T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI DR. SİYAMİ ERSEK GÖĞÜS KALP ve

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
DR. SİYAMİ ERSEK GÖĞÜS KALP ve DAMAR CERRAHİSİ MERKEZİ
KARDİYOLOJİ KLİNİĞİ
PERSİSTAN ATRİYAL FİBRİLASYONLU HASTALARDA ELEKTRİKSEL
KARDİYOVERSİYON ÖNCESİ PLAZMA D-DİMER SEVİYESİNİN SOL
ATRİYAL APENDİKS TROMBÜSÜNÜ ÖNGÖREBİLMEDEKİ DEĞERİ
Kardiyoloji Uzmanlık Tezi
Tez Danışmanı: DOÇ. DR. KADİR GÜRKAN
Dr. Barış YAYLAK
İSTANBUL-2009
TEŞEKKÜR
Türkiye’de Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisinin kurulması ve gelişmesinde büyük
emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek hocayı saygıyla
anıyorum.
Sayın Başhekimimiz Prof. Dr. İbrahim Yekeler’e;
Tez çalışmamda desteğini benden esirgemeyen aritmi bölümü klinik şefim Doç.Dr.
Kadir Gürkan’a başta olmak üzere ve ihtisas sürem boyunca birlikte çalıştığım kardiyoloji
klinik şefleri; Dr. Tuna Tezel, Doç. Dr. Neşe Çam, Doç. Dr. Ahmet Narin, Doç. Dr. Kemal
Yeşilçimen, Doç. Dr. Mehmet Eren, Doç. Dr. Gülşah Tayyareci, Doç. Dr. Osman Bolca,
Doç.Dr. Nevzat Uslu ve Doç .Dr. Abdurrahman Eksik’e;
Başta Doç Dr. Ahmet Akyol olmak üzere, kardiyoloji şef yardımcılarımız; Doç.Dr.
İzzet Erdinler, Dr. Hasan Sunay, Dr. Öner Engin, Dr. Recep Öztürk, Doç. Dr. Seden Çelik,
Doç. Dr. Aydın Yıldırım, Doç. Dr. Nurten Sayar, Doç. Dr. Şennur Ünal’a;
Tez çalışmamda büyük destek ve yardımını gördüğüm Dr. Özer Soylu’ya ve diğer
başasistan ve uzmanlarımıza;
Kalp-damar cerrahisi, göğüs cerrahisi, anesteziyoloji ve reanimasyon şef ve şef
yardımcılarına, başasistan, uzman ve asistanlarına;
Tüm hastane hemşiresi ve personeline;
Son iki yılımı geçirdiğim aritmi bölümü doktorları, hemşireleri ve personeline;
Beş yılımı paylaştığım, çok değerli kardiyoloji kliniği arkadaşlarıma;
Ve bugünlere gelmemde katkısı büyük olan aileme ve sevgili eşime;
Teşekkürlerimi sunarım.
2
İÇİNDEKİLER:
KAPAK……………………………………………………………….………………1
TEŞEKKÜR…………………………………………………………….……………2
GİRİŞ………………………………………………………………….……………..4
GENEL BİLGİLER…………………………………………………………………7
ATRİAL FİBRİLASYON…………………………………………………...7
EPİDEMİYOLOJİ…………………….…………………………………….7
PROGNOZ…………………………………………………………………..9
ETYOLOJİ………………………………………………………………….10
PATOFİZYOLOJİ………………………………………………………….13
KLİNİK BULGULAR…………………………….………………………...17
SINIFLAMA…………………………………………...…………………..18
TEDAVİ………………………………………………..…………………..20
SOL ATRİYUM VE SOL APENDİKS ANATOMİSİ , FONKSİYONLARI VE
DEĞERLENDİRİLMESİ
………………………………………….27
HEMOSTAZ VE FİBRİNOLİTİK SİSTEM…………………..…………………32
MATARYEL METOD………………………………………………………….....38
AMAÇ………………………………………………………….…………..38
HASTA SEÇİMİ………………………………………………...………….38
TRANSÖZOFAJİAL EKOKARDİYOGRAFİK
DEĞERLENDİRME……………………………………………………………..40
KAN ANALİZİ……………………………………………………………...41
BULGULAR………………………………………………………………………43
TARTIŞMA……………………………………………………………………….53
SONUÇ…………………………………………………………………………...59
KAYNAKLAR………………………………………..…………………………...60
3
GİRİŞ
Atriyal fibrilasyon (AF), atriyumda etkin kasılma olmaksızın düzensiz, 350-600/dak
olan atriyal depolarizasyonla karakterize, elektrokardiyografi (EKG)’de küçük düzensiz ve
değişken atriyal amplitüd ve ritmi gösteren fibrilasyon dalgaları ile karakterize bir aritmidir.
İlk olarak 1909 yılında Lewis tarafından tanımlanmıştır (1). AF en sık görülen uzun süreli
kardiyak ritim bozukluğu olup yaş ile prevalansı artmaktadır (2). AF’da inme,
tromboembolism, kalp yetersizliği, yaşam kalitesinde düşüş ve bozulmuş kognitif
fonksiyonlar en önemli morbitide ve mortalite nedenleridir. Bunlar içerisinde en önemli
komplikasyon inmedir. AF sahip olan hastalar normal sinus ritmine sahip olan hastalar ile
karşılaştırıldığında 4 -5 kat daha fazla iskemik inme riskine sahiptir (3). AF’da inme ve
sistemik arteriyel tıkanma genellikle sol atriyum ve sol apendiks kökenli trombüse bağlı
emboli ile açıklanmakla beraber, tromboemboli patogenezi karmakşıktır. AF hastalarında
gelişen inmelerin %25’e yakın bölümü intrinsik serebrovasküler hastalığa, diğer kardiyak
emboli kaynaklarına ya da proksimal aortadaki ateromatöz patolojiye bağlı olabilir. AF
hastalarında yıllık inme prevalansı, risk faktörlerine göre %3-%8 arasında degişmektedir(4)
.AF hastaların da gelişen, fonksiyon kaybına yol açan kardiyoembolik iskemik inmelerin
başlıca kaynağının, sol atriyal apendiksde staz sonucu trombüs oluşumu olduğu
düşünülmektedir.
Bu
trombüsler,
transtorasik
ekokardiyografi
ile
düzenli
olarak
incelenemez(5). Sol atriyal apendiks işlevini değerlendirme ve trombüs oluşumunu saptama
açısından transözofajiyal ekokardiyografi(TÖE) daha duyarlı ve özgül bir yöntemdir(6). AF’u
sinus ritmine döndürme sırasında, ardışık olarak yapılan TEE (8) incelemelerinde, sol atriyum
(SA) (7) ve sol atriyal apendiksde (SAA), AF sırasında oluşan organize mekanik kontraksiyon
kaybı sonucunda
sol atriyal apendiks akım hızlarında bir azalma olduğu gösterilmiştir.
Trombüslere iskemik inme bulunan AF hastalarında, inme bulunmayan kişilerdekine göre
4
daha fazla rastlanmaktadır(9). Klinik izlemde trombüs oluşumu için AF’nın yaklaşık en az 48
saat boyunca sürdüğü varsayılmakla birlikte, TÖE ‘da daha kısa sürelerde oluşmuş trombüsler
de saptanmıştır(10-11). AF sırasında, sol atriyum ve sol atriyal apendiks’de akımın azalması,
spontan eko kontrast (SEK) ve trombüs oluşumu
embolik olaylar ile ilişkilidir(12-13).
Özellikle de, düşük akım koşullarında transtorasik ekokardiografi (TTE) görüntülemede, SEK
ya da değişken yoğunlukta türbülanslı bir pus (duman) saptanabilir. SEK, AF’ye bağlı staz
göstergesi olabilir (14-15), ancak ileriye dönük çalışmalarda tromboembolik risk
sıralamasında, SEK ‘ın tek başına klinik değerlendirmeden daha yararlı olduğu
doğrulanmamıştır.
Vücutta koagülasyon kaskadı aktive olduğunda fibrin oluşmaya başlar. Fibrin oluşumu
trombüs oluşumunun bir ön olayıdır. Fibrin oluşumu koagülasyon kaskadında hem endogen
trombogenezi, hemde endogen fibrinolizi aktive eder. Pıhtının daha da gelişerek trombüs
oluşturması; yada eriyerek yok olması
trombogenez ile fibrinoliz
arasındaki dengeye
bağlıdır. Plazma D-dimer endojen fibrinolitik sistemin fibrini yıkması ile oluşur. D-dimer
çapraz bağlı spesifik fibrin türevleridir. Plazma D-dimer
seviyeleri artmış koagülasyon
aktivitesinin (trombogenez ) yanında indirekt olarak aktif fibrinolitik aktiviteyi de gösteren en
iyi biyokimyasal parametredir. Derin Ven Tromboz (DVT), Pulmoner Emboli (PE), Akut
Aort Diseksiyonu (AAD) gibi klinik durumlarda plazmada D-dimer seviyeleri yükselir. Bu
hastalıklarda plazma D-dimer‘in
negatif prediktif değeri yüksektir. AF‘da kanın kalp
boşluklarının içerisinde özelliklede sol atriyum ve sol atriyal apendiks içerisinde akışının
azalması
koagülasyon kaskadını aktif hale getirir. Kaskadın aktif hale gelmesi endojen
trombogenez ve fibrinolizin çalışmasını başlatır. Bu iki sistem arasındaki dengenin
trombogenez tarafına kurulması ile bu boşluklarda SEK, trombüs oluşmaya başlar. SAA’de
trombüsü öngördürebilecek bir laboratuar testi mevcut değildir. TÖE, SAA ‘deki trombüsü
öngördürmede duyarlı ve oldukça özgüldür(6). Ancak invazif ve az da olsa morbitide riski
5
olan bir yöntemdir. Aynı zamanda <2 mm altındaki trombüsleri göstermede yetersizdir. LAA
trombüsünün gösterilmesi kardiyoversiyon öncesi önemli olup, hangi hastalarda pıhtı olup
olmadığının bilinmesi önemlidir. Çünkü, bu durum kardiyak tromboemboli için önemli bir
unsurdur. AF ‘nın >7 günden uzun sürmesi ve kendiliğinden normal sinüs ritmine dönmemesi
halinde persistan atriyal fibrilasyondan bahsedilir. Bu hastalarda normal ritmi sağlamak için
kardiyoversiyon önerilir. Elektriksel kardiyoversiyon, medikal kardiyoversiyondan daha etkin
bir tedavi yöntemidir. Elektriksel kardiyoversiyon öncesinde de bu hasta grubu için 3 türlü
tedavi seçeneği mevcuttur. Birincisi
hastaların 3 hafta boyunca antikoagülasyon verilmesi
sonrası kardiyoversiyon, ikincisi TÖE ile bakılıp trombüs mevcut değil ise antikoagülasyon
verilmeden kardiyoversiyon, üçüncü ise hastalara TÖE yaparak trombüs mevcut ise 3 hafta
antikoagülasyon sonrası tekrar TÖE ile trombüsün değerlendirilmesi ve uygun ise
kardiyoversiyon yapılmasıdır.
Çalışmamızın amacı: 1-6 aylık persistan atriyal fibrilasyonu olan hastalarda,
elektriksel kardiyoversiyon tedavisi öncesi, antikoagülasyon tedavisi
verilmeden yapılan
TÖE’de tesbit edilen sol atriyal apendiksdeki trombüs ile eş zamanlı ölçülen plazma Ddimer seviyeleri arasındaki ilişki araştırılmıştır.
6
GENEL BİLGİLER 1. ATRİAL FİBRİLASYON:
AF, EKG’de düzenli P dalgaları yerine düşük amplitüdlü ve düzensiz, 350-600/dak
olan fibrilasyon dalgaları ile beraber, düzensiz R-R mesafelerinin izlendiği, ventriküler hızın
genelde 120-180/dak olduğu sık rastlanan bir aritmi çeşididir. Hastaların nabızlarında yaptığı
düzensizlik ile yüzyıllardan beri hekimlerin dikkatini çekmişse de, AF ile ilgili klinik ve
deneysel araştırmalar ancak 19. Yüzyılda başlayabilmiş ve ilk kez 1909’da Lewis tarafından
EKG ile gösterilmiştir (1). Framingham çalışması ile AF’nin selim bir aritmi olmadığı,
mortalite ve morbiditeye olumsuz etkiler yaptığı ortaya çıkmış ve böylece klinik önemi daha
iyi anlaşılmıştır (16, 17). Sinüs ritmindeki hastalara göre mortalite ve morbiditede önemli bir
artışa neden olmaktadır. Ancak AF’nın klinik tablosunun değişkenliği nedeni ile optimal
tedavi henüz netleşmemiştir.
Epidemiyoloji:
AF, klinik uygulamada en sık karşılaşılan aritmi tiplerindendir ve ritim bozukluğu
nedeniyle hastaneye yatırılan hastaların üçte birini oluşturur. Amerika’da 2.2 milyon,
Avrupa’da 4.5 milyon AF’lı hasta olduğu tahmin edilmektedir (18). Geçtiğimiz yirmi yıl
içerisinde popülasyonun yaş ortalamasının artması, kronik kalp hastalığı prevalansının
artması, gelişmiş tanı yöntemleriyle daha sık tanı konulması gibi nedenlerden dolayı AF ile
hastaneye başvuru oranında yaklaşık %66 oranında artış olduğu tespit edilmiştir (19,20).
ABD’de yıllık AF’lu yeni hasta sayısının yaklaşık 360000 olup bunların da yaklaşık %50’si
acil olmak üzere 227000 tanesinin interne edildiği bildirilmiştir (21). Bu ülkede sağlık
harcamalarının 6.6 milyar doları AF’nun tetkik ve tedavisi için yapılmaktadır. Bu değerin
7
yaklaşık %52’si hastane masrafları, %23’ü ilaçlar, %9’u konsültasyonlar, %8’i araştırma
ücretleri ve %2’si paramedikal prosedürlere harcanmaktadır. AF’nun prevalansı ve insidansı
ile ilgili pek çok epidemiyolojik araştırma yapılmıştır (22).
AF’nun genel popülasyonda prevalansı %0.4 olup, yaşla birlikte artış göstermektedir
(23, 24). Cross-sectional (Çapraz-kesitsel) çalışmalarda prevalansı 60 yaş altında %1’den az
ve 80 yaş üstünde % 6’dan fazla bulunmuştur (25, 26).
Framingham çalışmasında AF prevalansının yaşla beraber arttığı ve 25-35 yaş arası
bireylerde %0.05’ten az iken 69 yaş üzerinde % 5.75, yaş üzerinde de %10 olduğu
saptanmıştır. Yaş düzeltilmiş prevalansı erkeklerde daha sıktır (27, 28). AF insidansındaki
artış her yaş grubu için erkek kadın oranı ortalama 1.7 olarak hesaplanmıştır (29). Toplum
kaynaklı çalışmalarda, lone AF’lu hastalarda AF sıklığı bütün AF’lu vakaların % 12’sinden az
olarak bulunmuştur (28, 30, 31). Bazı serilerde ise lone AF sıklığı %30’un üzerindedir (32).
Ülkemizde TEKHARF çalışmasının 2000 yılı verilerine göre erişkinlerde AF sıklığı 1990
yılında binde 3.5 iken 1998 yılında binde 7.1 olarak saptanmıştır (33). Altmış yaş üzerindeki
bireylerde ise oran 1990’da binde 12.2 iken 1998’da binde 21.6 olarak bulunmuştur.
AF insidansı ile ilgili faktörler:
AF insidansı yaşla artmaktadır. AF insidansı 50 yıl boyunca birbirini takip eden her on
yılda iki kat artmaktadır ve 80 yaşına ulaşıldığında kişilerin %10’unda AF bulunmaktadır
(18).
AF gelişen kişiler genellikle yaşlı olup, beraberinde sıklıkla diabetes mellitus, sol
ventrikül hipertrofisi, ekokardiyografik bozukluklar, koroner arter hastalığı, kapak hastalığı,
kalp yetmezliği (KY) ve inme bulunmaktadır (34, 35).
Kadınların üçte biri ve erkeklerin %20’si valvüler kapak hastalığı, erkeklerin %28’i ve
kadınların yarısı koroner arter hastalığı (KAH), her iki cinsin %25’inde KY vardır. Çok
8
değişkenli analizler AF gelişimi için, yaş, kapak hastalığı, konjestif kalp yetmezliği (KKY),
hipertansiyon HT ve diabetes mellitusun (DM) bağımsız risk faktörleri olduğunu ortaya
koymuştur (36).
Erkeklerde kadınlara göre AF prevalansı daha fazladır. Erkeklerin AF eğiliminin daha
fazla olmasının sebebi ise belli değildir.
Atriyal dokuyu etkileyen inflamasyon, infiltrasyon, skar dokusu oluşumu veya gerilme
gibi her tür patolojik süreç AF gelişimine neden olabilir. Epidemiyolojik çalışmalarda AF’nin
en sık nedeni iskemik kalp hastalığıdır (37).
Prognoz: AF, uzun vadede kadın cinsiyette daha belirgin (38) olmak üzere artmış inme, kalp
yetmezliği ve tüm nedenlere bağlı mortalite riski ile ilişkilidir (39). Sinüs ritmindeki hastalara
göre AF’lu hastaların mortalitesi altta yatan hastalığın ciddiyet seviyesi ile de ilişkili olarak
yaklaşık iki kata kadar artmıştır (40, 41, 42). AF, büyük kalp yetmezliği çalışmalarında,
mortalite ve morbidite için bağımsız bir risk faktörü olarak saptanmıştır. COMET
çalışmasında, izlem sırasında AF gelişenlerde mortalitenin arttığı belirlenmiştir (43). Benzer
şekilde Val-HeFT çalışmasında da kronik KY hastalarında AF gelişiminin klinik sonuçları
daha kötü yönde değiştirdiği izlenmiştir (44).
Non-valvuler AF’lu hastalarda iskemik inme sıklığı, AF’suz popülasyona göre 2 ila 7
kat fazladır (yılda %5) (39, 40, 42, 44-46). Gelişen her 6 inmeden birinin AF’lu hastalarda
geliştiği bilinmektedir (47). Geçici iskemik atak ve kranial görüntüleme yöntemleriyle
saptanmış klinik olarak sessiz inmeler de değerlendirildiğinde non-valvüler AF’a bağlı
serebral iskemi sıklığı, yıllık %7 seviyelerine ulaşmaktadır (48-50).
Uzun dönemde kalıcı olan
AF’a bağlı artmış ventiküler hız (>130/dak), dilate
kardiyomiyopati (KMP)’ye neden olabilir (taşikardinin indüklediği KMP) (51-53). KY’nin
9
AF’a sebep olmayıp AF’nun KMP’ye neden olduğu bu durumda, KMP’nin sebebini bulmak
oldukça önemlidir. Ventrikül hızının kontrolü böyle bir durumda myopati gelişimini geriye
çevirebilir. Bir çalışmada hız kontrolü ile ortalama sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonun
%25’den %52’ye yükseldiği izlenmiştir (54).
Etyoloji:
Elektrofizyolojık anomaliler:
-Artmış Otomatisite (fokal AF)
-İleti anomalileri (reentry)
Atriyal basınç artışı:
-Mitral ve triküspit kapak hastalığı
-Koroner arter hastalığı
-Semilunar kapak anomalileri
-Sistemik veya pulmoner hipertansiyon (pulmoner emboli)
-İntrakardiak tümör veya trombüs
Atriyal iskemi:
-Koroner arter hastalığı
İnflamatuar veya infiltratif atriyal patoloji:
-Perikardit
-Amiloidoz
-Myokardit
-Yaşla indüklenen atriyal fibrotik değişiklikler
İlaçlar:
-Alkol
- Kafein
10
Endokrin Bozukluklar:
-Hipertroidizm
-Feokromositoma
Otonomik tonus değişiklikleri:
-Artmış parasempatik aktivite
-Artmış sempatik aktivite
Postoperatif:
-Kardiyak, Pulmoner, Osefageal
Norojenik konjenital kalp hastalığı:
-Subaraknoid hemoraji
-Nonhemorajik major stroke
İdiopatik(lone AF)
Familial
AF’nin geri dönüşümlü nedenleri:
AF, alkol alımı, cerrahi müdahale, elektrik çarpması, miyokart infaktüsü (MI),
perikardit, miyokardit, pulmoner emboli ve ya diğer pulmoner hastalıklar, hipertiroidi ve
diğer bazı metabolik bozukluklar gibi akut ve geçici durumlara bağlı gelişebilir. Bu gibi
durumlarda altta yatan bozukluğun uygun tedavisi genellikle AF’yi de tedavi eder. Akut
miyokart infaktüsü (AMI) sırasında oluşan AF, infarktüs öncesi AF ve ya sinüs ritminde
gelişen MI’ya göre daha kötü prognoz göstergesidir (55, 56). AF ayrıca WPW sendromu ve
ya A-V nodal reentran taşikardiler ile de ilişkili olabilir ve primer aritminin tedavisi AF
görülme sıklığını da azaltacaktır (57). AF, torasik ve ya kardiyak cerrahi sonrası sık rastlanan
bir komplikasyondur.
11
Kardiyak patoloji ile ilişkili olmayan AF:
Paroksismal AF’nun yaklaşık %30 ila %45’i ve persistan AF’nun %20 ile %25’i, altta
yatan herhangi bir kardiyak anomali olmadan genelde genç hastalarda görülür (lone AF)
(45, 58). Bununla birlikte AF, altta yatan kardiyak patoloji olmadan yaşlı popülasyonda da
görülebilir. İleri yaşta görülen miyokardial stiffness artışı gibi kalbin yapı ve fonksiyonunu
değiştiren durumlar, AF ile ilişkili olabilir
AF ile ilişkili medikal durumlar:
Obezite, AF için önemli bir risk faktörüdür (59-61). Klinik risk faktörleri göz önüne
alındığında, AF için en belirgin riskin sol atrial boyutla ilişkili olduğu söylenebilir, çünkü sol
atrium boyutu arayışı ile VKİ artışı arasında kademeli bir ilişki vardır (59,62).
Kalp hastalıklarıyla ilişkili AF:
AF ile özellikle ilişkili kardiyak durumlar, kapak hastalıkları, kalp yetmezliği(KY),
KAH ve HT (özellikle LV hipertrofisinin derecesine göre artmış ilişki)’dir. Bununla birlikte
AF, hipertrofik KMP, dilate KMP, konjenital kalp hastalığı ki özellikle yetişkinlerde atrial
septal defekt ile ilişkilidir. Potansiyel ilişkili durumlar arasında ayrıca, restriktif KMP,
kardiyak tümörler ve konstrüktif perikardit yer alır. Mitral yetmezliğin eşlik ettiği ve ya
etmediği mitral kapak prolapsusu, mitral kapak annulus kalsifikasyonu, idiyopatik sağ atrium
genişlemesi ve kor pulmonale de AF’nun yüksek görülme sıklığı ile ilişkilidir.
Ailesel (genetik) AF:
Ailesel AF’dan sorumlu moleküler defektlerin çoğu bilinmemektedir. Kısa atrial
refrakterliğe yol açan iki adet gen mutasyonu Çinli aileler üzerinde yapılan bir çalışmada
saptanmıştır (63, 64).
12
AF’nin otonom fonksiyonlarla ilişkisi:
AF’nun başlamasında otonomik fonksiyonlar önemli bir rol oynar. Tek başına vagal
ve ya sempatik etkinliğin AF için başlatıcı olduğundan, vagal ve sempatik etkinliklerin
arasındaki denge çok önemlidir. Kalp hızı değişkenliği ile ölçülen otonomik dalgalanmalar
AF’nun başlamasında rol oynamaktadır. Vagal tonusa bağlı olduğu düşünülen AF genellikle
gece saatlerinde ve ya yemek sonrası görülürken, sempatik aktiviteye bağlı gelişen AF ise
organik kalp hastalığı bulunan hastalarda gün içinde gelişir (65). Vagal kökenli AF genellikle
daha sık görülüp, beta bloker ve digital türevi ilaçlarla klinik semptomlar bazen kötüleşirken,
disopiramid gibi antikolinerjik ilaçlarla tekrarlar engellenebilir. Ancak AF’nu vagal ve ya
adrenerjik şeklinde sınıflamanın tedavi üzerine etkisi sınırlıdır. Adrenerjik tipteki AF’da ise
beta blokerler (β-bloker) ilk seçenek ilaçlardır.
Patofizyoloji:
AF’da izlenen en sık patolojik değişiklik, atrial fibrozis ve atrial kas kitlesi kaybıdır.
AF’u ve ya altta yatan hastalığa bağlı değişikliklerin ayrımı zordur, fakat fibrozis AF’nun
öncü lezyonu olabilir (66).
Atrial dokusunda az ve ya orta seviyede fibrozis saptanan hastaların kardiyoversiyona
yanıtı atrial dokularında fazla fibrozis saptanan hastalara göre daha iyi bulunmuştur (67).
Atrial fibrozis, birçok hastalık ve AF’a yatkınlık oluşturan hastalıkta saptanmıştır ancak,
fibrozisin mi AF’a yoksa AF’nun fibrozisi tetiklediği bilinmemektedir.
AF, interatrial ileti gecikmesi ve refrakter periodun değişkenlik göstermesi ile
ilişkilidir (68). Ve buna bağlı olarak AF, atrial remodeling ve aritminin devamlılığını sağlayan
değişikliklere neden olan sürece sebep olmaktadır.
Atrial yapısal remodeling ile ilgili bilgiler sınırlıdır (69, 70) ve yaşla ve ya kalp
hastalığında görülen dejeneratif değişikliklerden ayrımı zordur (69).
13
AF mekanizması:
Bir taşiaritminin oluşum ve idamesi başlatıcı bir olay ve anatomik bir substrat
gerektirir. AF’da ise durum genellikle karmaşıktır ve mevcut bilgiler otomatisiteyi ve ya
multipl reentran dalgalarını desteklemektedir.
Otomatik odak teorisi, AF’nun fokal odağının bulunup ablate edilmesiyle AF’nun
sonlandırılabileceği keşfedilene kadar pek ilgi çekmemiştir (71). Bu odaklardan en bilineni
pulmoner ven ağızlarında iken, suprerior vena cava, Marshall ligamanı, sol posterior serbest
duvar, krista terminalis ven koroner sinüsde de odaklar saptanmıştır (71, 72, 73). AF’li
hastaların pulmoner venlerindeki atrial dokunun refrakter periodlarının, diğer atrial bölge
dokularından daha kısa olduğu saptanmıştır (74, 75). Ayrıca AF’nun, pulmoner venlere
verilen uyarı ile diğer atrial dokulardan daha kolay uyarıldığı görülmüştür.
Fraksiyone dalgaların artium boyunca yayılarak, yeni ‘yavru dalgalar’ı oluşturduğunu
ileri süren multipl dalgalar hipotezini Moe arkadaşları geliştirmiştir (76). Burada, dalgaların
çeşitliliğini ve sayısını atrial dokuların kütlesi, refrakter periyodu ve ileti hızı belirler.
Dalgaların sayısını arttıran ve dolayısıyla AF gelişimini kolaylaştıran faktörler, atrial kitlenin
artışı, kısa refrakter period ve gecikmiş iletidir. Bu hipotez, uzun yıllar AF’nun ana oluşum
mekanizması olarak kabul edilmiştir. Ancak deneysel ve klinik çalışmalar bu düşünceye karşı
veriler sunmaktadır. Birçok gözlem, anormal atrial substratın önemini vurgulamaktadır.
Atrial elektriksel remodeling:
24 saatten kısa süreli AF’lerde farmakolojik ve ya elektriksel kardiyoversiyon, uzun
süreli AF’u göre daha başarılıdır (77). Bu gözlem, AF’nun kendi kendini kuvvetlendirdiği
düşüncesini oluşturmuştur. Yapılan bir hayvan deneyinde verilen atrial elektriksel uyarıyla
oluşturulan AF’lardan önceleri oluşanların spontan, kendiliğinden sonlandığı, daha sonralarda
oluşanların ise daha persiste ettiği görülmüştür (78). Elektrofizyolojik remodeling olarak
14
adlandırılan bu durum, artmış AF süresiyle kısalan efektif refrakter periyodun yol açtığı AF’u
yatkınlık ile ilişkilidir (79).
Taşikardinin indüklediği AF ise, A-V nod reentran taşikardi, aksesuar yol, atrial
taşikardi veya atrial flutter nedeniyle oluşabilir (80, 81, 82).
Atrioventriküler iletim:
A-V nod, aksesuar yol veya HİS-pürkinje disfonksiyonu gibi bir patoloji yoksa
atriumdan ventriküle iletimi sınırlar (82). A-V noda gelen atrial impulslar A-V nodal
refrakterlikte değişkenlik oluşturur, bu durum da ventriküler cevabın değişkenliğini
açıklayabilir. Atrial hız göreceli olarak düşük olduğunda ventriküler yanıt hızlı olma
eğilimindedir, bunun tersi olarak da yüksek hızlardaki atrial hızlarda düşük bir ventriküler
yanıtı oluşma eğilimi oluşur (83).
Artmış parasempatik ve baskılanmış sempatik tonus, A-V nodal ileti üzerine negatif
dromotropik etki oluştururken, bunun tam tersi de doğrudur (84-86). Otonomik tonusdaki
fluktuasyonlar, AF’daki değişken ventriküler yanıta neden olurlar, örneğin uyku halinde
düşük ventriküler hıza karşın egzersizde artan ventrikül hızı gibi. Daha çok vagal uyarılarla
artan ventriküler hızı kontrol altına alabilen dijital türevi ilaçlar aktivite sırasındaki kalp hızını
kontrol altına almada daha etkisizdirler. Otonomik tonusdaki bu geniş çaplı değişimler tedavi
yaklaşımlarını zorlaştırmaktadır.
AF’de miyokardial ve hemodinamik sonuçlar:
AF sırasında, senkron atrial aktivite kaybı, düzensiz ventriküler yanıt, artmış kalp hızı
ve azalmış koroner kan akımı gibi hemodinamik etkiler oluşur. Atrial kontraksiyon kaybı
özellikle mitral stenoz, HT, restriktif KMP ve ya hipertrofik KMP gibi diyastolik dolumun
bozulduğu durumlarda kardiyak debiyi oldukça düşürür. A-V nod ablasyonu uygulanmış
15
vakalarda, düzensiz sağ ventriküler uyarı verlenlerde aynı ventriküler hızda olacak şekilde
düzenli uyarı verilenlere göre kardiyak çıktıda %15’lik düşüş izlenmiştir (87).
Myokardial kan akımını belirleyen faktörler, tıkayıcı koroner arter hastalığının olup
olmaması, aortik diyastolik basıncı ve diyastol sonu sol ventrikül basıncı arasındaki
fark(miyokardial perfüzyon basıncı), koroner vasküler rezistans ve diyastol süresidir. AF, bu
faktörlerin hepsini birden etkileyebilir. AF’da azalmış koroner kan akımı özellikle,
kompansatuar koroner vazodilatasyon yeteneğini sınırlayan koroner arter hastalığına sahip
hastalarda önemlidir. Bu durum, ilk kez AF ile başvuran hastalardaki göğüs ağrısı
semptomunu açıklayabilir.
Persistan AF’lu hastalarda sol atrium volümü 45cm3’den 64cm3’e, sağ atrial volümü
49cm3’den 66cm3’e zamanla çıkabilir (88). Bu durum ise geri dönüşü ve sinüs ritmini
zorlaştırır (89).
Atrial etkilerin dışında, devamlı yüksek hızlarda seyreden ventriküler hız (130/dak ve
üzeri) dilate KMP nedeni olabilir(taşikardinin indüklediği KMP) (52). Ventriküler hızın
kontrol altına alınmasıyla miyopati gri dönebilir, bu yüzden bu klinik durumun tanınması çok
önemlidir.
Ayrıca AF’da sol atrial ve ventriküler basınçların arasındaki ilişkinin bozulmasıyla
mitral kapak fonksiyonu da bozulabilir ve durum ventriküler dolumu da bozabilir. Ventriküler
hız kontrolü bu durumun da düzelmesini sağlayabilir.
Tromboembolizm:
İskemik inme ve ya sistemik arteriel embolizm genellikle atrial trombüse bağlı
düşünülse de tromboembolizm patogenezi karmaşık bir konudur. AF’lu hastalarda oluşan
inmenin %25’i, serebrovasküler hastalık, diğer kardiyak emboli kaynakları ve ya aortadaki
16
ateromatöz patolojiden kaynaklanır (90, 91). İlişkili risk faktörlerine bağlı olarak AF’da yıllık
inme riski %3 ile %8 arasındadır (44).
AF’da görülen trombotik olay genellikle sol atriyal apendiks (sAA) oluşur ve trans
torasik ekokardiyografi (TTE) ile nadiren görülebilir (92). Transözafagial ekokardiyografi
(TÖE) SAA’yı değerlendirmek için daha elverişlidir (93). Genel klinik görüş, SAA trombüs
oluşumu için AF’nin 48 saat ve ya daha uzun süredir olması gerektiği yönünde olsa da, TEE
ile daha kısa süre oluşmuş trombüs formasyonları tespit edilmiştir (94, 95). Trombüs oluşumu
Virchow triadı (hiperkoagülabilite, staz, endotel disfonksiyonu) ile başlar. TEE ile yapılan
çalışmalar göstermiştir ki, azalmış SAA akımı, sol atrial mekanik kontraksiyon kaybı ile
ilişkilidir. Başarılı bir elektriksel ve ya farmakolojik kardiyoversiyon ardından oluşabilen
tromboembolik olaylardan sorumlu durumun da SAA’da oluşan stunning olduğu
düşünülmektedir (96).
Ayrıca CRP seviyeleri de AF’lu hastalarda normale göre yüksektir ve bu durum artmış
inme riski ile de ilişkilidir (97, 99).
Klinik bulgular:
AF’nun klinik bulguları altta yatak kardiyak hastalık olup olmamasına göre
değişkenlik gösterir. AF atakları kendiliğinden sonlanabildiği gibi tıbbi müdahaleyi de
gerektirebilir.
AF kendini, çarpıntı hissi, hemodinamik ve ya tromboembolik bulgularla gösterebilir
ve ya tesadüfen takiplerde yakalanabilir. Bazı hastalarda ilk bulgu KY semptomlarının
ağırlaşması şeklinde de olabilir. Atrial natriüretik peptid (ANP) salınımındaki artışa bağlı
olarak özellikle AF atağının başlangıç ve sonlanma dönemlerine poliüri ortaya çıkabilir. AF
için nadir bir bulgu olan senkop ise özellikle hemodinamiyi bozan hızlı ventrikül yanıtında,
hipertrofik KMP’de, aort stenozunda veya aksesuar iletim yolu olan hastalarda görülebilir.
17
Klinik değerlendirme:
AF tanısı anamnez ve fizik muayeneye dayanır ve EKG ile desteklenir, bazı
durumlarda ise telemetri ve ya ambulatuar EKG kaydına başvurulur. Hastanın öncelikli
değerlendirmesinde AF’nun persistan mı paroksismal mi olduğu, herhangi bir etkenle
tetiklenip tetiklenmediği ve altta yatabilecek kardiyak patolojiye yönelik olmalıdır.
Fizik muayene ile saptanabilecek bulgular ise, düzensiz nabız, düzensiz juguler venöz
dalgalar, birinci kalp sesinin değişken sertliği ve ya sinüs ritminde iken duyulup sonradan
kaybolan dördüncü kalp sesidir. Muayene ayrıca ilgili kapak hastalığı, KY veya KMP ile ilgili
ipuçları verebilir.
Tanısal testler:
AF’nun tanısı en az bir kere dökümante edilmiş AF’lu EKG kaydı gerektirir. Göğüs
rontgenogramı kalp gölgesinin büyüklüğünü tespit edebilir ancak, pulmoner patoloji ve ya
pulmoner arter yapılarıyla ilgili daha değerli bilgiler sağlayabilir. Ancak öncelikli olarak
AF’lu hastaların ekokardiyografik değerlendirilmesi gerekir. Sol ventrikül sistolik ve diastolik
fonksiyonların değerlendirilmesi antiaritmik veya antitrombotik tedavinin seçimi için ayrıca
önemlidir.
Rutin biyokimyasal testler içinde özellikle karaciğer, böbrek ve tiroid fonksiyonları,
serum elektrolitleri ve hemogram mutlaka değerlendirilmelidir.
Sınıflama:
AF sınıflaması altta yatan kalp hastalığı, ventrikül hızı, elektrofizyolojik özellikler ve
aritmi süresine göre yapılabilir (100). AF’nun farklı klinik özelliklerini tanımlayan
terminolojilerin çokluğu ve tanımlamalar arasındaki uyumsuzluklar iletişimi ve klinik
çalışmaların sonuçlarını karşılaştırmayı güçleştirmektedir. Bu sorunu çözümlemek amacı ile
18
Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti Aritmi Çalışma grubu ve Kuzey Amerika Pacing ve
Elektrofizyoloji Cemiyeti bir çalışma grubu kurmuş ve AF terminolojisi ile sınıflaması
hakkında bir fikir birliği oluşturmaya çalışmışlardır (101). Bu grubun oluşturduğu
terminolojiler 30 saniyeden uzun süren ve reversible bir nedene bağlı olmayan AF atakları
için geçerlidir. Reversible nedenlere bağlı olan ‘sekonder AF’ akut miyokart enfarktüsü, kalp
cerrahisi, perikardit, myokardit, hipertiroidi, pulmoner emboli, pnömoni veya akut pulmoner
akciğer hastalığına bağlı AF’dur. Genellikle de neden ortadan kaldırılınca AF atağı
tekrarlamaz.
Bu durumların dışında olan AF heterojen bir kliniğe sahiptir. Belirlenebilir bir kalp
hastalığı veya klinik semptomlar bulunabilir veya olmayabilir. AF atağı kendiliğinden
sonlanabilir veya sonlandırılması için tıbbi müdahale gerekebilir. Her hastada uygun tedaviye
karar verebilmek için AF’nun klinik tipini sınıflamak gerekmektedir.
Eğer hastada iki kez veya daha fazla atak meydana gelmişse AF’nin rekürran AF
olduğunu söylemek mümkündür. Paroksismal AF atakları genellikle 48 saat içerisinde veya
tanıma göre 7 günden kısa sürede kendiliğinden sonlanır. Eğer AF atağı 7 günden uzun sebat
ettiyse persistan AF olduğu belirtilir. Bu durumda farmakolojik tedavi veya elektriksel
kardiyoversiyon ile AF’u sonlandırmak gerekebilir. Eğer AF bir süredir devam ediyorsa ve
kardiyoversiyon ile sonlanmazsa ya da sonlandıktan sonra 24 saat içinde tekrarlarsa kalıcı
veya permenant AF’dan bahsedilir. Kardiyoversiyon endikasyonu bulunmayan ve/veya
denenmemiş ve/veya hasta tarafından istenmeyen uzun süreli AF olguları da permenant AF
grubuna girer.
19
Tedavi:
AF’nun kendiliğinden sonlanması sık rastlanan bir durumdur. İlk kez AF atağı gelişen
hastaların %70’inde ritim sinüs ritmine döner. Spontan dönüşlerin sıklığı atriyal remodeling
nedeni ile sonraki ataklarda giderek azalır.
Ritim Kontrolü:
AF’nun kardiyak hemodinami üzerinde çeşitli etkileri vardır; ventrikül doluşuna
atriyal katkının ortadan kalkması, sol ve sağ ventrikülde diyastol sonu basıncının ve hacmin
düşmesi, atriyumlarda ortalama diyastolik basıncın artması, pasif diyastolik doluş süresinin
kısalması ve muhtemelen atriyoventriküler kapaklarda yetersizlik gelişmesidir (102). R-R
intervalinin düzensizleşmesi kalp debisini belirgin derecede azaltabilir, pulmoner kapiller
wedge basıncını ve sağ atriyum basıncını arttırarak kalp hızından bağımsız, olumsuz
hemodinamik sonuçları oluşturur. Bu nedenle sinüs ritminin sağlanması özellikle geçmiş
yıllarda yaygın şekilde desteklenmiştir. Ancak AF kronik bir hastalık olduğundan, ister
paroksismal ister persistan AF olsun hastaların çoğunda tekrarlama riski yüksektir. Sinüs
ritminin sağlanması ve korunmasına karar verilen hastalarda antiaritmik ilaçların başlanması
yakın takip ve hastaneye yatış gerektirir. Bunun nedeni torsades de pointes gibi proaritmilerin
riskinin farklı ilaçlar arasında değişmesi, özellikle yapısal kalp hastalığı olan hastalarda
antiaritmik ilaçlardan kaynaklanan proaritmi ve ani kardiyak ölüm riskinin göz önünde
bulundurulması gereğidir. AFFIRM çalışması sıklıkla sinüs ritminin AF ritmine göre avantajı
olmadığı şeklinde yorumlanmaktadır. Bu yanlış anlaşılmayı gidermek için çalışmadaki 3677
hastanın verisi retrospektif olarak değerlendirilmiş ve sağ kalım ile belirleyicileri arasındaki
ilişki intention-to-treat analizi yerine on-treatment analiz kullanılarak incelenmiştir (103). Bu
analizde düşük mortalite ile bağımsız olarak ilişki bulunan iki değişken sinüs ritmi ve
warfarin kullanımıdır. Yüksek mortalite ile ilişkili belirleyiciler ise KAH, KKY, DM, sol
ventrikül disfonksiyonu, inme, geçici iskemik atak ve ritim kontrol edici ilaç kullanımıdır. Bu
20
bulgular günümüzde kullanılan antiaritmik ilaçların olumsuz etkilerinin sinüs ritminin
getirdiği avantajları ortadan kaldırdığını göstermektedir.
Klas-1:
1) Persistan ve ya permenant AF’u olan hastalarda kalp hızı ölçümü yapılmalı ve b-bloker
veya nondihidropiridin kalsiyum kanal antagonistlerinin kullanımı ile hız kontrolü tavsiye
edilir.
2) Akut başlangıçlı ve preeksitasyonun eşlik etmediği hastalarda AF’nun ventriküler hızını
kontrol altına almak için, intravenöz (İV) β-bloker (esmolol, metaprolol veya propranolol)
veya nondihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (verapamil, diltiazem) uygulanması
tavsiye edilir.
3) AF’u ve KKY olan hastalarda hız kontrolü için İV digoksin veya amiodarone tavsiye edilir.
4) AF’u, KKY, sol ventrikül disfonksiyonu olan ve sedanter bireylerde kalp hızını kontrol
etmekte oral digoksin oldukça etkilidir.
Klas-2a:
1) AF’lu hastalarda hem egzersiz hem de istirahatte kalp hızı kontrolü için digoksin ile bbloker veya nondihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri kombinasyonu kullanılabilir.
Doza bağlı bradikardiye dikkat etmek gerekir.
2) Diğer uygulamaların başarısız veya kontrendike olduğu AF’lu hastalarda İV amiodarone
hız kontrolünde AF’lu hastalarda oldukça etkilidir.
3) Aksesuar yolu olan AF’lu hastalarda elektriksel kardiyoversiyon uygulanması
gerekmiyorsa İV prokainamide ve ya ubitilide alternatif tedavidir.
4) Farmakolojik tedavinin başarısız olduğu ve ya yan etkiler nedeniyle kullanılamadığı
durumlarda A-V nod ablasyonu kabul edilebilir bir yöntemdir.
Klas-2b:
21
1) Eğer kalp hızı egzersiz ve ya istirahatte, b-bloker, nondihidropiridin kalsiyum kanal
antagonisti
veya
digoksinin
tek
başlarına
veya
kombine
kullanımlarına
rağmen
düşürülemezse, oral amiodarone kalp hızı kontrolünde faydalı olabilir.
2) İ.V prokainamide, disopramide, ubitilide veya amiodarone aksesuar yolu olan AF’lu
hastalarda hemodinamik bozulma yoksa uygulanabilir.
3) Eğer kalp hızı farmakolojik ajanlarla kontrol altına alınamıyorsa ve taşikardinin indüklediği
kardiyomiyopatiden şüpheleniliyorsa A-V nodun kateter ablasyonu uygulanabilir.
Klas-3:
1) Hızlı ventriküler cevaplı paroksismal AF’da dijitaller tek ajan olarak kullanılmamalıdır.
2) AF’u olan ve dekompanse KY’deki olgularda nondihidropiridin kalsiyum kanal
antagonistleri hemodinamiyi bozacağı için kullanılmaları tavsiye edilmemektedir.
3) Preeksitasyon sendromu ve AF’lu olan hastalarda İV digital ve nondihidropiridin kalsiyum
antagonistleri paradoksik olarak ventriküler cevabı arttıracakları için kullanımları tavsiye
edilmez.
4) A-V nodun kateter ablasyonu, medikal tedavi ile hız kontrolü denenmeden yapılmamalıdır.
β-blokerler:
Hızlı ventriküler cevaplı AF’nun hız kontrolünde intravenöz β-blokerler (propranolol,
atenolol, metoprolol, esmolol) etkilidirler. Bu ajanlar özellikle yüksek adrenerjik deşarjın
olduğu post operatif (post-op) AF gibi durumlarda etkilidir. Non kardiyak cerrahiden sonra
intravenöz esmololün AF’u sinüs ritmine çevirmede diltiazeme göre daha etkili olduğu
gösterilmiştir (104).
Nadolol ve atenolol test edilen β-blokerler arasında en etkili olanlar olarak
gösterilmiştir.
B-bloker alan hastaların istirahat halindeki ve egzersiz sırasındaki kalp hızlarının
normale göre yavaşladığı gösterilmiştir (105). Sotalol, non selektif bir b-blokerdir ve grup-III
22
antiaritmik sınıfındadır. Özellikle AF’nun tekrarladığı durumlarda endikasyonu güçlüdür
(100). Egzersiz sırasında metaprololden daha düşük bir kalp hızı sağlar. Egzersizin
indüklediği taşikardide atenolol, metaprolol ve satolol digoksine göre daha iyi bir hız kontrolü
sağlayıcısıdır. The atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management
(AFFIRM) çalışmasına göre digoksin kullanılsın veya kullanılmasın kalp hızı kontrolünde βblokerler %70 başarı sağlamış ve %54 başarı sağlayan kalsiyum kanal blokerlerine üstünlüğü
gösterilmiştir (101). Konjestif kalp yetmezliği ve düşük ejeksiyon fraksiyonu (EF) olan AF’lu
hastalarda β-blokerler başlangıç tedavisinde dikkatli kullanılmalıdır.
Nondihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri:
Nondihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri verapamil ve diltiazem AF’da yaşam
kalitesini ve egzersiz toleransını düzeltmek amacıyla çok yaygın olarak kullanılmaktadır. Her
iki ilacın İV bolus enjeksiyonları ventriküler hız kontrolünde oldukça etkilidir (102, 105). Bu
ilaçların kısa etki süreleri nedeniyle hız kontrolünün devamını sağlamak amacıyla sürekli İV
infüzyon tedavisi gerekebilir.
Bu ilaçların negatif inotropik etkileri nedeniyle sistolik disfonksiyonu ve KKY olan
hastalarda kullanımında dikkatli olunması ve kullanımından kaçınılması gerekmektedir.
Sekiz randomize çalışmada kalsiyum kanal antagonistleri ile plasebo karsılaştırılmış
ve kalsiyum kanal antagonistlerinin belirgin bir şekilde kalp hızını azalttığı gösterilmiştir
(103). Verapamil kullanımının istirahat halindeki kalp hızını dakikada 8-23, egzersiz sırasında
ise dakikada 20-33 atım azalttığı gösterilmiştir. Verapamil ile diltiazem karşılaştırılmasında
ise benzer etkinlik gösterdikleri kanıtlanmıştır (106). Verapamil ve diltiazem kronik obstriktif
akciğer hastalığı (KOAH) ve bronkospazmı olan hastaların uzun süreli tedavilerinde hız
kontrolünde tercih edilen ajanlardır.
23
Digoksin:
Na-K ATP’az enzimini inhibe eder. Bu enzim repolarizasyon sırasında Na+’u dışarı,
K+’u içeri taşır. Enzim inhibisyonuyla Na+ ve K+’un aktif transportu durur. Hücre içi K+
azalır, daha az negatif istirahat potansiyeli oluşur. Faz-4 depolarizasyonun eğimini arttırır ve
iletim hızını düşürür. Terapotik dozlarda sinüs uyarısını azaltır, atriyum, ventrikül ve purkinje
liflerinin uyarılabilirliğini ve iletim hızını azaltır. Atriyum ve A-V düğümde refrakter
periyodu azaltır. Aksesuar yolda antegrad iletimi arttırır. Toksik dozlarda A-V bloğa neden
olabilir. Klinikte AF ve atrial flutterde hızlı ventriküler cevabı inhibe etmek için kullanılır.
Egzersiz ve sempatik tonusu artmış hastalarda digoksin tek başına ventrikül cevabını kontrol
edemeyebilir, b-blokerlerle kombine edilebilir. Digoksinin ana dezavantajı etki başlangıcının
nispeten yavaş olması ve yan etkileridir. Gastrointestinal sistem ve santral sinir sistemi
belirtileri yanı sıra en önemli yan etkisi taşikardi ve iletim blokları oluşturması, ventriküler
taşikardi (VT) ve ventriküler fibrilasyona (VF) gibi aritmilere neden olabilmesidir.
Amiodarone:
Amiodarorone’nun sempatolitik ve kalsiyum antagonistik özellikleri mevcuttur. A-V
ileti sistemini deprese eder. AF’lu hastalarda ventriküler hızı kontrol etmekte oldukça
etkindir. Bilinen tedavi rejimlerine dirençli hızlı atrial taşiaritmilerde intravenöz amiodarone,
iyi tolere edilen bir ajandır (107).
Yapılan bir çalışmada, oral amiodarone egzersiz kapasitesini, yaşam kalitesini ve
AF’nin semptomlarını etkilemeksizin AF’da ventriküler cevabı azaltmıştır (108). Yüksek doz
oral amiodarone tedavisi KKY ve hipotansiyonlu hastada hemodinamiyi bozup kalp
yetmezliğini dekompanse hale getirebilmektedir (109). Amiodaronun pulmoner fibrozis,
hepatik hasar ve proaritmi gibi fatal seyredebilecek yan etkileri olabilir.
24
Kardiyoversiyon:
Kardiyoversiyon farmakolojik veya elektriksel yöntemlerle AF’nun sinüs ritmine
döndürülmesidir. Medikal tedaviye yanıt vermeyen, miyokardiyal iskemiye, semptomatik
hipotansiyona, anjinaya veya kalp yetmezliğine yol açan hızlı ventrikül yanıtlı AF durumlarında R
dalgasıyla senkronize direkt kardiyoversiyon uygulanması endikedir. Aksesuar yol varlığında
gelişen ve hemodinamiyi etkileyen hızlı ventrikül yanıtlı AF durumunda da kardiyoversiyon
yapılmalıdır. Kardiyoversiyon öncesi uygulanan amiodarone, flekainid, ibutilide ve propafenon
tedavileri kardiyoversiyon başarısını arttırmada ve reküren AF gelişimini önlemede etkili olabilir.
Dijital intoksikasyonu ve hipokalemi durumlarında elektiriki kardiyoversiyon kontrendikedir.
Hastaların uygun dozlarda antikoagulan tedavisi en kısa sürede başlanmalıdır.
Özellikle 7 günden uzun süren AF durumunda kardiyoversiyonun başarı şansı belirgin
olarak
azalmaktadır.
Genel
olarak
farmakolojik
kardiyoversiyonun
başarısı
elektiriki
kardiyoversiyona göre daha düşüktür. AF ataklarının %70’lik bir bölümünün 3 gün içinde
kendiliğinden sinüs ritmine dönmesi farmakolojik ajanlarının kardiyoversiyon başarısının
değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır.
Flekainid, dofetilid, propafenon ve ibutilide tedavisi
farmakolojik kardiyoversiyonda ilk tercih ilaçlardır. Amiodarone tedavisi de etkilidir.
Digoksin ve sotalol kardiyoversiyon için uygun değildir. Oral propafenon, flekainid veya
amiodarone tedavisi, etkinliği ve güvenilirliği saptanmış bireylerde hastane dışında da
uygulanabilir. Bu ilaçlar b-bloker veya kalsiyum kanal blokerleriyle kombine edilmelidir.
AF’de Antikoagülasyon:
Tromboemboli riski AF atağı başladıktan 48 saat sonra artar. Eğer bu süre içerisinde
sinüs ritmi sağlanamamışsa antikoagülan tedavi başlanmalıdır. Tedavi yaklaşımı olarak ritim
kontrolüne karar verilmişse sinüs ritmine döndürülen hastalarda antikoagülan tedaviye 4 hafta
süreyle devam edilmelidir. Birçok büyük çalışmada oral antikoagülan tedavinin plasebo ile
25
karşılaştırıldığında inme riskini %61 azalttığı bulunmuştur (107). Kanama riski yılda %0,52,8’dir. Warfarinin 2,0-3,0’lık bir INR değeri oluşturulacak şekilde verilmesi inmeye karşı
koruma sağlar. Warfarin kullanan hastaların diğer hastalıkları da varsa beraber kullandıkları
ilaçlara da dikkat etmek gereklidir. Hastaların tedaviye uyumu çok ama çok önemlidir.
Atriyal Fibrilasyonda İlaç Dışı Tedavi:
AF’lu hastaların birçoğunda farmakolojik tedavinin yetersiz olması sonucu ortaya çıkan
cesaret kırıcı bulgulardan hareketle, AF’u tamamen ortadan kaldırmaya yönelik alternatif
arayışlar artmış ve cerrahi tedavi yöntemleri araştırılmaya başlanmıştır. Bunlar:
o Atriyal pacing
o Endokardiyal kateter ablasyonu ve
o Cerrahidir.
Atriyal pacing:
AF ataklarının kronik AF’a dönüşümünün engellenmesinde pacing yöntemi, yalnız
bradikardisi olan hastalarda etkili olabilmektedir.
Endokardiyal kateter ablasyonu:
Diğer kardiyak aritmilerin ve özellikle aksesuar iletim yollarının tedavisinde yaygın
olarak kullanılmaktadır. Bu yöntemde prensip aritmi devresi ve kaynağının ablasyonudur.
Ancak kateterle uzun çizgisel lezyonlar yaratılmasındaki zorluklar, pulmoner ven stenozu ve
işleme bağlı tromboembolik komplikasyonlar bu işlemin AF tedavisinde yaygın kullanımını
şimdilik sınırlamıştır. Gelişmekte olan teknoloji ile kateter ablasyonu ileride tek başına AF’lu
olguların tedavisinde önemli rol oynayabilir.
Cerrahi Tedavi:
Birçok cerrahi tedavi yöntemi uygulanmış olmasına rağmen günümüzde uygulanan ve
AF tedavisinde en başarılı yöntem olarak kabul edilen işlem modifiye Maze prosedürü’dür.
26
2. SOL ATRİYUM, SOL ATRİYAL APENDİKS ANATOMİSİ VE
FONKSİYONLARI :
2.A. SOL ATRİYUM:
Sol atriyum temelde pürüzsüz duvarlı bir torba gibidir. Transvers ekseni dikey ve
sagittal eksenlerinden biraz daha büyüktür. Sağda, iki veya bazen üç pulmoner ven sol
atriyuma girerken, solda da yine iki (bazen tek) pulmoner ven girmektedir. Sol atriyumun
duvarı sağ atriyumun duvarından
belirgin şekilde
daha
kalındır. Oval
foramen fetal
kapakçığın pozisyonu gösteren hafifçe düzensiz bir alan haricinde, septal yüzey genellikle
oldukça pürüzsüzdür. Dar bir kesi, probun, sağ atriyumdan sol atriyuma geçirilmesine olanak
tanıyabilir. Aort kökünün posteriorunda, sol ventrikülün süperiorunda yerleşim gösterir ve
kalbin en arkasında bulunur. Anteriolateralinde sol apendiks bulunur (110). Özofagus ile
komşuluğu nedeni ile TÖE ile daha iyi değerlendirilir. Sol atriyumun
depolama, iletim ve
kasılma gibi fonksiyonları vardır. Sol ventrikül kontraksiyonu sırasında pulmoner venlerden
gelen kanın depolanmasında görev alır. Diyastol 1. fazını oluşturan erken
pasif
doluş
fazında depolanan kanın sol venrikül geçişi için iletim fonksiyonunu görürken, diyastolün
son evresinde kasılma fonksiyonu ile sol atriyumda kalmış kanın aktif olarak sol ventriküle
pompalanmasını sağlar AF sırasında sol atriyum ile sol ventrikül arasında senkronizasyon
bozulur. Bu durum kalp dakika atım hacmi azalmaya, sol atriyal basınçta ise artmaya neden
olur. Sol atriyum boyutları AF gelişmesinde ve kardiyoversiyonun uzun süreli sonuçları
üzerinde önemli bir belirteçtir. AF sonucu atriyal genişleme olabilir. Bu nedenle sinüs
ritminin devamı atriyal büyümeyi ve bundan doğacak komplikasyonları önler (111).
Kardiyoversiyon, atriyal mekanik fonksiyonlarda azalmaya neden olarak atriyal fibrilasyonlu
hastalarda emboli riskini geçici olarak arttırır. Kardiyoversiyon sonrası 3 ay içerisinde kapak
hastalığı olmayan AF’lu hastalarda sol ve sağ atriyal fonksiyonlarda düzelme izlenir (112).
Atriyal stunning nedeni AF sırasında hızlı depolarizasyona bağlı olarak kalsiyumun hücre
27
içinde aşırı artışı, taşikardi ile indüklenen atriyal kardiyomiyopati veya atriyal
hibernasyondur.Atriyal mekanik fonksiyonun etkili şekilde düzelmemesi tromboembolik
komplikasyonlara ve fonksiyonel kapasitede iyileşmenin geçikmesine neden olur. Elektriksel
kardiyoversiyon uygulananlarda mekanik atriyal fonksiyonlar farmakolojik ve spontan olarak
dönenlere oranla daha geç düzelmektedir (113).
2.B. SOL ATRİYAL APENDİKS:
2. B.1. ANOTOMİSİ:
Sol atriyal apendiks (SAA) sol atriyumun anterior yüzeyinde, sol üst pulmoner ven ve
solventrikül arasında yer alır. Pulmoner trunkustan sol üst pulmoner venin girişine kadar
uzanır. Anatomik sol atriyum pulmoner venlerden köken almakla birlikte, SAA embriyolojik
olarak sol atriyumun kalıntısıdır. SAA küçük, lobule, uzun, tübüler bir yapıdır. Kalın
duvarlarında belirgin kas bandları vardır (pektinate kaslar). Her iki apendiks trabeküllü
olmakla beraber sol taraftakinde trabekülasyon daha azdır. SAA büyüklüğü, şekli, lobulasyon
derecesi, pektinate kasların volümü bireyler arasında yaş, cinsiyet, AF veya atriyal
dilatasyonun olup olmamasına göre belirgin olarak değişir (114).
2. B2. FONKSİYONU:
SAA’nin sol atriyal basınç,distensibilite ve atriyal natriüretik faktörler sekresyon
özelliklerinin yanı sıra aktive olduğu zaman kalp hızı ,diürez natriürezi artıran gerilime
duyarlı reseptörlerle de düzenlendiği saptanmıştır (115, 116). SAA ,sol atriyal basınç ve
volüm arasındaki ilişkiyi düzenler.Apendiks sol atriyum kavitesiden daha fazla genişleme
özelliğine sahiptir.Sol atriyum kompliyansı SAA’nin çıkarılmasından sonra azalır (117-120).
SAA kardiyak debiye katkıda bulunur.SAA endokrin bir organ gibi davranarak endotel
hücrelerinden natriüretik peptitlerin üretilmesi ve salgılanması için özelleşmişlerdir (121).
28
2. B. 3. GÖRÜNTÜLEME:
SAA TTE ile parasternal kısa aks ve apikal iki boşluktan görüntülenebilmekle birlikte
(122) TÖE yaklaşım semi invaziv bir teknik olmasına rağmen uygun ve tam görüntüleme için
zorunludur. TÖE ile SAA genellikle midözofagus seviyesinde, 0 derece bazal kısa
aks,horizontal plan ve sol atriyum-sol ventrikül 90 derece iki boşluk longitudinal planlardan
görüntülenir.Monoplan transdüserler sadece transvers planda SAA’nin görüntülenmesini
sağlarken, biplan transdüserler hem transvers hemde longitudinal görüntülemeyi sağlar.
Multiplan problar 0-180 derece arasındaki tüm açılarda SAA’nin tam değerlendirilmesine
olanak tanırlar ve tüm planlarda SAA trombüsünün daha iyi belirlenmesini sağlar (123). SAA
genellikle iki veya daha fazla loba sahiptir. 500 insanı içeren bir otopsi çalışmasında; SAA,
olguların %80’inde multilobule olarak saptanmıştır (124). Bu nedenle SAA multiple
Ekokardiyografik planlardan titizlikle bakılmalıdır. Bu kompleks yapı nedeni ile TÖE ile
SAA trombüsünün tanısı çok kolay değildir. Belirgin pektinate kaslar trombüs şeklinde
yorumlanacağı gibi, multiloblu apendikste gizli trombüs gözden kaçabilir. Normal laminar
apendiks akımının tipik spektral doppler sinyallerini görüntülemek için Doppler sample
volümü (kılavuz noktası) ve makine gain ayarları yapılır. Sinüs ritminde erken diyastolik
SAA akımı ve bazı AF’lu olgulardaki SAA akımının düşük velositelerini saptmak için
filtreler düşük değerlere ayarlanır (125). Maksimal SAA akım velositelerinin teknik olarak
uygun trasesi genellikle apendiks in proksimal 1/3’ünden kaydedilir (125).
2. B. 4. SAA DOPPLER AKIM DALGALARI:
1. SAA boşalma (kontraksiyon) ve lositesi; geç diyastolde, elektrokardiografik (EKG)
P
dalgasının
başlangıcını
izleyen,
TÖE
transdüserine
doğru,
pozitif
yönlü
Doppleroutflow(çıkış) sinyalidir.Sinüs ritimli tüm bireylerde SAA boşalma velositelerinin en
büyük olanıdır (ortalama değeri=62+/- 6 cm/sn).
29
2. SAA doluş velositesi;erken sistolde meydana gelir. TÖE transdüserinden uzaklaşan
,negatif yönlü Doppler sinyalidir. SAA relaksasyonuna bağlıdır. SAA kontraksiyonundan
hemen sonra oluşur. SAA kontraksiyon
ve doluş velositeleri arasında genellikle pozitif
korelasyon vardır (ortalama değeri=50 +/- 5 cm/sn).
3. Sistolik yansıma dalgaları; SAA kontraksiyon ve doluşunu takip ederler. Giderek
boşalma ve doluş sinyallerinden oluşurlar (ortalama değeri=25 +/- 14 cm/sn).
4. Erken diyastolik SAA akımı; erken diyastolik mitral E dalgası ve pulmoner ven
diyastolik akım sinyallerini takip eden, düşük velositeli outflow sinyalidir (ortalama
değeri=29+/- 8cm/sn). Sağlıklı bireylerde kalp hızına bağlı olarak değişen 3 farklı akım şekli
mevcuttur. Agmon ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada EF>%50 olan, yaşı >45 olan,
kapak hastalığı olmayan, normal sinüs ritmindeki hastalarda SAA kontraksiyon velositelerinin
erkeklerde yüksek olduğu ve yaş ile progresif olarak azaldığı saptanmıştır (126).
2. B. 5. ATRİYAL FİBRİLASYONDA SAA YAPI VE FONKSİYONLARI:
AF’lu hasta, SAA’larının sinüs ritimlilere göre daha büyük olduğu, daha geniş lümen
yüzeyine, daha az pektinate kaslara sahip olduğu otopsi çalışmalarında tesbit edilmiştir (114).
AF’li hastalarda, SAA endokardında kalınlaşma, fibrozis, hücrelerde vakuoler dejenerasyon,
miyosit hipertrofisi, apoptozis, L –tipi kalsiyum kanallarında down regülasyon saptanmıştır
(127-129). Bu anormallikler AF’ye katkıda bulunan faktörler olabildiği gibi AF’nun
sonucunda da oluşabilir (130). SAA disfonksiyonu AF’nin sık rastlanan bir sonucudur.
SAA’de trombüs oluşumu ve stroke ile ilişkili SAA fonksiyonunu tanımlamada SAA
büyüklüğü, SAA akım şekli ile velositeleri, SAA spontan eko kontrast (SEK), trombüs içeren
üç spesifik değişken pek çok çalışmada kullanılmıştır.
30
SAA’nın büyüklüğü: Yapılan pek çok çalışmada SAA’da trombüs oluşumu ve
tromboembolik olayların meydana gelişinin SAA büyüklüğü ile ilişkili olduğunu göstermiştir
(131).
Spontan eko kontrast: Kardiyak boşluklardaki, sigara dumanı gibi, yavaş girdapvari
hareketle karakterize ekolar olarak tanımlanır (132, 133). Düşük velositeli kan akımı veya kan
stazı durumunda kanın sellüler komponentlerinin agregasyonu sonucu artan ultrasonik
backscatter (saçılma)’nın neden olduğu, gürültü artefaktlarından farklı, kan akımının ekojenik
girdaplaşan bir şeklidir. Kırmızı kan hücre agregatlarının SEK oluşumuna yol açtığı
gösterilmiştir (134). TÖE çalışmalarında genellikle 0’dan +4’e kadar derecelendirilmiştir.
0-SAA’da ekojenite saptanmaz.
+1-hafif yoğunlukta SEK: gain ayarını artırmadan belirlenemez.(gain >10Db).Kardiyak siklus
süresince sadece geçici olarak belirlenen ekojenite
+2-hafif-orta yoğunlukta SEK :gain ayarını artırmaksızın belirlenir.
+3-orta yoğunlukta SEK :SAA’de yoğun girdapvari
hareket olup tüm kardiyak siklus
boyunca görülür. Sol atriyumda daha az yoğunluktadır.
+4-ciddi yoğunlukta SEK :SAA’de ve sol atriyal kavitede yoğun eko dansite ve çok yavaş
girdapvari hareket vardır.
SAA’de Trombüs: SAA’daebelirgin kenarlı kitle imajı ,komşuluğundaki yapılardan farklı
ekojenite, bağımsız hareket, en uzun çapının 1.5 cm’den büyük olması, birkaç görüntü
planından gözlemlenmesini içeren kriterlerden 3’ü varsa SAA trombüs olasılığı yüksektir
(135). İntraoperatif gözlemlerle karşılaştırıldığında; TÖE’nin SAA trombüs tanısı için
sensitivitesinin %100, spesifitesinin %99, pozitif prediktif değerinin %86, negatif prediktif
değerinin %100 olduğu belirlenmiştir (136).
SAA’nin AF ‘de doppler akım dalgaları: AF’da SAA’de pw Doppler ile belirlenen iki çeşit
akım şekli vardır:
31
1. QRS kompleksleriyle sabit ilişki göstermeyen, boşalma ve dolma komponentlerindenibaret
olan, aktif testere dişi şeklinde SAA akım şekli
2. SAA’de belirlenebilir akım dalgası olmayan AF’lular. AF’lu
hastalarda
SAA tepe
boşalma (23+ 7 cm/sn) ve tepe doluş (25 +8 cm/sn) ve lositelerinin sinüs ritimdekilerinden
daha düşük olduğu daha önce yapılmış çalışmalarda belirlenmiştir (137, 138).
3. HEMOSTAZ VE FİBRİNOLİTİK SİSTEM:
3. A. HEMOSTAZ :
Hemostaz en basit tanımıyla damarlardan kanın dışarı sızmasını
önleyen, damar
yapısı travmaya uğradığı zaman kanamayı durduran fizyolojik bir mekanizmadır.Hemostaz
işlevinde 3 fizyolojik sistem görev alır.
a-) Kan damarları vazokonstriksiyon yoluyla,
b-) Trombositler agregasyon ve adezyon yoluyla,
c-) Pıhtılaşma faktörleri ise pıhtı oluşumu yoluyla hemostaza katkıda bulunurlar
a. Kan damarları: Damar endotel hücreleri kanın oldukça trombojenik olan subendotelyal
içerikten uzak durmasını sağlayan bir bariyer işlevi görür. Ayrıca sağlam endotel
hücreleri prostasiklin, NO, ADPaz, ve plazminojen aktivitörü salgılayarak antikoagülan işlevi
görürler. Kanamaya damar duvarının verdiği ilk yanıt vazokonstrüksiyondur. Trombositlerden
salınan tromboksan-A2, serotonin ve epinefrin vazokonstrüksiyonun devamını sağlar.
b. Trombositler: Başlıca görevleri hemostaz tıkacını oluşturarak, damar endotel bütünlüğünü
korumak ve pıhtılaşma reaksiyonunda yer almaktır.
Adezyon: Trombositlerin hasarlı damar bölgesine yapışmasıdır. Trombositlerin subendotelyal
kollajen doku veya endotel bazal membranı ile teması adezyon işlemini başlatır. Bu işlem için
aynı zamanda plazma proteini VWF ve koagülasyon faktörü (F8) gereklidir. Glikoprotein IIb
trombosit yüzeyindeki spesifik bir reseptördür ve VWF’e bağlanır.
32
Salınım: Trombositlerin kollajen dokuya adezyonu ile trombositlerdeki α-granüllerden
salınım reaksiyonu başlar. Bu sırada trombositlerden başta adenozin di fosfat (ADP) olmak
üzere birçok protein (fibrinojen, fibronektin, trombosit faktör-4, transforming growth faktör-β
ve trombosit büyüme faktörü) salınır. Burada ADP, diğer trombositleri de agregasyon
oluşması için stimüle ederek lezyon bölgesine çağıran faktördür.
Agregasyon: Tüm bu olayların sonunda
trombositlerin birarada oluşarak kaynaşması
anlamına gelen agregasyon aşamasına gelinir. Trombositlerin agregasyonu için trombosit
membran glikoproteini olan GIIb ve GIIIa yüzey reseptörleri gerekmektedir. Agregasyon için
gerekli bir diğer madde de fibrinojendir. Fibrinojen, GIIb ve GIIIa’ya bağlanarak trombositler
arası bağ oluşturur. Trombosit reaksiyonları ile oluşan pıhtı zayıftır ve bu pıhtının stabil hale
gelmesi için fibrin şarttır. Fibrin oluşumu için koagülasyon kaskadı gerekir.
3.B. KOAGÜLASYON FİZYOLOJİSİ:
Koagülasyon kandaki birçok protein veya koagülasyon faktörünün kimyasal
reaksiyonu sonucu fibrin formasyonu ile sonuçlanan bir mekanizmadır. Bu reaksiyona katılan
proteinler fonksiyonel olarak dört grupta değerlendirilir.
1-) Zimojenler(proenzimler): İnaktif prekürsörlerdir. (F13, F12, F11, F10, F9, F7, F2 ve
prekallikrein)
2-) Kofaktörler: Zimojen aktivasyonunu artırır. (F8, F5 ve yüksek moleküllü kininojen)
3-) Fibrinojen: Pıhtı oluşumu için gerekli son üründür.
4-) İnhibitörler: Bunlar pıhtı yapımını sınırlayan veya pıhtı yapımını ortadan kaldıran
maddelerdir (Plazmin, Protein-C, Protein-S, doku faktörü plazma inhibitörü, AntitrombinIII). Koagülasyon mekanizması fibrin yapıda pıhtı formasyonu ile sonuçlanan bir dizi
kompleks basamağı içerir. Bu aşamalar, Ekstrinsik yol, Intrinsik yol ve Ortak yol olarak
sıralanırlar.
33
Ekstrinsik yol: Doku faktörü (Tissue factor-TF) tarafından hızla aktive olan bir yoldur. Ca+2
İyonu varlığında TF hızla F7’yi aktive eder (F7a). TF/F7a komplekside hızla F10’u aktive
eder.
Intrinsik yol : F12’nin aktivasyonu ile başlar. F12 kollajen ile temas edince aktive olur.Aktive
F12, F11’i aktif hale geçirir. F11a; Ca+2, TF, F7, ve fosfolipid yüzeyin varlığında F9’u aktif
hale getirir. F9a bir kofaktör olan F8’in varlığında F10’u aktif hale getirir.
Ortak yol : Fibrin oluşumu için son basamaktır. 3 basamaktan oluşur.
1- Fibrin monomerlerinin oluşumu: Trombin (F2a) fibrinojeni, fibrin monomerlerine
ayırır ve dolaşıma fibrinopeptid-A ve B salınımına sebep olur (139).
2- Fibrin
monomerlerinin
polimerizasyonu:
Elektronegatif
olarak
güçlü
fibrinopeptidlerin ayrılması ile geriye kalan fibrin monomerleri kolayca hidrojen
bağları ile birbirlerine bağlanarak polimerize olur.
3- Fibrin pıhtının stabilizasyonu: Oluşan fibrin polimerleri kovalent disülfid bağları ile
stabilleşir. Bu aşama için F13, trombin ve Ca+2 gerekmektedir (139).
İnhibitör mekanizmalar:
Organizmada pıhtının oluşumunu sınırlayan ve oluşan fibrini yıkan mekanizmalar
mevcuttur.Bunlara inhibitör mekanizmalar denir. İki çeşidi vardır:
1. Self inhibisyon
2. Spesifik inhibitörler: Antitrombin III, Heparin Co-faktör II, Protein-C, Protein-S, Doku
faktörüplazma inhibitörü, Plazmin
3.C.FİBRİNOLİZ :
Fibrin pıhtının çözülmesi işlemidir. Fibrinoliz iki sistem üzerinden işlev görür.
a-) Plazminojenden bağımsız sistem: Nötrofil proteaz bu sistemin major komponentidir.
34
b-) Plazminojene bağımlı sistem: Plazminojen adı verilen inaktif proenzim ve bunu aktif
plazmine çeviren moleküllerden oluşur (140).
Plazminojen
aktivatörleri;
plazma-plazminojen
aktivatörü,
Ürokinaz-plazminojen
aktivatörü (uPA), ve doku-plazminojen aktivatörü (tPA). Aktivatörlerin etkisi ile plazminojen
plazmine çevrilmektedir. Plazmin fibrinolizisi başlatan temel proteindir. Fibrinolitik sistem de
inhibitör mekanizmalar tarafından regüle edilir. Bunlar plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI)
ve antiplazmindir (141).
PAI: PAI-1, 2, 3 olmak üzere 3 adettir. En önemlisi PAI-1’dir. Endotel hücresi ve
Hepatositlerden sentezlenir. PAI-1’in plazminojen aktivatörünü inhibe ettiği ve miktar olarak
bu aktivatörlerden fazla olduğu saptanmıştır (142).
ANTİ-PLAZMİN: Plazmadaki majör antiplazmin, α -2 antiplazmindir. Plazmin fibrin matriksi
çözer ve çözünebilir fibrin peptidleri ile D-dimerleri üretir. Plazma D-dimer seviyesi artmış
koagülasyon aktivasyonunun (trombogenez) yanında indirekt olarak fibrinolitik aktivasyonun
seviyesini de gösterir (143).
3. D. D-DİMER:
Plazma D-dimerleri endojen fibrinolitik sistemin fibrini yıkması ile oluşur. Fibrinojen
ve fibrinden türeyen fibrin degradasyon ürünlerinin tersine D-dimerler spesifik çapraz bağlı
fibrin türevleridir (144). Koagülasyon aktivitesini günümüzde en iyi gösteren laboratuvar
belirtecidir (145). Plazma fibrinojeninin %2-3’ü plazmada fibrine yıkıldığından sağlıklı
bireylerde küçük miktarlarda plazmada tespit edilebilir. Yarı ömrü yaklaşık 8 saattir.
Plazmadan temizlenmesi retiküloendotelyal sistem ve üriner sistem yoluyla olur. D-dimer
seviyeleri fibrinin oluştuğu ve plazmin tarafından yıkıldığı her durumda artar (146). Plazma
D-dimer seviyeleri protrombotik durumun göstergesi olmanın yanında aynı zamanda
35
tromboembolik riskin göstergesi olabilir (146). Venöz tromboembolide D-dimer seviyelerinin
kontrollere göre yaklaşık 8 kat arttığı gösterilmiştir. Trombozun yaygınlığı ile plazma Ddimer tepe seviyeleri uyumlu olduğu saptanmıştır (147). Fraser ve ark. direkt trombüs MRI
görüntülemesi ile D-dimer seviyelerinin pıhtının volümü ve yüzey alanı ile korelasyon
gösterdiği ispatlanmıştır (148). Yine, Hayashi ve ark. da sol atrial trombüs varlığında artmış
D-dimer seviyelerinin trombüs hacmi ile korelasyon gösterdiğini bulmuşlardır (149).
Herhangi bir trombotik olaylardan sonra D-dimer seviyelerinin 15-20 gün içinde normal
düzeyine döndüğü bildirilmektedir (150). Kronik AF’lu hastalarda sinus ritimlilere göre daha
yüksek D-dimer seviyeleri mevcuttur.Bu bulgu artmış hiperkoagülabilite ile uyumludur. Oral
antikoagülan tedavi alan hastalarda intravasküler fibrin sentezi ve trombüs oluşumu azalır.
Sonuç olarak plazma D-dimer seviyeleri azalır.Antikoagülan tedavinin D-dimer seviyelerini
azaltması antitrombotik tedavinin trombogenezi azaltmadaki etkinliğini yansıtır (151-152). Bu
bulgu antikoagülan tedavi altındaki hastalardaki düşük D-dimer seviyelerinin, yalnızca antiagregan dozda aspirin alan hastalarda gözlenmemesi ile desteklenmiştir.Bu durum
tromboembolik riskin azalmasında kumadinin kanıtlanmış yararının, yalnızca aspirin tedavisi
ile gösterilmemesi ile de uyumludur (153). Sonuçta artmış D-dimer seviyeleri AF’li
hastalarda yüksek tromboembolik riskin öngördürücüsü olabileceği gibi, bu grubun
antikoagülan tedaviden en fazla yarar göreceğini de gösterebilir.Kalp yetmezliği olan mekanik
protez kapaklı hastalarda D-dimer ve von Willebrand faktör yüksekliği bu hastalarınembolik
olaylar açısından izlenmesini gerektirir (154). Protez kapak hastalarında da yüksek D-dimer
seviyesi vasküler tromboembolik olaylarda artış ile ilişkili bulunmuştur (155-156).
Artmış D-dimer seviyeleri ile ilişkili diğer durumlar:
D-dimer seviyeleri sağlıklı bireylerde de çok nadiren artmış bulunabilir (157). Akut
koroner sendromlar, periferik damar hastalıkları, derin ven trombozu, pulmoner emboli, akut
inme, gebelik, orak hücreli anemide hemolitik krizler, malignite, cerrahi, konjestif kalp
36
yetersizliği, kronik böbrek yetersizliği gibi fibrinin oluşumu ve yıkılmasını arttıran her
durumda D-dimer seviyeleri yükselir (157-158). Yaş artışıyla D-dimer seviyeleri de doğrusal
olarak artar. Yaşlılarda azalmış renal klirens, artmış plazma fibrinojeni ve sessiz hastalıkların
varlığı bu duruma katkıda bulunur (158-159). Sağlıklı bireylerde yapılan bir çalışmada
ortalama D-dimer seviyelerinin 71-90 yaş arası bireylerde en yüksek olduğu gösterilmiştir
(159). D-dimer seviyelerinin pekçok patolojik ve hatta fizyolojik durumda yüksek tespit
edilmesi bu tetkikin tromboembolik hadiselerin saptanmasındaki pozitif prediktif değerini
azaltmıştır.Fakat son 10 yılda D-dimer ölçülmesi ile yapılan çalışmalar; ölçümlerin şüpheli
Tromboembolik olayların özellikle dışlanmasında pratik, güvenli ve maliyet-yararı olan bir
tetkik olduğunu göstermiştir (160).
37
MATERYAL VE METOD:
Amaç:
Persistan atriyal fibrilasyon ile başvuran hastaların elektriksel kardiyoversiyon öncesi TÖE
ile tespit edilen sol atriyal trombüsün eşzamanlı alınan plazma d-dimer seviyesi arasındaki
ilişki incelenmiştir.
Hasta seçimi:
Çalışmamıza Dr. Siyami Ersek Kalp, Damar ve Göğüs Cerrahisi Merkezine başvuran Şubat
2008 ile Ocak 2009 tarihleri arasında atriyal fibrilasyon tanıları ile başvuran hastalardan
belirlediğimiz kriterler; 7 günden daha uzun ve 6 aydan daha kısa süreli AF’u olup ,
antikoagülasyon tedavisi almayan ve TÖE sonrası elektriksel kardiyoversiyon tedavisi
planlandığımız 65 hasta dahil edildi ve prospektif olarak izlendi. Çalışmaya dahil edilmeme
kriterleri:
.
7 günden daha kısa süreli ve 6 aydan daha uzun süreli atriyal fibrilasyonu olanlar
.
Hastanın tanısı ne olursa olsun antikoagülasyon tedavisi alanlar
.
Yapay kapak protezi mevcut olanlar
.
Önceden tanısı koyulmuş ve tedavisini aldığı kanser hastalığı olanlar
.
Önceden tanısı koyulmuş ve tedavisini aldığı inflamatuvar hastalığının olanlar
.
Önceden tanısı koyulmuş kronik enfeksiyon hastalığının olanlar
.
Akut enfeksiyon hastalığının olanlar
.
Derin ven trombozu olanlar
38
.
Tekrarlayan pulmoner emboli tanısı olanlar
.
Akut veya kronik aort diseksiyonunu ,aort anevrizması hikayesi olanlar
.
Hamilelik
. Sigara kullananlar
.
Akut koroner sendromu olanlar
.
Kronik renal yetmezliği olanlar
.
Periferik arter hastalığı olanlar
. İnme geçiren hastalar
Hastalardan ayrıntılı anamnez alındı ve fizik muayeneleri yapıldı. Tüm hastaların
rutin biyokimyasal testleri yapıldı. Tüm hastalara transtorasik ekokardiyografi yapıldı.
Hastalara hastanemize başvurularından 1-2 gün sonra transözefagial ekokardiyografi
uygulandı. Transözefagiyal ekokardiyografi sonrası plazma d-dimer seviyesi ölçümü için kan
örnekleri alındı. D-dimer seviyeleri 2 saat içerisinde sonuçlandı.Tüm hastalara transözefagiyal
ekokardiyografi sonrası antikoagülasyon tedavisi başlandı. Tüm hastalardan yazılı olarak
aydınlatılmış onam alındı ve bu çalışma hastanemizin etik komitesi tarafından uygun görüldü.
Değerlendirilen veriler:
.Cinsiyet
.Atriyal fibrilasyonda kalış süresi (1. ay, 1-3. ay, 3-6. ay)
.Hipertansiyon
.Diabetus mellitus
39
.Mitral kapak hastalığı
.Aort kapak hastalığı
.Ejeksiyon fraksiyonu
.Biyokimyasal laboratuar bulguları (12 saatlik açlık sonrası alınan değerlerdir): Tam
kan sayımı, sedimantasyon, CRP, protrombin zamanı, üre, kreatinin, açlık kan şekeri, total
kolesterol değerleri, ALT, AST, LDH, plazma d-dimer seviyesi
.Transtorasik ekokardiyografi bulguları
.Transözefegiyal ekokardiyografi bulguları
.Bazı hastalarda alt ekstremite venöz doppler
.Bazı hastalarda kontrastlı toraks BT ile pulmoner arterlerin değerlendirilmesi
TRANSÖZOFAGİYAL EKOKARDİYOGRAFİK DEĞERLENDİRME:
Tüm
hastalar
transözefagial
ekokardiyografi
(TÖE)
öncesi
transtorasik
ekokardiyografi (TTE) Vivid 7 dijital ultrason cihazı (Vingmed Ultrasound, GE),
multifrekans transducer ile kapak hastalığı, ejeksiyon fraksiyonu, sol atriyum boyutları
açısından değerlendirildi. Tüm hastalar TÖE Vivid dijital ultrason cihazı (Vingmed
Ultrasound, GE), 5 MHz transducer ile değerlendirildi. TÖE yapılan hastalarda lidocaine
hidroklorite ile arka farenkse ve dil çevresine lokal anestezi uygulandı. Aynı zamanda tüm
hastalara 5-10 mg arasında sedasyon açısından midazolam i.v. uygulandı. Tüm hastalar TÖE
uygulanabildi. Ortalama TÖE ile inceleme süresi 15 dakika olarak tespit edildi. Tüm TÖE
40
kayıtları kayıt edildi. Çalışmamızda 1. gözlemci olarak TÖE yapan operatör alındı. 2.
gözlemci kayıtları 1. gözlemciden bağımsız olarak tekrar kayıtlardan değerlendirdi. TÖE ile
sol atriyum ve sol atriyal apendiks değerlendirilmesinde sistematik görüntüleme ve
değerlendirilme yapıldı. Mid özofajiyal aortik seviye, mid-özofajiyal seviyenin birkaç cm
distalindeki mitral kapak seviyesi ve sol ventrikül seviyesindeki transgastrik seviyeden
görüntüler alındı. SA ve SAA boşluğu trombüs açısından; belirgin kenarlı kitle imajı,
komşuluğundaki yapılardan farklı ekojenite, bağımsız hareket, birkaç görüntü planından
gözlenlenmesini içeren kriterlerden 3’ü mevcut ise SAA’de trombüs mevcut olarak kabul
edildi. SEK açısından 0-4 derecelendirme sistemi kullanıldı. SAA boşalma (kontraksiyon)
velositesi 8 kardiyak siklus süre içerisinde mevcut olan boşalma velositelerinin aritmetik
ortalamaları alındı.
KAN ANALİZİ:
Plazmadaki D-dimer’in niceliksel olarak belirlenmesinde laboratuvarımızda kullanılan
MDA Auto-dimer (Trinity Biotech, USA) immünoturbidimetrik assay yöntemi kullanıldı. Bu
yöntemde antikor ile kaplanmış lateks partikülleri kullanılır. Monoklonal antikor ile sarılmış
olan lateks partikülleri ortamda mevcut olan fibrinin D fragmanları ya da fibrin D-dimer’i ile
reaksiyona girer. Bu antikorlar fibrinojen ile cross reaksiyon göstermez. D-dimer varlığında
bu partiküllerin aggregasyonu artarak turbilans artar. Örnekteki D-dimerin artması ile doğru
orantılı olarak yayılan ışık miktarı da artarak D-dimerin plazmadaki seviyesi belirlenir.
Plazma D-dimer seviyeleri kan örnekleri tüm hastalardan 12 saat açlık sonrası antekübital
venden alınarak 2 saat içerisinde analiz edildi.
41
İstatitiksel analiz:
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS (Number
Cruncher Statistical System) 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı
kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama,
Standart sapma, frekans) yanı sıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım
gösteren parametrelerin iki grup arası karşılaştırmalarında Student t test, normal dağılım
göstermeyen parametrelerin iki grup arası
karşılaştırmalarında Mann Whitney U test
kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi, Fisher’s Exact Ki-Kare
testi ve Mc Nemar testi kullanıldı. D Dimer cut off noktası için belirli aralıklarda duyarlılık,
özgüllük hesaplamalarında tanı tarama testlerinden yararlanıldı. Multivariate analiz için
lojistik analiz uygulandı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde
değerlendirildi.
42
BULGULAR
Çalışma Şubat 2008 ile Ocak 2009
tarihleri arasında yaşları 23 ile 82 arasında
değişmekte olan toplam 65 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşları
56.89±11.03’tür.
Tablo 1: Risk Faktörlerinin Dağılımı
n
%
Erkek
Kadın
37
28
56,9
43,1
1 Ay
Atriyal Fibrilasyon
1-3 Ay
Süresi
3-6 Ay
20
28
17
30,8
43,1
26,2
Cinsiyet
Hipertansiyon
Var
Yok
26
39
40,0
60,0
Dibetis Mellitus
Var
Yok
13
52
20,0
80,0
Mitral Darlık
Yok
Hafif
Orta
İleri
50
1
10
4
76,9
1,5
15,4
6,2
Mitral Yetmezliği
Yok
Hafif
Orta
İleri
55
6
3
1
84,6
9,2
4,6
1,5
Ejeksiyon
Fraksiyonu (%)
>50
<50
53
12
81,5
18,5
Aort Yetmezliği
Yok
Hafif
62
3
95,4
4,6
Aort Darlığı
Yok
65
100
Sigara
Var
Yok
0
65
0,0
100
Sedimantasyon
Seviyesi
Normal
Yüksek
59
6
90,8
9,2
Beyaz Küre
Seviyesi
Normal
Yüksek
59
6
90,8
9,2
DVT Kliniği
Var
Yok
4
61
6,2
93,8
43
Olguların %56.9’u erkek, %43.1’i kadındır.
Atriyal fibrilasyon sürelerinin dağılımına bakıldığında; %30.8’inin 1 ay, %43.1’inin 13 ay ve %26.2’sinin 3-6 ay arasında olduğu görülmektedir.
Olguların %40’ında hipertansiyon, %20’sinde diabet görülmektedir.
Olguların %76.9’unda mitral darlık görülmezken, %15.4’ünde orta düzeyde,
%6.2’sinde ileri düzeyde ve 1 olguda hafif düzeyde mitral darlık görülmüştür.
Olguların %84.6’sında mitral yetmezlik görülmezken, %9.2’sinde hafif düzeyde,
%4.6’sında orta düzeyde ve 1 olguda ileri düzeyde mitral yetmezlik görülmüştür.
Olguların %81.5’inin ejeksiyon fraksiyonu 50’nin üzerinde iken, %18.5’inde 50’nin
altındadır.
Olguların %4.6’sında hafif düzeyde aort yetmezliği görülürken, hiçbir olguda aort
darlığı görülmemiştir.
Olguların hiçbiri sigara kullanmamaktadır.
Olguların %90.8’inin sedimantasyon seviyesi normal iken, %9.2’sinin yüksektir.
Olguların %90.8’inin beyaz küre seviyesi normal iken, %9.2’sinin yüksektir.
Olguların %6.2’sinde DVT kliniği vardır.
Tablo 2: D-Dimer ve Sol Apendiks Hızı Ortalama değerleri
D Dimer
Sol Apendiks Hızı
Min-Max
Ort±SD
25-2580
390,90±497,03
18-45
31,20±7,46
Olguların D Dimer düzeyleri 25 ile 2580 arasında değişmekte olup; ortalaması
390.90±497.03, medyanı 225’tir.
Olguların sol apandage hızları 18 ile 45 arasında değişmekte olup; ortalaması
31.20±7.46’dır.
Tablo 3: Trombogenezisin Apendiks Trombüsü Yakalamadaki Duyarlılığı
Apendiks Trombüs
Trombogenezis
Toplam
Var
Yok
n (%)
n (%)
n (%)
Var
15 (%23,1)
10 (%15,4)
25 (%38,5)
Yok
4 (%6,2)
36 (%55,4)
40 (%61,5)
19 (%29,2)
46 (%70,8)
65 (%100)
Toplam
p
0,180
Mc Nemar Test kullanıldı
44
Apendiks
trombüsü
ile
trombogenezis
arasında
anlamlı
farklılık
olmadığı
görülmektedir (p>0.05). Apendiks trombüsü görülme oranı %29.2 iken; trombogenezis
görülme oranı %38.5’tir.
Apendiks tombüsü görülen 19 olgunun 15’i trombogeneziste aynı şekilde saptanmış
olduğundan testin duyarlılığı %78.94 olarak; özgüllüğü %72.26 olarak saptanmıştır. Pozitif
kestirim değeri %60 ve negatif kestirim değeri ise %90 olarak görülmektedir.
Duyarlılık (Sensitivity): Gerçek hastalar içinden testin hastaları belirleyebilme
özelliğidir.
Özgüllük (Spesifisity): Gerçek sağlamlar içinden testin sağlamları belirleyebilme
özelliğidir.
Pozitif Kestirim Değeri: Test pozitif (hasta) sonucu verdiği zaman, olgunun
gerçekten hasta olması durumunun koşullu olasılığının ölçüsüdür.
Negatif Kestirim Değeri: Test negatif (sağlam) sonucu verdiği zaman, olgunun
gerçekten sağlıklı olma olasılığıdır.
Tablo 4: Apendiks Trombüsü İle İlişkin Değerlendirmeler
Apendiks Trombüs
+
Yaş
++
+++
Hipertansiyon
Diabetus
Mellitus
+
Student t test
Yok
Ort±SD
Ort±SD
56,94±9,14
56,86±11,81
676,05±621,21 (400)
D Dimer (Medyan)
+++
Var
273,13±385,32
(122,5)
n (%)
n (%)
Var
3 (%15,8)
23 (%50,0)
Yok
16 (%84,2)
23 (%50,0)
Var
3 (%15,8)
10 (%21,7)
Yok
16 (%84,2)
36 (%78,3)
++
Mann Whitney U test
+++
p
0,980
0,015*
0,010*
0,585
Ki-kare test
*p<0.05
Apendiks trombüsü varlığına göre olguların yaş ortalamaları arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
45
Apendiks trombüsü görülen olguların D dimer düzeyleri, apendiks
trombüsü
görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05).
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Var
Yok
Apandage Trombus
D Dimer
Şekil 1: Apendiks Trombüsüne Göre D Dimer Dağılımı
Apendiks trombüsü ile hipertansiyon varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
ilişki bulunmaktadır (p<0.05). Apendiks trombüsü görülen olgularda hipertansiyon görülme
oranı (%15.8), apendiks trombüsü görülmeyen olgulardaki hipertansiyon oranından (%50)
anlamlı şekilde düşüktür.
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Var
Yok
Apandage Trombus
Hipertansiyon
Var
Yok
Şekil 2: Apendiks Trombüsüne Göre Hipertansiyon Dağılımı
46
Apendiks trombüsü ile diyabet varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
bulunmamaktadır (p>0.05).
Tablo 5: Apendiks Trombüsü İle İlişkin Değerlendirmeler
Apendiks Trombüs
+
Sol Apendiks Hızı
++
Atriyal
1 Ay
Var
Yok
Ort±SD
Ort±SD
22,84±3,70
34,65±5,67
n (%)
n (%)
0 (%0,0)
20 (%43,5)
Fibrilasyon
1-3 Ay
13 (%68,4)
15 (%32,6)
Süresi
3-6 Ay
6 (%31,6)
11 (%23,9)
++
>50
14 (%73,7)
39 (%84,8)
Fraksiyonu (%)
<50
5 (%26,3)
7 (%15,2)
++
Yok
19 (%100)
43 (%93,5)
Hafif
0 (%0,0)
3 (%6,5)
Ejeksiyon
Aort
Yetmezliği
+
++
Student t test
Ki-kare test veya Fisher’s Exact test
p
0,001**
0,002**
0,294
0,550
** p<0.01
Apendiks trombüsü görülen olguların sol apendiks hızları, apendiks trombüsü
görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
35
30
25
20
15
10
5
0
Var
Yok
Apandage Trombus
Sol Apandage Hızı
Şekil 3: Apendiks Trombüsüne Göre Sol Apandage Hızı Dağılımı
47
Apendiks trombüsü ile atriyal fibrilasyon süresi arasında istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı ilişki bulunmaktadır (p<0.01). Apendiks trombüsü görülen olgularda atriyal
fibrilasyon süresinin 1-3 ay (%68.4) ve 3-6 ay (%31.6) arasında olma oranı, apendiks
trombüsü görülmeyen olgulardan anlamlı şekilde yüksektir.
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Var
Yok
Apandage Trombus
Atriyal Fibrilasyon
1 Ay
1-3 Ay
3-6 Ay
Şekil 4: Apendiks Trombüsüne Göre Atriyal Fibrilasyon Dağılımı
Apendiks trombüsü ile ejeksiyon fraksiyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
ilişki bulunmamaktadır (p>0.05).
Apendiks trombüsü ile aort yetmezliği arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
bulunmamaktadır (p>0.05).
48
Tablo 6: Apendiks Trombüsü İle İlişkin Değerlendirmeler
ApendiksTrombüs
Var
Yok
n (%)
n (%)
Yok
10 (%52,6)
40 (%87,0)
Hafif
0 (%0,0)
1 (%2,2)
Orta
5 (%26,3)
5 (%10,9)
İleri
4 (%21,1)
0 (%0,0)
Yok
18 (%94,7)
37 (%80,4)
Mitral
Hafif
0 (%0,0)
6 (%13,0)
Yetmezliği
Orta
1 (%5,3)
2 (%4,3)
İleri
0 (%0,0)
1 (%2,2)
Mitral Darlık
Ki-kare test kullanıldı
p
0,003**
0,356
** p<0.01
Apendiks trombüsü ile mitral darlık arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
ilişki bulunmaktadır (p<0.01). Apendiks trombüsü görülen olgularda ileri düzeyde mitral
darlık görülme oranı (%21.1), apendiks trombüsü görülmeyen olgulardan (%0) anlamlı
şekilde yüksektir.
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Var
Yok
Apandage Trombus
Mitral Darlık
Yok
Hafif
Orta
İleri
Şekil 5: Apendiks Trombüsüne Göre Mitral Darlık Dağılımı
Apendiks trombüsü ile mitral yetmezlik arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
bulunmamaktadır (p>0.05).
49
Tablo 7: Apendiks Trombüsü İle SEK İlişkisi
Apendiks Trombüs
Var
Yok
n (%)
n (%)
0 (%0,0)
14 (%30,4)
>3
16 (%84,2)
7 (%15,2)
<3
3 (%15,8)
25 (%54,3)
Yok
0 (%0,0)
14 (%30,4)
>3
1 (%5,3)
23 (%50,0)
<3
18 (%94,7)
9 (%19,6)
Yok
SEK
(1. Gözlemci)
SEK
(2. Gözlemci)
Ki-kare test kullanıldı
p
0,001**
0,001**
**p<0.01
Apendiks trombüsü ile 1. gözlemcinin SEK sonuçları arasında istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı ilişki bulunmaktadır (p<0.01). Apendiks trombüsü görülen olgularda SEK’ın
3’ün üzerinde olma oranı (%84.2), apendiks trombüsü görülmeyen olgulardan (%15.2)
anlamlı şekilde yüksektir.
1. Gözlemci
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Var
Yok
Apandage Trombus
SEK
Yok
>3
<3
Şekil 6: Apendiks Trombüsüne Göre 1. Gözlemcinin SEK Sonuçlarının Dağılımı
Apendiks trombüsü ile 2. gözlemcinin SEK sonuçları arasında istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı ilişki bulunmaktadır (p<0.01). Apendiks trombüsü görülen olgularda SEK’ın
50
3’ten küçük olma oranı (%94.7), apendiks trombüsü görülmeyen olgulardan (%19.6) anlamlı
şekilde yüksektir.
2. Gözlemci
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Var
Yok
Apandage Trombus
Yok
SEK
>3
<3
Şekil 7: Apendiks Trombüsüne Göre 2. Gözlemcinin SEK Sonuçlarının Dağılımı
Tablo 8: Gözlemciler Arası SEK Uyumu
SEK (1. Gözlemci)
Yok
>3
<3
Toplam
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
12 (%18,5)
0 (%0,0)
2 (%3,1)
14 (%21,5)
>3
2 (%3,1)
1 (%1,5)
21 (%32,3)
24 (%36,9)
<3
0 (%0)
22 (%33,8)
5 (%7,7)
27 (%41,5)
14 (%21,5)
23 (%35,4)
28 (%43,1)
65 (100)
Yok
SEK
(2.Gözlemci)
Toplam
Gözlemciler arası SEK uyumluluğuna bakıldığında; 18 (%27.7) olguda uyumluluk
görülürken; 1. gözlemcinin SEK yok dediği 2 olgu 2. gözlemci tarafından 3’ün üzerinde
bulunmuştur. 1. gözlemcinin 3’ün üzerinde dediği 23 olgunun sadece 1 tanesi 2. gözlemci
tarafından 3’ün üzerinde bulunurken, 22 olguya 3’ün altında demiştir. 1. gözlemcinin 3’ün
altında dediği 28 olgunun sadece 5 tanesi 2. gözlemci tarafından 3’ün altında bulunurken, 21
olguya 3’ün üzerinde demiştir.
51
D DIMER İÇİN CUT OFF NOKTASININ SAPTANMASI
Pozitif
Negatif
Değer
Duyarlılık
Özgüllük
kes.değ.
kes.değ.
270
100,00
85,00
80,65
100,00
280
100,00
87,50
83,33
100,00
305
100,00
95,00
92,59
100,00
360
100,00
100,00
100,00
100,00
370
96,00
100,00
100,00
97,56
380
88,00
100,00
100,00
93,02
390
76,00
100,00
100,00
86,96
Trombusa göre D Dimer için cut off noktası 370 olarak tespit edilmiştir. D Dimer’ın
bu noktadaki duyarlılığı %96, özgüllüğü %100, pozitif kestirim değeri %100 ve negatif
kestirim değeri de %100 olarak tespit edilmiştir.
MULTİVARIATE ANALİZ
Univariate analizda anlamlı bulunan D dimer, hipertansiyon, sol apendiks hızı, AF
süresi ve mitral darlık parametrelerinin apendiks trombüsüne olan etkilerini Backward
stepwise lojistik regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; modelin ileri düzeyde anlamlı
(p<0.001) bulunduğu ve Negelkerke R square değerinin 0.846 olarak saptandığı, modelin
açıklayıcılık katsayısının (%92.3) çok iyi düzeyde olduğu görüldü. Modele sadece sol
apendiks hızının etkisi istatistiksel olarak önemli bulunmuştur (p<0.01). Sol apendiks hızının
1.712 kat (Odds: 1.712; %95 CI:1.178-2.488)
apendiks trombüsü arttırıcı etkisi olduğu
görülmüştür.
52
TARTIŞMA:
Atriyal fibrilasyon tedavisinde stratejik olarak 3 hedef vardır. Kalp hızı kontrolü,
tromboembolinin önlenmesi ve ritim bozukluğunun düzeltilmesidir. Başlangıçtaki tedavi
kararında esas olarak kalp hızı kontrolü stratejisinde, sinüs ritmine geri dönüş ya da sinüs
ritminin sürdürülmesi üzerinde durulmaksızın ventrikül hızı kontrol altına alınır. Kalp ritmi
kontrolü stratejisinde ise sinüs ritmine dönülmesine ve sinüs ritminde kalınmasına çalışılır.
İster kalp hızı kontrolü, ister kalp ritmi kontrolü olsun, tromboembolinin önlenmesine yönelik
antitrombotik tedavi üzerinde durulmalıdır. Hastaların kalp hızı kontrolü ve ritim kontrolü
stratejilerini karşılaştıran AFFIRM (atriyal fibrillation follow up investigation of rhtym
management) çalışmasında bu stratejilerden birinin yada diğerinin uygulandığı hastalarda
mortalite yada inme oranı açısından herhangi bir fark olmadığı izlenmiştir.
İnme atriyal fibrilasyon olan hastalarda önemli bir komplikasyondur. Framingam
verileri nonvalvüler atriyal fibrilasyonu olan hastaların inme riski 5 kat, romatizmal atriyal
fibrilasyonu olan hastalarda ise 17 kat artışa yol açtığı gösterilmiştir (161). Çalışmamızda
SAA trombüsü ile
bulunmuştur
mitral darlık arasında istatiksel olarak ileri düzeyde anlamlı ilişki
(p<0.01).
Bu
da
Framingam
çalışmasının
sonuçlarının
destekler
niteliktedir.Ancak mitral yetmezliği bulunan hastalar ile SAA trombüs arasında istatiksel
olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Mitral yetmezliği olan hastalarda SAA trombüs
olmamakla birlikte ,plazma D-dimer seviyelerinde de anlamlı yükselme görülmemiştir.Aort
yetmezliği ile SAA trombüsü arasında da istatiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamaktadır.
Ayrıca randomize çalışmalarda antikoagülasyon ve antiplatelet kullanan hastalarda
%0.4-5.5 arasında yıllık embolik komplikasyon bildirilmiştir (162, 163). Saptanan
trombüslerin büyük çoğunluğu SAA kökenli olduğu için postoperatif AF gelişme riski
bulunan hastalarda kalp cerrahisi sırasında genellikle bu yapı dolaşım dışına çıkarılır; ancak
53
bu işlemle inmenin önlendiği kanıtlanmamıştır (164). Çalışmamızda plazma D-dimer seviyesi
SAA trombüs açısından değerlendirilmiş olmakla beraber atriyal fibrilasyonlu hastaların
çoğunda d-dimer seviyesinde artma izlenmiştir. Bu da atriyal fibrilasyonlu hastalarda
hiperkoagülasyonun ve pro-trombotik durumun artığını göstermekte olup hastaların SAA da
trombüsün olsun ya da olmasın inme açısından riskli olduğunu göstermektedir.
CHADS2 (cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke) inme riskinin yüksek ve
düşük riskli olarak değerlendirilmesinde risk için daha önce yapılan sınıflamaların birçoğunu
kapsamaktadır. Bu sınıflamada daha önce geçirilmiş olan inme ya da geçirilmiş iskemik atak
2 puan, yaşın 75 üzerinde olması, diyabet, hipertansiyon, kalp yetmezliği 1 puan olarak
değerlendirilmesi temel olarak alınmıştır. Bu skor sisteminin tahmin değeri valvüler olmayan
AF bulunan ve hastaneden taburcu olma sırasında varfarin verilmeyen, 65-95 yaş arasındaki
1733 Medicare hastası üzerinde değerlendirilmiştir. Yaşlılardan oluşan bu kohortta yüksek
skorlar inme sıklığında artışla bağlantılı olsa da, 5 ya da daha yüksek ya da 0 skoru olan hasta
sayısı düşüktür.Bu inme riski sınıflandırma şemalarıyla antikoagülasyondan en fazla ve en az
yararlanan hastaları saptamak mümkün olmakla birlikte, antikoagülasyon uygulama eşiği
konusu tartışmalıdır. Çalışmamıza hipertansiyonu, diyabetli, ortalama yaşları 56.89+/- 11.03,
kalp yetmezliği olan hastalar dahil edilmiş olup bu hasta grubları ile SAA trombüs arasındaki
ilşkilere teker teker bakılmıştır. SAA trombüsü ile hipertansiyon ile istatiksel olarak anlamlı
bir ilişki bulunmuştur (p<0.05).Diabet, yaş ve kalp yetmezliği ile istatiksel olarak anlamlı bir
ilişki bulunmamıştır. Bu sonuçlara bakıldığında bu risk faktörlerine sahip olan hastaların
inme açısından AF ile birlikte artmasının nedeni; AF’ nun Virchow Triadını uyarması ile
hiperkoagülasyonun başlaması mevcut olan endoteliyal disfonksiyon (hipertansiyon, diabet
ve yaşın neden olduğu bozulma) ile de bu triadının etkisinin artarak inme riskinin artığı
yönündedir.
54
Kardiyoversiyondan önce ve sonra 3 ile 4 hafta boyunca antikoagülasyon (INR 2.0 ile
3.0) uygulanması durumunda, tromboemboli riski yelpazesinin düşük risk ucuna yakın olduğu
belirlenmiştir (165, 166). İki günden daha uzun süredir AF bulunan hastalarda
kardiyoversiyona hazırlık olarak antikoagülan ilaç tedavisi yaygın bir uygulamadır. Manning
ve arkadaşları SAA trombüsü olmayan ve antikoagülasyon gerekmeyen hastaları saptamada
TÖE kullanılabileceğini önermişlerdir, ancak daha sonra yapılan bir incelemede ve bir meta
analizde bu yaklaşımın güvenilir olmadığı belirlenmiştir (167, 168, 169). Çok merkezli bir
çalışmada, ya 2 günden uzun süren AF bulunan ya da atriyal flutter bulunan ve daha önce AF
geçirmiş olan 1222 hastaya rastgele yöntemle TÖE kılavuzluğunda girişim yada geleneksel
girişim stratejisi uygulanmıştır. TÖE uygulanan grupta,trombüs saptanırsa kardiyoversiyon
ertelenmiş ve 3 hafta boyunca varfarin uygulaması ardından TÖE tekrarlanarak trombüsün
eridiği
doğrulanmıştır.
Kardiyoversiyondan
önce
kısa
bir
süre
için
heparinle,
kardiyoversiyondan sonra da 4 hafta boyunca varfarinle antikoagülasyon uygulanmıştır.Diğer
gruba arada TÖE yapılmaksızın ,kardiyoversiyondan önce 3 hafta, sonra da 4 hafta boyunca
antikoagülasyon uygulanmıştır. 8 haftadan sonra her iki yaklaşımda da inme riskinin düşük
ve benzer düzeyde olduğu (TÖE yaklaşımında %0.81, geleneksel yaklaşımda ise %0.50),
kardiyoversiyonun başarılı olduğu hasta oranları arasında fark olmadığı ve majör kanama riski
açısından aralarında anlamlı bir fark bulunmadığı belirlenmiştir. TÖE kılavuzluğunda girişim
yaklaşımının klinik yararı, kardiyoversiyondan önce zaman kazanmakla sınırlı olmuştur. Bu
çalışmanın sonucunda hastalara TÖE yaparak ek bir kazanç sağlanmadığı görülmektedir.
Ayrıca zaten antikoagülasyon tedavisi vererek etkin INR düzeyine ulaştıktan sonra
kardiyoversiyon tedavisi yaptığımız bu hasta gurubuna TÖE gibi hem yüksek maliyetli, hem
zaman kaybı, hem de azda olsa komplikasyonları olan bir invazif girişimin yerine maliyeti
düşük, noninvazif ve negatif prediktif değeri %90 olan ve endojen trombogenezis ile uyumlu
(duyarlılık %78.94, özgüllük %72.26) görünen plazma d-dimer seviyesinin ölçümünün bu
55
hasta gurubunun tedavi yönetiminde TÖE ile izlenen yöntemden daha doğru bir yöntem
olduğunu düşünmekteyiz.
TÖE gözlemciye bağımlı bir tanı tekniğidir. Bu yüzden TÖE ile değerlendirilen
trombüs ve SEK’ın gözlemciler arasında tanımlanmasında farklılıklar olabilir. Bu durumda
trombüs ya da ileri derecedeki SEK farklı yorumlanabilir. Bu farkın mevcut olması nedeni ile
çalışmamızda 2 gözlemci kullanıldı ve trombüs ile SEK ‘ın değerlendirilmesinde aralarındaki
ilişkiye bakıldı. LAA apendiks trombüsü ile 1. gözlemcinin SEK sonuçları arasında istatiksel
olarak ileri düzeyde anlamlı ilişki bulundu (p<0.01). SAA apendiks trombüs görülen
olgularda SEK’ın 3’ün üzerinde olma oranı (%84.2 ) , apendiks trombüs görülmeyen
olgulardan (%15.2) anlamlı şekilde yüksekti. SAA apendiks trombüsü ile 2. gözlemcinin
SEK sonuçları arasında istatiksel olarak ileri düzeyde ilişki bulundu (p<0.01). SAA apendiks
trombüsü görülmeyen olgulardan (%19.6) anlamlı şekilde yüksekti. Gözlemciler arasında
trombüs değerlendirilmesinde bir fark mevcut değildi. SEK açısından değerlendirildiğinde ise
%27.7 uyumluluk mevcuttu. Bu sonuç bize trombüs ve SEK ‘ın TÖE ile olduğundan daha
fazla yada olduğundan daha az yorumlanabileceğini düşündürmektedir.
Bilindiği üzere D-dimer son zamanlarda klinik olarak fibrin oluşumunun belirlenmesinde
önemli bir parametre olarak değer kazanmıştır. Çalışmamızda plazma D-dimer seviyesinin
persistan atriyal fibrilasyonlu hastalarda noninvazif olarak
SAA trombüsü dışlamadaki
faydasını araştırdık. SAA trombüsü görülen olguların D-dimer düzeyleri, SAA trombus
görülmeyen olgulardan istatiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). Çalışmamızda
trombusa göre cut–off noktası belirli duyarlılık ve özgüllük hesaplamaları sonucunda 370
ng/dl olarak tespit edildi. SAA trombusu ile trombogenezisi gösteren bir değer olan D-dimer
seviyesi arasında anlamlı farklılık olmadığı görüldü. SAA trombüs görülme oranı %29.2 iken;
trombogenezis
görülme
oranı
%38.5
olarak
değerlendirildi.
Testin
duyarlılığı
%78.94,özgüllüğü %72.26 olarak bulundu. Çalışma sonucunda D-dimer ‘in negatif kestirme
56
değeri %90 olarak bulundu. Bu sonuç daha önce yapılan çalışmalardaki sonuçlardan düşük
olarak bulundu (%98)(170). Daha önceki testlerde pozitif kestirim değeri %20-30 arasında
bulunmasına rağmen bizim çalışmamızda %60 olarak bulundu (170). Bu yükseklik, daha
önceki çalışmalarda hastaların antikoagülasyon kullanmasının D-dimerin seviyesinde artmaya
neden olması, D-dimer seviyesini artıracak olan kanser, inflamatuvar hastalıklar,
enfeksiyonun bulunmaması, pulmoner emboli, derin ven trombozu gibi hastalıkların çalışma
dışında bırakılması nedeni ile pozitif kestirme değerinin yüksek çıkmasına neden olarak
değerlendirildi.
Hastanın atriyal fibrilasyon da kaldığı süre ile SAA trombüs oluşumu arasında bir
ilişki olup olmadığınıda çalışmamızda değerlendirdik. SAA trombüsü ile atriyal fibrilasyon
süresi arasında istatiksel olarak ileri düzeyde anlamlı ilişki bulundu (p<0.01). SAA trombüs
görülen olgularda atriyal fibrilasyon süresinin 1-3 ay arasında (%68.4), 3-6 ay arasında
(%31.6) olarak bulundu. Bu da bize zaman içerisinde endojen fibrinolitik sistemin endojen
trombogenezis
sisteminden
daha
fazla
aktifleşerek
trombüsü
eritebileceğini
düşündürmektedir.
TÖE SAA trombüslerinin göstermede yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir. Ancak
<2 mm nin altında olan trombüslerin değerlendirilmesinde başarısı düşüktür. Çalışmamızda 4
hastada SAA da trombüs göremediğimiz halde
plazma D-dimer seviyelerini yüksek
bulduk.Daha önceki çalışmalarda TÖE ile trombüs yokluğunda elektriksel kardiyoversiyon
tedavisi sonrasında inmenin görülmesi stunning’e bağlanmıştır. Ancak bu küçük trombüsleri
TÖE gösteremediğini düşünürsek elektriksel kardiyoversiyon sonrası inme oluşumunun
nedeni bu küçük emboliler olabilir. Plazma D-dimer seviyeside bunu öngördürmede SAA da
trombüs görülmese bile elektif kardiyoversiyon öncesi antikoagülasyon tedavisi stratejisinin
belirlenmesinde faydalı olabilir.
57
Daha önceki yapılan çalışmalarda TÖE ile SAA boşalım (kontraksiyon) hızı SEK
olan hastalarda 44+/-15, trombüs olan hastalarda 13+/-11 olarak bildirilmiştir (171, 137, 172174). SEK trombüsü olan hastaların %90+/-5 de tespit edilmiştir (175, 176). Nonvalvüler
AF’lu hastalarda SAA boşalma velositeleri 25 cm/sn’den küçük olanlarda SAA SEK ve
trombüs sıklığında artış belirlenmiştir (177). Ayrıca inme geçiren hastalarda, SAA akım
velositelerinin hem AF’lu, hem de normal sinüs ritimli hastalarda normalde daha küçük
olduğu gösterilmiştir (178). SAA akım velositesinin azalması trombüs oluşumuna zemin
hazırlamakla
birlikte,
oluşan
trombüsün
embolizasyonu
daha
güçlü
kontraksiyon
gerektirebilir. Çalışmamızda SAA trombüs görülen olguların SAA apendiks hızları, SAA
trombüs görülmeyen olgulardan istatiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01). Ddimer seviyesi ile SAA apendiks arasında da anlamlı ilişki mevcuttur. Bu da SAA boşalım
hızı ile trombogenezis arasında ilişki olduğunu göstermektedir. Ayrıca SAA hızı düşük
olması SAA trombüs oluşumunda bağımsız risk belirleyicisi olarak değerlendirilebilir.
Çalışmanın kısıtlılıkları:
Hasta sayısının göreceli olarak az olması ve d-dimer değerlerinin çok aralıklı
değerlerde sonuç vermesi nedeniyle d-dimer için ROC analiziyle cut-off değeri belirlenemedi.
Hastaların seçiminde hastaların valvüler ve nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu olarak
sınıflandırılmaması göreceli heterojen hasta grubumuzu kısıtlamaktadır. Hasta grubunu
seçerken biyokimyasal kan değerleri ile enfeksiyon, böbrek yetmezliği, gebelik; hastaların
anamnezlerine görede inflamatuvar ve kanser hastalıklarını; fizik muayene ile derin ven
trombozu, inme gibi hastalarıkları elemiş olsak da bu hastalıklar hasta gurubumuzdaki
hastalarda tesadüfen mevcut olmuş olup;pozitif prediktif değerin düşük çıkmasına neden
olmuş olabilir.
58
SONUÇ:
Çalışmamızın sonucunda plazma D-dimer seviyesi ile SAA trombüs arasında anlamlı
istatiksel ilişki bulundu (p<0.05). Bu da persistan AF lu hastalarda kardiyoversiyon yapmadan
önce plazma D-dimer seviyesinin TÖE uygulamadan SAA trombüsünü öngördürebileceğini
göstermektedir. Ayrıca hastaların risk faktörleri ile birlikte plazma D-dimer seviyesinin
ölçülmesi
testin duyarlılığını artırmaktadır. Plazma D-dimer seviyesinin normal olması
atriyal fibrilasyonlu hastalarda %90 negatif kestirim değeri ile SAA trombüs tanısını
dışlamakta güvenli olabileceğini düşündürmektedir.
Ek olarak plazma D-dimer seviyesi persistan AF olan hastalarının tedavi stratejisinin
belirlenmesinde de faydalı olabilir. Kardiyoversiyon öncesi bakılan plazma d-dimer
seviyesine göre hastalara antikoagülasyon tedavisi verilir, etkin INR değeri sağlandıktan sonra
tekrarlanan D-dimer seviyesinde düşüklük mevcut ise bu hastalara TÖE yapılmadan
kardiyoversiyon yapılabilir; yüksek D-dimer seviyelerinde hastalara TÖE yapılır ve SAA da
trombüs mevcutsa tekrar hastalara antikoagülan tedavi devam edilebilir.
Atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme açısından risk faktörleri netlik kazanmamıştır.
Buna istinaden plazma D-dimer endojen hiperkoagülasyonu göstermesi nedeni ile AF
hastalarda inme açısından risk faktörü olarak kullanılabilecek bir parametre olabilir. Ayrıca
antikoagülasyon tedavisi alan hastaların etkin antikoagülasyon tedavisi alıp almadıkları INR
değerine bakılarak söylenmektedir. Ancak INR değeri günlük değişiklikler göstermektedir.
Bunun yanında antikoagülasyon tedavi alan hastaların tedevilerinin etkinliğinin takibinde INR
ile birlikte kullanılabilecek bir parametre olabilir. Tüm bu durumlar göz önüne alındığında
atriyal fibrilasyonun endojen trombogenezis ve endojen fibrinolizis ile olan ilişkisinin
aydınlatılması açısından daha birçok çalışmaya ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.
59
KAYNAKLAR
1. Silverman ME. From rebellious palpitations to the discovery of auricular fibrillation:
contributions of Mackenzie, Lewis and Eindhoven. Am J Cardiol 1994;73:384-9.
2. Go AS, Hylek EM, Philips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of
diagnosed atrial fibrillation in adults :national implications for rhytm management and stroke
prevention:the Anticoagulation and Ridk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA ) Study.
JAMA 2001;285:2370-2375.
3. Kannel WB, Wolf PA, Benjamin EJ, Levy D. Prevalence, incidence, prognosis and
predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates. Am J Cardiol 1998;
82:2N-9N.
4. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for
stroke :the Framingham Study. Stroke 2003; 107: 2920-5.
5. Aschenberg W, Schluter M, Kremer P, et al. Transesophageal two dimensional
echocardiography for the detection of left atrial appendage thrombus. J Am Coll Cardiol
1986;7:163-6.
6. Mugge A, Kuhn H, Nikutta P, et al. Assessment of left atrial appendage function by biplane
transesophageal echocardiography
in patients with nonrheumatic atrial fibrillation
:identificationof a subgroup of patients at increased embolic risk. J Am Coll Cardiol
1994;23:599-607.
7. Manning WJ, Leeman DE, Gotch PJ, et al. Pulsed Doppler evaluation of atrial mechanical
function after electrical cardioversion of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 1989;13:61723.
8. Grimm RA, Stewart WJ, Maloney JD, et al. Impact of electrical cardioversion for atrial
fibrillation on left atrial appandage function and spontaneous echo contrast: characterization
by simultaneous transesophageal echocardiography. J Am Coll Cardiol 1993; 22:1359-66.
9. Chimowitz MI, De Georgia MA, Poole RM, et al. Left atrial spontaneous echo contrast is
highly associated with previous Stroke in patients with atrial fibrilation or mitral
stenosis. Stroke 1993; 24:1015-9
10. Stodard MF, Dawkins PR, Prince CR, et al. Left atrial appandage thrombus is not
uncommon in patients with acute atrial fibrillation and a recent embolic event :a
transesophageal echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1995; 25:787-94.
11. Manning WJ, Silverman DI, Waksmonski CA, et al. Prevalance of residual left atrial
thrombi among patients with acute
thromboembolism and newly recognized atrial
fibrillation. Arch Intern Med 1995; 155:2193-8.
60
12. Fatkin D ,Kelly RP,Feneley MP.Relations between left atrial appandege blood flow
velocity ,spontaneous echocardiographic contrast and thromboembolism risk in vivo.J Am
Coll Cardiol 1994;21:451-7
13. Black IW,Chesterman CN,Hopkins AP,et al.Hematologic correlates of left atrial
spontaneous echo contrast and tromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation .J Am Coll
Cardiol 1993;21:451-7
14. Agarwal AK,Venugopalan P.Left atrial spontaneous echo contrast in patient with
rheumatic mitral stenosis in sinus rhtyhm :relationship to mitral valve and left atrial
measurements .Int J Cardiol 2001;77:63-8
15. Black IW.Spontaneous echo contrast :where there’s smoke there’ fire .Echocardiography
2000;17:373-82
16. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation:a major contributor to stroke in the
elderly. The Framingham Study. Arch Intern Med 1987;147:1561-4.
17. Benjamin EJ, Levy D, D Agustino RB, Balenger AJ, Wolf PA. Impact of atrial fibrillation
on the risk of death: The Framingham Study (abstract). J Am Coll Cardiol 1995;Feb:230 A.
18. Freinberg WM, Cornell ES, Nightingale, et al. Relationship between prothrombin
activation fragment F1.2 and international normalized ratio in patients with atrial fibrillation.
Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators.Stroke 1997;28:1101-6.
19. Freiberg J, Buch P, Scharling H, Gadsbphioll N et al. Rising rates of hospital admission
for atrial fibrillation. Epidemiology 2003;14:666-72.
20. Steward S, Macintyre K, Maclead MM, et al. Trends in hospital activity, morbidity and
case fatality related to atrial fibrillation in scotland, 1986-1996. Eur Heart J 001;22:693- 701.
21. Khairallah F, Ezzedine R, Ganz LI, London B, Saba S. Epidemiology and determinants of
outcome of admissions for atrial fibrillation in the US from 1996 to 2001. Am J Cardiology
2004;94:500-4
22. Le Heuzey JY, Paziaud O, Piot O, et al. Cost of care distribution in atrial fibrillation
patients: the COCAF study. Am Heart J 2004;147:121-6.
23. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevelance of diagnosed atrial fibrillatin in adults:
national implications for rhythm management and stroke prevention: The anticougulation and
risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:2370-5.
24. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, et al. Prevelance, age distribution, and gender
of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch Intern Med 1995;155:46973.
25. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G, Risk of stroke in non-rheumatic atrial fibrillation
(published erratum appears in Lancet1987;1:878). Lancet 1987;1:526-9.
61
26. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, et al. Prevelance of atrial fibrillation in elderly
subjects. Am J Cardiaol 1994;74:236-41.
27. Evans W, and Swann P.(1954). Lone auricular fibrillation. Br Heart J 16:189-94.
28. Levy S, Maarek M, Coumel P, et al. Charecterization of different subsets of atrial
fibrillation in general practice in France: the ALFA study. The College of French Cardiolojıst.
Circulation 1999;99:3028-35.
29. Wolf P, Benjamin E, Belanger A, Kannel W, Levy D, D Agustino R. Secular trendsin the
prevelanceof atrial fibrillation : Framingham study. Am Heart J 1996;131:790-5.
30. Furberg C.D, Psaty BM, Manolio TA, Gadrin JM, Smith VE, and Rautanharju PM.
Prevelance of atrial fibrillation in elderly subjects. Am J Cardiol 1994;74:236-41.
31. Hart RG, Halpelin JL. Atrial fibrillation and tromboembolism: a decade of progressin
stroke prevention. Ann Intern Med 1999;131:688-95.
32. Feinberg WM, Seeger JF, Carmody RF, Anderson DC, Hart RG, Pearce LA.
Epidemiologic features of asymptomatic infarction in patients with nonvalvular atrial
fibrillation. Arc Intern Med 1990;150:2340-44.
33. Adalet K, Onat A, Keleş İ, Sansoy V. Türk erişkinlerinde elektrokardiografik bulgularla
aritmilerin prevalansı: sekiz yıllık takip sonuçları. Türk kardiyoloji derneği arşivi
2000;28:560-7
34. Cameron A, Schwartz MJ, Khronmal RA, et al. Prevention and significance of atrial
fibrillation in coronary artery disease. Cardiol 1988;61:714-17.
35. Goldberg RJ, Sieley D, Becker RC, et al. Impact of atrial fibrillation on the hospital and
long term survival of patients with an acute myokardial infarction: A comminity-wide
perspective. Am Heart J 1990;119:991-1001.
36. Kannell W, Abbott R, Savage D. Mc Namara P.Epidemiologic features of chronic atrial
fibrillation. The fremingham study. N Engl J Med 1982;306:1018.
37. Ruigomez A, Johansson S, Wallander MA, Rodriguez LAG. İncidence of chronic atrial
fibrilation in general practice and its treatment pattern, Journal of clinical epidemiology
2002;55:358-63
38. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, et al. A population-based study of the long-term risks
associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study. Am J Med
2002;113:359–64.
39. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation.
Analysis of pooled data from five randomized controlled trials [published erratum appears in
Arch Intern Med 1994;154: 2254]. Arch Intern Med 1994;154:1449–57.
40. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G. Risk of stroke in non-rheumatic atrial fibrillation
[published erratum appears in Lancet 1987;1:878]. Lancet 1987;1:526–9.
62
41. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, et al. Coronary heart disease and atrial fibrillation:
the Framingham Study. Am Heart J 1983; 106:389–96.
42. Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, et al. The natural history of atrial fibrillation: incidence,
risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995;98:476–84.
43. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. Comparison of carvedilol and
metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or
Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7–13.
44. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for
stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983–8.
45. Levy S, Maarek M, Coumel P, et al. Characterization of different subsets of atrial
fibrillation in general practice in France: the ALFA study. The College of French
Cardiologists. Circulation 1999;99:3028–35.
46. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the
elderly. The Framingham Study. Arch Intern Med 1987;147:1561–4.
47. Hart RG, Halperin JL. Atrial fibrillation and thromboembolism: a decade of progress in
stroke prevention. Ann Intern Med 1999;131: 688–95.
48. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, et al. Independent risk factors for atrial fibrillation in a
population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA 1994;271:840–4.
49. Feinberg WM, Seeger JF, Carmody RF, et al. Epidemiologic features of asymptomatic
cerebral infarction in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Arch Intern Med
1990;150:2340–4.
50. Petersen P, Madsen EB, Brun B, et al. Silent cerebral infarction in chronic atrial
fibrillation. Stroke 1987;18:1098–100.
51. Prystowsky EN, Katz AM. Atrial fibrillation. In: Textbook of Cardiovascular Medicine.
Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. p1661.
52. Packer DL, Bardy GH, Worley SJ, et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a
reversible form of left ventricular dysfunction. Am J Cardiol 1986;57:563–70.
53. Kieny JR, Sacrez A, Facello A, et al. Increase in radionuclide left ventricular ejection
fraction after cardioversion of chronic atrial fibrillation in idiopathic dilated cardiomyopathy.
Eur Heart J 1992; 13:1290–5.
54. Grogan M, Smith HC, Gersh BJ, et al. Left ventricular dysfunction due to atrial
fibrillation in patients initially believed to have idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J
Cardiol 1992;69:1570–3.
55. Rathore SS, Berger AK, Weinfurt KP, et al. Acute myocardial infarction complicated by
atrial fibrillation in the elderly: prevalence and outcomes. Circulation 2000;101:969–74.
63
56. Goldberg RJ, Yarzebski J, Lessard D, et al. Recent trends in the incidence rates of and
death rates from atrial fibrillation complicating initial acute myocardial infarction: a
community-wide perspective. Am Heart J 2002;143:519–27.
57. Prystowsky EN. Tachycardia-induced-tachycardia: a mechanism of initiation of atrial
fibrillation. In: DiMarco JP, Prystowsky EN, eds. Atrial Arrhythmias: State of the Art.
Armonk, NY: Futura; 1995.
58. Evans W, Swann P. Lone auricular fibrillation. Br Heart J 1954;16:194.
59. Wang TJ, Parise H, Levy D, et al. Obesity and the risk of new-onset atrial fibrillation.
JAMA 2004;292:2471–7.
60. Coromilas J. Obesity and atrial fibrillation: is one epidemic feeding the other? JAMA
2004;292:2519–20.
61. Frost L, Hune LJ, Vestergaard P. Overweight and obesity as risk factors for atrial
fibrillation or flutter: the Danish Diet, Cancer, and Health Study. Am J Med 2005;118:489–
95.
62. Alaud-din A, Meterissian S, Lisbona R, et al. Assessment of cardiac function in patients
who were morbidly obese. Surgery 1990;108: 809–18.
63. Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial
fibrillation. Science 2003;299:251–4.
64. Yang Y, Xia M, Jin Q, et al. Identification of a KCNE2 gain-of-function mutation in
patients with familial atrial fibrillation. Am J Hum Genet 2004;75:899–905.
65. Maisel WH. Autonomic modulation preceding the onset of atrial fibrillation. J Am Coll
Cardiol 2003;42:1269–70.
66. Bharti S, Lev M. Histology of the normal and diseased atrium. In: Fall RH, Podrid PJ, eds.
Atrial Fibrillation: Mechanism and Management. New York: Raven Press; 1992. p15–39.
67. Bailey GW, Braniff BA, Hancock EW, et al. Relation of left atrial pathology to atrial
fibrillation in mitral valvular disease. Ann Intern Med 1968;69:13–20.
68. Tai CT, Chen SA, Tzeng JW, et al. Prolonged fractionation of paced right atrial
electrograms in patients with atrial flutter and fibrillation. J Am Coll Cardiol 2001;37:1651–7.
69. Ausma J, Wijffels M, Thone F, et al. Structural changes of atrial myocardium due to
sustained atrial fibrillation in the goat. Circulation 1997;96:3157–63.
70. Gulamhusein S, Ko P, Klein GJ. Ventricular fibrillation following verapamil in the WolffParkinson-White syndrome. Am Heart J 1983; 106:145–7.
71. Jais P, Haissaguerre M, Shah DC, et al. A focal source of atrial fibrillation treated by
discrete radiofrequency ablation. Circulation 1997;95:572–6.
64
72. Tsai CF, Tai CT, Hsieh MH, et al. Initiation of atrial fibrillation by ectopic beats
originating from the superior vena cava: electrophysiological characteristics and results of
radiofrequency ablation. Circulation 2000;102:67–74.
73. Schmitt C, Ndrepepa G, Weber S, et al. Biatrial multisite mapping of atrial premature
complexes triggering onset of atrial fibrillation. Am J Cardiol 2002;89:1381–7.
74. Jais P, Hocini M, Macle L, et al. Distinctive electrophysiological properties of pulmonary
veins in patients with atrial fibrillation. Circulation 2002;106:2479–85.
75. Shah D, Haissaguerre M, Jais P, et al. Nonpulmonary vein foci: do they exist? Pacing Clin
Electrophysiol 2003;26:1631–5.
76. Moe GK, Abildskov JA. Atrial fibrillation as a self sustaining arrhythmia independent of
focal discharge. Am Heart J 1959;58:59–70.
77. Ricard P, Levy S, Trigano J, et al. Prospective assessment of the minimum energy needed
for external electrical cardioversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1997;79:815–6.
78. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A
study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995;92:1954–68.
79. Attuel P, Pellerin D, Gaston J. Latent atrial vulnerability: new means of electrophysiologic
investigations in paroxysmal atrial arrhythmias. In: Attuel P, Coumel P, Janse MJ, eds. The
Atrium in Health and Disease. Mount Kisco, NY: Futura; 1989. p81–94.
80. Hurwitz JL, German LD, Packer DL, et al. Occurrence of atrial fibrillation in patients with
paroxysmal supraventricular tachycardia due to atrioventricular nodal reentry. Pacing Clin
Electrophysiol 1990;13:705–10.
81. Brugada J, Mont L, Matas M, et al. Atrial fibrillation induced by atrioventricular nodal
reentrant tachycardia. Am J Cardiol 1997;79:681–2.
82. Prystowsky EN. Atrioventricular node reentry: physiology and radiofrequency ablation.
Pacing Clin Electrophysiol 1997;20:552–71.
83. Moe GK, Abildskov JA. Observations on the ventricular dysrhythmia associated with
atrial fibrillation in the dog heart. Circ Res 1964; 4:447–60.
84. Page RL, Wharton JM, Prystowsky EN. Effect of continuous vagal enhancement on
concealed conduction and refractoriness within the atrioventricular node. Am J Cardiol
1996;77:260–5.
85. Page RL, Tang AS, Prystowsky EN. Effect of continuous enhanced vagal tone on
atrioventricular nodal and sinoatrial nodal function in humans. Circ Res 1991;68:1614–20.
86. Van Den Berg MP, Crijns HJ, Haaksma J, et al. Analysis of vagal effects on ventricular
rhythm in patients with atrial fibrillation. Clin Sci (Colch) 1994;86:531–5.
65
87. Clark DM, Plumb VJ, Epstein AE, et al. Hemodynamic effects of an irregular sequence of
ventricular cycle lengths during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1997;30:1039–45.
88. Sanfilippo AJ, Abascal VM, Sheehan M, et al. Atrial enlargement as a consequence of
atrial fibrillation. A prospective echocardiographic study. Circulation 1990;82:792–7.
89. Gosselink AT, Crijns HJ, Hamer HP, et al. Changes in left and right atrial size after
cardioversion of atrial fibrillation: role of mitral valve disease. J Am Coll Cardiol
1993;22:1666–72.
90. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F, et al. Pathogenesis of anterior circulation stroke
in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry. Neurology
1990;40:1046–50.
91. Miller VT, Rothrock JF, Pearce LA, et al. Ischemic stroke in patients with atrial
fibrillation: effect of aspirin according to stroke mechanism. Stroke Prevention in Atrial
Fibrillation Investigators. Neurology 1993;43:32–6.
92. Aschenberg W, Schluter M, Kremer P, et al. Transesophageal twodimensional
echocardiography for the detection of left atrial appendage hrombus. J Am Coll Cardiol
1986;7:163–6.
93. Mugge A, Kuhn H, Nikutta P, et al. Assessment of left atrial appendage function by
biplane transesophageal echocardiography in patients with nonrheumatic atrial fibrillation:
identification of a subgroup of patients at increased embolic risk. J Am Coll Cardiol
1994;23:599–607.
94. Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, et al. Left atrial appendage thrombus is not
uncommon in patients with acute atrial fibrillation and a recent embolic event: a
transesophageal echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1995;25:452–9.
95. Manning WJ, Silverman DI, Waksmonski CA, et al. Prevalence of residual left atrial
thrombi among patients with acute thromboembolism and newly recognized atrial fibrillation.
Arch Intern Med 1995;155:2193–8.
96. Khan IA. Atrial stunning: determinants and cellular mechanisms. Am Heart J
2003;145:787–94.
97. Chung MK, Martin DO, Sprecher D, et al. C-reactive protein elevation in patients with
atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation. Circulation
2001;104:2886–91.
98. Dernellis J, Panaretou M. C-reactive protein and paroxysmal atrial fibrillation: evidence of
the implication of an inflammatory process in paroxysmal atrial fibrillation. Acta Cardiol
2001;56:375–80.
99. Thambidorai SK, Parakh K, Martin DO, et al. Relation of C-reactive protein correlates
with risk of thromboembolism in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2004;94:805–
7.
66
100. Gallagher MM, Camm J. Classifications of atrial fibrillation. Am J Cardiology
1998;82:18-28.
101. Levy S, Camm AJ, Saksena S, Aliot E, Breithardt G, Crijns H, Davies W, Kay N,
Prytowsky E, Sutton R, Waldo A, Wyse DG. İnternational consensus on momenclature and
classification of atrial fibrillation. Eurospace 2003;5:119-22.
102. Clark DM, Plumb VJ, Epstein AE, Kay GN. Hemodynamic effects of an irregular
sequence of ventricular cycle lengths during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiology
1997;30:1039-45.
103. The AFFİRM investigators. Relationships between sinus rhytim, treatment, and survival
in the atrial fibrillation follow up investigation of rhytim management ( AFFİRM ) study.
Circulation 2004;109:1509-13.
104. Dries DL, Exner DV, Gersh BJ, Domanski MJ, Waclawiw MA, Stevenson LW. Atrial
fibrillation is associated with an increased risk for mortality and heart failure progression in
patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a
retrospective analysis of the SOLVD trials. J Am Coll Cardiology 1998;32:695-703.
105. Cleland JGF, Swedberg K, Follath F, et al. For the study group on diagnosis of the
working group on heart failure of the european society of cardiology.The EuroHeart failure
survey programme: a survey on the quality of care among patients with heart failure in
Europe.Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart Journal 2003;24:442-63.
106. Olshansky B, Rosenfeld LE, Warner AL, et al.The atrial fibrillation follow up
investigations of rhytim management ( AFFİRM ) study.Approaches to control rate in atrial
fibrillation. J Am Coll Cardiology 2004;43:1201-8.
107. Fuster V, Ryden LE, ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with
atrial fibrillation:executive summary. J Am Coll Cardiology 2001;38:1231-65.
108. Almassi GH, Schowalter T, Nicolosi AC, Aggarwal A, Moritz TE, Henderson WG, et al.
Atrial fibrillation after cardiac surgery: A major morbid event? Ann Surg 1997;226:501-11.
109. Aranski SF, ShawDP, Adams DH, Rizzo RJ, Couper GS, VanderVliet M. Predictors of
atrial fibrillation after coronary artery surgery. Current trends and impact on hospital
resources. Circulation 1996;94:390-7.
110.WeymanAE,PrinciplesandPracticeofEchocardiography:2n.Philedelphia:Lea&Fabiger;199
4;471-478
111. Sanfilippo AJ,Abascal VM,Sheehan M et al.Atrial enlargement as aconsequence of
atrial fibrillation.A prospective echocardiographic study.Circulation 1990;82:792-7
112. Ito Y,Arakawa M,Noda T et al.Atrial reservoir and active transport function after
cardioversion of chronic atrial fibrillation .Heart Vessels 1996;11:30-8
113. Harjai KJ ,Mobarek SK,Cheirif J et al.Clinical variables affecting recovey of left atrial
mechanical function after cardioversion from atrial fibrillation.J Am Coll Cardiol
1997;30:481-6
67
114. Ernst G, Stollberger C, Abzieher F, et al. Morphology of the left atrial appendage. Anat
Rec 1995; 242:553-61
115. Zimmerman MB, Blaine EH, Strieker BM. Water intake in hypovolemic sheep: effects
of crushing the left atrial appendage. Science 1981; 21 1:489-491
116. Kappadoga d, Linden RJ, Saunders DA, The effect on heart rate of distending the atrial
appendage in dogs. J Physiol 1972; 225:705-19.
117. Davis CA, Rembert JC. Greenfıeld JC. Compliance of left atrium with and without left
atrium appendage Am J Physiol 1990; 259:1006-1008
118. Hoit BD, Walsh RA. Regional atrial distensibility. Am Physiol 1992; 262:1356-360.
119. Hoit BD. Shao Y, Tsai LM, et al, Altered left atrial compliance after atrial
appendectomy: influence on left atrial and ventricular fılling. Circ Res 1993; 72:167-175
120. Hondo T, Okarnoto M, Yamane T,et al. The role of the left atrial appendage: a volume
loading study in open chest dogs. Jpn Heart J 1995; 36:225-234
121. Rodeheffer RJ, Naruse M,Atkinson JB,et al. Molecular forms of atrinatriuretic factor in
normal and failing human myocardium. Circulation 1993; 88:364-371.
122. Fukuda N, Shinohara D, Sakabe K et al. Transthoracic doppler echocardiographic
measurement of left atrial appendage blood flow velocity. Comparison with transesophageal
measurement. Eur J Echocardiography 2003; 4:191-195
123. Yao Sıu-Sun, Meisner Jays et al. Assessment of left atrial appendage structure and
function by transesophageal eehocardiography. Echocardiography 1998; 15:243-156.
124. Veinot JP, Hanrity P1, Gentile F, et al. Anatomy of the normal left atrial appendage:
aquantitative study of the age relate changes in 500 autopsy hearts; implications for
echocardiognaphic examination, Circulation 1997; 96:3112-5
125. Agmon Yoram, Khandheria Bijoy, Gentile Federico et al. Eehocardiographic assessment
of the left atrial appendage J Am ColI Cardiol 1999: 34:1867-77.
126.Agmon Yoram, Khandheria K. Bijoy, Meissner lrene et al. Left atrial appendage flow
velocities in subjects with normal left ventricular function. Am J Cardiol 2000; 86:769-7-73
127. Shirani 1, Alaeddini J, Structural remodelling of the left atrial appendage in patients with
chronic nonvalvular atrial fıbrillation: implications for thrombus formation,
systemicembolism, and assessment by transesophageal echocardiography. Cardiovasc Pathol
2000;9:95-101.
128. ilatem 5. Atrial fıbrillation, The tip of the ıeeberg. Areh Mal Coeur Vaiss 2002; 95:827832
68
129. Conelly IH. Clubb Fi, Vaughn W et al. Morphological changes in atrial appendages
removed during the maze procedure; a comparison with autopsy controls.
CardiovascPathol2001;10:39-42.
130. Yu WC, Lee SH, Tai CT, et al, Reversal of atrial electrical remodelling following
cardioversion of long standing atrial fibrillation in Man, Cardiovasc Res 1999; 42:470-476
131. Al-Saady NM, Obel DA, Camm AS. Left atrial appendage: structure, function, and role
in thromboembolism. Heart 1999; 82:547-555.
132. Cerebral Embolism Task Fonce. Cardiogenic brain embolism Arch Neu 1986; 43:71-84
133. Liang- Miin Tsai, Jyh Hong Chen, Chao- lung Tsao. Relation of left atrial spontaneous
echo contrast with prethrombotic state in atrial fıbrillation associated with systemic
hypertension, idiopathic dilated cardiomyopathy, or no identifiable cause (lone) Am J Cardiol
1998; 81:1249-52
134. Daniel WG, Nellessen D, Schröder E, Nonnant Daniel D. LeE atrial spontaneous echo
contrast in mitral valve disease: an indicator for an increased thromboembolic risk. J
Amcardiol1988;11:1204-Il.
135. Kronik G, Stöllberger C, Schuh M, Abzieher F, Slany 1. interobserver variability in the
detection of spontaneous eeho contrast, left atrial thrombi, and left atrial appendage thrombi
by transesophageal eehocardiograpy. Br Heart 1. 1995; 74:80-3
136. Manning WJ, Weintrnub RM, Waksmonski CA, et al. Accuracy of transesophageal
eehocardiography for identifying left atrial thrombi. A prospective intraoperative study. Ann
intern Med 1995; 123:817-822.
137. Garcia –Fernandez MA, Torrecilla ERoma DS et al, Left atrial appendage doppler flow
patterns: implications on thrombus formation. Am Heart J 1992; 124:955-961.
138. KortzRA, Delemarre BJ, Van Dantzig JM, Bot H. Kamp O, Visser CA. Left atrial
appendage blood flow determined by transesophageal echocardiograpy in healty subjects. Am
J Cardiol 1993; 71:976-81.
139. İç Hastalıkları Editör Prof. Dr. K. Büyüköztürk 1992:559-63.
140. Tıbbi Fizyoloji Nobel Tıp Kitapevi Guyton , Hall Hemostaz ve Pıhtılaşma 1986: 463-73.
141. Ulutin ŞB, Endotel ve Fibrinolitik Aktivite TBB. İzmir Tabip Odası Temel Bilimler
Kolu Ekim 1994:11-14
142. Tromboz- Hemostaz ve Anjioloji Lecture/2. Ulusal Kongre 7-8 Kasım 2001 Ed: Prof.
Dr. Orhan Ulutin
143. Hiperlipidemi ve Ateroskleroz Editör. Prof. Dr. L.Tokgözoğlu Atereskleroz Patogenezi;
22-24 9 0
69
144. Kario K, Matsuotetal which faktors affect D-dimer levels in the elderly.Thrombosis
R.1991;62:501-508
145. Sie P. The value of laboratory tests
thromboembolismHaematologica.1995;80(suppl):57-60
in
the
diagnosis
of
venous
146. Hager K, Platt D. Fibrin degradiation product consentrations (D-dimer’s) in the course of
ageing gerontology 1995;41:159-165
147. Lip GYH, Lowe GDO. Fibrin – D-dimer; a useful clinical marker of thrombogenesis.
Clin Sci 1995; 89: 205-14
148. The DVTENOX Study Group. Markers of haemostatic system activation in acute deep
venous thrombosis evolution during the first days of heparin treament . Thromb Haemost.
1993;70:909- 914
149. Fraser DG,Moody AR, Martel A, Morgan P. Determinants of D-dimer level in
patientspresenting with deep venous thrombosis: assessment using magnetic resonance
thrombusimaging . In: Abstracts from the European Haematology Association 5th Congress;
June27,2000; Birmingham, Ala. Abstract 513
150. Hayashi I. Laboratory diagnosis of left atrial thrombosis in patients with mitral stenosis
.Fukuoka Igaka Zasshi 1991; 82:550-61
151. Mitush R, Siemens HJ, Garbe M, Wagner T, Sheikhzadeh A, Diederich KW. Detection
of a hypercoagulable state in nonvalvular atrial fibrillation and the effect of anticoagulant
therapy.Thromb. Haemost. 1996;75(2):219-23
152. Li-Saw-Hee FL, Blann AD et al. Effects of fixed low-dose warfarin , aspirin –warfarin
combination therapy , and dose – adjusted warfarin on thrombogenesis in chronic atrial
fibrillation. Stroke 2000;31:828-33
153. Atrial Fibrllation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic
therapy in atrial fibrillation . Arch Intern Med 1994;154 1449154. Mastroroberto P,Chello M,Perticone F.Scand J Thorac Surg 1996;30:77-81
155. Giansante C, Fiotti N, Calabrese S, La Verde R, Pandullo C, Scardi S, Guarnieri G. Ddimer and anticoagulation in patients with mechanical prosthetic heart valves. A 2-year
follow-up. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1320–4
156. Nazlı C,Kınay O,Tunç B,Ergene O,Gedikli Ö,Ayata A,Dogan A,Altınbaş D,Ergene
Ü,Özaydın M,Yavuz T,Kahraman H. Diagnostic value of D-dimer and antithrombin III in
Predicting prosthetic heart valve thrombosis
157. Chapman CS,Akhtar N, et al. The use of D-dimer assay by enzyme immunoassay and
latex agglutination techniques in the diagnosis of deep vein thrombosis.Clin Lab
Haemotol.1990;12:37-42
158. Hager K, Platt D. Fibrin degradation product concentrations (D-dimers) in the course of
ageing. Gerontology.1995 ;41:159-165
70
159. Currie MS, Murali Krishna Rao K, et al.Age and functional correlations of markers of
coagulation and inflammation in the elderly :Functional implications of elevated cross-linked
fibrin degradation products (d-dimers). J Am Geriatr Soc.1994 ;42:738-742
160. Verhost P.M.J, Kamp. O, Visser CA, et al : Left atrial appendage flow velocity
assessment using transesophageal echocardiography in non rheumatic atrial fibrillation and
systemic embolism . Am J Cardiol 71:192 (1993)
161. Wolf PA, Dawber TR, Thomas HC, Kannel WB. Epidemiologic assessment of chronic
atrial fıbrillation and stroke: the Framingham Study. Neurology 1978; 28:973-977
162. Petersen D. Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebo-controlled
randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in
chronic atrial fıbrillation. The Copenhagen AFASAK Study. Laneet 1989; 175-179
163. Singer DE. Randomized trials of warfarin for atrial fıbrillation.N EnglJ Med 1992;
327:1451-1453.
164. Healey JS,Crystal E,Lamy A,et al.Atrial Appendage Occlusion Study (LAAOS) :result s
of arandomized pilot study of left atrial appendage occlusion during coronary bypass surgery
in patients at risk for stroke.Am Heart J 2005;150:288-93
165. Prytowsky EN,Benson DW Jr,Fuster V, ET AL.Management of patients with atrial
fibrillation .A statement for healthcare
professionals.From the Subcommittee on
Electrocardiography
and Electrophysiology ,American Heart Association.Circulation
1996;93:1262-77
166. Mancini GB,Goldbergr AL.Cardioversion of atrial fibrillation :consideration of
embolization,anticoagulation prophylactic pacemaker ,and long-term success.Am Heart J
1982;104:617-21
167. Manning WJ ,Silverman DI,Gordon SP ,et al.Cardioversion from atrial fibrillation
without prolonged anticoagulation with use of transesophageal echocardiography to exclude
the presence of atrial thrombi.N Engl J Med 1993 ;328:750-5
168. Black IW,Fatkin D,Sagar KB,et al.Exclusion of atrial trombus by transesophageal
echocardiography does not preclude embolism after cardioversion of atrial fibrillation.A
multicenter study.Circulation 1994;89:2509-13
169. Moreyra E,Finkelhor RS,Cebul RD.Limitations of transesophageal echocardiography in
the risk assesment of patients before nonanticoagulated cardioversion from atrial fibrillation
and flutter:an analysis of pooled trials .Am Heart J 1995;129:71-5
170. Somloi M,Tomcsanyı J,Nagy E,Bodo I,Bezzegh A.D-dimer determination as ascreening
tool to exclude atrial thrombi in atrial fibrillation.Am J Cardiol 2003;92:85-87
171. Pollick C, Taylor D. Assessment of lefi atrial appendage Sanction by transesophageal
echocardiograpy:implications for the development thrombus. Circulation 1991; 84:223 71
172. Akosah Kwame. Funai John, Porter Thomas, Jesse Robert, Left atrial appendage
contractile
function
in
atrial
fibrillation.
Chest
1995;
107:
690-696.
173. Jue J, Winslow T, Fazio G, et al. Pulsed doppler characterization of left atrial appendage
flow.
J
Am
Soe
Echocardiography
1993;
6:
237-244.
174. Grimm RA, Stewart Wi, Maloney JD, et al. Impaet of electrical cardioversion for atrial
fibrillation on left atrial appendage function and spontaneous echo contrast: Characterisation
by simultaneous transesophageal echocardiography. i Am ColI Cardiol 1993; 22:1359-66.
175. Diane Fatkin D, KelIy R, Feneley M. Relation betwecn left atnial appendage blood blow
velocity, spontaneous eehocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo. 1Am ColI
Cardiol 1994; 23:961-969
176. Verhorst PM, Kamp 0, Visser CA, et al. Left atrial appendage flow velocity assessment
using transesophageal echocardiography in nonrheumatic atrial fibrillation and systemic
embolism. Am J Cardiol 1993; 71:192-196.
177. Müge A, Kühn Henning, Daniel WG.The role of transesophageal echocardiography in
the detection of left atrial thrombi. Eehocardiography 1993: 10:405-417,
178. Özer N, Tokgözoğlu L, Ovünç K, Kabakçı G, Aksöyek S, AytemirK, Kes 5. Left atrial
appendage function in patients with cardioembolic stroke in sinus rhythm and atrial
fıbrillation. J Am Soc Eehocardiography 2000; 13:661-5.
72