi bir aort yetersizliği ile sonuçlanır. Stentsiz doku kapaklarda aortaya subkoroner yerleştirme halinde koroner arter orifislerinin yeniden implantasyonu gereği kalkar,ancak cerrahi ustalığa açık bir başarı değişkenliği ve uzun crossclamp süreleri söz konusudur. Sınırlı veya tümüyle aort kökü değişimi (Miniroot veya total root replacement) ile stentsiz kapak yerleştirme hallerinde ise koroner arter orifislerinin yeniden implantasyonu gerekmesine rağmen, aort küspislerinin normal anatomisi daha iyi korunur (3-13). 3. Homogreftler: Đnsan ölüsünden alınıp, antibiyotik ile sterilize edilip, dondurularak elde edilir. Ölümden sonraki ilk 24 saat içinde çıkarılmasının en uygun sonuçları verdiği, bu süre içinde dondurulmuş kapaklarda canlı hücrelerin bulunabileceği bildirilmektedir. Bu canlı hücrelerin homogreftin takıldığı yeni bedende kollajen ve elastin dokusunu üretmeye devam ederek, kapağın yapısal bütünlüğünü koruyabileceği öne sürülmüştür (3-12). Genellikle, uzun dönemde canlı dokuların kaybolup, kapak kalsifikasyonun yerleşebildiği kabul edilmektedir. Aortik homogreftler genellikle bir blok halinde çıkan aort, aort kapağı , interventriküler septumdan bir bölüm ve mitral ön yaprağı içerirler. 12 Homogreft çapı belirlenirken ekokardiyografik veya nadiren anjiyografik olarak ölçülen aort anulusu veya sino-tubuler bağlantı noktası çapları referans olarak alınır. Subkoroner yerleştirmede koroner arter orifislerinin yeniden implantasyonu gereği kalkar, ancak cerrahi ustalık gerektirmesi, uzun cross-clamp süreleri ve aort kapak küspislerinin 3 boyutlu anatomisinde bozulmalar söz konusu olur. Doğal aort içine homogreftin bir silindir gibi yerleştirilmesi bir diğer yöntemdir. Tümüyle aort kökü değişimi (total root replacement) ile homogreft yerleştirmesi ise cerrahi teknik bakımından kolaylığı, mükemmel hemodinamik performans gibi artılarıyla tercih edilen bir yöntem olup, koroner arter orifislerinin yeniden implantasyonu bir güçlük olarak kabul edilmemektedir. Bu kapaklarda da hemodinamik özellikler doğal aort kapaklarla benzer durumdadır (4-15). Mitral homogreftler papiller kaslar, kordalar, anulus ve mitral yapraklar olarak tüm mitral aparatın çıkarılması ile hazırlanır. Mitral kapak tamiri veya mekanik kapakla replasmanı gibi seçeneklerin varlığında, bu aşamada kullanımı sınırlıdır (3-10). 4. Otogreftler: Pumoner oto greft veya Ross operasyonu olarak adlandırılan işlemle hastanın aort kapağının yerine kendi pulmoner kapağının yerleştirilmesi söz konusu olabilir (35). Bu işlemde pulmoner kapak anulus ve proksimal pulmoner arterden oluşan kısa bir silindir halinde pulmoner kapak dokusu bütün olarak çıkartılır. 13 Pulmoner kapak yerine de pulmoner allogreft konulur. Genellikle aort kökü ve aort kapağı çıkarılarak yerine pulmoner otogreftin dikilmesi tercih edilir. Histopatolojik olarak aortik konumda da normal hücresel yapılar, kollajen ve elastik liflerin korunmuş olduğu gözlenebilir. Pulmoner otogreft dokusunun canlılığı, hemodinamik özelliklerin normal olması, tromboz ve infeksiyon riskinin düşük olması ve çocuklarda büyümeye uyum yeteneğinin de bulunabilmesi bu işlemin olumlu yanlarıdır. Erişkinde dahi pulmoner otogreft ölçülerin 1/5 oranında artabildiği bildirilmektedir. Bu yöntemin temel güçlüğü pulmoner kapak yapılarının çıkarılmasındadır. Aort anulus çapının > 29 mm olması veya pulmoner kapak çapının aort kapak çapından 2-3 mm den daha fazla küçük olması halinde çap uyumsuzlukları doğabilir (3-5). B) Mekanik kapaklar 1. Single-leaflet tilting disk ( Monoleaflet ) kapaklar : Björk-Shiley, Medtronic-Hall, Omniscience tipi kapaklar bu gruba girerler (3-10). Bu kapaklarda disk pirolitik karbondan yapılmış olup, bir pivot eksen üzerinde 0 ile 60-85 dereceler arasında bir açı ile bir tahteravalli gibi açılıp kapanır. Bu tip kapaklarda oklüder olan disk ile birdiğerinden ayrılan biri büyük, diğeri küçük 2 ayrı ağız (orifis) mevcuttur. 14 Büyük orifis kapak açılma yönünde, küçük orifis ise pivot ekseninin proksimalinde oluşur (3-7). Bu kapakların kapanması için gerekli güç distaldeki basıncın diskin büyük tarafına yüklenmesi ile sağlanır. Bunun oluşabilmesi için, kapağın açık halinin dikiş halkasına göre 90˚ den daha az olması ( 55-70˚) gereklidir. Ayrıca, bu kapaklarda disk 90˚ açılamadığından diskin arkasında kalan bölümde akım durağanlaşması olur ve trombüslerin oluşmasına zemin hazırlar (3-17). BjörkShiley tipi kapaklarda sıkça bildirilen strut kırılması komplikasyonu nedeniyle bu kapağın üretimine 1986’ da son verilmiştir (3-5). 2. Bileaflet tilting disk kapaklar : Bu türe en iyi bilinen örmekler St. Jude ve Carbomedics kapaklardır. Yarım daire şeklinde pirolitik karbon kapaklar pivot eksenleri üzerinde 0 ve 75-90˚ arasında hareket ederler. Açık durumda 2 adet büyük yan orifis, ve merkezde dikdörtgen biçiminde üçüncü bir orifis mevcuttur. Leafletlerin arasında açık durumdayken 5˚ den daha az açı olması akım hattı boyunda simetrik ve kısıtlanmamış bir debi sağlar. Buna karşılık, iki yarım daire diskin geniş açılma açıları kapanışları sırasında da büyük bir açıyı katetmelerini getirir. Kapanış konumuna geri dönüşleri sırasında yarım daire diskler önlerindeki kanı iterek belirli bir kapanış geri akımına neden olurlar (3-17). 15 3. Top kafes (Caged ball) tipi kapaklar : Starr-Edwards tipi metalik kafes içindeki silikon top içeren kapaklar günümüzde kullanılmamaktadır. Kafes içinde topun inip çıkma mesafesi 1-2 cm ye ulaşmaktadır. Bu kapak tipinde top uzaklaştığında akım topun çevresinden açılı olarak gerçekleşmektedir (3-6). PROTEZ KAPAKLARIN DEĞERLENDĐRĐLMESĐ Ekokardiyografi Ekokardiyografi, protez kapakların değerlendirmesinde temel yöntemi durumundadır (18-19). Yeterli deneyime sahip merkez ve uygulayıcıların varlığında transtorasik ve transözofageal ekokardiyografinin biri diğerini tamamlayacak biçimde kullanımı ile elde edilen bilgiyi sunabilen bir başka tanı yöntemi mevcut değildir (18-20). Ancak, özellikle mekanik kapak oklüderinin neden olduğu reverberasyonlar, akustik gölgelenmeler transtorasik ekokardiyografide ile iki boyutlu ve renkli Doppler incelemelerde güçlüklere neden olur. Kapak açılma yönünde distal tarafta kalan trombüs veya vejetasyonlar eğer boyutları belirgin bir düzeye varmamış ve hareketli değilse akustik yansımalar içinde transtorasik ekokardiyografi ile farkedilmeyebilir. 16 Kapak hareketinde bir kısıtlanmaya neden olmayan trombüs veya vejetasyon Doppler ile protez kapak gradient ve alan ölçümlerinde de ipucu vermediğinden transtorasik ekokardiyografide gözden kaçabilir. Yine paravalvüler veya transvalvüler yetersizlik ayrımında transtorasik ekokardiyografi yetersiz kalabilir. Buna karşılık, transözofageal ekokardiyografi özofagusun hemen önündeki kalp yapılarının ve kapakların değerlendirilmesinde yüksek frekansının ürünü olan yüksek rezolüsyon yeteneği ile protez kapak patolojilerinin tanısında altın standart durumundadır (18-45). Bu yöntem ile obstrüksiyona neden olmayan küçük trombüs ve vejetasyonlar, anüler abseler, fistüller, pannus, transvalvüler ve paravalvüler yetersizlikler, kalp boşluklarında trombüs varlığı, postoperatif dönemde görülebilecek aort duvarına ait anevrizma, diseksiyon gibi patolojiler ile ayrıntılı olarak gösterilebilir (18-40). Transözofageal ekokardiyografi, protez kapak trombüsü ve sol atriyal trombüslerin embolik risklerinin ön görülmesinde, protez kapak trombüslerinde fibrinolitik tedaviye cevabın değerlendirilmesinde ve kısmi cevap halinde seri fibrinolitik tedavinin devamında rehberlik eden son derece değerli bir yöntemdir (42). Đnfektif endokardit halinde tedaviye cevabın takibinde ve erken cerrahi gerektiren cevapsızlık hallerinin erken dönemde tanınmasında transözofageal ekokardiyografi vaz geçilmez bir öneme sahiptir (19). 17 Protez kapaklar tasarım ve malzeme özelliklerine ve aortik veya mitral konumda bulunuşlarına göre değişen düzeyde bir akım direnci ve gradient ile iş görürler (3). Her bir kapak tipine göre değişen düzeylerde bir kapak alanı kısıtlanması kaçınılmazdır. Kapakların yerleştirildikleri anatomik konum (mitral veya aort), oklüderlerinin açılma dinamikleri, efektif orifis alanından kan akımının geçiş profili, kapak gerisindeki akım ve basınç koşulları, kapaktan geçen akım hacmi ile efektif kapak alanı arasındaki ilişki gibi ayrıntılar kapak akımlarının Doppler ile incelemesinde önemli noktalardır. Doppler, kapağın açılma ve yeterli bir orifis sağlayabilme durumuna dair güvenilir bilgiler sağlamakla birlikte, Doppler fiziğinin doğasından kaynaklanan bazı hatalara da zemin hazırlayabilir. Doppler ile ölçülen transvalvüler basınç gradientlerinde, modifiye Bernoulli denkleminin (P = 4 V²) kullanılması nedeniyle, kateterizasyon ile bulunan “peak to peak” basınç farkı yerine akım hızına bağımlı olan anlık (peak instantaneous) gradient söz konusudur (1-22). Bernoulli denklemi kapak öncesinde varolan basınç enerjisinin kapaktan geçerken kinetik enerjiye dönüşmesi ve kapak distalinde yeniden basınç enerjisi haline dönüşmesini esas alır. Akım hızlarının debi koşullarına göre artması ve azalması kapak gradientlerinde de aynı yönde değerlendirme hatalarına neden olurlar. 18 Kapak tipinin, ölçüsünün ve tasarım özelliklerinin, imal sırasında öngörülen efektif orifis alanlarının dikkate alınması halinde bulunan gradientlerin obstrüktif bir patolojiyi gösterebilme şansı da artar. Yerleştirilen kapağın ölçüsünün olması gerekenin altında kalması halinde normofonksiyone bir kapakta abartılı gradient artışları görülebilir (1-48). Genel olarak peak gradient yerine ortalama gradientin dikkate alınması, aortik kapaklarda ise velocity ratio olarak tanımlanan subvalvüler akım hızı / valvüler akım hızı oranının gözönünde tutulması stenoz tanısında abartılı sonuçları önleyebilir. Sol ventrikül performansı azalmış olgularda, aortik kapaklarda gerçekte hafif obstrüksiyona rağmen istirahat koşullarında normal gradientler bulunabilir. Bu koşullarda Dobutamin stress ekokardiyografi ile akım hızları ve gradientler arttırılarak obstrüksiyon aşikar hale getirilebilir (1-3,18). Süreklilik denklemi akımın korunması yani, bir kapağın hemen öncesindeki akım hacminin, kapak düzeyindeki akım ile eş değer olduğu esasına dayanır (1-3,16). Kapak proksimalindeki akımın çapı ve hız-zaman integrali (VTI) bilindiğinde bu akımın hacmi de bulunabilir. Doppler terminolojisinde VTI yani Doppler hızzaman profilinin eğri altı alanı atım mesafesi olarak tanımlanır. Bu formül kısaca şu şekildedir; VTI proksimal x Proksimal referans alanı = VTI Distal x Distal kapak alanı Bu formüldeki referans alan yerine çap kullanılarak aşağıdaki gibi uyarlama sağlanabilir. 19 Aort protez kapak alanı = Kapak dikiş halkasının iç çapı² x 0.785 VTI LVOT / VTI aort protez VTI hız zaman integrali, LVOT sol ventrikül çıkış yolunun kısaltmalarıdır. Burada LVOT çapı yerine dikiş halkasının iç çapı kullanılmaktadır. Sol ventrikül çıkış yolu (LVOT) VTI için pulse Doppler, aortik VTI için continuous wave Doppler kullanılır (18). Mitral kapak alanı için süreklilik denkleminde referans alan ve akım olarak sol ventrikül çıkış yolu LVOT ) kullanır (3-18). Mitral kapak alanı = LVOT çapı ² x 0.785 x VTI LVOT / VTI mitral protez Protez kalp kapak alnının tesbitinde diğer bir yöntem olan basınç-yarılanma zamanı mitral ve triküspid protez kapaklar için kullanılabilir (3-19). Bu yöntem diastolik basınç gradientinin yarıya düştüğü ana dek geçen süreyi dikkate alır. Varsayılan bir değer olan 220 bu zamana bölündüğünde bulunan değer kapak alanını verir (19). Mitral protez kapak alanı = 220 / basınç yarılanma zamanı Bu yöntem daralmış kapaktan akımın geçiş hızının yani, basınç gradientinin düşme hızının azalması üzerine kuruludur. Daralmış bir kapakta pik ve ortalama gradientlerin yanı sıra, basınç yarılanma zamanı da artar. Buna karşılık, yüksek bir debinin ürünü olan gradient artışlarında pik gradient yüksek olup, ortalama gradient ve basınç yarılanma zamanı normal sınırlar içinde kalır. Basınç yarılanma zamanı, doğal olarak, sol atrium ve ventrikül arasındaki gradienti tayin eden unsurların etkilerine de açıktır. 20 Bu yöntemin tanı değeri mitral kapakta daralma belirginleştikçe artar. Buna karşılık, normofonksiyone mitral protez kapaklarda basınç yarılanma zamanı ile kapak alanı arasındaki ilişki zayıflar. Protez kalp kapaklarında ortalama kapak gradiyenti ve kapak alanı ile belirlenen obstrüksiyon bulguları Tablo 1’de sunulmuştur (3). Tablo 1. Mitral ve aort protez kapakta obstrüksiyon kriterleri. MKA (cm2) Kesin Disfonksiyon Olası Disfonksiyon < 1.6 1.6-2.2 > 10 7-10 > 40 20 - 39 Mitral Ortalama gradient (mmHg) Aort Ortalama gradient (mmHg) 21 Hız oranı (velocity ratio) veya boyutsuz indeks (dimensionless indeks) aort darlıklarında da kullanılan bir yöntem olup, normal koşullarda aort kapak proksimalindeki akım koşullarının, aort kapağından geçen akım hızını belirlemesi üzerine kuruludur. Bu yöntemin temelinde de süreklilik denkleminin akım hacminin korunması ilkesi yatar. Bu kriterin kullanılması düşük debi koşullarında aort kapağında gereken gradient artışına neden olamayan önemli bir daralmanın tanınmasına yardımcı olabilir (3-18). Hız oranı = LVOT pik hızı / Aortik protez pik hızı Bu değerin < 0.25 olması kapak alanında daralma veya gerekene göre düşük kalan kapak ölçüsü lehindedir (3-50). Performans indeksi kapağın efektif orifis alanının dikiş halkasının içindeki alana oranı olarak tanımlanmıştır. Bu oran için ideal değer 1 olup, bu değer azaldıkça hemodinamik olarak bir kapaktan amaçlananın gerisine düşülmektedir. Bu değer stentli doku kapaklar için 0.3-0.4 arasında seyrederken, aynı dış halka çapına sahip mekanik kapaklarda 0.6-0.7 dolaylarına kadar yükselmektedir (1-3,18). Kapak direnci, aort darlığı için önerilmiş ve akıma bağımlılığı az olan kateter kaynaklı bir tanımlama olup, Doppler ile de hesaplanması mümkündür (1-3,18). Kapak direnci =( Ortalama gradient x ejeksiyon zamanı / stroke volümü ) x 1.33 22 Sinefloroskopi Mitral protez kapak en iyi sağ ön oblik kranyal açılandırmayla, aortik kapak ise sağ ön oblik kaudal veya sol ön oblik kraniyal açılandırmayla incelenebilir (49-53). Disk açılımlarının tasarımlarının gerektirdiğine göre belirgin olarak azalması obstrüksiyon anlamına gelir. Buna karşılık, kapak halkasının aşırı hareketi kısmi ayrışma (dehiscence) olasılığını düşündürmelidir. Kalp kateterizasyonu Mekanik kapak protezleri ve top-kafes protezlerinin geçilmesini gerektiren kateter işlemlerinden kesinlikle kaçınılmalıdır. Aortik bioprotez kapakların kateter ile geçilerek, sol yapılabileceği ventrikül basınç bildirilmekle incelemeleri beraber, ve kontrast transtorasik ve ventrikülografi transözofageal ekokardiyografinin sağladığı iki boyutlu ve Doppler inceleme bulguları protez kapakları kateterle geçmeyi gerektiren her türlü invaziv değerlendirmeyi gereksiz kılmaktadır. Mitral protez kapakların gradientinin kateter ile değerlendirilmesinde de, yöntemin teknik bir kısıtlaması olarak, gerçek değerin üstünde basınç gradientleri bulunabileceği göz önünde tutulmalıdır (3). Ayrıca, antikoagülasyon altındaki bir hastanın kateter öncesinde antikogülan tedavisinin kesilmesi veya hafifletilmesinin trombüs riskini de getirebileceği bir başka önemli noktadır. 23 Manyetik rezonans incelemesi Protez kapaklarda güvenli olarak kullanılabilir. Bu yöntem, transözofageal ekokardiyografinin kontrendike olduğu hallerde protez kapak yetersizlikakımları, protez çevresinden fistüller ve abse oluşumunu gösterebilir. Çok Kesitli Bilgisayarlı Tomografi Kliniğimizde yapılan ve halen yürütülmekte olan çalışmalar ile protez kapak disfonksiyonlarının değerlendirilmesinde 64 kesitli bilgisayarlı tomografinin önemli katkılar sağlayabileceği düşünülmektedir (54-60). PROTEZ KAPAK TROMBOZU Endokard endoteli kan ve yüksek trombojenitesi olan subendotelyal dokular arasında yapısal ve mekanik bir bariyer olusturur. Normal endokard, koagülasyon kaskadını aktive etmez, trombosit ve diğer kan komponentlerinin yapışmasına da engel olur. Buna ek olarak, endokardın hücresel morfolojisi de kan akım karakteristiklerine karşı cok hassastır. Fizyolojik laminar akıma ek olarak, transprostetik fizyolojik olmayan türbülan akım ile endotelyal döngü hızlanır ve bu zarar mekanizması nedeni ile endotelin tromboza dirençli yapısı hasarlanır (61, 62). 24 Trombüs oluşumu, kanın hücresel ve plazma komponentleri ile cerrahi olarak zarar görmüş endokard arasındaki kompleks ilişki nedenlidir. Değişken kan akımının yarattığı yapısal ve metabolik değişiklikler ve mekanik kapağın kendi trombojenik özellikleri de bu oluşumu hızlandırır. Cerrahiyi takip eden ilk aylarda trombotik ve tromboembolik olaylar, mekanik kapağın endotelize olmamış yüzeyi ile hasarlı dokunun intrinsek koagülasyon sistemi arasındaki ilişki sebebi ile sık görülür (61,62). Trombosit aktivasyonu ile antikoagülasyon düzeyi, kardiyak ritim ve kan akım karakteristiklerinin toplamı sonucunda trombüs oluşumu izlenir. Mekanik kalp kapağı replasmanı yapılmış hastalarda en sık görülen komplikasyon tromboembolidir ve tahmin edilen yıllık insidansı her hasta-yılda %0.6–2.3 kadardır (63,64). Tromboembolik komplikasyonlar akut kapak trombozundan geçici iskemik atağa değin yayılmıs geniş bir yelpazede incelenirler. Mekanik kapaklarda obstrüktif trombüs oluşumu kapak hareketlerini kısıtlamakta, fonksiyonu bozmakta ve genellikle akut kapak disfonksiyonu yapmaktadır. Klinik olarak şok tablosu, pulmoner ödem, konjestif kalp yetersizliği, senkop veya serebral emboli; kapak seslerinde kaybolma, kapak sesinde değişme; sesin hafiflemesi ortaya çıkabilir. Bu durumda mortalite yüksektir. Nonobstrüktif trombüsü olan hastalar ise tamamen asemptomatik olabildikleri gibi sistemik tromemboli semptom ve bulguları ile de başvurabilirler. 25 Trombüs genellikle protez kapağın hastanın dokuları ile birleşme yerlerinde; kapağın hareketsiz olan yerlerinde ve kan ile temas eden metal bölgelerinde oluşmaktadır. Metal bölümler ile kapağın kaplandığı kılıfın birleşme yerleri de en çok trombüs oluşan yerlerdendir Toplu kapaklarda kafesin tepe bolgesi trombüs olusması icin elverisli bir yerdir. Protez kapak trombüsüne bağlı tromboemboli günümüzde giderek azalan sıklıkta görülmektedir. Bunun en önemli sebebi antikoagülan ilaçların daha etkili kullanılmakta olmasıdır. Tromboemboli sıklığı, kalp ritminin durumuna, antikoagülan ilacların kullanılmasına, takılan kapağın cinsine göre çok değişkenlik göstermektedir. Yetersiz antikoagülasyon, staz olusumu, kan akımındaki lokal türbülans gibi faktörler trombüs oluşumunu kolaylastırmaktadırlar. Genel olarak triküspid protez kapaklarda mitralden, mitral protez kapaklarda da aort protez kapaklardan daha fazla tromboz görülmektedir (61-64). Bu nedenle mekanik protez kapaklı tüm hastalara ömür boyu antikoagülasyon ve yüksek riskli hastalara ek olarak aspirin tedavisi de gerekmektedir (3). Protez kapakta trombüs oluşumuna zemin hazırlayan, atriyal fibrilasyon varlığı, sol atriyumda genişleme, birden fazla protez kapak varlığı, düşük ejeksiyon fraksiyonu, PKT öyküsü, antikoagülan mekanizmanın doğuştan yetersizliği, antitombin III, protein S ve protein C aktivitelerindeki yetersizlik, faktör V Leiden mutasyonu, tedavi edilmemiş diabetes mellitus, oral kontraseptif kullanımı, gebelik, ileri yaş, yüksek fibrinojen düzeyleri gibi birçok faktör suçlanmıştır (23-50). 26 Kliniğimizde yapılan çalışmalarda (65) tromboza eğilim yaratan genetik faktörlerin PKT gelişimindeki rolü ayrıntılı olarak araştırılmıştır. Yine kliniğimizde yapılan bir araştırmada (66) plazma D-dimer yüksekliği PKT oluşumu için öngördürücü olarak saptanmış, ve D-dimer için cut-off değeri olan 128.5 ng/ml üzeri değerlerin PKT varlığını göstermekte duyarlılığı % 60, özgüllüğü % 62, pozitif prediktif değeri %24, negatif prediktif değeri %89 olarak bulunmuştur. Protez kapak trombüsünün tedavisi tartışmalıdır. Trombolitik tedavi, heparinizasyon ve cerrahi, uygulanabilecek tedavi seçenekleri arasında olmakla birlikte halen ön planda önerilen tedavi yöntemi cerrahidir. Daha önce yapılan çalışmalarda, hastanın başvuru anındaki fonksiyonel kapasitesi ve klinik durumu ile trombolitik tedavinin başarısı arasında ilişki olduğu saptanmıştır. Caceres ve ark’nın yaptığı çalışmada (67), trombolitik tedavinin, New York Kalp Cemiyeti (NYKC) sınıf I-II semptomlar ile başvuran hastaların %86’sında, sınıf IV ile başvuranların ise %70’inde başarılı olduğu bildirilmiştir. Amerikan Kardiyoloji Koleji/ Amerikan Kalp Birliği (3) ve Avrupa Kardiyoloji Derneği (68) kapak hastalıkları kılavuzlarında, NYKC III-IV olan hastalarda trombolitik tedavi sınıf II b olarak önerilmekte ve ön planda cerrahi tedavi (Sınıf IIa, kanıt düzeyi C) düşünülmesi gerektiği bildirimektedir. Bu hastalarda trombolitik tedavi ancak şu durumlarda önerilmektedir; 27 (i) NYKC fonksiyonel sınıfı III-IV, trombüs yükü küçük olup yüksek cerrahi risk taşıyan veya cerrahiye uygun olmayanlar (Sınıf II b, kanıt düzeyi B), (ii) NYKC fonksiyonel sınıfı II-IV, trombüs yükü büyük olup yüksek cerrahi risk taşıyan veya cerrahiye uygun olmayanlar (Sınıf II b, kanıt düzeyi C). Ancak Amerikan Kardiyoloji Koleji/ Amerikan Kalp Birliği (3) kapak hastalıkları kılavuzu yazarlarından olan Alpert (69) kendi kişisel görüşünün bu hastalarda da trombolitik tedavinin ilk tedavi seçeneği olması gerektiğini bildirmiştir. Literatürde cerrahi ve trombolitik tedaviyi randomize olarak karşılaştıran büyük çaplı çalışmalar bulunmamaktadır. Vitale ve ark.nın 28 hastayı içeren çalışmasında (38), 20 hastaya cerrahi uygulanmış ve bu grupta bir hasta kaybedilmiştir. Trombolitik tedavi verilen sekiz hastada ise (7 mitral kapak, 1 aort kapağı) başarı sağlanmış, ölüm veya nörolojik komplikasyon görülmemiştir. Başka bir çalışmada da (70), cerrahi uygulanan 14 hastanın beşi kaybedilmiş, trombolitik tedavi kolundaki 19 hastada ölüm olmamıştır. NYKC sınıf IV olan 89 hastayı kapsayan bir literatür derlemesinde (71), trombolitik tedavi sonrası mortalitenin %7, cerrahi sonrası mortalitenin ise %17-54 arasında olduğu belirtilmiştir. NYKC fonksiyonel sınıfı I-III olan hastaların karşılaştırıldığı diğer bir çalışmada (72), mortalite oranı iki tedavi kolunda benzer (%5) bulunmuştur. 28 Hastanemizin Kardiyovasküler Cerrahi grubu tarafından yapılan bir çalışmada (73) NYKC fonksiyonel sınıfı IV olan hastalarda cerrahi mortalitenin %21 olduğu bildirilmiştir. Yine ülkemizde yapılan ve PKT nedeni ile opere edilen 30 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada (74), NYKC fonksiyonel sınıfı II-III olan hastalarda erkendönemde mortalite %7.5 iken, NYKC fonksiyonel sınıfı IV olanlarda %31.3 olarak bildirilmiştir. Yakın zamanda yaptığımız bir çalışmada (75) obstrüktif PKT ve NYKC fonksiyonel sınıfı III-IV ile başvuran hastalar retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Cerrahiye verilen 36 hasta ve düşük doz, yavaş infüzyon t-PA uygulanan 21 hastanın değerlendirildiği bu çalışmada başarı oranları benzer olmasına rağmen (p> 0.05), trombolitik tedavi grubundaki majör komplikasyon (%4.8’e %11, p< 0.05) ve mortalite oranları (%25’e %0, p< 0.05) anlamlı derecede düşük bulunmuştur. PKT tedavisinde trombolitik tedavinin kullanımını kısıtlayan en önemli etken, kanama ve tromboemboli gibi fatal sonuçlar doğurabilen komplikasyonlardır. PKT nedeni ile trombolitik tedavi uygulanan 515 vakanın değerlendirildiği bir metaanalizde (47) 1990 yılların sonlarından itibaren, özellikle transözofageal ekokardiyografinin daha yaygın kullanılması ile birlikte trombolitik tedavi başarı oranlarının giderek arttığı, komplikasyonların ise azaldığı bildirilmiştir; başarı oranı %77’den %90’a çıkarken, tromboemboli %13’den %4’e, mortalite %7.5’dan %3.5’a, kanama %5’den %1.4’e kadar düşmüştür. 29 Daha önce yayınladığımız, tıkayıcı olan veya olmayan PKT’lü hastaları ve 36 fibrinolitik epizodu içeren bir çalışmamızda (41) başarı oranı %88, sistemik emboli oranı %9, nüks ise %12.5 oranında bulunmuş; birer hastada (%2.8) ölüm, koroner emboli ve serebral emboli görülmüştür. Son zamanlarda yayınlanan ve 68 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada (67) ise başarı oranı %85, embolizm %5, mortalite %5.8 olarak verilmektedir. Enstitümüzün de yer aldığı, bu konudaki tek çok merkezli çalışma olan PRO-TEE çalışması (49), 1985’ ten 2001 yılına değin 14 merkezde 107 hastayı kapsayan bir çalışmadır. Bu çalışmada trombolitik tedavinin başarı oranı % 85, mortalite oranı % 5.6, komplikasyon oranı ise % 17.8 olarak bulunmuştur. Trombüs alanının 0.8 cm² ve üzerinde oluşu sistemik emboli için, fonksiyonel kapasiteden bağımsız olarak öngördürücü bulunmuştur. Bu çalışmada NYKC sınıf I-II fonksiyonel kapasiteye sahip ve trombüs alanı< 0.8 cm² olan hiçbir hastada komplikasyon görülmemiştir. Protez kapak trombüsü ile başvuran hastanın klinik durumu ne kadar kötü ise trombolitik tedavinin ve cerrahinin başarı şansı o kadar azalmakta ve komplikasyon oranları da o kadar artmaktadır (27-75). Kılavuzlarda bu hastaların tedavisinde cerrahi önerilmekle birlikte özellikle NYKC sınıf III-IV semptomlar ile başvuran hastalarda, cerrahinin mortalitesi çok yüksektir ve daha önce de belirtildği gibi bizim kliniğimizde de % 21 olarak saptanmıştır (73). 30 Literatürde PKT tedavisinde cerrahi ve trombolitik tedaviyi karşılaştıran çok az çalışma bulunmaktadır ancak literatür derlemelerinde, NYKC sınıf III-IV semptomlara sahip hastalarda trombolitik tedavinin mortalitesi %7, cerrahinin mortalitesi ise %17 olarak verilmektedir (76). Kliniğimizde yapılan çalışmalar, PKT ile başvuran hastanın yaşı, başvuru anındaki fonksiyonel kapasitesi ne olursa olsun, obstrüksiyon varlığına bakılmaksızın, 10 mm ve üzerindeki trombüs varlığında, transözofageal ekokardiyografi kılavuzluğunda uygulanan düşük doz (25 mg), yavaş infüzyon (6 saat) t-PA’nın ilk tedavi seçeneği olması gerektiğini göstermektedir. Cerrahi, trombolitik tedavi için kontraendikasyon varlığında ya da trombolitik tedavi başarısız olduğunda düşünülmelidir 31 NATRĐÜRETĐK PEPTĐDLER Kalp ve vasküler yapılar tarafından salgılanan natriüretik peptidlerin diüretik, natriüretik ve vazodilatör özellikleri bulunmaktadır. Bu peptid ailesinin, her biri bir prehormon olarak sentezlenen ve birtakım işlemlerden geçerek olgun formlarına dönüşen, farklı sayı ve dizilimde aminoasit içeren 4 üyesi vardır; atriyal natriüretik peptid (ANP), B-tipi natriüretik peptid (BNP), C-tipi natriüretik peptid (CNP) ve dendroaspis natriüretik peptid (DNP) (77). Atriyum dilatasyonunun natriüreze yol açtığı ilk kez 1956 yılında gösterilmiştir (78). Elektron mikroskobu ile yapılan incelemelerde atriyal miyositlerde endokrin hücrelerdekine benzer hüçreiçi granüllerin gösterilmesi, kalbin aynı zamanda endokrin bir organ da olabileceğini düşündürmüştür (79). Đlk olarak domuz beyin dokusundan izole edilmesi sebebiyle brain (beyin) natriüretik peptid adı verilmiş (80) ancak takip eden araştırmalarda BNP’nin kardiyak kökenli olduğu ve yüksek konsantrasyonlarda miyokardda bulunduğu ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir (81). Bir diğer natriüretik peptid olan CNP’nin kardiyak fonksiyonlara olan etkisinin ise minimal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. ANP ve BNP sirkülasyona salınan kardiyak hormonlar iken, CNP daha çok lokal hormon olarak görev yapar ve en çok santral sinir sistemi ile vasküler endotelde bulunur. DNP ise insan plazmasından ve atriyal miyokarddan son yıllarda izole edilmiş olup insanlardaki fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. ANP, BNP ve CNP öncü prohormonlarının her biri ayrı genler tarafından kodlanır (82). ANP, BNP ve CNP’de bulunan 17 aminoasit yapısı yüksek bir homoloji göstermektedir ve bu homoloji reseptör etkileşimi için şarttır. Bu yapı, iki sistein aminoasidi arasında oluşmuş disülfid bağı ile şekillenmiştir (83-86). ANP, BNP ve CNP’nin matür formlarında 11 aminoasit tamamen benzerdir (Şekil 1). 32 ANP (28 AA) BNP (32 AA) CNP (22 AA) Şekil 1. Đnsanda bulunan natriüretik peptidlerin yapısı. Birbiri ile tamamen aynı olan 11 aminoasite ve iki sistein aminoasidi arasında oluşmuş disülfid bağına dikkat ediniz. 33 B-tipi Natriüretik Peptid’in Genetik ve Moleküler Özellikleri Đnsan BNP’si tek kopya gen halinde üç ekzon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır (81, 82). BNP mRNA’sı ise RNA’nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3’ bölgesinde dört adet AUUUA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir (Şekil 2). BNP öncü geninin posttranslasyonel işlenmesi ANP öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında olur. 1. kromozom Şekil 2. B-tipi natriüretik peptid’in (BNP) transkripsiyon ve translasyonu. 34 BNP, kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP “pro-BNP” şeklinde patlamalar-ani salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif 32 aminoasit içeren BNP molekülü salınır (Şekil 3). Bu fragman BNP öncüsünün Cterminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman Nterminal fragmandır “NT-proBNP”. Biyolojik olarak aktif BNP, intakt 108 aminoasit proBNP ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay yöntemler ile ölçülebilirler. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış 6 karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir (81-86) (Şekil 4). BNP (32 AA) Şekil 3. B-tipi natriüretik peptid (BNP), proBNP olarak salınır. ProBNP’den, biyolojik olarak aktif olan BNP ve inaktif olan N-terminal proBNP oluşur. 35 PreproBNP (134 AA) ProBNP (108 AA) BNP (76 AA) Sinyal peptidi (26 AA) ProBNP (32 AA) Şekil 4. B-tipi natriüretik peptid’in (BNP) prekürsörü 134 aminoasitten oluşan bir öncül olan preproBNP’dir. B-tipi Natriüretik Peptid’in sekresyonu BNP’nin majör kaynağı kardiyak miyositler olmakla beraber kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP’nin önemi ve katkısı bilinmemektedir. Bunun yanı sıra çeşitli nörohormonlar farklı kardiyak hücre tipleri arasında görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Hem BNP hem de ANP kalpte artan duvar gerilimi ve stresine yanıt olarak salınır. Volüm yüklenmesi ve duvar gerilimi artışı ile BNP salınımı artar (87). 36 BNP ile ANP’nin depolanması ve salınımı farklıdır. ProANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar (86-89). Sekresyon sırasında hücre membranına bağlı bir atriyopeptidaz tarafından Nterminal ve C-terminal kısımlarına ayrılır. C- terminal ANP fizyolojik olarak aktif hormondur. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur. ProANP’nin aksine ProBNP sekretuar granüller içinde paketlenmez veya az miktarda depolanır ve peptid sekresyonunun artışı BNP geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber BNP gen aktivasyonu ANP’ye göre daha hızlıdır. ProBNP kana salınmadan önce ileri derecede düzenlenmiş olmalıdır. Böylece, BNP konsantrasyonları ANP gibi hızlı ve düzensiz olarak değişmez (87, 88). Sürekli bir ventriküler genişleme ve basınç artışı olduğunda proBNP kana salınır ve fizyolojik olarak aktif hormon olan BNP ile inaktif bir metaboliti olan N-terminal BNP’ye parçalanır. Normal kişilerde NT-proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır. Đnaktif form olan NT-proBNP’nin plazma yarı ömrü BNP’den daha uzundur ve bu sebeple kanda miktarının tesbiti daha kolaydır (89, 90). 37 Natriüretik Peptid Reseptörleri Natriüretik peptidler NPR-A ve NPR-B adı verilen hücre yüzey reseptörlerine bağlanıp cGMP’yi ikincil mesajcı olarak kullanarak biyolojik etkilerini meydana getirirler (Şekil 5). BNP ve ANP daha çok NPR-A’ya bağlanırken CNP, NPR-B’ye bağlanır (87-91). NPR-C ise BNP ve ANP için bir yıkım (klirens) reseptörüdür (9193). Dolaşımdaki natriüretik peptidler ise vasküler hücreler ve renal tübüler hücrelerde bulunan nötral endopeptidaz ile inaktive edilirler. Peptidlerin N terminal pro halleri nötral endopeptidazlara direçlidir ve renal atılım yoluyla temizlenirler (90). Ligand bağlayıcı kısım Kinaz homoloji kısmı Bağlantı kısmı Guanil siklaz alanı Biyolojik Etkiler Şekil 5. Natriuretik peptid reseptör-A ‘nın yapısı. Normalde reseptörün kinaz homolog domain kısmı guanilat siklazı inhibe ederek cGMP olusumunu baskılar. Atrial natriüretik peptid ve B-tipi natriüretik peptidin ligand bağlayıcı kısma bağlanması, kinaz homolog domaini baskılar ve guanilat siklaz aktive olur. Bunun sonucunda oluşan cGMP, protein kinaz G üzerinden hücre içindeki etkilerini gösterir. GTP = guanozin trifosfat; cGMP = siklik guanozin monofosfat. 38 Natriüretik peptidlerin reseptörlere olan afinitesi farklıdır. NPR-A ve NPR-C reseptörüne en güçlü afinite ile bağlanan ANP iken NPR-B reseptörüne en güçlü afinite ile bağlanan CNP’dir. Natriüretik peptitler dolaşımdan iki yol ile temizlenir. 1) NPR-C reseptörleri aracılığı ile, 2) Nötral endopeptidaz tarafından enzimatik yıkılım (Bu enzim yüksek konsantrasyonlarda böbrek, akciğer, beyin ve nötrofillerde bulunur). Natriüretik peptidlerin NPR-C’ye afiniteleri, CNP>ANP>BNP şeklindedir (Şekil 6). Bu da BNP’nin yarı ömrünün uzun olmasına yol açar. Bununla birlikte nötral endopeptidaz aracılı enzimatik yıkım, BNP’nin uzaklaştırılmasında esas metabolik yol olarak düşünülmektedir (91-93). Şekil 6. Natriuretik peptid reseptörlerine olan afiniteleri. 39 B-tipi Natriüretik Peptid’in Fizyolojik Etkileri Natriüretik peptidler farklı yarı ömür, oluşum yeri ve klerens özelliklerine rağmen ortak bazı etkilere de sahiptirler (Tablo 2). Böbrekte glomerüler filtrasyonu arttırıp, sodyum geri emilimini azaltarak diürez ve natriüreze sebep olurlar (90-94). Natriüretik peptidierin etkisiyle oluşan glomerül kapillerindeki artmış basınç ve buna sekonder gelişen artmış glomerüler filtrasyon; afferent arteriyollerdeki vazodilatasyonun ve efferent arteriyollerdeki vazokonstrüksiyonun bir sonucudur (90-94). Natriüretik peptidlerin aynı zamanda tübüllerde sodyum ve su dengesine natriürez ve diürezle sonuçlanan direk bir etkisinin olduğuda görülmektedir. Bu özelliklerinin net etkisi natriürez, diürez ve dengeli arteryal ve venöz yataklarda vazodilatasyondur. Ek olarak koroner ve diğer arterlerde de direk vazodilatatör etkiye sahiptir. Damar duvarındaki düz kasları gevşeterek arter ve venlerde dilatasyona sebep olarak kan basıncı ve ventriküler ön yükü azaltırlar (95, 96). Merkezi ve periferik sempato-inhibitör etkileri vardır ve kardiyak sempatik aktivite blokajı ile kardiyak dolum basıncını azaltırlar (97, 98). Renin, anjiotensin, aldesteron sistemini inhibe ederler (99, 100). BNP’nin miyokard üzerindeki doğrudan gevşetici etkisinin yanında kardiyak ve vasküler dokularda antiproliferatif, antimitojenik ve antifibrotik etkileri de mevcuttur (101, 102). ANP ve BNP’nin en önemli özelliklerinden birisi kardiyak önyükü, refleks taşikardi oluşturmadan azaltmalarıdır. Bu azaltma muhtemelen vagal stimulusla, santral sinir sisteminden sempatik uyarımın supresyonuyla ve otonomik sinir uçlarından katekolamin salınımının azalması yoluyla olmaktadır (103). 40 Tablo 2. Natriüretik Peptidlerin Özellikleri Kromozom Aktif ANP BNP NTproBNP CNP DNP 1p36.2 1p36.2 1p36.2 2 Bilinmiyor Endokrin/parakrin Endokrin/parakrin - Parakrin Bilinmiyor proANP’nin proBNP’nin proCNP’nin Bilinmiyor bölünmesi ile bölünmesi ile Ventriküler miyositlerden salınarak bölünmesi ile 3-5 dk 20 dk 60-120 dk - Nötral endopeptidaz ve NPR-C Nötral endopeptidaz ve NPR-C Bilinmiyor 100 pg/ml Hormon Oluşum Yarı Ömür Klirens mekanizması KKY’de üst sınır Doku dağılımı Renal <75yaş:125pg/ ml Nötral endopeptidaz ve NPR-C Bilinmiyor Bilinmiyor - - Beyin, over, uterus, testis, epididimis Yılan venomu >75yaş:450pg/ ml Atriyum ve evntriküller Ventriküller Ventriküller 41 Kalp Yetersizliğinde B-tipi Natriüretik Peptid Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farklı olarak BNP’nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP’yi ventrikül bozukluklarının belirleyicisi olarak diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır. Ventrikülden salınan BNP miktarının volüm genişlemesi ve basınç yüklenmesi ile doğru orantılı olduğu çeşitli araştırmalarda gösterilmiştir (104, 105). Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olup asemptomatik seyreden hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaksızın natriüretik peptid yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon artışının olduğu gösterilmiştir (106). Kalp yetersizliğinin erken tanı ve tedavisi, bu hastalığa sahip hastaların mortalite ve morbiditesinin azaltılmasında önemli bir role sahiptir. Asemptomatik evrede ve kalp yetersizliği gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye başlaması bu peptidin erken tanıda duyarlılığını göstermektedir. BNP, yatak başında hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçülebilmesi ile diğer nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha avantajlıdır (107). Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun değerlendirilmesi için ekokardiyografik inceleme planlanmış olan olgularda eş zamanlı BNP düzeyine bakıldığında olguların yarısında sistolik fonksiyon bozukluğu saptanmış ve BNP düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (328 pg/ml’e karşılık 30 pg/ml, p<0.001) (106). Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu daha önceden gösterilmiş olan gruptaki hastaların hepsinde ise anormal ekokardiyografik bulgular saptanmış ve bu grupta BNP düzeyi çok daha yüksek bulunmuştur (545 pg/ml). 42 Kalp yetersizliğinin sınıflandırılmasında rutin olarak kullanılan birçok plan vardır. NYKC sınıflandırması aralarında en yaygın olarak kullanılanıdır (107-109). Hem tanı hem de sınıflandırmada BNP’nin yararlı olduğu gösterilmiştir. Acil servise dispne yakınması ile başvuran kalp yetersizliği olan 250 hastada yapılmış bir çalışmada, hastaların yatak başı hızlı BNP düzeyleri ölçülmüş, klinik ve laboratuvar bulguları ile kalp yetersizliği tanısı konan hastalarda BNP düzeyi 1076 pg/ml, kalp yetersizliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetersizliği alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu gelişmiş hastalarda 141 pg/ml, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tanısı alanlarda ise 86 pg/ml saptamıştır (108). Ayrıca aynı çalışmada NYKC sınıflamasında Sınıf 1’den 4’e doğru gidildikçe BNP düzeyleri yükselmektedir. Bu araştırmanın sonuçlarına göre BNP düzeyi için 80 pg/ml sınır alındığında kalp yetmezliği tanısında BNP % 98 sensitivite, %92 spesifite göstermiştir. BNP, ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetersizliği ile yüksek derecede korelasyon göstermesi üzerine, Amerika ve Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzlarında kalp yetersizliği tanısında değerli bir yöntem olarak yerini almıştır (109, 110). Birden fazla araştırma merkezinin katıldığı bir çalışmada, BNP seviyeleri, ortalama olarak Sınıf 1’de 71.1, Sınıf 2’de 204, Sınıf 3’te 349 ve Sınıf 4’te 1022 pg/ml bulunmuştur (111). 43 Bettencourt ve arkadaşları ise 139 kalp yetersizliği olan hastada BNP seviyelerini ölçmüş ve elektrokardiyografik, yürüyüş testi, klinik belirtiler ile karşılaştırarak, tanısı konan kalp yetersizliğine sahip hastalarda BNP konsantrasyonlarının bağımsız olarak yükseldiğini göstermişlerdir. Bu ve benzeri çalışmalar, BNP’nin kalp yetersizliğine sahip hastaların değerlendirilmesinde kullanılabileceğini göstermektedir (112, 113). Tedavinin başarısının izlenmesinde BNP’nin yararlı olabileceği (114-119) ve ANP’ye göre daha iyi bir belirteç olduğunu gösteren çalışmalarda mevcuttur (117). BNP düzeyinin kalp yetersizliği tedavisi ile hızla düşmesi, dekompanse kalp yetersizliğinde hemodinamik izlem yerine ardışık BNP düzeyi takibinin kullanılabileceğini akla getirmektedir. Uzun dönem prognozun öngörülmesinde de BNP düzeyleri değerlidir. Ejeksiyon fraksiyonu % 45’in altında olan 85 hastanın iki yıl takibinde serum BNP düzeyi ve pulmoner kapiller basıncın mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir (118). Stane tek bir BNP ölçümünden daha çok ardışık serum BNP ölçümlerinin tedavinin etkinliğini izlemede değerli olduğunu ilk kez göstermiştir (119). Bir başka çalışmada NYKC sınıf III-IV kalp yetmezliği olan hastalarda optimal tedavi öncesi ve 3. ayda inceleme yapılmış ve tedaviye rağmen süren BNP yüksekliğinin mortalitenin bağımsız öngörücüsü olduğu gösterilmiştir (113). 44 Hastaların BNP ya da semptom varlığı kılavuzluğunda tedavi etmek üzere randomize edildiği bir araştırmada ise BNP kılavuzluğundaki tedavi grubunda daha düşük BNP seviyesine ulaşılmış ve bu grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yatış ve kalp yetersizliğinin kötüleşmesi ataklarının azaldığı gözlenmiştir (116). Kalp yetersizliği tedavisinin serum BNP düzeyini düşürdüğü bilinmektedir. Sol ventrikül yükü uygun bir tedavi ile düşürülürse, duvar gerilimi azalır ve sonuç olarak BNP düzeyleri de düşer (115-122). B-tipi Natriüretik Peptid’in Acil Serviste Kullanımı Acil servise akut dispne yakınması ile başvuran hastanın doğru ve hızlı bir değerlendirme ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır (122). Semptomların özgül olmaması ve fizik muayene bulgularının da fazla duyarlı olmaması nedeniyle kalp yetersizliği tanısı her zaman kolay konamayabilir (123, 124). Özellikle semptomları hafif olan yaşlı, obez bireyler ile KOAH’ı olan hastalarda kalp yetersizliği tanısı oldukça zordur (125). Rutin laboratuvar bulguları, akciğer grafisi ve elektrokardiyografi tanı için yeterli olamayabilir. Ekokardiyografi sol ventrikül disfonksiyonu tanısında altın standart olmakla birlikte her yerde bulunmaması pahalı oluşu, eşlik eden KOAH ve obezite gibi görüntü kalitesini bozan durumların varlığı, dispneik hastanın uzun süre aynı pozisyonda tutulamaması ve hipertansif akciğer ödeminde akut durumu her zaman yansıtamaması gibi nedenlerle bu tetkikin kullanımı sınırlıdır. 45 Bu gibi durumlarda yüksek negatif prediktif değere sahip BNP, acil servis hekimi için dispnenin ayırıcı tanısında güçlü bir silah olarak karşımıza çıkmaktadır. BNP, kalp yetersizliği ve akciğer hastalıkları arasında büyük bir özgüllük, duyarlılık ve doğruluk payı ile ayırıcı tanı yapma olanağı sağlar (126). Dispnenin ayırıcı tanısında BNP ilk kez Davis ve ark. (127) tarafndan kullanılmıştır. Bu çaışmada, akut dispne ile başvuran 52 hastada ANP ve BNP düzeylerini ölçmüşlerdir ve plazma BNP düzeylerinin, ejeksiyon fraksiyonu ve plazma ANP düzeylerine göre kesin tanıyı koymada daha hassas olduğunu bulmuşardır. Dao ve arkadaşlarının (128) dispne ile başvuran 250 hasta üzerinde yaptığı çalışmada; kalp yetersizliği bulunan grupta ortalama BNP konsantrasyonu 1076 ±138 pg/ml iken kalp yetersizliği olmayan grupta bu değer 38±4 pg/ml bulunmufltur. Ventrikül disfonksiyonu bulunan ancak akut kalp yetersizliği epizodu olmayan olgularda ise ortalama BNP konsantrasyonu 141±31 pg/ml olarak ölçülmüştür. Bu çalışmadaki önemli sonuçlardan biri de; BNP değerinin kesin tanısı akciğer hastalığı olan grupta (86±39 pg/ml), kalp yetersizliği olan gruba göre (1076±138 pg/ml) çok daha düşük olmasıdır. Ayrıca KOAH ve kalp yetersizliği tanısı olan hastalarda akut dispnenin nedeni kalp yetersizliği dekompansasyonu ise KOAH alevlenmelerine göre BNP daha yüksek bulunmuştur. 46 Kalp yetersizliği tanısı için 80 pg/ml’den yüksek BNP düzeyleri oldukça duyarlı (% 98) ve özgül (% 92)’dür. Bu değerin altındaki BNP düzeylerinin kalp yetersizliği tan›s›nda negatif prediktif değeri % 98’dir. Akciğer hastalıkları içinde BNP’yi en çok artıranlar sırasıyla pulmoner emboli, maligniteler ve tüberküloz’dur. Ancak bu artışlar kalp yetersizliği olgularına göre çok daha azdır. Son yıllarda yayınlanan “Breathing Not Properly” çalışması (19), plazma BNP düzeyleri, dispne nedeni olarak kalp yetersizliği tanısını yüksek özgüllük ve duyarlılık oranları ile diğer nedenlerden ayırt edebildiğini göstermiştir. Maisel ve ark. (130) bu çalışmadan yola çıkarak kalp yetersizliği tanısı için acil serviste kullan›lmak üzere bir algoritma geliştirmişlerdir (Şekil 7). Bu algoritmaya göre BNP düzeyi 100 pg/ml’den az olan hastalarda genellikle kalp yetersizliği yoktur; 400 pg/ml den fazla olanlar›n ise yüksek olasılıkla kalp yetersizliği oldukları söylenebilir; 100-400 pg/ml aras›nda ise birkaç tanı olasılığı dikkate alınmalıdır. Daha önceden sol ventrikül disfonksiyonu olduğu biliniyorsa BNP genellikle 100 pg/ml’ den yüksektir. Ancak dispne akut alevlenmeden başka bir nedene bağlıysa BNP genellikle 400’pg/ml’den düşük olur. Akciğere ait nedenler (kor pulmonale, pulmoner emboli, malignite) ekarte edilebilirse 100-400 pg/ml arasındaki değerlerde kalp yetersizliği olasılığı çok yüksektir. En yüksek BNP düzeyleri dekompanse kalp yetersizliği (657±450 pg/ml) olgularında, orta düzeydeki değerler sol ventrikül disfonksiyonu olan ancak akut kalp yetersizliği atağı olmayanlarda (346±390 pg/ml), en düşük değerler ise sol ventrikül disfonksiyonu bulunmayan grupta saptanmıştır. 47 Hasta dispne yakınması ile başvurduğu zaman ölçülen değer bazal BNP’nin % 50’sinden fazla ise akut dekompansasyon olasılığı çok yüksektir (131). Ayırıcı tanı açısından telekardiyografide akciğer ödemi tablosu bulunan ancak BNP düzeyleri normal olan hastalarda akut respiratuvar distres sendromu, telekardiyografide kardiyotorasik indeksi yüksek olup BNP düzeyi normal olan dispneik hastalarda ise kardiyak tamponad akla gelmelidir. Dispne yakınması ile başvuran hastalar Fizik muayene, AC grafisi, BNP, EKG BNP < 100 pg/ml NT-proBNP < 400 pg/ml Kalp yetersizliği olasılığı çok düşük BNP 100-400 pg/ml NT-proBNP 400-2000 pg/ml BNP > 400 pg/ml NT-proBNP > 2000 pg/ml Tanı kesin değil Kalp yetersizliği olasılığı yüksek Şekil 7. Kalp yetersizliği tanısı için algoritma 48 Koroner Arter Hastalığında B-tipi Natriüretik Peptid Koroner arter hastalığında iskemik hasarı saptamak için sıklıkla kullanılan biyokimyasal belirteçlere kreatin kinaz, kreatin kinaz-MB fraksiyonu, laktat dehidrogenaz ve troponinler örnek olarak sayılabilir. Tüm bu belirteçlerin ortak özelliği ölmüş hücrelerden salınmış olmalarıdır. Bu belirteçlerden farklı olarak BNP sadece ölmüş myositlerden salınmamaktadır. BNP, canlı myositlerden ventrikül yüzey geriliminin artması sonucu salınmaktadır ve kalpte düzenleyici bir mekanizmanın unsuru olduğu düşünülmektedir (81). Bu sebeple BNP’nin koroner arter hastalığında iskeminin ciddiyetini daha doğru olarak yansıtacağı varsayılmıştır (83). BNP’nin bu özelliği ortaya konduktan sonra çeşitli klinik çalışmalarla BNP’nin koroner arter hastalığında prognoz ile ilişkisi araştırılmıştır. Kikuta ve arkadaşlarının (132) yaptığı klinik çalışmada; göğüs ağrısı ile başvuran hastalar üç gruba ayrılmış ve unstabil angina pektoris grubunda saptanan BNP değerlerinin stabil angina ve kontrol grubundan yüksek olduğu görülmüştür. Daha sonra yapılan çok sayıda klinik çalışmada BNP’nin akut koroner sendromlarda önemli bir prognostik değer taşıdığı anlaşılmıştır (133, 134). Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanısıyla yatırılan hastalarda erken dönemde saptanan BNP yüksekliğinin kontrol grubuna göre erken dönem mortalite artışıyla birlikte olduğu saptanmıştır. BNP yüksek grupta hastane içi kalp yetersizliği gelişimi ve ani kardiyak ölüm insidansı daha fazla bulunmuştur. 49 Akut koroner sendromlardaki erken BNP artışının myokard nekrozundan çok iskemiye maruz kalmış miyokard doku genişliği ile bağlantılı olabileceği söylenmektedir (132-136). Bu nedenle BNP’nin akut koroner sendrom öntanısıyla başvuran hastalarda risk sınıflaması yapılırken akılda tutulması gerektiği vurgulanmaktadır. Akut miyokard infarktüsü sonrası BNP bifazik artış gösterir. ilk artış 24. saatte olur. Bu nekrotik miyokarddan salınan BNP’ye bağlıdır. Üç-yedinci günlerde ise infarkt alanı çevresindeki miyositlerden sentezlenen BNP’ye bağlı olarak ikinci artış olur. Yani, plasma BNP düzeyleri infarktüs sonrası ilk 24 saatte yükselip pik yapmakta daha sonra gerilemektedir. Đkinci pikini ise 3 ile 7. günler arasında yapmaktadır. Akut miyokard infarktüsünde artan BNP düzeyleri infarkt alan› ve CK-MB düzeyi ile orant›l›d›r. Akut miyokard infarktüsü sonrası bir ve dördüncü günlerde ölçülen BNP düzeyi, sol ventrikül remodelingi (137), sol ventrikül disfonksiyonu (138, 139), kalp yetersizliği gelişimi (139) ve ölüm riski açısından yaş, ejeksiyon fraksiyonu, kalp yetersizliği öyküsünden ayrı olarak bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmiştir. Miyokard infarktüsünden 2-8 gün sonra BNP 52 pg/ml’nin üzerinde bulunduğunda % 84 duyarlılık ve % 62 özgüllük ile sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu değerinin % 40’ın altında olduğu söylenebilir (140, 141). 50 OPUS-TIMI 16 (Orbofiban in Patients with Unstable Coronary SyndromesThrombolysis in Myocardial Infarction 16 Study) çalışmasında (141) BNP düzeyi ile orantılı olarak mortalitenin de arttığı bulunmuştur. Aynı çalışmada kararsız anjina pektoris ve ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü dahil tüm akut koroner sendromlarda 30 günlük ve 10 aylık ölüm riski, kalp yetersizliği gelişimi ve reinfarkt oranı bazal BNP değeri 80 pg/ml’nin üzerinde olanlarda daha fazla bulunmuştur. Diyastolik Disfonksiyonda B-tipi Natriüretik Peptid Sistolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkisi daha iyi bilinen BNP, diyastolik disfonksiyonun evresi ile orantılı olarak da artış göstermektedir (142). Özellikle sistolik disfonksiyonun birlikte izlendiği vakalarda bu artış daha da belirgindir. Sol ventrikül fonksiyonlarının ekokardiyografi ve BNP ile değerlendirildiği 200 olguluk bir çalışmada sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonları normal 103 olguda BNP değeri 37±6 pg/ml, izole diyastolik disfonksiyonlu 42 olguda BNP 391±89 pg/ml, sistolik disfonksiyonlu 53 olguda 572±115 pg/ml, hem sistolik hem de diyastolik disfonksiyonu aynı anda bulunan 14 olguda ise 1077 ±277 olarak bulunmuştur (143). Yine sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal 294 olguda yapılan bir çalışmada; sol ventrikül diyastolik fonksiyonları normal 175 olguda BNP 33±3 pg/ml, Evre 1 diyastolik disfonksiyonda 202±30 pg/ml, restriktif paternde ise 408±66 pg/ml olarak saptanmıştır (144). 51 Sağ Ventrikül Hastalıklarında B-tipi Natriüretik Peptid Sağ ventrikülün basınç yüklenmesi ve yapısal anomalilerine bağlı olarak; kor pulmonale (145), pulmoner emboli (146), primer pulmoner hipertansiyon (147), konjenital kalp hastalıkları (148) gibi durumlarda BNP artışı izlenebilir ancak bu artış sol ventrikül disfonksiyonuna göre çok daha azdır (145). Yanlış Pozitif ve Yanlış Negatif Sonuçlara Yol Açan Durumlar BNP düzeyleri, böbrek yetersizliğinde prediyaliz aşamasına gelindiği geç dönemlerde ve diyaliz yapılan hastaların hemen hepsinde artar. Bu artıştan BNP’nin klirens reseptörlerinin “down“-regülasyonuna bağlı renal atılımda azalma ve artmış intravasküler volüme sekonder olarak sentezdeki artış sorumludur. Akut miyokard infarktüsünde hem BNP hem de NT-proBNP düzeyleri artar. Akut miyokard infarktüsünden 2-4 gün sonra artan BNP düzeyleri kalbin yeniden biçimlenme (remodeling) süreciyle ilişkilidir ve sol ventrikül disfonksiyonu gelişimi ve mortalite için güçlü bir prediktördür (149). Kardiyak kökenli dispne etyolojileri arasında BNP’nin normal olduğu birkaç durum vardır. Bunların başında akut akciğer ödeminin erken dönemi gelir (150). Çünkü BNP’nin plazmada artış gösterebilmesi için en az 1 saatlik süre gerekmektedir. Mitral darlığı ve atriyal miksoma gibi sol ventrikül miyokardının etkilenmediği durumlarda dispne nedeni kardiyak kökenli olduğu halde BNP normaldir (150). 52 Akut mitral yetersizliği gibi sol ventrikül fonksiyonlarının henüz normal olduğu durumlarda da akut kalp yetersizliği tablosuna rağmen BNP normal bulunabilir (Tablo 3). Tablo 3. Yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlara yol açabilen durumlar BNP’yi arttıran durumlar BNP’yi azaltan durumlar Đleri yaş Obezite Kadın cinsiyet Akut mitral yetersizlik Siyah ırk Atriyal miksoma Renal disfonksiyon Akut kalp yetersizliği erken dönemi (ilk 1 saat) Akut koroner sendromlar Sağ kalp yetersizliği Kor pulmonale Akut pulmoner emboli Yüksek outputlu kalp yetersizliği (siroz, septik şok) 53 Kapak Hastalıklarında B-tipi Natriüretik Peptid Romatizmal mitral darlığı ülkemizde halen sık karşılaşılan bir hastalıktır. Sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında mitral darlığı olanlarda plazma BNP seviyelerinin arttığı gösterilmiştir (151). Bu hastalarda natriüretik peptid düzeyleri, sol atriyum çapı, ortalama transmitral gradiyent, pulmoner arter kama basıncı ve hastanın başvuru anındaki NYKC sınıfı ile ilişkili olarak artmaktadır (151). Perkütan balon mitral valvuloplasti sonrası plazma ANP ve BNP düzeylerinini azaldığı da çeşitli çalışmlarda gösterilmiştir (152-155). Atriyal fibrilasyon gelişmesi, mitral darlığı olan hastaların hemodinamik olarak bozulmalarına ve cerrahi endikasyon almalarına yol açabilmektedir. Bu yüzden de atriyal fibrilasyon gelişimini öngörmek önemlidir (156). Mitral darlığı olan hastlarda atriyal fibrilasyonu olanların, sinüs ritmindeki hastalara göre daha yüksek NT-proBNP düzeylerine sahip oldukları gösterilmiştir (157). Buradan hareketle; mitral darlığı olan sinüs ritmindeki hastalarda artan natriüretik peptid düzeyleri atriyal fibrilasyon gelişimi için öngördürücü olabilir sonucuna varılmaktadır (157). Kronik mitral yetersizliği, sol atriyum ve ventrikül çaplarında artışa ve egzantrik sol ventrikül hipertrfisine yol açmaktadır. Mitral yetersizliğinin derecesi, semptomların ciddiyeti ya da sol atriyum çapı arttıkça plazma ANP, BNP ve NTproBNP seviyeleri artmaktadır (158-162). 54 Semptomlar ortaya cıktıktan sonraki progresif bozulma ve ani olum riski nedeniyle aort darlığı olan hastalarda erken ve doğru olarak erken donemde semptomları tanıma onemlidir (163) ve semptomların erken tanınmasıyla cerrahi girişim duşuk mortalite ile yapılabilir. En yaygın ilk semptomlar halsizlik ve dispnedir (164). Bu semptomlar nonspesifik, anlaşılması ve klinik olarak değerlendirilmesi zordur. Yaşlı hastalarda dispnenin kardiyak kokenli olduğunu anlamak zordur. Natriüretik peptitlerin kardiyak ve kardiyak olmayan dispnenin ayırımını yapmada yardımcı olduğu gösterilmiştir (165). Bu hastalarda operasyon kararını vermek için ekokardiyografik inceleme ve egzersiz testi onerilmektedir. Genellikle ejeksiyon fraksiyonu hastalığın geç dönemlerine kadar korunur. Fakat ejeksiyon fraksiyonu normal değerler icinde iken, sol ventrikül konsantrik hipertrofisi varlığında dikkate değer miyozit disfonksiyonu olabilir. Sol ventrikül fonksiyonlarının dekompanse dönemine geçişinde BNP üretimi ve salınımında artış olur. Bu geciş süreci ekokardiyografik ölçümlerle güvenilir olarak tespit edilemeyebilir. Ekokardiyografik değerlendirme icin eğitimli ve tecrübeli personel gerekmesine rağmen beyin natriuretik peptit ölçümü basit, operatorden bağımsız, relatif olarak daha ucuz ve tekrarlanabilirdir (166).Yapılan calışmalarda aort darlığı olan hastalarda beyin natriüretik peptit duzeylerinin transvalvüler gradient (165), sol ventrikül diyastol sonu duvar stresi (104), sol ventrikül diyastol sonu basınç (167) ve sol ventrikül hipertrofi miktarı ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. 55 Yapılan iki calışmada hastalık ciddiyetinin ve semptomlarının artması ile BNP düzeylerinde artış saptanmıştır (167, 168). Asemptomatik hastalarda ise artış saptanmamıştır (169, 170). BNP nin hastalığın progresyonu ve sol ventrikül disfonksiyonun erken göstergesi olarak kullanılabileceği düşünülmüştür (97,98). Bergler-Klein ve arkadaşları (170) asemptomatik olup BNP düzeyleri 130 pg/mL’nin altında olan hastaların 6-9 aylık takiplerinde semptomların ortaya çıkmasının ve cerrahi gereksinimini nadir olduğunu saptamışlardır. Oysa BNP duzeyleri daha yüksek asemptomatik hastaların kısa surede semptomatik olduklarını cerrahi girişim için gereksiniminin arttığını tespit etmişlerdir. Bu calışmada ayrıca asemptomatik veya hafif semptomatik hastalarda BNP düzeylerini 6-9 aylık periyodlarda ölçülerek erken elektif cerrahi uygulanacak hastaların belirlenebileceği bildirilmiştir (170). Düşük akımlı, düşük gradientli aort darlığı olan hastaların değerlendirildiği TOPAS çalışmasında (171), 69 hastaya dobutamin stres ekokardiyografi yapılmış ve 29’unda gerçekten ciddi aort darlğı, 40’ında ise “psödo-siddetli’’ aort darlığı tesbit edilmiştir. Gerçekten ciddi aort darlğı olanlarda BNP seviyelerinin daha yüksek olduğu (median 743 pg/mL’e 394 pg/mL) saptanmıştır. Ayrıca toplam hasta grubunda, BNP ≥ 550 pg/mL olanlarda 1 yıllık sağkalım sadece % 47.9 iken, < 550 pg/mL olanlarda % 97.3 olarak belirlenmiştir. 56 Lim ve arkadaşları (172), asemptomatik ciddi aort darlığı olan hastalarda plazma BNP> 66 pg/mL olmasının, 1 yıl içerisinde semptomların ortaya çıkma ihtimalini %84 duyarlılık ve %82 özgüllük ile öngördüğünü tesbit etmişlerdir. Aort yetersizliği olan hastalarda hastalık şiddeti arttıkça plazma BNP seviyeleri artmaktadır (173-175). Weber ve ark (176), 109 tane aort darlığı, 37 tane aort yetersizliği olan ve 22 tane de aort kapak replasmanı yapılan hastada NTproBNP’nin rolünü prospektif olarak araştırmışlardır. Takiplerinde hastalık ciddiyeti ve fonksiyonel durumu kötüleşenlerde NT-proBNP seviyeleri giderek artmakta iken, stabil hastalarda NT-proBNP seviyeleri de stabil seyretmiştir. Gerek aort darlığı gerekse aort yetersizliği nedeni ile aort kapak replasmanı yapılan hastaların çoğunda NT-proBNP seviyeleri anlamlı derecede düşmüştür. Ancak kapak replasmanı sonrası klinik düzelme izlenmeyen hastalarda NT-proBNP seviyeleri azalmamıştır. Ayrıca, küçük aort protez takılanlarda transvalvuler gradiyent ve NT-proBNP seviyeleri daha yüksek olarak tesbit edilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları aort darlığı ve aort yetersizliği olan hastaların yönetiminde NT-proBNP’nin önemini ortaya koymaktadır. Takiplerinde NT-proBNP seviyeleri artan hastalarda cerrahi düşünülmelidir. Kapak replasmanı sonrası NT-proBNP seviyeleri düşen hastalarda klinik iyileşmenin olacağı öngörülebilirken, NTproBNP seviyeleri değişmeyen ya da artan hastalarda hasta-protez uyumsuzluğu (mismatch) düşünülmelidir. 57 Nativ kapak hastalarında ya da protez kapak hastalarının erken postoperatif klinik takibinde yukarıda bahsedilen sınırlı sayıdaki çalışmanın yanında protez kapak disfonksiyonu olan hastalarda natriüretik peptidlerin rolü ile ilgili çalışma bulunmamaktadı Đnfektif Endokarditte Natriüretik Peptidler Kliniğimizde yapılan bir araştırmada (1177), infektif endokardit tanısı konulan 45 hastanın başvuru anındaki NT-proBNP seviyeleri kaydedilmiş ve hastalar prospektif olarak izlenmiştir. Olaysız sağkalım oranının NT-proBNP seviyeleri 1500 pg/mL üstünde olan hastalarda anlamlı olarak daha düşük olduğu görülmüştür. 58 4. ÇALIŞMA GĐRĐŞ VE AMAÇ Protez kalp kapağı ile ilişkili komplikasyonlar, özellikle de trombüs oluşumu nadir görülen fakat ciddi morbidite ve mortalite ile seyreden bir komplikasyondur (1-3). Gelişmiş ülkelerde PKT ile çok daha nadiren karşılaşıldığından bu konu ile ilgili yapılan araştırmalar çok sınırlı sayıdadır. BNP’nin, kalp yetersizliği, atriyal fibrilasyon, pulmoner hipertansiyon, böbrek yetersizliği gibi hastalıklarda ve ileri yaşlarda, kardiyomegali varlığında veya hemoglobin konsantrasyonu ve vücut kitle indeksinin düşük olduğu durumlarda arttığı bilinmekle birlikte protez kapak disfonksiyonu olan hastalardaki rolü bilinmemektedir. Bu çalışmada, PKT olan hastalarda trombüs yükü, hastaların başvuru anındaki klinik durumu ve trombolitik tedavi sonrası görülen morbidite ve mortalite ile başvuru anındaki BNP düzeyinin ilişkisi araştırılmıştır. 59 MATERYAL VE METOD Çalışma ve Kontrol Grubu Çalışmaya 2005 ile 2009 yılları arasında, Kartal Koşuyolu Yüksek Đhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde PKT tesbit edilerek tedavi edilmiş olan 96 hasta (ortalama yaş 42.5 ± 12.7 , 70’i kadın, 74 mitral, 12 aortik, 3 triküspid ve 6 aort + mitral ve 1 aort + mitral + triküspid kapak replasmanı yapılmış olan hasta) ve kontrol grubu olarak da protez kalp kapağı replasmanı yapılmış olup herhangi bir patolojiye rastlanılmayan 100 hasta (ortalama yaş 41.4 ± 9.8, 72’si kadın, 75 mitral, 13 aortik, 3 triküspid, 8 aort + mitral ve 1 aort + mitral + triküspid kapak replasmanı yapılmış olan hasta) dahil edildi. Hastalar ortalama 25 ay süre ile (7- 47 ay) takip edildi. Hasta grubundaki trombüs oluşan kapak; 80 hastada mitral, 12 hastada aort ve 4 hastada triküspid protez kapak idi. Çalışmaya dahil edilen tüm hastalardan Etik Kurul onayı ve yazılı onam formu alındı. Hasta grubundaki protez kapaklar; 66 Saint Jude, 7 Carbomedics, 4 Ultracor, 3 Medtronic, 2 Sorin, 2 Duramedics, 2 ATS ve 2 Omnicarbon iken, kontrol grubunda; 68 Saint Jude, 6 Carbomedics, 5 Medtronic, 4 Ultracor, 4 Sorin, 2 Omnicarbon ve 2 ATS idi. Hasta grubundaki 8 ve kontrol grubundaki 9 hastada ameliyat raporuna ulaşılamadığından kapak cinsi tesbit edilemedi. Çalışma grubundaki hastaların 66’sında (% 68.8), kontrol grubundakilerin ise 63’ünde (% 63) atriyal fibrilasyon mevcut idi. 60 Trombüsü olan hastlarda başvuru anında en sık karşılaşılan (% 63.5) yakınma nefes darlığı iken, hastaların % 13.5’i (13/96) serebral emboli bulguları ile başvurdu. Başvuru sebepleri 7 hastada (% 7.3) kapak seslerinin duyulmaması, 3 hastada angina (% 3.1), 2 hastada (% 2) periferik emboli idi. On hasta ise (% 10.4) başvuru anında asemptomatik idi. Başvuru anında hastaların % 47’si (45/96) NYKC sınıf I-II semptomlara sahip iken, % 53’ü (51/96) sınıf III-IV semptomlara sahip idi. INR düzeyinin > 2.5 olması olarak tanımlanan etkin antikoagülasyon, hasta grubunun ancak % 26’sında mevcut iken bu oran kontrol grubunda % 55 idi. Hasta ve kontrol grubunun demografik, klinik ve ekokardiyografik özellikleri Tablo 4’de sunuldu. Hastalardan 47’sinde obstrüktif, 49’unda nonobstrüktif trombüs saptandı ve 94 hastaya trombolitik tedavi uygulandı. Hastalardan 1 tanesi büyük sol atriyal trombüs varlığı sebebi ile trombolitik tedavi uygulanamayarak cerrahiye verilirken obstrüktif mitral PKT olup NYKC sınıf IV semptomlar ile başvuran 1 hasta da cerrahi ya da trombolitik tedavi uygulanamadan kaybedildi. Çalışmaya katılan tüm hastaların kilo, boy, sistolik ve diyastolik kan basıncı ölçümleri yapıldı, elektrokardiyografi örnekleri alındı. Rutin biyokimya ve kan sayımı ile birlikte başvuru anında plazma BNP seviyeleri çalışıldı. Hastaların fonksiyonel durumları, NYKC fonksiyonel sınıflama sistemi ile değerlendirildi. 61 Tüm hastalara ayrıntılı transtorasik ve transözofageal ekokardiyografik inceleme yapıldı. Hasta ve kontrol grubunun bazal demografik özellikleri, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonları, sol ve sağ atriyum çapları, sol ventrikül diyastol ve sistol sonu çapları, atriyal fibrilasyon sıklığı benzerlik göstermekteydi. Dışlama Kriterleri Hastaların çalışmaya alınmama kriterleri şunlardır: 1. Hastada akut ya da kronik böbrek yetersizliği olması 2. Kalp yetersizliği bulunması. 3. Anemi (hemoglobin değerinin 10 g/dL’den düşük olması), 4. Trombositopeni (platelet sayısı< 150.000) 5. Orta derece ve üzerinde sol ventrikül konsantrik hipertrofisi varlığı, 6. Aktif ya da yeni geçirilmiş enfeksiyon varlığı, 7. Herhangi bir malignite varlığı, 8. Akut koroner sendrom ya da koroner arter hastalığı varlığı, 9. Gebelik varlığı, 10. Kronik herhangi bir sistemik hastalığın bulunması, 11. Protez kalp kapağında ya da diğer nativ kapaklarda orta derece ve üzerinde kaçak olması, 12. Protez kapakta fizyolojik sınırlar dışında pannus oluşumu, 13. Trombüsü olan hastalarda trombüs boyutunun < 10 mm olması, 14. Bilgilendirilmiş onam vermeme. 62 Tablo 4. Hasta ve kontrol grubunun demografik, ekokardiyografik ve klinik özellikleri ve B-tipi natriüretik peptid seviyeleri Değişken Hasta Grubu Ortalama yaş 42.5 ± 12.7 (17-82) Erkek/ kadın 35/61 Post-op süre (yıl) 5.8 ± 4.7 Replase edilen kapak Mitral 74 (%77) Aort 12 (%12.5) Triküspid 3 (%3) Mitral ve aort 6 (%6.2) Mitral+aort+triküspid 1 (%1) Protez kapak Monodisk 18 (%18.8) Bileaflet 78 (%81.2) Kapak cinsi Saint Jude 66 (%68.8) Sorin 2 (%2.1) Carbomedics 7 (%7.3) Medtronik 3 (%3) ATS 2 (%2.1) Duramedics 2 (%2.1) Omnikarbon 2 (%2.1) Ultracor 4 (%4.2) Belirlenemeyen 8 (%8.3) Kardiyak Ritm Atriyal fibrilasyon 66 (%68.8) Sinüs ritmi 30 (%31.2) Antikoagülasyon durumu Yeterli 25 (%26) Yetersiz 71 (%74) Fonksiyonel kapasite I-II 45 (%47) III-IV 51 (%53) Tromboemboli öyküsü 36 (%37.5) Başvuru sebebi Nefes darlığı 61 (%63.5) Serebral emboli 13 (%13.5) KSD 7 (%7.3) Angina 3 (%3.1) Perifer emboli 2 (%2) Asemptomatik 10 (%10.4) Ekokardiyografi SVSSÇ (mm) 34.00 ± 5.2 SVDSÇ (mm) 50.08 ± 5.5 SVEF (%) 60 ± 5.6 PABs (mmHg) 35 ± 15.7 SASEK 43 (%44.8) SA çapı (mm) 46 ± 7.1 BNP (pg/ml) 235.8 ± 403 Kontrol Grubu 41.4 ± 9.8 (20-83) 40/60 6 ± 4.2 p___ AD AD AD 75 (%75) 13 (%13) 3 (%3) 8 (%8) 1 (%1) AD AD AD AD AD 20 (%20) 80 (%80) AD AD 68 (%68) 4 (%4) 6 (%6) 5 (%5) 2 (%2) 0 (%0) 2 (%2) 4 (%4) 9 (%9) AD AD AD AD AD AD AD AD AD 63 (%63) 37 (%37) AD AD 55 (%55) 45 (%45) < 0.001 < 0.001 94 (%100) 6 (%6) 12 (%12) < 0.001 < 0.001 < 0.001 23 (%23) 0 0 0 0 77 (%77) < 0.001 < 0.001 AD AD AD < 0.001 33.4 ± 4.81 48.76 ± 5.4 64 ± 4.7 33 ± 12.5 34 (%34) 42 ± 6.4 110.4 ± 78.9 AD AD AD AD AD AD < 0.001 Kısaltmalar: AD: anlamlı değil, KSD: Kapak seslerinin duyulmaması, SVEF: sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, SVDSÇ: sol ventrikül diyastol sonu çapı, SVSSÇ: sol ventrikül sistol sonu çapı, PABs: pulmoner arteriyel sistolik basıncı, SA: sol atriyum, SASEK: sol atriyumda orta derece ve üzerinde spontan eko kontrast varlığı. 63 Ekokardiyografi ve Floroskopi Transtorasik ve transözofageal ekokardiyografi, tarihlere göre değişmek üzere sırasıyla; vivid 3, 5 ve 7 sistemler kullanılarak yapılmıştır. Son altı aydır ise 3 boyutlu matriks prob kullanılarak (Philips x7–2t, iE33) gerçek zamanlı, 3 boyutlu transözofageal ekokardiyografi kılavuzluğunda trombolitik tedavi uygulanmaktadır. Trombolitik tedavi uygulanan tüm hastalara tedavi öncesi ve sonrasında, transtorasik ve transözofageal ekokardiyografik inceleme yapıldı. Kontrol grubundaki tüm hastalara da transözofageal ekokardiyografi yapılarak trombüs ya da pannus tanısı dışlandı. Transözofageal ekokardiyografi sırasında hastalar % 10’luk lidokain ile orofarengeal anesteziyi takiben intravenöz 1-8 mg midazolam ile sedatize edildi. Protez kapak trombüsü, mekanik kapak oklüderinin hareketlerini kısıtlayabilen, oklüder veya kapak halkasından kaynaklanan, homojen ve yumuşak ekodansiteler olarak tanımlanmıştır. Pannus ise anulusta yoğunlaşan ve devamlılık gösteren, orifisine doğru uzanabilen, trombüse göre çok daha parlak ve yer yer kalsifikasyon içerebilen, sabit eko yoğunlaşmaları olarak tanımlandı. Kapak alanlarının değerlendirilmesinde basınç yarılanma zamanı formülü kullanıldı. Protez kapakta obstrüktif trombüs tanısı koymak için yukarıda belirtilen ekokardiyografik morfolojiye sahip olması ve Doppler ile ölçülen mitral ve triküspid kapak alanının 1.5 cm² nin altında olup ortalama gradyanının 10 mm Hg’nın üstünde olması baz alındı. Aort kapak için ise ortalama gradyanın 40 mm Hg’dan fazla olması obsrüksiyon göstergesi olarak belirlendi (3-5). Transtorasik ve transözofageal ekokardiyografi ile kapak hareketlerinin ve açılım açısının net değerlendirilemediği 15 olguda floroskopik inceleme de yapıldı. 64 Olguların 47’inde (% 49) obstrüktif, 49’unda nonobstrüktif (% 51) PKT tesbit edildi. Hastalarda tesbit edilen trombüsün ölçülebilen en geniş uzunluk ve çapları kaydedildi. Hastaların % 86’ında trombüs alanı da hesaplanabildi. Obstrüktif ve nonobstrüktif trombüsler, büyük ölçüde hareketli komponentler içeriyor iseler hareketli obstrüktif (Resim 1) ya da hareketli nonobstrüktif (Resim 2) trombüs olarak nitelendirilirken, hareketsiz trombüsler, sırasıyla; hareketsiz obstrüktif (Resim 3) ya da hareketsiz nonobstrüktif trombüs (Resim 4) olarak tanımlandılar. B A C D E Resim 1. Üç yıl önce 27 mm Saint Jude mitral mekanik kapak replasmanı yapılmış olan 62 yaşındaki hasta nefes darlığı, çarpıntı yakınmaları ile başvurdu. Hastanın başvuru anındaki BNP değeri 354 pg/ml idi. Transtorasik ekokardiyografide (A) mitral kapak alanı 1,2 cm² ve gradyanları 26/12 mmHg idi. Transözofageal ekokardiyografik (TÖE) incelemede (B) kapak hareketlerini ileri derecede kısıtlayan, 1.7 cm² alanında trombüs izlendi. Bolus uygulaması olmaksızın, 6 saat süre verilen 25 mg doku plazminojen aktivatörünün (t-PA) ardından yapılan TÖE’de (C) trombüsün hareketli ve halen obstrüktif olduğu, ancak alanının 1.3 cm²’e gerilediği görüldü. Bir gün sonra, aynı protokol ile verilen t-PA’nın ardından yapılan TÖE’de ise (D) trombüs alanı 1.2 cm² idi. Üçüncü doz t-PA sonrası yapılan TÖE’de (E) başarılı trombolizis sağlandığı görüldü. A 65 A C B D Resim 2. Bir yıl önce 29 mm Saint Jude mitral mekanik kapak replasmanı yapılmış olan 60 yaşındaki kadın hasta, 3 gün önce olan geçici iskemik atak nedeni ile başvurdu. Hastanın başvuru anındaki BNP değeri 38 pg/ml idi. Transtorasik ekokardiyografide (A) mitral kapak alanı 3 cm² ve gradyanları 17’e 4 mmHg idi. Transözofageal ekokardiyografik incelemede (B) raket ya da ampul şeklinde, ileri derecede hareketli non-obstrüktif trombüs (beyaz oklar) ve bu trombüsün üzerinde, daha küçük parçalar (sarı ok) izlendi. Trombüs 7x10 mm boyutlarında ve 0.4 cm² alanında idi (C). Altı saat süre ile verilen 25 mg doku plazminojen aktivatörünün ardından yapılan kontrol transözofageal ekokardiyografide (D) trombüsün tamamen lizise uğradığı görüldü. 66 A C B D B Resim 3. Beş yıl önce 27 mm Saint Jude mitral mekanik kapak replasmanı yapılmış olan 37 yaşındaki hasta istirahat dispnesi ile başvurdu. Hastanın başvuru anındaki BNP değeri 746 pg/ml idi. Transtorasik ekokardiyografide (A) mitral kapak alanı 0.6 cm² ve gradyanları 41/29 mmHg idi. İki boyutlu transözofageal ekokardiyografik incelemede (B) kapak hareketlerini ileri derecede kısıtlayan,1.34 cm² alanında dev fiks trombüs izlendi. Üç boyutlu gerçek zamanlı transözofageal ekokardiyografik incelemede (C), mitral protez kapak üzerine oturan trombüs (oklar) nedeni ile kapaklardan birinin hareketinin tamamen kısıtlandığı diğerinin ise çok az açıldığı görülmekteydi. Altı saat süre ile ve üç kez verilen 25 mg doku plazminojen aktivatörünün ardından yapılan 3 boyutlu gerçek zamanlı transözofageal ekokardiyografide (D) trombüsün tamamen lizise uğradığı görüldü. A 67 A B C D Resim 4. Sekiz yıl önce 27 mm Carbomedics mitral mekanik kapak replasmanı yapılmış olan 33 yaşındaki hasta nefes darlığı yakınması ile başvurdu. Hastanın başvuru anındaki BNP değeri 136 pg/ml idi. Transtorasik ekokardiyografisinde (A) mitral kapak alanı 2 cm² ve gradyanları 11/ 4 mmHg idi. İki boyutlu transözofageal ekokardiyografik incelemede (B) protez kapak menteşe bölgesine yerleşen, taban uzunluğu 1 cm olan, hareketsiz, non-obstrüktif trombüs izlendi. Üç boyutlu gerçek zamanlı transözofageal ekokardiyografik incelemede (C), mitral protez kapağın her iki menteşe bölgesinde de trombüslerin olduğu (oklar) görülmekteydi. Altı saat süre ile ve iki kez verilen 25 mg doku plazminojen aktivatörünün ardından yapılan transözofageal ekokardiyografide (D) trombüsün tamamen lizise uğradığı görüldü. 68 B-Tipi Natriüretik Peptid (BNP) BNP kan seviyeleri alınan kan örnekleri plazma haline getirildikten sonra hastanemiz lokal labaratuarında Access Immuno Assay methodu (Biosite, Fullerton ,USA) ile çalışılmıştır. Hasta ve kontrol grubundaki tüm hastalardan başvuru anında BNP ölçümü için kan alınmıştır. Trombolitik Tedavi Obtrüktif trombüsü olan tüm hastalara ve non-obstrüktif trombüsü olup tromboemboli öyküsü olan ya da trombüs taban uzunluğu ya da hareketli kısmı ≥ 10 mm olan hastalara trombolitik tedavi uygulanmıştır. Bilinen kanama diyatezi olan, yeni geçirilmiş (en az 1 ay) iskemik serebral infarktı, serebral hemorajik kanama öyküsü olan ya da son 1 ay içerisinde büyük bir cerrahi operasyon ya da kaza geçiren hastalarda trombolitik tedavi uygulanmamıştır (Tablo 5). Đskemik serebral enfarktı olan ya da gelişen hastalarda 30 gün dolmadan trombolitik tedavi uygulanmamıştır. Serebral emboli veya kanama öyküsü olanlarda, kraniyal tomografi ve nöroloji konsültasyonu sonucuna göre hareket edilmiştir. Trombolitik tedavi sırasında başağrısı gelişen 10 hastada tedavi kesilip 24-48 saat içerisinde kraniyal tomagrafi çekilerek intrakraniyal kanama araştırılmıştır. 69 Trombolitik ajan olarak doku plazminojen aktivatörü (t-PA) kullanılmış ve 25 mg tPA, bolus doz uygulaması olmaksızın 6 saatte verilmiştir. Trombolitik tedavi sırasında heparin verilmezken trombolitik tedavinin hemen ardından aktive parsiyel tromboplastin zamanı kontrolü ile 5000 ünite bolusun ardından intravenöz unfraksiyone heparin infüzyonu başlanmıştır. Her trombolitik seansından sonra yapılan transözofageal ekokardiyografi ile trombolitik tedaviye yanıt değerlendirilmiştir ve ilk doz ile tam başarı elde edilemeyen hastalarda ikinci doz tPA, aynı protokol ile ve bir önceki dozdan en az 1 gün sonra verilmiştir. En fazla toplam 150 mg t-PA verilmiştir. Trombolitik tedavi nihai sona ulaştıktan sonra heparin infüzyonuna warfarin tedavisi eklenmiş ve INR düzeyi 2.5’in üzerine çıkana kadar heparin infüzyonuna devam edilmiştir. 70 Tablo 5. Trombolitik tedavi için kontraendikasyonlar Kontraendikasyonlar Kontraendikasyon olmayan durumlar Büyük sol atriyal trombüs Sol atriyal apendikste trombüs Đskemik inme (4 saat ile 4 hafta Đskemik inme (< 4 saat ya da > 4 hafta) arasında) Erken postoperatif dönem (> 4 gün) Hemorajik inme Gebelik Erken postoperatif dönem (< 4 gün) Son 1 ay içerisinde büyük kaza ya da cerrahi Kanama diyatezi 71 Trombolitik Tedavide Başarı Tanımı Obstrüktif PKT’lerinde başarı; hemodinamik, klinik ve morfolojik başarı kriterlerine göre değerlendirilmiştir: • Hemodinamik başarı: Kapak alanı ve gradientindeki daha önce bahsedilen obstrüksiyon bulgularının ortadan kalkması. • Klinik Başarı: NYKC fonksiyonel kapasitesinin< III olması ve majör komplikasyon ya da mortalite gelişmemesi. • Morfolojik Başarı: Trombüs boyut ya da alanında %75’den fazla küçülme olması olarak tanımlanmıştır. Her 3 başarı kriterinin de sağlandığı obstrüktif PKT olan hastalarda tam başarılı olunduğu kabul edildi. Klinik başarı sağlanmasına rağmen hemodinamik ya da morfolojik başarı kriterlerinden yalnız birinin sağlandığı olgularda kısmi başarılı olunduğu kabul edildi. Klinik, morfoloiik ve hemodinamik başarının sağlanamadığı ya da morfolojik ve hemodinamik başarıya rağmen major komplikasyon ya da mortalite gelişen olgularda trombolitik tedavi’nin başarısız olduğu kabul edildi. Non-obstrüktif PKT ile başvuran hastalarda genelde belirgin hemodinamik ya da klinik bulgular olmadığından başarı sadece morfolojik kriterler ile değerlendirildi ve trombüs alanı ya da boyutunda % 75’den fazla küçülme olması ya da mobil kısmın tamamen erimesi tam başarı, % 50-75 küçülme kısmi başarı, % 50’den daha az küçülme ise başarısızlık olarak tanımlandı. 72 Komplikasyonlar • Major komplikasyonlar: Đskemik serebrovasküler olay, replasman gerektiren kanamalar, koroner ya da perifer emboli, intrakraniyal kanama, • Minör komplikasyonlar: Dişeti ve burun kanaması, vajinal hemoraji, sekelsiz iyileşen geçici iskemik atak. Klinik sonlanım Klinik sonlanım olarak, trombolitik tedavi sonrasında meydana gelen majör kanama, tromboemboli ve ölümden oluşan bileşik sonlanım noktası saptandı. Đstatiksel Analiz Toplanan verilerin analizi bir istatistik programı (SPSS for Windows 13.0, SPSS Inc., Chicago) kullanılarak yapıldı. Devamlı değiskenler icin ortalama ± 2 standart sapma, kategorik değiskenler icin % oran kullanıldı. Bağımsız ve bağımlı devamlı değiskenler sırasıyla student t-test ve paired-samples t-test kullanılarak karsılastırıldı. Niceliksel verilerin karşılaştırılmasında Student testi ve Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-kare testi ve Fisher’s Exact Ki-Kare testi kullanıldı. Bağımsız prediktörlerin belirlenmesi için Backward stepwise lojistik regresyon yöntemi ile multivariet analiz yapıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p< 0.05 düzeyinde değerlendirildi. 73 Klinik, ekokardiyografik ve hormonal parametrelerden, klinik sonlanımın bağımsız belirleyicisini araştırmak icin, univaryant ve multivaryant stepwise Cox proportional hazard regresyon analizi kullanıldı. BNP’nin olumsuz klinik olayları belirlemedeki yeterliliği, ROC analizi ile değerlendirildi. Spesifisite ve sensitivitenin optimal değerlerini belirlemek icin, ROC eğrisindeki en iyi spesifisite ve sensitivite noktasına en yakın değer tespit edildi. 74 BULGULAR Protez Kapak Trombüsü Prediktörleri PKT saptanan 96 hasta ile protez kapak replasmanı yapılmış ve kapakta trombüs ya da pannus olmadığı transözofageal ekokardiyografi ile belirlenen 100 hastanın başvuru anındaki klinik, ekokardiyografik ve labaratuar bulguları karşılaştırıldığında (Tablo 4), PKT olanlarda başvuru anındaki; 1. NYKC fonksiyonel kapasitesi daha kötü (ortalama 2.6 ± 0.8‘e 1.7 ± 0.6 , p< 0.001). 2. Đnefektif INR düzeylerine sahip olma olasılığı daha yüksek (% 74’e % 45, p< 0.001) 3. Semptomatik (nefes darlığı, angina, perifer emboli, kapak seslerini duymama, serebral emboli gibi) olma olasılığı daha yüksek (hasta grubunun % 90’ı semptomatik iken kontrol grubunun % 23’ü semptomatik idi, p< 0.001) 4. Tromboemboli öyküsü (dökümente edilmiş herhangi bir sistemik emboli) daha fazla (%37.5’e %12, p< 0.001) 5. BNP değerleri daha yüksek (235.8 ± 403’a 110.4 ± 78.9, p= 0.001) idi. 75 Multivariate analizde inefektif INR düzeylerine sahip olma va NYKC fonksiyonel kapasitesinin kötü olması protez kapak trombüsü varlığı için prediktif olarak belirlenmiştir. Buna karşılık, trombüs bulunan ve bulunmayan gruplar arasında yaş, cinsiyet, ameliyattan sonra geçen süre, sol atriyum çapı, sol ventrikül sistol ve diyastol sonu çapı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, protez kapak konumu ve tipi, atriyal fibrilasyon sıklığı, sol atriyum içinde spontan eko kontrast yoğunluğu bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir (p> 0.05). Kapak Obstrüksiyonu Olguların 47’inde (% 49) obstrüktif, 49’unda non-obstrüktif (% 51) PKT tesbit edildi (Tablo 6). Obstrüktif trombüsü olan hastaların başvuru anındaki ortalama NYKC sınıf değeri ve trombüs alanı daha yüksek idi (p< 0.05). Trombüs alanının kapak obstrüksiyonunu öngörmedeki yeterliliği receiver operating curve (ROC) analizi ile değerlendirildiğinde, trombüs alanının > 1cm² olması % 85 duyarlılık ve % 78 özgüllük ile protez kapak obstrüksiyonunu öngörmekteydi. 76 Tablo 6. Obstrüktif ve nonobstrüktif protez kapak trombozu olan hastaların karşılaştırılması Klinik Özellikler Yaş Kadın/Erkek Atriyal fibrilasyon/sinüs ritmi Antikoagülasyon Yeterli Yetersiz NYKC sınıfı I-II III-IV Ortalama Tromboemboli öyküsü Var Yok Ekokardiyografik Bulgular Tutulan kapak Aort Mitral Triküspid SVDSÇ (mm) SVSSÇ (mm) SVEF (%) SA çapı (mm) SASEK Trombüs alanı (cm²) BNP (pg/ml) Obstrüktif Trombüs (n= 47) Nonobstrüktif Trombüs (n= 49) p Değeri 42± 11.3 34/13 29/18 44.3 ± 10.8 27/22 37/12 AD AD AD 9 38 16 33 AD AD 10 37 3 ± 0.7 35 14 2.2 ± 0.6 < 0.0001 13 34 23 26 AD AD 6 37 4 51.2 ± 6.4 39.4 ± 4.3 59.3 ± 5.6 45.8 ± 5.1 25 1.82 ± 0.96 6 43 0 50.7 ± 5.7 36.7 ± 5.4 60.1 ± 4.5 44.3 ± 4.9 18 0.86 ± 0.39 AD AD AD AD AD AD AD AD < 0.0001 125.3 ± 106.7 < 0.0001 351.1 ± 545.2 Klinik Sonlanım 7 3 AD Takipte retromboz gelişenler 11 10 AD 77 Daha önce de bahsedildiği gibi PKT olan tüm hastalar değerlendirildiğinde, PKT olan hastalardaki BNP düzeyi, kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksek idi. Ancak, hasta grubu kendi içerisinde ayrıntılandırıldığında nonobstrüktif trombüsü olan hastaların BNP düzeyleri (125.3 ± 106.7 pg/ml), kontrol grubuna göre (110.4 ± 78.9 pg/ml) farklılık göstermiyordu (p= 0.73). Obstrüktif trombozu olan hastalardaki BNP düzeyinin (351.1 ± 545.2 pg/ml) ise nonobstrüktif trombüsü olanlardan (125.3 ± 106.7 pg/ml) ve kontrol grubundan daha yüksek olduğu (p< 0.05) saptandı. BNP değerinin 117 pg/ml’nin üzerinde olması % 89 duyarlılık ve % 65 özgüllük ile obstrüktif trombozu öngörmekteydi. Obstrüktif ve nonobstrüktif PKT’nun ayırımında univariate analizde anlamlı olduğu tesbit edilen BNP, NYKC fonksiyonel sınıfı ve trombüs alanı, logistik regresyon analizi ile değerlendirildiğinde, BNP ve trombüs alanının obstrüktif protez kapak trombüsü için prediktif olduğu tesbit edildi. Klinik Sonlanım Klinik sonlanım olarak, trombolitik tedavi sonrasında meydana gelen majör kanama, tromboemboli ve ölümden oluşan bileşik sonlanım noktası saptandı. Klinik sonlanım izlenen toplam 10 hasta saptandı. Bunlardan 4 tanesinde geçici iskemik atak, 2 tanesinde intrakraniyal kanama, 2 tanesinde koroner emboli ve 2 tanesinde de ölüm izlendi. PKT olup klinik sonlanım izlenen ve izlenmeyen hastaların demografik, ekokardiyografik ve klinik özellikleri Tablo 7’de sunuldu. . 78 Tablo 7. Klinik sonlanım (KS) açısından hastaların bazal klinik, ekokardiyografik ve laboratuar özelliklerinin karşılaştırılması Klinik Özellikler Yaş Kadın/Erkek Atriyal fibrilasyon/sinüs ritmi Antikoagülasyon Yeterli Yetersiz NYKC sınıfı I-II III-IV Ortalama Tromboemboli öyküsü Var Yok Ekokardiyografik Bulgular Tutulan kapak Aort Mitral Triküspid SVDSÇ SVSSÇ SVEF SA çapı SASEK Obtrüktif trombüs Nonobstrüktif trombüs BNP (pg/ml) KS (+) (n= 10) KS (-) (n= 86) p Değeri 43± 10.3 8/2 7/3 45± 7.3 53/33 59/27 AD AD AD 0 10 25 61 AD AD 3 7 2.52 ± 0.7 42 44 3.1 ± 0.9 0.043 6 4 30 56 3 7 0 50.2 ± 6.4 39.8 ± 3.9 58.3 ± 5.7 47.8 ± 5.0 5 7 3 9 74 3 49.2 ± 5.7 38.3 ± 4.6 59.0 ± 6.6 46.1 ± 4.9 38 40 46 AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD 662.60 ± 1111.13 186.97 ± 155.1 0.009 AD AD 79 Buna göre klinik sonlanım izlenen hastalarda başvuru anındaki; 1. NYKC fonksiyonel kapasitesi daha kötü (ortalama 3.1 ± 0.9’a 2.52 ± 0.7, p= 0.043), 2. BNP değerleri daha yüksek (662.60 ± 1111.13’a 186.97 ± 155.1, p= 0,009) idi (Şekil 8). Şekil 8. Klinik sonlanım izlenen hastaların başvuru anındaki B-tipi natriüretik peptid (BNP) düzeyleri, klinik sonlanım izlenmeyenlere göre daha yüksektir. 80 Buna karşılık, klinik sonlanım izlenen ve izlenmeyen gruplar arasında yaş, cinsiyet, ameliyattan sonra geçen süre, tromboemboli öyküsü, sol atriyum çapı, sol ventrikül sistol ve diyastol sonu çapı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, protez kapak konumu ve tipi, atriyal fibrilasyon sıklığı, sol atriyum içinde spontan eko kontrast yoğunluğu bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir (p > 0.05). BNP’nin olumsuz klinik olayları belirlemedeki yeterliliği receiver operating curve analizi ile değerlendirildi (Şekil 9). BNP’nin en yüksek duyarlılık (% 90) ve özgüllük (% 60) gösterdiği değer 156 pg/mL olarak bulundu (eğri altındaki alan= 0.727, CI= 0.57-0.88). Şekil 9. BNP’nin olumsuz klinik olayları belirlemedeki yeterliliği receiver operating curve analizi ile değerlendirildi. 81 Başvuru anındaki NYKC fonksiyonel sınıfı ile BNP değerleri karşılaşırıldığında, hastanın klinik durumu kötüleştikçe BNP seviyelerinin de arttığı görüldü (Şekil 10); • NYKC sınıf I: 90.2 ± 128.7 (13-318 pg/ml arasında, median 34 pg/ml), • NYKC sınıf II: 149.2 ± 116.1 (21-512 pg/ml arasında, median 109 pg/ml), • NYKC sınıf III: 225.8 ± 175.9 (29-965 pg/ml arasında, median 187 pg/ml), • NYKC sınıf IV: 678.9 ±1102.8 (102-3775 pg/ml arasında, median 3443.5 pg/ml). 500 450 p= 0.07 BNP (pg/ml) 400 343,5 350 p= 0.031 300 250 p= 0.049 187 200 150 109 100 50 34 0 NYKC sınıf I NYKC sınıf II NYKC sınıf III NYKC sınıf IV Şekil 10. Protez kapak trombüsü (PKT) ile başvuran hastaların fonksiyonel kapasitelerine göre median B-tipi natriüretik peptid (BNP) seviyeleri. Protez kapak trombüsü olan hastalarda başvuru anındaki klinik durum ne kadar kötü ise BNP düzeyi de o kadar artmaktadır. 82 Retromboz Çalışma süresince hastalar ortalama 25 ay süre ile (7-47 ay) takip edildi ve bu takip boyunca toplam 21 hastada (% 21.9) tekrar trombüs oluşumu izlendi. Retromboz izlenen 21 hasta ile tekrar trombüs oluşumu saptanmayan 75 hastanın ilk trombüs saptandığı andaki demografik, klinik, ekokardiyografik ve labaratuar bulguları Tablo 8‘de sunuldu. Retromboz izlenen ve izlenmeyen gruplar arasında yaş, cinsiyet, ameliyattan sonra geçen süre, sol atriyum çapı, sol ventrikül sistol ve diyastol sonu çapı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, protez kapak konumu ve tipi, atriyal fibrilasyon sıklığı, sol atriyum içinde spontan eko kontrast yoğunluğu, ilk trombüsün obstrüktif ya da nonobstrüktif olması, başvuru anındaki NYKC fonksiyonel kapasitesi, BNP, trombüs alanı bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p> 0.05). 83 Tablo 8. Retrombozu olan ve olmayan hastaları klinik, ekokardiyografik ve laboratuar özelliklerinin karşılaştırılması Retromboz (+) Retromboz (-) (n= 21) (n= 75) Klinik Özellikler Yaş Kadın/Erkek Atriyal fibrilasyon/sinüs ritmi Antikoagülasyon Yeterli Yetersiz NYKC sınıfı I-II III-IV Ortalama Tromboemboli öyküsü Var Yok Ekokardiyografik Bulgular Tutulan kapak Aort Mitral Triküspid SVDSÇ SVSSÇ SVEF SA çapı SASEK Obtrüktif trombüs Nonobstrüktif trombüs BNP p Değeri 45± 9.3 17/4 11/10 44.3± 8.7 48/31 22/53 AD AD AD 2 19 23 52 AD AD 35 40 2.7 ± 0.7 AD AD AD 10 11 26 49 AD AD 2 17 2 50.4 ± 5.4 40.1 ± 3.7 57.3 ± 4.7 47.9 ± 4.9 10 11 10 10 64 1 50.3 ± 5.4 39.8 ± 3.9 56.8 ± 5.9 48.8 ± 5.0 33 36 39 AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD 157,40 ± 113 211,14 ± 174.606 AD 10 11 2.9 ± 0.7 84 TARTIŞMA Mekanik kapak trombüsü yaşamı tehdit eden ve tedavisi halen tartışmalı bir komplikasyondur (1-5). Protez kapak replasmanı yapılmış olan hastalar çeşitli yakınmalar ile acil servislere başvurmaktadırlar. Bu hastaların mevcut yakınmalarının nedenini tesbit etmede yön gösterebilecek, INR dışında biyoşimik herhangi bir belirteç üzerinde çalışma yapılmamıştır. Bu çalışma ile, PKT nedeni ile trombolitik tedavi verilen büyük bir hasta grubunda, kolay ulaşılabilen, ucuz ve pratik bir biyoşimik belirteç olan BNP’nin hem tanısal, hem de trombolitik tedavi verilen hastalarda gelişebilecek komplikasyonları öngöröbilmedeki rolü araştırılmıştır. Protez kapak trombüsü olan tüm hastalar değerlendirildiğinde, PKT olan hastalardaki BNP düzeyi, kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksek olduğu, ancak hasta grubu kendi içerisinde ayrıntılandırıldığında nonobstrüktif trombüsü olan hastaların BNP düzeylerinin (125.3 ± 106.7 pg/ml), kontrol grubuna göre (110.4 ± 78.9 pg/ml) farklılık göstermediği (p= 0.73) tesbit edildi. Obstrüktif trombozu olan hastalardaki BNP düzeyi ise (351.1 ± 545.2 pg/ml) ise nonobstrüktif trombüsü olanlardan (125.3 ± 106.7 pg/ml) ve kontrol grubundan daha yüksek olduğu (p< 0.05) idi. BNP değerinin 117 pg/ml’nin üzerinde olması % 89 duyarlılık ve % 65 özgüllük ile obstrüktif trombozu öngörmekteydi. 85 Kalp yetersizliği olan hastalardakine benzer şekilde (129-131), PKT olan hastalarda da başvuru anında hastanın fonksiyonel kapasitesi ne kadar kötü ise BNP düzeylerinin de o kadar yüksek olduğu yine bu çalışma ile tesbit edildi. Protez kapak trombüsü tedavisinde trombolitik tedavinin kullanımını kısıtlayan en önemli etken, kanama ve tromboemboli gibi fatal sonuçlar doğurabilen komplikasyonlardır (76). Bu yüzden bu komplikasyonların gelişip gelişmeyeceğini öngörmek büyük önem arz etmektedir. Literatürde bunu öngörebilecek iki parametre bildirilmektedir; hastanın başvuru anındaki klinik durumu ve trombüs alanı. Trombolitik tedavi sonrasında mortalite, NYKC sınıf III-IV semptomlar ile başvuran hastalarda % 6.7 iken, sınıf I-II ile başvuranlarda % 0.8 olarak saptanmıştır (76). PRO-TEE çalışması (49), 1985’ten 2001 yılına değin 14 merkezde 107 hastayı kapsayan bir çalışmadır. Bu çalışmada TT’nin başarı oranı % 85, mortalite oranı % 5.6, komplikasyon oranı ise % 17.8 olarak bulunmuştur. Trombüs alanının 0.8 cm² ve üzerinde oluşu sistemik emboli için, fonksiyonel kapasiteden bağımsız olarak öngördürücü bulunmuştur. Bu çalışmada NYKC sınıf I-II fonksiyonel kapasiteye sahip ve trombüs alanı< 0.8 cm² olan hiçbir hastada komplikasyon görülmemiştir. Bizim çalışmamızda ise BNP’nin 156 pg/mL’nin üzerinde olması % 90 duyarlılık ve % 60 özgüllük ile klinik sonlanım gelişeceğini öngörmüştür. 86 Retromboz gelişimi, PKT nedeni ile trombolitik tedavi uygulanan hastalarda önemli bir sorundur. Sol taraf PKT’lerinin değerlendirildiği bir çalışmada (178), şu ana kadar bildirilen 904 vaka ele alınmış ve retromboz oranı % 18 olarak saptanmıştır. Bizim çalışmamızda da toplam 21 hastada (% 21.9) tekrar trombüs oluşumu izlenmiştir. Ancak ne BNP ne de diğer klinik ve ekokardiyografik parametreler retromboz gelişimini öngörememiştir. Çalışmanın Kısıtlılıkları Literatürdeki en fazla PKT olan hasta sayısına sahip çalışmalardan biri olmasına rağmen, elde edilen sonuçların daha geniş çaplı çalışmalarla da desteklenmesi gerekmektedir. Düşük doz, yavaş infüzyon şeklinde uygulanan trombolitik tedavi hastanede yatış süresini uzatabilir, yapılan transözofageal ekokardiyografi sayısını da arttırarak maliyeti de yükseltebilir. Sonuçlar Obstrüktif PKT’da BNP düzeyinin kontrol grubuna ve nonobstrüktif trombüsü olan hastalara göre yüksektir. Nonobstrüktif trombüsü olan hastalarda plazma BNP düzeyi kontrol grubu ile benzerdir. BNP değerinin 117 pg/ml’nin üzerinde olması obstrüktif trombozu, 156 pg/mL’nin üzerinde olması ise trombolitik tedavi sonrasında gözlenen olumsuz klinik olayları öngörebilmektedir. Bu çalışmanın sonuçları, mekanik kalp kapağı obstrüksiyonu şüphesi ile başvuran hastalarda BNP’nin tarama testi olarak kullanılabileceği izlenimini vermektedir. 87 KAYNAKLAR 1. Grunkemeier GL, Rahimtoola SH. Artificial heart valves. Annu Rev Med 1990;41:251-263. 2. Thorburn CW, Morgan JJ, Shanahan MX, Chang VP. Long term results of tricuspid valve replacement and the problem of prosthetic valve thrombosis. Am J Cardiol 1983; 51:1128-1132. 3. Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, de Leon AC Jr, Faxon DP, Freed MD, Gaasch WH, Lytle BW, Nishimura RA, O'Gara PT, O'Rourke RA, Otto CM, Shah PM, Shanewise JS.2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease): endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2008 Oct 7;118(15):e523-661. 4. Otto CM, Prosthetic valves. In Otto CM, ed. Valvular Heart Disease. Philadelphia : WB Saunders, 1999: 380 - 416. 5. Vongpatawasin W, Hillis LD, Lange RA. Prosthetic heart valves. N Engl J Med 1996; 335: 407-416. 6. Edmunds LH Jr, Clark RE, Cohn LH, Grunkemeier GL, Miller DC, Weisel RD. Guidelines for reporting morbidity and mortality after cardiac valvular operations. Eur J Cardiothorac Surg. 1996;10(9):812-6. 88 7. Grunkemeier Gl, Macmanus Q, Thomas DR, Starr A. Regression analysis of late survival following mitral valve replacement. J Thorac Cardiovasc Surg 1978; 75: 131-138. 8. Grunkemeier Gl, Li H-H, Starr A, Rahimtoola SH. Long-term performance of heart valve prostheses. Curr Probl Cardiol 2000; 25: 75-154. 9. Draft Replacement Heart Valve Guidance, Rockville, MD: Prosthetic Devices Branch, Division of Cardiovascular, Respiratory and Neurological Devices, Office of Device Evaluation, Center of Devices and Radiological Health, Food and Drug Administration. December 7, 1993. 10. Grunkemeier Gl, Jamieson WR, Miller DC, Starr A. Actuarial versus actual risk of porcine structural valve deterioration. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 108: 709-718. 11. Dellgren G, Eriksson MJ, Brodin LA, Radegran K. Eleven years' experience with the Biocor stentless aortic bioprosthesis: clinical and hemodynamic follow-up with long-term relative survival rate. Eur J Cardiothorac Surg. 2002 Dec;22(6):912-21. 12. Bloomfield P, Wheatley Dj, Prescott RJ, Miller HC. Twelve-year comparison of a Björk-Shiley mechanical heart valve with porcine bioprostheses. N Engl J Med 1991; 324:573-579. 13. Hammermeister KE, Sethi GK, Henderson WG, Oprian C, Kim T, Rahimtoola S. A comparison of outcomes in men 11 years after heart - valve replacement with a mechanical valve or bioprosthesis. Veterans Affairs Cooperative Study on Valvular Heart Disease. N Engl J Med 1993; 328: 1289-1296. 89 14. Hammermeister KE, Sethi GK, Henderson WG, Grover Fl, Grover FL, Oprian C, Rahimtoola SH.. Outcomes 15 years after valve replacement with a mechanical vs bioprosthetic valve: Final report of the VA randomized trial. J Am Coll Cardiol, 2000;36(4):1152-8 15. Iung B, Baron G, Butchart EG, Delahaye F, Gohlke-Bärwolf C, Levang OW, Tornos P, Vanoverschelde JL, Vermeer F, Boersma E, Ravaud P, Vahanian A.. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J. 2003 Jul;24(13):1231-43. 16. Husebye DC, Pluth N, Piehler JM. Reoperation of prosthetic heart valves : Analysis of risk factors in 552 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1983;4:543552. 17. Gersh BJ, Fisher LD, Schaff HV, Rahimtoola SH, Reeder GS, Frater RW, McGoon DC. Issues concerning the clinical evaluation of new prosthetic valves. J Thorac Cardiovasc Surg 1986; 91: 460-466. 18. Wilkins GT, Flachskampf F, Weyman A. Echo-Doppler assessment of prosthetic heart valves. 1198-1230. In Weyman A. Principles and practice of Echocardiography. 2nd edition, Lea & Fabiger, 1994. 19. Zabalgoitia M. Echocardiographic assessment of prosthetic heart valves. Curr Probl Cardiol 1992:270-325. 20. Khanderia BK, Seward JB, Oh JK, Freeman WK, Nichols BA, Sinak LJ, Miller FA Jr, Tajik AJ. Value and limitations of transesophageal echocardiography in the assessment of mitral valve prostheses. Circulation 1991;83:1956-1968. 90 21. Daniel WG, Mügge A, Grote J, Hausmann D, Nikutta P, Laas J, Lichtlen PR, Martin RP: Comparison of transthoracic and transesophageal echocardiography for detection of abnormalities of prosthetic and bioprosthetic valves in the mitral and aortic position. Am J Cardiol 1993; 71:210-215. 22. Hatle L, Angelson B, Tromsdal A. Noninvasive assessment of atrioventricular pressure half-time by Doppler ultrasound. Circulation 1979;60:1096-1104. 23. Kontos GH, Schaff HV, Orszulak TA. Thrombotic obstruction of disc valves: Clinical recognition and surgical management. Ann Thorac Surg 1989; 48:6065. 24. Lengyel M, Fuster V, Keltai M, Roudaut R, Schulte HD, Seward JB, Chesebro JH, Turpie AG.. Guidelines for management of left-sided prosthetic valve thrombosis: A Role for Thrombolytic Therapy. J Am Coll Cardiol 1997;30:1521-1526. 25. Zoghbi WA, Desir RM, Rosen L, Lawrie GM, Pratt CM, Quinones MA: Doppler echocardiography: application to the assessment of successful thrombolysis of prosthetic valve thrombosis. J Am Soc Echocardgr 1989; 2: 98101. 26. Gueret P, Fournier P, Chabernaud JM, Lacroix P, Bensaid J. Normal transthoracic echo Doppler parameters cannot rule out thrombosis of mitral mechanical prosthesis: Demonstration by transesophageal echocardiography (abstract) Eur Heart J 1991;12:404. 91 27. Lin SS, Tiong IY,Asher CR. Prediction of thrombus-related mechanical prosthetic valve dysfunction using transesophageal echocardiography. Am J Cardiol 2000;86: 1097-1101. 28. Mallergue C, Maribas P, Vignon P, Temkine J, Bical O, Gueret P. High incidence of asymptomatic thrombosis of mitral mechanical prosthesis in the early postoperative period: Demonstration by systematic transesophageal echocardiography. Eur Heart J 1992; 13: 1339A-237. 29. Dzavik V, Cohen G, Chan KL. Role of transesophageal echocardiography in the diagnosis and management of prosthetic valve thrombosis. J Am Coll Cardiol 1991; 18:1829-1833. 30. Gueret P, Vignon P, Fournier P, Chabernaud JM, Gomez M, LaCroix P, Bensaid J. Transesophageal echocardiography for the diagnosis and management of nonobstructive thrombosis of mechanical mitral valve prosthesis. Circulation 1995;91:103-110. 31. Vasan RS, Kaul U, Sangvi S, Kamlakar T, Negi PC, Shrivastava S, Rajani M, Venugopal P, Wasir HS. Thrombolytic therapy for prosthetic valve thrombosis: a study based on serial Doppler echocardiographic evaluation. Am Heart J 1992;123:1575-1580. 32. Om A, Sperry R, Paulsen W. Transesophageal echocardiography for evaluation of thrombosed mitral valve prosthesis during thrombolytic therapy. Am Heart J 1992;124: 781-783. 92 33. Reddy NK, Padmanabhan TN, Singh S. Thrombolysis in the left -sided prosthetic valve occlusion: immediate and follow-up results. Ann Thorac Surg 1994;58:462-470. 34. Kurzrok S, Singh AK, Most AS, Williams DO. Thrombolytic therapy for prosthetic cardiac valve thrombosis.J Am Coll Cardiol. 1987 ;9(3):592-8. 35. Agrawal D, Dubey S, Saket B. Thrombolytic therapy for prosthetic valve thrombosis in Third World countries. Indian Heart J. 1997;49(4):383-6. 36. Obied HY, Ibrahim MF, Latroche BS, Mroue MM. Successful thrombolytic therapy for stuck mitral mechanical valve. Saudi Med J. 2009 Jul;30(7):964-6. 37. Silber H, Khan SS, Matloff JM. The St. Jude valve; thrombolysis as the first line of therapy for cardiac valve thrombosis. Circulation 1993; 87:30-37. 38. Vitale N, Renzulli A, Cerasuolo F. Prosthetic valve obstruction. Thrombolysis versus operation. Ann Thorac Surg 1994; 57:365-370. 39. Roudaut R, Labbe T, Lorient-Roudaut MF. Mechanical cardiac valve thrombosis: is fibrinolysis justified? Circulation 1992;86(Suppl II):8-15. 40. Roudaut R, Lafitte S, Zabsomré P. Fibrinolysis and thrombosis of mechanical prosthetic valve: risk stratification by TEE. Eur J Echocardiogr 2001; 2 (Suppl A): S38. 41. Özkan M, Kaymaz C, Kırma C, Sönmez K, Ozdemir N, Balkanay M, Yakut C, Deligönül U. Intravenous thrombolytic treatment of mechanical prosthetic valve thrombosis: a study using serial transesophageal echocardiography. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1881-1889. 93 42. Koca V, Bozat T, Sarıkamış C, Akkaya V, Yavuz S, Özdemir A. The use of transesophageal echocardiography guidance of thrombolytic therapy in prosthetic mitral valve thrombosis. J Heart Valve Dis 2000;9:374-378. 43. Lengyel M, Temesvari A, Nagy A. The role of thrombolysis in obstructive and non-obstructive mitral prosthetic valve thrombosis diagnosed by multiplane TEE. Echocardiography 1997;14:50. 44. Vitale N, Renzulli A, Cerasuolo F, Caruso A, Festa M, de Luca L, Cotrufo M. Prosthetic valve obstruction: thrombolysis versus operation. Ann Thorac Surg. 1994;57(2):365-70. 45. Vitale N, Renzulli A, de Luca Tupputi Schinosa L, Cotrufo M. As originally published in 1994: Prosthetic valve obstruction: thrombolysis versus operation. Updated in 2000. Ann Thorac Surg. 2000 ;70(6):2182-3. 46. Hering D, Piper C, Horstkotte D. Management of prosthetic valve thrombosis. Eur Heart J 2001 ( Suppl Q) : Q22-Q26. 47. Lengyel M, Vandor L. The role of thrombolysis in the management of left-sided prosthetic valve thrombosis: a study of 85 cases diagnosed by transesophageal echocardiography. J Heart Valve Dis. 2001 ;10(5):636-49. 48. Lengyel M, Vegh V, Vandor L. Thrombolysis is superior to heparin for nonobstructive mitral mechanical valve thrombosis. J Heart Valve Dis. 1999;8(2):167-73. 94 49. Tong AT, Roudaut R, Ozkan M, Sagie A, Shahid MS, Pontes Júnior SC, Carreras F, Girard SE, Arnaout S, Stainback RF, Thadhani R, Zoghbi WA; on behalf of the PRO-TEE investigators Transesophageal echocardiography improves risk assessment of thrombolysis of prosthetic valve thrombosis: Results of the International PRO-TEE Registry. J Am Coll Cardiol 2003. 50. Rahimtoola SH, Murphy E. Valve prosthesis – patient mismatch : A long- term sequela. Br Heart J 1981; 45: 331-335. 51. Aoyagi S, Higa Y, Matsuzoe S. Obstruction of St. Jude mechanical valve diagnostic and therapeutic values of cineradiography. Thorac Cardiovasc Surg 1993; 41:357-363. 52. Montorsi P, Cavaretto D, Repossini A, Bartorelli AL, Guazzi MD. Valve design characteristics and cine-fluoroscopic appearance of five currently available bileaflet prosthetic heart valves. Am J Card Đmaging 1996; 10: 29-41. 53. Aoyagi S, Nishimi M, Kamano H, Tayama E, Fukunaga S, Hayashido N, Akashi H, Kamara T. Obstruction of St. Jude Medical valves in the aortic position: Significance of combination of cineangiography and echocardiography. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120: 142-7. 54. Biteker M, Gündüz S, Özkan M. Role of MDCT in the evaluation of prosthetic heart valves. Am J Roentgenol. 2009 Feb;192(2):W77. 95 55. Özkan M, Gündüz S, Biteker M, Güneysu T. Letter to the Editor re: Correctness of multi-detector-row computed tomography for diagnosing mechanical prosthetic heart valve disorders using operative findings as a gold standard. Eur Radiol. 2009 Jun 23. 56. Murat Biteker, Nilüfer Ekşi Duran, Sabahattin Gündüz, Tayyar Gökdeniz, Hasan Kaya, Mehmet Ali Astarcıoğlu, Ahmet Çağrı Aykan, Zübeyde Bayram, Mustafa Yıldız, Mehmet Özkan. Protez kapakta pannus oluşumu tanısının çok kesitli bilgisayarlı tomografi ile konulması: Cerrahi ile doğrulama. XXIV. Ulusal Kardiyoloji Kongresi, Đstanbul, 2008. 57. Murat Biteker. Mekanik Protez Kapakta Pannus/Trombus Ayırıcı Tanısında Çok kesitli Bilgisayarlı Tomografi. XI. Mezuniyet Sonrası Eğitim Toplantısı, Ulusal Ekokardiyografi Kongresi, Bursa, 2008. 58. Nilüfer Ekşi Duran, Murat Biteker, Sabahattin Gündüz, Tahsin Güneysu, Tayyar Gökdeniz, Mehmet Ali Astarcıoğlu, Emre Ertürk, Zübeyde Bayram, Mustafa Ozan Gürsoy, Beytullah Çakal, Ahmet Çağrı Aykan, Mehmet Özkan. Protez kapak obstrüksiyonu tanı ve takibinde 64-kesitli bilgisayarlı tomografinin rolü ve değeri.. XXIV. Ulusal Kardiyoloji Kongresi, Đstanbul, 2008. 96 59. Sabahattin Gündüz, Murat Biteker, Nilüfer Ekşi Duran, Tahsin Güneysu, Deniz Sevinç, Hasan Kaya, Ahmet Çağrı Aykan, Beytullah Çakal,Ali Emrah Oğuz, Mehmet Özkan. Protez kapak trombozu tespiti ve tedavi izleminde 64-kesitli cok tarayıcılı bilgisayarlı tomografinin transozofageal ekokardiyografi ile karşılaştırılması. XXIV. Ulusal Kardiyoloji Kongresi, Đstanbul, 2008. 60. Sabahattin Gündüz, Nilüfer E Duran, Murat Biteker, Tahsin Güneysu, Tayyar Gökdeniz, Mehmet A Astarcioğlu, Emre Ertürk, Ahmet Ç Aykan, Mustafa Yıldız, Mehmet Özkan Cardiac 64-slice Multidetector Computerized Tomography in the Management of Prosthetic Heart Valve Obstruction.. Scientific Sessions 2008, American Heart Association Congress, New Orleans, 20008. 61. de Luca L, Vitale N, Giannolo B, Cafarella G, Piazza L, Cotrufo M. Mid-term follow-up after heart valve replacement with CarboMedics bileaflet prostheses. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106:1158-65. 62. Goodman SL, Tweden KS, Albrecht RM. Platelet interaction with pyrolytic carbon heart-valve leaflets. J Biomed Mater Res 1996 Oct;32(2):249-58. 63. Kratz JM, Crawford FA Jr, Sade RM, Crumbley AJ, Stroud MR. St. Jude proshesis for aortic and mitral valve replacement: a ten-year experience. Ann Thorac Surg 1993;56:462-8.63. 64. Khan S, Chaux A, Matloff J, Blanche C, DeRobertis M, Kass R, Tsai TP, Trento A, Nessim S, Gray R. The St. Jude Medical valve. Experience with 1,000 cases. J Thorac Cardiovasc Surg 1994, 108:1010-9. 97 65. A.Ç. Aykan, N.E. Duran, Z. Bayram, E. Oğuz, MA. Astarcıoğlu, E. Ertürk, S. Gündüz, M. Biteker, M. Özkan. Genetic Polymorphisms may Predispose to Prosthetic Mechanical Valve Thrombosis. European Society of Cardiology (ESC) Congress 2008, Munih 2008. 66. Ruken Güler. Plazma D-Dimer ve international normalized ratio düzeylerinin mekanik kapak trombüsünü öngörebilme değeri. Uzmanlık Tezi, 2004. 67. Cáceres-Lóriga FM, Pérez-López H, Morlans-Hernández K, Facundo-Sánchez H, Santos-Gracia J, Valiente-Mustelier J, Rodiles-Aldana F, Marrero-Mirayaga MA, Betancourt BY, López-Saura P. Thrombolysis as first choice therapy in prosthetic heart valve thrombosis. A study of 68 patients. J Thromb Thrombolysis 2006; 21: 185-190. 68. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G, Flachskampf F, Hall R, Iung B, Kasprzak J, Nataf P, Tornos P, Torracca L, Wenink A; Guidelines on the management of valvular heart disease: Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28: 230-68. 69. Alpert JS. The thrombosed prosthetic valve. J Am Coll Cardiol 2003;41:659– 60. 70. Azpitarte J, Sanchez-Ramos J, Urda T, Vivancos R, Oyonarte JM, Malpartida F. Prosthetic valve thrombosis: which is the most appropriate initial therapy? Rev Esp Cardiol 2001;54:1367-76. [Abstract]. 98 71. Lengyel M, Horstkotte D, Voller H, Mistiaen WP. Working group infection, thrombosis, embolism and bleeding of the society for heart valve disease. Recommendations for the management of prosthetic valve thrombosis. J Heart Valve Dis 2005;14:567-75. 72. Lengyel M. Management of prosthetic valve thrombosis. J Heart Valve Dis 2004;13:329-34. 73. Toker ME, Eren E, Balkanay M, Kirali K, Yanartaş M, Calişkan A, Güler M, Yakut C. Multivariate analysis for operative mortality in obstructive prosthetic valve dysfunction due to pannus and thrombus formation. Int Heart J 2006; 47:237-45. 74. Özkokeli M, Sensoz Y, Ates M, Ekinci A, Akcar M, Yekeler I. Surgical treatment of left-sided prosthetic valve thrombosis: short and long-term results. Int Heart J. 2005 Jan;46(1):105-11. 75. Biteker M, Duran NE, Kaya H, Gökdeniz T, Karavelioğlu Y, Aykan AÇ, Ertürk E, Astarcıoğlu MA, Oguz AE, Özkan M. Low dose, prolonged ınfusion of tissue-type plasminogen activator is the first-line therapy in the management of obstructive prosthetic valve thrombosis, under the guidance of serial transesophageal echocardiography. European Heart Journal (2008) 29 (Abstract Supplement ), 189. 76. Lengyel M. Diagnosis and treatment of left-sided prosthetic valve thrombosis. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Jan;6(1):85-93 99 77. Han B, Hasin Y. Cardiovascular Effect of Natriuretic Peptides and Their Interrelation with Endothelin 1. Cardiovascular Drugs and Therapy; 2003: 17:41-52. 78. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors influencing urine flow. Circ Res 1956; 4:85-90. 79. Kisch B. Electronmicroscopy of the atrium of the heart. Exp Med Surg 1956;14:99-112. 80. Suga S, Nakao K, Hosoda K. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992; 130:229-39. 81. Levin ER, Gardner DG, Samson WK: Natriuretic Peptides. New England J Med 1998; 339:321-328. 82. Yandle T: Biochemistry of natriuretic peptides. Intern Medi 1994; 135:561-576. 83. Steirn BC, Levin RI: Natriüretic peptides: Physiology therapeutic potential and risk stratification in ischemic heart diesase. J Am Heart 1998;135:914-23. 84. Kazanegra R, Cheng V, Garcia A, Krishnaswamy P, Gardetto N, Clopton P, Maisel A. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with fallig wedge pressures in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study. J Card Failure 2001; 7:21-9. 100 85. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, Kikuta K, Kugiyama K, Jougasaki M, Ogawa H, Okumura K, Mukoyama M, Nakao K. Localization and mechanism of secretion of B type natriuretic peptide in comparison with those of A type natriuretic peptide in normal subjects and patiens with heart failure. Circulation 1994; 90:195-203. 86. Yoshimura M, Yasue H, Okumura K, Ogawa H, Jougasaki M, Mukoyama M, Nakao K, Imura H. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation 1993; 87:464-9. 87. Hama H, Itoh H, Shirakami G. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92:1558-64. 88. Wei CM, Heublein DM, Perella MA. Natriuretic peptide system in human heart failure. Circulation 1993; 88:1004-9. 89. Potter LR, Yoder AR, Flora DR, Antos LK, Dickey DM. Natriuretic peptides: their structures, receptors, physiologic functions and therapeutic applications. Handb Exp Pharmacol. 2009;(191):341-66. 90. Charles CJ, Espiner EA, Nicholls MG. Clearence receptors and endopeptidase 24.11: Equal role in natriuretic peptide metobolism in conscious sheep. Am J Physiol 1996; 271:R373-R380. 91. Roques BP, Noble F, Dauge V, Fournie Zaluski MC, Beaumont A. Neutral endopeptidase 24.11: Structure, inhibition and experimental and clinical pharmacology. Pharmacol Rev 1993; 45:87-146. 101 92. Marin Grez M, Fleming JT, Stenhausen M. Atrial natriuretic peptide causes preglomerular vazodilatation and post glomerular vazoconstriction in rat kidney. Nature 1986; 324:473-6. 93. Richards AM, Mc Donald D, Fitzpatrick MA. Atrial natriuretic hormone has biological effect in man at physiological plasma concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:1134-9. 94. Tonolo G, Richards AM, Manunta P. Low dose infusion of atrial natriuretic factor in mild essential hypertension. Circulation 1989; 80:893-902. 95. Floras JS, Sympathoinhibitory effects of atrial natriuretic factor in normal humans. Circulation 1990; 81:1860-73. 96. Brunner La Rocca HP, Kaye DM, Woods RL, Hastings J, Esler MD. Effects of intravenous brain natriuretic peptide on regional sympathetic activity in patients with chronic heart failure as compared with healthy control subjects. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1221-27. 97. Atarashi K, Mulrow PJ, Franco Saenz R. Effect of atrial peptides on aldesterone production. J Clin Invest 1985; 76:1807-11. 98. Burnett JC Jr, Granger JP, Opgenorth TJ. Effect of synthetic atrial natriuretic factor on renal function and renin release. Am J Physol 1984; 247:F863-66. 99. Cao L, Gardner DG. Natriuretic peptides inhibit DNA synthesis in cardiac fibroblasts. Hypertension 1995; 25:227-34. 102 100. Hunt PJ, Richards AM, Espiner EA, Nicholls MG, Yandle TG. Bioactivity and metabolism of C type natriuretic in normal man. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:1428-35. 101. Schultz HD, Gardner DG, Deschepper CF. Vagal C-fiber blockade abolishes sympathetic inhibition by atrial natriuretic factor . Am J Physiol 1988 155:R6-R13. 102.Nagagawa O, Ogawa Y, Itoh H, Suga S, Ihatsu Y, Kishmto I: Rapid transcritional evation and early mRNA turnover of BNP cardiocyte hypertrophy:evidence for BNP an emergency cardiac hormone aganist riculer overload. J Clin Invest 1995; 96:1280-86. 103.Lunhner A, Stevens TL, Borgeson DD. Differential atrial and ventricular pession of myocardial BNP during evolation of heart failure. Am J Physiol 1998; 274: 1684-92. 104.Francis GS, Benedict C, Jhonstone DE. Comparision of neuroendocrine activation in patients with ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 1990; 82: 1724-9. 105.Peacock WF. The B type natriuretic peptide assay: a rapid test for heart failure. Cleve Clic J Med 2002; 69:243-51. 106.Kaan J, Hope J, Garcia A. A rapid bedside test for brain natriuretic peptide accurately predicts cardiac function in patients reffered for echocardiography. J Am Cardiol 2000; 135:419 103 107.Criteria Committe of the New York Heart Association Functional capacity and objective assesment in Normenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heart and great lessels. 9nd Ed., Braun and Co Boston 1994;253-9. 108.Maisel A. B type natriuretic peptide in the diagnosis and management of congestive heart failure. Cardiol Clinics 2001; 19:557-71. 109.Guidelines fort he evalution and management of chronic heart faliure. J Am Coll Cardiol 2001; 38:2101-13. 110.Remme WJ, Swedberg K: Guidelines for diagnosis and treatment of heart failure. Eur Heart J 2001; 22:1527-60. 111.Wieczorek SJ, Bailly KR, Thomas P. Clinical evaluation of the Triage B type natriuretic peptide assay for point of core testing of patients with congestive heart failure. Clin Chem 2000; 46:A77. 112.Bettencourt P, Ferriera A, Dias P. Predictors of diagnosis in patients with stable mild to moderate heart faliure:J Card Faliure 2000; 6:306-13. 113.Maeda K, Tsotomato T, Wada A. High levels of plasma brain natriuretic peptide and interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are indepented risk factors for morbitidy and mortality in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1587-93. 114.Jhonson W, Omland T, Hall C. Neurohumoral activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1623-9. 104 115.Murdock DR, McDonagh TA, Byrne J. Titration of vasodilator therapy in chronic heart failure according to plasma brain natriuretic peptide concentration: randomized comparision of the hemodynamic and neuroendocrine effects of tailared versus typical theory. Am Heart J 1999;139: 1126-32. 116.Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide concertraitons. Lancet 2000; 355: 1126-30. 117.Davis M, Espiner E, Richards G. Plasma brain natriuretic peptide in assesment of acute dyspnea. Lancet 1994; 343:440-4. 118.Tsutamoto T, Wada A, Maeda K. Attenuation of compansation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 1997; 96: 509-16. 119.Stanek B, Frey B, Hulsman M. Prognostic evaluation of neurohormonal levels before and during beta-bloker therapy in advenced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001; 38:436-42. 120.Adams KF Jr, Felker GM, Fraij G, Patterson JH, O'Connor CM. Biomarker guided therapy for heart failure: focus on natriuretic peptides. Heart Fail Rev. 2009 Apr 18. 105 121.Tsutamoto T, Wada A, Maeda K. Effects of spiranolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodelling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1228-33. 122.Wuerz RC, Meador SA. Effects of pre-hospital medications on mortality and length of stay in CHF. Ann Emerg Med 1992; 21: 669-74. 123.Stevenson LW, Perloff JK. The limited reliability of physical signs for estimating hemodynamics in chronic heart failure. JAMA 1989;261: 884-8. 124.Remes J, Miettinen H, Reunanen A, Pyorala K. Validity of clinical diagnosis of heart failure in primary health care. Eur Heart J 1991; 12: 31521. 125.Deveraux RB, Liebson PR,Horan MJ. Recommendations concerning use of echocardiography in hypertension and general population research. Hypertension 1987; 9: 97-104. 126.Hawkins NM, Petrie MC, Jhund PS, Chalmers GW, Dunn FG, McMurray JJ. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology. Eur J Heart Fail. 2009 Feb;11(2):130-9. Review. 127.Davis M, Espiner E, Richards G. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of acute dyspnea. Lancet 1994; 343: 440-4. 128.Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R. Utility of B-type natriuretic peptide (BNP) in the diagnosis of CHF in an urgent care setting. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 379-85. 106 129.Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P. Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161-7. 130.Maisel AS, McCord J, Nowak RM. Bedside B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction: Results from the Breathing Not Properly Multinational study. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 2018-21. 131.Disomma S, Magrini L, Pittoni V, Marino R, Peacock WF, Maisel A. Usefulness of serial assessment of natriuretic peptides in the emergency department for patients with acute decompensated heart failure. Congest Heart Fail. 2008 Jul-Aug;14 (4 Suppl 1):21-4. Review. 132.Kikuta K, Yasuhe K, Yoshimura M, Morila E, Sumida H, Kato H. Increased plasma levels of B type natriuretic peptide in patients with unstable angina. Am Heart J 1996; 131: 101-7. 133.deLemos JA, Morrow DA, Bentley JH. The prognostic value of B type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 20001; 345:1014-1021. 134.Jernebg T, Stridsberg M, Venge P, Lindhal B. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk strafication of patients with chest pain and no ST- segment elavation. JACC 2002 Aug 40: 437-45. 107 135.Omland T, deLemos JA, Morrow DA, Antman EM, Cannon CP, Hall C, Braunwald E. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2002 Feb 89: 463-5. 136.James SK, Lindahl B, Siegbahn A, Stridsberg M, Venge P, Armstrong P, Barnathan ES, Califf R, Topol EJ, Simoons ML, Wallentin L. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation 2003 Jul 108:275-81. 137.Nagaya N, N ishikimi T, Goto Y. Plasma brain natriuretic peptide is a biochemical marker for the prediction of progressive ventricular remodeling after myocardial infarction. Am Heart J 1998; 135: 21-8. 138.Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 1921-9. 139.Lemos JA, Morrow D, Bentley JH. The prognostic value of B type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 1014-21. 108 140.Sabatina MC, Morrow DA, de Lemos JA. Multimarker approach to risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndromes. Circulation 2002; 105: 1760-3. 141.Cannon CP, McCabe CH, Wilcox RG, Langer A, Caspi A, Berink P, LopezSendon J, Toman J, Charlesworth A, Anders RJ, Alexander JC, Skene A, Braunwald E. Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes (OPUS-TIMI 16) trial. Circulation. 2000 Jul 11;102(2):149-56. 142.Iwanaga Y. Is BNP testing useful for detecting diastolic dysfunction? Anadolu Kardiyol Derg. 2007 Sep;7(3):268-9. 143.Maisel AS, Koon J, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Gardetto N. Utility of B natriuretic peptide as a rapid, point of care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart 2001; 141: 367-74. 144.Lubien E, DeMaria A, Clapton P, Koon J, Kazanegra R, Gardeyyo N. Utility of B Natriuretic Peptide in Detecting Diastolic Dysfunction Comparison With Doppler Velocity Recordings. Circulation 2002; 105: 595-601. 145.Bando M, Ishii Y, Sugiyama Y, Kitamura S. Elevated plasma brain natriuretic peptide levels in chronic respirotary failure with cor pulmonale. Respir Med 1999; 93: 507-14. 109 146.Morrison LK, Harrison A. Utility of rapid B natriuretic peptide assay in differantiating congestive heart failure from lung disease in patients preseting with dyspnea. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 202-09. 72. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y ve ark. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extend of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 202-08. 147.Greig D, Castro P, Ferrada M, Lim J, López C, Braun S, Córdova S, Salazar M. Brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension. Rev Med Chil. 2006 Mar;134(3):299-304. 148.Bolger AP, Sharma R, Li W. Neurohormonal activation and chronic heart failure syndrome in adults with congenital heart disease. Circulation 2002; 106: 92-9. 149.Omland T, Bonarjee WS, Lie RT. Neurohumoral measurements as indicators of long term prognosis after acute myocardial infarction . Am J Cardiol 1995; 76: 230-5. 150.Maisel A, Mueller C, Adams K Jr, Anker SD, Aspromonte N, Cleland JG, Cohen-Solal A, Dahlstrom U, DeMaria A, Di Somma S, Filippatos GS, Fonarow GC, Jourdain P, Komajda M, Liu PP, McDonagh T, McDonald K, Mebazaa A, Nieminen MS, Peacock WF, Tubaro M, Valle R, Vanderhyden M, Yancy CW, Zannad F, Braunwald E. State of the art: using natriuretic peptide levels in clinical practice. Eur J Heart Fail. 2008 Sep;10(9):824-39. 110 151.Golbası Z, Ucar O, Yuksel AG. Plasma brain natriuretic peptide levels in patients with rheumatic heart disease. Eur J Heart Fail 2004;6:757–60. 152.Waldman HM, Palacios IF, Block PC. Responsiveness of plasma atrial natriuretic factor to short-term changes in left atrial hemodynamics after percutaneous balloon mitral valvuloplasty. J Am Coll Cardiol 1988;12:649– 55. 153.Hung JS, Fu M, Cherng WJ. Rapid fall in elevated plasma atrial natriuretic peptide levels after successful catheter balloon valvuloplasty of mitral stenosis. Am Heart J 1989;117:381–5. 154.Ishikura F, Nagata S, Hirata Y. Rapid reduction of plasma atrial natriuretic peptide levels during percutaneous transvenous mitral commissurotomy in patients with mitral stenosis. Circulation 1989; 79:47–50. 155.Nakamura M, Kawata Y, Yoshida H. Relationship between plasma atrial and brain natriuretic peptide concentration and hemodynamic parameters during percutaneous transvenous mitral valvulotomy in patients with mitral stenosis. Am Heart J 1992;124:1283–8. 156.Arat-Ozkan A, Kaya A, Yigit Z. Serum N-terminal pro-BNP levels correlate with symptoms and echocardiographic findings in patients with mitral stenosis. Echocardiography 2005;22:473–8. 157.Shang YP, Lai L, Chen J. Effects of percutaneous balloon mitral valvuloplasty on plasma B-type natriuretic peptide in rheumatic mitral stenosis with and without atrial fibrillation. J Heart Valve Dis 2005;14:453– 9. 111 158.Davutoglu V, Celik A, Aksoy M. Plasma NT-proBNP is a potential marker of disease severity and correlates with symptoms in patients with chronic rheumatic valve disease. Eur J Heart Fail 2005;7: 532–6. 159.Brookes CI, Kemp MW, Hooper J. Plasma brain natriuretic peptide concentrations in patients with chronic mitral regurgitation. J Heart Valve Dis 1997;6:608–12. 160.Sutton TM, Stewart RA, Gerber IL. Plasma natriuretic peptide levels increase with symptoms and severity of mitral regurgitation. J Am Coll Cardiol 2003;41:2280–7. 161.Mayer SA, De Lemos JA, Murphy SA. Comparison of B-type natriuretic peptide levels in patients with heart failure with versus without mitral regurgitation. Am J Cardiol 2004;93:1002–6. 162.Detaint D, Messika-Zeitoun D, Avierinos JF. B-type natriuretic peptide in organic mitral regurgitation: determinants and impact on outcome. Circulation 2005;111:2391–7. 163.Pellika PA, Nishmura RA, Bailey KR. The natural history of adults with asymptomatic, hemodynamically significant aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 1990;15:1012-1017. 164.Talwer S, Downie PF, Squire IB. Plasma N terminal pro BNP and cardiotrophin are elavated in aortic stenosis. Eur J Hear Fail. 2001;107:1884-90. 112 165.Morison LK, Harrison A, Krishnaswamy P. Utility of a rapid beta natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea. J Am Coll Cardiol. 2002;39:202-9. 166.Ikeda T, Matsuda K, Itoh H. Plasma levels of brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptides elevate in proportion to left ventriculler endsystolic wall stres in patients with aortic stenosis. Am Heart J. 1997,133:307- 14. 167.Prasad N, Bridges AB, Lang CC. Brain natriuretic petide concantrations in patients with aortic stenosis. Am Heart J. 1997;133:477-9. 168.Qi W, Mathisen P, Kjekshus J. Natriuretic peptides in patients with aortic stenosis. Am Heart J. 2001;147:725-32. 169.Gerber IL, Stewart RAH, Legget ME. Increased plasma natriuretic peptides reflect symptom onset in aortic stenosis. Circulation. 2003;107:1884-90. 170.Bergler Klein C, Klaar U, Rosenhenk R. Prognostic value of natriuretic peptides in asymptomatic and symptomatic severe aortic stenosis. Circulation. 2002;(Supl 2):640-7. 171.Bergler-Klein J, Mundigler G, Pibarot P, Burwash IG, Dumesnil JG, Blais C, Fuchs C, Mohty D, Beanlands RS, Hachicha Z, Walter-Publig N, Rader F, Baumgartner H.B-type natriuretic peptide in low-flow, low-gradient aortic stenosis: relationship to hemodynamics and clinical outcome: results from the Multicenter Truly or Pseudo-Severe Aortic Stenosis (TOPAS) study. Circulation. 2007 Jun 5;115(22):2848-55 113 172.Lim P, Monin JL, Monchi M. Predictors of outcome in patients with severe aortic stenosis and normal left ventricular function: role of B-type natriuretic peptide. Eur Heart J 2004; 25:2048–2053. 173.Gerber IL, Stewart RA, French JK. Associations between plasma natriuretic peptide levels, symptoms, and left ventricular function in patients with chronic aortic regurgitation. Am J Cardiol 2003;92:755–8. 174.Ozkan M, Baysan O, Erinc K. Brain natriuretic peptide and the severity of aortic regurgitation: is there any correlation? J Int Med Res 2005;33:454–9. 175.Eimer MJ, Ekery DL, Rigolin VH. Elevated B-type natriuretic peptide in 176.asymptomatic men with chronic aortic regurgitation and preserved left ventricular systolic function. Am J Cardiol 2004;94:676–8. 177.Weber M, Arnold R, Rau M, Elsaesser A, Brandt R, Mitrovic V, Hamm C. Relation of N-terminal pro B-type natriuretic peptide to progression of aortic valve disease. Eur Heart J. 2005 May;26(10):1023-30. 178.Kahveci G, Bayrak F, Mutlu B, Bitigen A, Karaahmet T, Sonmez K, Izgi A, Degertekin M, Basaran Y. Prognostic value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with active infective endocarditis. Am J Cardiol. 2007 May 15;99(10):1429-33. 179.Reyes-Cerezo E, Jerjes-Sánchez C, Archondo-Arce T, García-Sosa A, Garza-Ruiz A, Ramírez-Rivera A, Ibarra-Pérez C. Fibrinolytic therapy in left side-prosthetic valve acute thrombosis. In depth systematic review. Arch Cardiol Mex. 2008 Jul-Sep;78(3):309-17. 114
