multipl miyelom tanı ve tedavi kılavuzu

MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
MULTİPL MİYELOM
TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Multipl miyelom (MM) plazma hücrelerinin habis bir hastalığıdır.
Göreceli nadir bir hastalıktır. Tüm kanserlerin %1’ini ve hematolojik
malignitelerin %10’unu oluşturur. Tanı anında ortanca yaş 65’tir.
Miyelom hastalarının % 35’i 65 yaşın altında, % 28’i 65-74 yaş
arasında, % 37’si 75 yaşın üzerindedir.
TANI KRİTERLERİ
Hemen hastaların tamamında, MM tanısı konulmasından
önce asemptomatik selim bir evre olan önemi belirsiz monoklonal
gamopati (Monoclonal gammopathy of undetermined significanceMGUS) olduğu kabul edilmektedir. Klinik olarak heterojen bir
hastalık olan MM, genellikle tedavi gerektirmeyen sessiz miyelom
(Smoldering Multiple Myeloma-SMM) ve tedavi gerektiren ileri evre
MM olmak üzere sınıflandırılabilir. Tablo 1’de miyelomu MGUS ve
SMM den ayıran özellikler gösterilmiştir. Bugün miyelom tanısı için
serum ve/veya idrarda monoklonal protein, kemik iliğinde %10’nun
üzerinde atipik klonal plazma hücresi ve/veya klonal plazmositom
ve bunların yanında kemik lezyonu, anemi, böbrek yetersizliği,
hiperkalsemi gibi organ hasarını gösteren bulgulardan herhangi
birinin varlığı yeterlidir.
Günümüz tıbbının en önemli özelliklerinden biri de hekimlerin
tanı koyarken uluslararası kabul görmüş tanı kriterlerine göre
hareket etme zorunluklarıdır. Tablo 2’de Durie Salmon tanı kriterleri
gösterilmiştir. Tablo 3’te de uluslararası miyelom çalışma grubunun
(International Myeloma Working Group/IMWG) aktif-tedavi gerektiren
miyelom tanı kriterleri görülmektedir (1).
1
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Tablo 1. Multipl miyelom (MM), belirsiz gamopati (MGUS)
ve Sessiz multipl miyelom (SMM) tanı kriterleri
Tablo 2.
Durie-Salmon Tanı Kriterleri
Majör kriterler:
• Kemik iliğinde plazmositoz ( < %30 )
• Biyopside plazmositoz
• M komponenti:
Serum Ig G > 3.5 g/dL, IgA > 2g/dL
veya
İdrarda Bence-Jones proteini > 1 g/24 saat
Minör kriterler:
• Kemik iliğinde plazmositoz (%10-30)
• M komponent var, ancak daha düşük düzeyde
• Litik kemik lezyonları
• Azalmış normal Ig düzeyi ( Normalin < %50’si)
IgG < 0.6 g/dL
veya
IgA < 0.1 g/dL
veya
IgM < 0.5 g/dL
Tanı için; en az 1 major ve 1 minör ya da 3 minör kriter (ilk ikisi şart)
gereklidir.
2
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Tablo 3.
Uluslararası Myelom Çalışma Grubu (IMWG)
Sistemik Tedavi Gerektiren- Aktif Multipl Miyelom Tanı Kriterleri
Miyelom tanısı için, klinik bulgular yanında tanı koydurucu, tümör
yükünü ve organ hasarını ölçen ve ancak bazı özel durumlarda
başvurulan geniş bir laboratuvar inceleme paneli gereklidir. Tablo
4’de 2011 British Society for Hematology’nin tanı için önerdiği
incelemeler özetlenmiştir (2).
3
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Tablo 4.
2011 British Society for Hematology’nin tanı için
önerdiği incelemeler
MONOKLONAL PROTEİN
Miyelomlu hastaların ancak %3’ünün non-sekretuvar olduğunu
düşünürsek, miyelomun olmazsa olmazlarından biri serum ve/veya
idrarda mononklonal protein varlığıdır (3,4). Monoklonal protein tanı
değeri taşıması yanında, aynı zamanda tumör yükünü ölçen önemli bir
laboratuvar bulgusudur. En sık ve basit olarak serum ve idrar protein
elektroforezi ile ortaya çıkarılır. Ancak immünfiksasyon elektroforez
yöntemi çok daha duyarlıdır. Tanı ve tedavi yanıtını değerlendirmede
tercih edilmesi gereken yöntemdir. Serum nicel immünoglobulin
(Ig), serum ve idrar hafif zincir nicel ölçümü , kappa/lamda oranları
hastalık tanı ve takibi açısından son derece önemli labratuvar
bulgularıdır. Mayo’nun 1027 olgusunun immünglobulin cinslerine
göre dağılımında; IgG %52 ile en sık görülen tipi oluşturmaktadır.
Bunu %20 ile IgA, %16 ile hafif zincir hastalığı takip etmektedir. IgM
%1, IgD ise %2 oranlarda görülmüştür (4). Miyelomda monoklonal
protein varlığı yanında, immün paralizi olarak tanımlanan poliklonal
immünglobilin azalması söz konusudur. Immün paralizi miyelomda
4
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
görülen sık ve ağır enfeksiyonların ana nedenidir. Hastalığın
başlangıcında genellikle Streptococus pneumonia ve Haemophilus
influenza en sık karşılaşılan etken iken, hastalığın geç dönemlerinde
gram negative basiller ve Staphylococus aureus enfeksiyonlarına
daha sık rastlanır (5).
ANEMİ
Anemi miyelomda tanı değeri taşıyan, organ hasarını gösteren
ve yaşam kalitesini etkileyen bir bulgudur. Anemi değişik ağırlıkta
görülebilir. Genellikle orta derecelidir. Mayo’nun 1027 hastasında
ortalama hemoglobin (Hb) 10.9 gr/dl dir (4). Aynı seride 8 gr/dl Hb
düzeyi %7, İspanyol PETHEMA grubunun 914 hastasında ortalama
Hb 10 gr/dl, 9 gr/dl’den daha düşük Hb görülme sıklığı ise %37 dir.
Miyelomda gelişen anemi çok etmenlidir. Miyelom plazma
hücreleri kemik iliğinde yol açtıkları yayılım ile eritropoezi daraltırken,
diğer taraftan kemik iliği stromal ve endotel hücrelerinden
interlökin-6 salınımı yolu ile eritropoeze engel olurlar. Böbrek
yetersizliği söz konusu ise eritropoetin eksikliği de anemiye katkıda
bulunur. Tedavi alan hastalarda aneminin gelişmesinde kemoterapi
ve radyoterapinin neden olduğu kemik iliği baskılanması da başka
bir etmen olarak rol oynar. Ayrıca demir, vitamin B12, folik acid
eksiklikleri ve otoimmün hemoliz , hipotiroidi gibi anemiye yol açan
diğer nedenler de tabloya eklenmiş olabilir.
Anemi genellikle normokrom normositerdir. Nadiren makrositik
ve mikrositik özellik gösterebilir. Mayo’nun 1027 hastasında %9
makrositik, %1 mikrositik özellik görülmüştür (4).
KEMİK İLİĞİ BULGULARI
Tanı ve prognostik değer taşıyan başka bir laboratuvar bulgusu;
kemik iliğinde miyelom plazma hücrelerinin biopsi ve aspirasyonla
saptanmasıdır. Kemik iliği aspirasyonunda miyelom plazma hücreleri
genellikle birarada, gruplaşmış, koyu bazofil sitoplazmalı, ekzantrik
çekirdekli, çekirdek anomalileri (çift çekirdek) gösteren atipik plazma
hücreleri ve/ veya atipik plazmoblastlar şeklinde görülür. Bu konu
ayrı bir başlık altında daha ayrıntılı olarak verilmektedir.
5
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
İMMUNFENOTİPİK ÖZELLİKLER
Miyelom plazma hücreleri CD 38, CD 138 ve CD 79a pozitifliği
gösterirler. Normal plazma hücreleri CD19+ ve CD56- iken, miyelom
hücreleri böyle değildir. Son dönem hastalıkda ve plazma hücreli
lösemide CD 56 pozitifliği kaybolur. Miyelom hücreleri daha seyrek
olarak CD 10, CD 28, c-kit pozitifliği gösterebilirler. Tanı noktasında
genellikle immünfenotipik özelliklere seyrek olarak gereksinim
duyulur.
PLAZMA HÜCRE LABELLİNG İNDEKS
Ülkemizde maalesef az sayıdaki kurumda kullanılan plazma
hücresi labeling indeks (PCLI) prognostik önem taşıyan bir bulgudur.
Kemik iliğinde plazma hücre klonolitesini ve bölünme hızını gösterir.
5-bromo-2-deoxyuridine immünfloresan boyama, timidin işaretleme
veya akım sitometri ile tayin edilir (6,7).
KEMİK LEZYONLARI
Miyelomda en sık görülen organ hasarlarından bir de kemik
tutulumudur. Kemik tutulumu tanı ve prognostik değer taşıyan,
tümör yükünü, organ hasarını gösteren ve olgunun hayat kalitesini
etkileyen bir özelliktir. Miyelom kuşkulu her hastada mutlaka tüm
vücut kemik tarama yapılmalıdır. Miyelom kemiklerde tipik olarak
litik lezyonlara, osteopeniye ve patolojik kırıklara yol açar. Miyelomlu
olguların %75’inde kemik lezyonları saptanır. Bu lezyonlar en sık kafa
kemikleri, vertebra, kaburga kemikleri, sternum, proksimal humerus
ve femurda yer alır (3,4,8). Küçük bir olgu grubunda kemik lezyonlar
osteosklerotikdir (9). Kemik lezyonlarını göstermek üzere geleneksel
radyoloji, manyetik rezonans ve FDG PET-CT kullanılabilir.
BÖBREK YETERSİZLİĞİ
Tanı sırasında multipl miyelomlu hastaların %25’inde kreatinin
değeri 2 mg/dl’nin üzerinde artışı vardır. Yani hastaların yaklaşık
yarısında değişik ağırlıkta böbrek yetersizliği mevcuttur (3,4,8,1012). Böbrek yetersizliği tanı ve prognostik değer taşıyan bir bulgudur.
Böbrek hasarının tedavi ile geri dönüşüm olasılığı %50’den fazladır
6
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
(13). Bu konuda yapılmış çalışmalar, böbrek yetersizliği tedavi ile
düzelen olguların yaşam süresinin, düzelmeyenlere oranla 4-7
kat daha iyi olduğunu ortaya koymuştur (10,14). İyileşmeyi olumlu
etkileyen etmenler; serum kreatininin 4 mg/dl’den, kalsiyum
değerinin 11,5 mg/dl’den, proteinürinin 1 gr/dl ʻden az olması ve
erken ve etkili hidratasyondur (10). Ağır böbrek yetersizlikli ve dializ
ile 2 ay yaşayabilen hastalarda tedaviye yanıt %40 olarak verilmiştir
(14). Hafif zincir hastalığı, IgD miyelom, hiperkalsemi, dehidratasyon,
hiperürisemi, nefrotoksik ilaç ve bifosfonat kullanımı böbrek
yetersizliği gelişim riskini artıran etmenlerdir. (15). Miyelomlu
olguların otopsilerinde en sık rastlanan bulgu tubüler atrofi ve
fibrosisdir. Tubuler hyalen slendir %62, tubuler epitelyal hücre
reaksiyonu %42, akut ve kronik pyelonefrit %20, plazma hücre
yayılımı ve amyloid birikimi %10 olguda görülmüştür (8).
HİPERKALSEMİ
Hiperkalsemi miyelomun tanı değeri taşıyan, tümor yükünü ölçen
ve organ hasarını gösteren önemli bir bulgusudur. %18-30 olguda
görülür. Hiperkalsemi tanımı için serum kalsiyum düzeyinin 11 mg/
dl’den büyük olması gerekir. Hiperkalseminin varlığı uluslararası
miyelom çalışma grubunun (IMWG) tedavi endikasyonları arasında
yer alır (1).
HEMOSTATİK BULGULAR
Multipl miyelomum klinik seyrinde kanama eğilimi görülebilir.
Kanama eğilimi trombositopeni, monoklanal protein-trombosit
etkileşimi veya monoklonal protein-pıhtılaşma faktör etkileşimi,
üremi ve hastalık son döneminde hastalık tablosuna eklenen yaygın
damar içi pıhtılaşma sendromu nedeni ile ortaya çıkar (16-18).
Miyelomlu olgularda artmış tromboz riski de söz konusudur
(17,19,20). Artmış tromboz riskinin nedeni açık değildir. İleri yaş ve
hareketsizlik gibi eşlik edici nedenler kolaylaştırıcı faktör olabilir.
Ayrıca lupus antikuagülan, kazanılmış protein S eksikliği, kazanılmış
protein C direnci ve doku pazminojen aktivitör baskılanması gibi
trombofilik özellikler gösteren miyelomlu olgular da bildirilmiştir
(20-26).
7
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
HİPERVİSKOZİTE
Mayo’nun miyelomlu hastaların %7’sinde hiperviskosite
görülmüştür (3,4). Hiperviskosite, cilt ve mukoza kanamalarına,
retinada venöz dolgunluk ve kanamalarla karekterli değişiklikler,
bulanık görmeye, nörolojik semptomlara, nefes darlığına, plazma
volüm artışı ile konjestif kalp yetersizliğine yol açar.
BETA2 MİKROGLOBULİN ( β2 MG)
Beta 2 mikroglobulin miyelomda rutin olarak bakılması gereken
ve prognostik değer taşıyan çok önemli bir laboratuvar bulgusudur
(6,7,27). Tümör yükü ve böbrek yetersizliği ile doğrudan ilişkilidir. Her
ne kadar British Medical Council’un başlangıç β2 MG’in değerinin 2
yıl sonra prognostik değerini kaybettiğini göstermemesine rağmen
(28,29), birçok çalışma da β2 MG’ni yüksek doz tedavinin etkinliğini
belirleyen prognostik özelliklerden biri olduğunu göstermiştir (2933).
C-REAKTİF PROTEİN
Prognostik belirteç olarak kullanılan diğer bir laboratuvar
bulgusu da C-Reaktif Proteindir (CRP). CRP’nin prognostik değeri
birçok araştırıcı tarafından gösterilmiştir (8,27).
LAKTİK DEHİDROGENAZ
Lenfoproliferatif hastalıklarda önemli bir prognostik belirteç olan
yüksek serum laktikdehidrogenaz (LDH) düzeyinin, miyelomda da
prognostic değer taşıyan bir belirteç olduğunu gösteren çalışmalar
vardır (34-36). Ancak yeni tanı almış miyelomların %7 ila %11 de
serum LDH seviyesi yüksektir (4,36).
8
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
EVRELEME
Durie-Salmon evreleme sistemi (2) miyelomda tümör yükünü
belirlemek için pratik bir yöntemdir ve standart evreleme sistemi
olarak 30 yıldır kullanılmaktadır (Tablo 5). Durie-Salmon sisteminde
litik kemik lezyonlarının belirlenmesi çok objektif olmadığından
IMWG tarafından sadece β2 mikroglobulin ve albüminin parameter
olarak kullanıldığı daha basit bir prognostik sistem olan Uluslararası
Evreleme Sistemi (International Staging System/ISS) önerilmiştir
(Tablo 6).
Tablo 5.
Durie-Salmon evreleme sistemi.
9
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Tablo 6.
Uluslararası Evreleme Sistemi (International
Staging System)
Durie-Salmon ve ISS sistemleri prognoz açısından bilgi
vermekle beraber terapötik risk belirleyicileri olarak yeterli
görülmemektedirler. Mayo Clinic Grubu yüksek riskli miyelomayı
genetik özelliklere ve plazma hücresi proliferasyon hızına göre
tanımlamıştır (4). Bu parametreler Durie-Salmon ve ISS sistemleri
prognoz açısından bilgi vermekle beraber terapötik risk belirleyicileri
olarak yeterli görülmemektedirler. Mayo Clinic Grubu yüksek riskli
miyelomayı genetik özelliklere ve plazma hücresi proliferasyon hızına
göre tanımlamıştır (4). Bu parametreler risk belirlemede göreceli
olarak spesifik ve halen geçerli kök hücre nakli, immünmodülatuvar
ilaçlar ve bortezomib gibi tedavilerle ilişkili bulunmuşlardır.
Buna göre yüksek risk sınıflaması üç testin sonuçlarına göre
değerlendirilmiştir: Plazma hücre floresan insitu hibridizasyon
(FISH), metafaz sitogenetiği ve PCLI (Tablo 7).
10
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Tablo 7.
Mayo Risk Sınıflaması m-SMART ve önerilen
Tedaviler (37)
MULTİPL MİYELOMDA TEDAVİ YANITININ
DEĞERLENDİRMESİ
Miyelomda tedaviye yanıtın değerlendirilmesi oldukça karmaşık
bir süreçden geçmiştir. Farklı grupların değişik kriterlere dayalı
yanıt kriterleri özellikle klinik araştırmaların değerlendirmesini zora
sokmuştur. Başlangıçta genellikle dört farklı grubun oluşturduğu
yanıt kriterleri kullanılmıştır; Chronic Leukemia-Myeloma Task
Force (CLMTF) ( 38 ), Soutwest Oncology Group(SWOG) ( 39, 40
), Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) ( 41 ) ve Autologus
Blood and Marrow Transplant Registry and International Bone
Marrow Transplant Registry ( IBMTR/ ABMTR) ( 42 ). Günümüzde
ise bu grupların şekillendirdiği yanıt kriterleri ancak tarihi değer
taşımaktadır. 2006 senesinde IMWG’un oluşturduğu International
Response Critera (IRC), önceki tanımlamalara ek olarak serbest
hafif zincir ölçümleri ile mükemmel tam yanıt ( MTY) ve Intergroupe
11
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Français du Myeloma (IFM)’nın çok iyi kismi yanıt kriterlerini ( ÇİKY)
de ekleyerek yanıt tanımlamalarını daha net hale getirmiştir (1).
Ayrıca ilerleyici hastalık (İH), klinik nüks (KN) ve tam yanıtda
nüks(TRN) tanımlamalarını da içermektedir.
Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (IMWG) Yanıt
Kriterleri
A- Yanıt Kriterleri
Mükemmel Tam Yanıt (mTY):
Tam yanıt kriterlerine ek olarak;
i-Normal serbest hafif zincir oranı
ii-Kemik iliğinde immünhistokimya veya immünofloresan yöntemi
ile klonal hücrelerin yokluğunun gösterilmesi*
*Klonal hücrelerin varlığı/yokluğu Κ /λ oranına bağlıdır.
İmmünhistokimya veya immünofloresans ile anormal Κ /λ oranı
bulmak için 100 plazma hücresi analiz edilmelidir. Anormal klonunu
gösteren Κ /λ oranı > 4:1 veya < 1:2’dir.
Tam Yanıt (TY):
i-Serumda ve idrarda immünfiksasyon negatif
ii-Kemik iliğinde plazma hücreleri %5
iii-Yumuşak doku plazmositomları yok
Çok İyi Kısmi Yanıt (ÇİKY);
i-Serum ve idrar M proteini elektroforezde yok ancak
immünofiksasyonda saptanabiliyor
veya
ii-Serum M proteininde %90 veya daha fazla azalma ve idrar M
proteinin < 100 mg/24 saat olması
Kısmi Yanıt (KY):
i-Serum M proteininde %50 azalma ve 24 saatlik idrar M proteinin
% 90 azalması veya 200 mg/24 saat altına inmesi
12
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
ii-Serum veya idrar M proteinleri ölçülemiyorsa, M protein kriteri
yerine serbest hafif zincirleri arasındaki farkta %50 azalma olması
iii-Serum veya idrar M proteinleri ölçülemiyorsa ve serum hafif
zincirde ölçülemiyorsa
iv-M protein yerine bazal kemik iliği plazma hücresi oranının en
az %30 olması kaydı ile plazma hücre oranında %50 azalma olması
v-Başlangıçta varsa yumuşak doku plazmositomlarında %50
azalma
Durağan (Stabil) Hastalık (DH):
i-Tam remisyon, çok iyi kısmi yanıt, kısmi yanıt ve progresif
hastalık kriterlerine uymayan hastalık
B- Hastalık Progresyonu ve Nüks
İlerleyici (Progresif) Hastalık:
Aşağıdakilerden herhangi birini veya fazlasını gerektirir;
i-Başlangıca göre %25 artış:
ii-Serum M-komponenti (mutlak artış 0.5 g/dL) ve/veya idrar
M-komponenti (mutlak artış 200 mg/24 saat)
iii-Sadece ölçülebilir serum ve idrar M-protein düzeyleri olmayan
hastalar için; serbest hafif zincirleri arasındaki fark: mutlak artış 10
mg/dL üzerinde olmalı
iv-Kemik iliği plazma hücre yüzdesi: mutlak > %10 olmalıdır
v-Yeni kemik lezyonlarının veya yumuşak doku plazmositomlarının
gelişmesi veya mevcut kemik lezyonlarının ve yumuşak doku
plazmositomlarının boyutlarında artış olması
Sadece proliferatif plazma hücre hastalığına bağlanabilen
hiperkalsemi gelişmesi (düzeltilmiş serum kalsiyumu > 11.5 mg/dL)
Klinik Nüks:
Aşağıdakilerden bir veya daha fazlasının varlığını gerektirir;
Hastalığın ve organ bozukluğunun arttığını gösteren direkt
göstergelerin varlığı;
13
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
i-Yeni yumuşak doku plazmositomları veya kemik lezyonlarının
gelişmesi
ii-Var olan plazmositom veya kemik lezyonlarında belirgin artış.
Belirgin artış ölçülebilir lezyonun seri olarak ölçülen yarı çapları
toplamında en az %50 (ve en az 1cm) artış olarak tanımlanır
iii-Hiperkalsemi (> 11.5 mg/dL)
iv-Hemoglobinde 2 g/dL azalma
v-Serum kreatininde 2 mg/dL veya fazla artış
Tam Yanıtlı Hastada Nüks:
Aşağıdakilerden herhangi birisi:
i-İmmünfiksasyon veya elektroforezde serum veya idrar M
proteinin tekrar ortaya çıkması
ii-Kemik iliğinde %5 plazma hücresinin saptanması
iii-Herhangi bir diğer progresyon belirtisinin (örn: yeni
plazmositom, litik kemik lezyonu, veya hiperkalsemi) görülmesi
Tedavi yanıt ve nüks kriterleri sırasıyla Tablo 8 ve Tablo 9’da
özetlenmiştir.
Tablo 8.
14
Uluslararası Myelom Çalışma Grubunun (IMWG)
Yanıt Kriterleri
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Tablo 9.
Uluslararası Myelom Çalışma Grubunun (IMWG)
Nüks Kriterleri.
TEDAVİ
Yeni tanı MM hastasının tedavi aşamasında ilk bakılması gereken,
hastanın otolog kök hücre nakli adayı olup olmadığıdır. Multipl
miyelomlu genç hastalarda, yüksek doz kemoterapi ve otolog kök
hücre transplantasyonu standard tedavi olarak uygulanmaktadır.
Multipl miyelom Avrupa’da ve Amerika’da en çok kök hücre
transplantasyonu yapılan hastalıktır. Genellikle “genç hasta”
terimi 65 yaşını geçirmemiş hastalar için kullanılmakla birlikte,
performans durumu uygun olan 65 yaşının üstündeki hastalara
da otolog nakil yapılabilir. Son 10 yıl içinde transplanta uygun
hastaların başlangıç (indüksiyon) tedavisinde önemli değişiklikler
olmuştur. İmmünmodülatuvar ilaçların (ıMiDs) ve bortezomibin
kullanıma girmesinden önce en sık kullanılan yaklaşımlar tek ajan
deksametazon ve VAD (vinkristin, doksorubisin ve deksametazon)
idi. ıMiDs ve bortezomib kombinasyonlarının önce deksametazon
15
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
ile sonra VAD ile karşılaştırıldıkları çalışmalar daha yüksek yanıt
oranları ve progresyonsuz sağkalım süreleri ortaya koymuştur.
Yine yapılan ilk çalışmalar ıMiD ve bortezomib tabanlı başlangıç
tedavilerinin idare edilebilir bir toksisite ile kök hücre toplama
kabiliyetini koruyarak erken mortaliteyi azalttığını göstermiştir (4345).
Otolog kök hücre nakli tam remisyon oranlarını artırmakta
ve miyelomda ortanca tüm sağkalımı 12 ay uzatmaktadır (46-49).
İndüksiyon tedavisine refrakter hastalar otolog transplanttan en
çok faydalananlardır (50-51). ıMiD ve bortezomib içeren indüksiyon
tedavileri ile yeni tanı miyelom hastalarında daha önce öngörülemeyen
ÇİKY veya daha iyi yanıt oranları elde edilmekle birlikte, yüksek doz
melfalan (YDM) yanıt oranlarında artan bir iyileşme sağlamaya
devam etmektedir (37).
şekil 1’de yeni tanı otolog kök hücre nakli adayı hastalarındaki
tedavi akış şeması özetlenmiştir. VAD ile indüksiyon tedavisi
sonrasında ≥ KY elde eden hastalarda kök hücre mobilizasyonu ve
sonrasında 200 mg/m2 melfalan hazırlama rejimi ile otolog kök hücre
nakli yapılmalıdır. Del 13q (+) olan hastalarda indüksiyon tedavisinde
bortezomib bazlı rejimler uygulanması uygundur. Başlangıçta böbrek
yetmezliği ile başvuran hastalarda da bortezomib ile indüksiyon
tedavisi uygun bir seçenektir*.
VAD tedavisi ile < KY elde edilen hastalarda yeni ajanlar ile
(bortezomib, talidomid) tedavi kombinasyonları seçilmelidir. Bu
tedaviler sonrasında yanıtlı olgulara kök hücre mobilizasyonu ve
otolog kök hücre nakli uygulanmalıdır. Nakilden 3 ay sonra yapılan
yanıt değerlendirmesinde ≥ ÇİKY sağlanan hastalar, tedavisiz
izlenebilir veya çeşitli alternatifler ile idame tedavisi yapılabilir.
Nakil sonrasında < ÇİKY olan hastalarda ise, uygun olgularda
ikincil transplantasyon ve/veya yeni ajanlarla kurtarma tedavileri
uygulanabilir.
*Mevcut SGK kurallarına
gerekmektedir.
16
göre
endikasyon
dışı
başvuru
yapılması
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Yüksek riskli, HLA uygun vericisi olan genç hastalarda allojeneik
kök hücre transplantasyonu uygun bir tedavi şekli olabilir.
Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda, fiziksel durumlarına
ve spesifik komplikasyonlarına bağlı olarak farklı tedavi seçenekleri
tercih edilebilir (Şekil 2). Otolog kök hücre transplantasyonu icin
uygun olmayan ve/veya > 65 yaş olan hastalarda bortezomib veya
talidomid bazlı rejimler tercih edilebilir. Del 13q (+) olan hastalarda
indüksiyon tedavisinde bortezomib bazlı rejimler seçilebilir.
Böbrek yetmezliği olan ve tromboembolik olay geçirmiş hastalarda
bortezomib, nöropati öyküsü olan olgularda ise lenalidomid uygun
tedavi seçeneğidir.
Multipl miyelom henüz kür olabilen bir hastalık değildir. Nüks
kaşınılmaz bir özelliktir. Nüks hastalık sağ kalımın en büyük
parçasıdır. Genç hastalarda sağ kalımın 2/3 ‘ünü, yaşlı hastalarda
sağ kalımın ½ ‘sini nüks hastalık oluşturur. Nüks hastalığın tedavisi
global hastalığın tedavisinin önemli bir parçasıdır.
17
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
şekil 1.
18
Otolog kök hücre nakli adayı olan miyelom
hastasında tedavi seçenekleri. (KY: Kısmi yanıt,
ÇİKY: Çok iyi kısmi yanıt)
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Şekil 2.
Otolog kök hücre nakli adayı olmayan miyelom
hastasında tedavi seçenekleri.
Nüks ve dirençli hastalardaki tedavi yaklaşımları Şekil 3’te
özetlenmiştir. Birincil indüksiyon tedavisinden ≥ 6 ay sonrasında
nüks eden olgularda ilk tedavinin yeniden uygulanması uygun bir
yaklaşımdır. Bu tedavi ile ≥ ÇİKY elde eden hastalarda tedavisiz izlem
veya idame tedavisi uygulanabilir. Ancak indüksiyon tedavisi ile tedavi
yanıtı < ÇİKY olan hastalarda çeşitli kombinasyon tedavileri ve/veya
kök hücre nakli yapılabilir.
Birincil indüksiyon tedavisinin ardından < 6 ay sonrasında nüks
eden olgularda ve/veya dirençli hastalarda kombinasyon tedavileri
ve/veya kök hücre nakli uygulanabilir.
19
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Şekil 3. Nüks ve Dirençli Hastalarda Tedavi
Yaklaşımları.
Multipl Miyelom Tedavi Protokolleri
Multipl miyelom hastalarının tedavisinde kullanılabilecek tedavi
protokolleri aşağıdaki tabloda özetlenmeye çalışılmıştır.
20
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Tablo 10. Multipl miyelom hastalarının tedavisinde
kullanılabilecek tedavi protokolleri.
çalışma
Tedavi Rejimi
Tedavi Planı
Facon T, et al.
(52)
Melfalan +
Prednizon
Rejim 1
Melfalan (Alkeran) 0.15 mg/kg/
gün PO - 7 gün
Prednizon 20 mg, 3x1/gün PO
- 7 gün
6 haftada bir
Rejim 2
Melfalan (Alkeran) 0.25 mg/kg/
gün PO 4 gün
Prednizon 2 mg/kg/gün PO 4
gün
6 haftada bir
San Miguel JF, et
al. (53)
Melfalan +
Prednizon
Rejim 3
Melfalan (Alkeran) 9 mg/m2/
gün PO D1-4
Prednizon 60 mg/m2/gün PO
D1-4
6 haftada bir x 9 kür
Facon T, et al.
(54)
Deksametazon
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.)
40 mg/gün PO veya İV D1-4, D9-12,
D17-20 veya sadece D1-4
4-6 haftada bir
Segeren CM, et
al. (55)
VAD
Vinkristin 0.4 mg/gün İV ˃30
dak. perfüzyon D1-4
Doksorubisin (Adriamisin)
9 mg/m2/gün İV ˃30 dak.
perfüzyon D1-4
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.)
40 mg/gün PO veya İV - D1-4,
D9-12, D17-20
4 haftada bir
21
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Hussein MA, et
al. (56)
DVD
Pegile lipozomal doksorubicin
40 mg/m2 İV D1
Vinkristin 2 mg İV D1
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.)
40 mg/gün PO veya İV D1-4
4 haftada bir
Rajkumar SV, et
al. (57)
Talidomid/
Deksametazon
Talidomid 100-200 mg/gün PO
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg
tab.) 40 mg/gün PO veya İV D1-4,
D9-12, D17-20 (tek sayılı kürlerde)
ve D1-4 (çift sayılı kürlerde)
4
haftada bir
Rajkumar SV, et
al. (61)
Revlimid/
Deksametazon
(düşük doz)
Lenalidomid (Revlimid) 25 mg/
gün PO D1-21
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.)
20 mg/gün PO veya İV D1, D8,
D15, D22
4 haftada bir
Dimopoulos M, et
al. (62)
Revlimid/
Deksametazon
(yüksek doz)
Lenalidomid (Revlimid) 25 mg/
gün PO D 1-21
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.)
40 mg/gün PO veya İV D1-4, D9-12,
D17-20 (ilk 4 kür), sonrasında D1-4
Aspirin 81 veya 325 mg/gün
per os
4 haftada bir-hastalık
progresyonuna kadar
Revlimid +/Deksametazon
Lenalidomid (Revlimid) 30 mg/
gün PO D1-21 4 haftada bir
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.)
40 mg/gün PO veya İV D1-4 2
haftada bir
Rajkumar SV, et
al. (58)
Weber D, et al.
(59)
Rajkumar SV, et
al. (60)
Weber DM, et al.
(63)
Rajkumar SV, et
al. (64)
Richardson PG,
et al. (65)
22
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Facon T, et al.
(66 )
Melfalan +
Prednizon +
Talidomid
rejim 1
Palumbo A, et
al. (67)
Palumbo A, et
al. (68)
Palumbo A, et
al. (69)
Melfalan +
Prednizon +
Talidomid
rejim 2
Melfalan +
Prednizon +
Lenalidomid
Melfalan (Alkeran) 0.25 mg/
kg/gün PO D1-4 6 haftada bir x
12 kür
Prednizon 2 mg/kg/gün PO D1-4
6 haftada bir x 12 kür
Talidomid 100-400 mg/gün PO
Melfalan (Alkeran) 4 mg/m2/
gün PO D1-7 ayda bir x 6 kür
Prednizon 40 mg/m2/gün PO
D1-7 ayda bir x 6 kür
Talidomid 100 mg/gün PO
hastalık progresyonuna kadar
Profilaktik Enoksaparin 40 mg/
gün SC ilk 4 kür boyunca
Melfalan (Alkeran) 0.18 mg/kg/
gün PO D1-4
Prednizon 2 mg/kg/gün PO D1-4
Lenalidomid (Revlimid) 10 mg/
gün PO D1-21
4 haftada bir x 9 kür
İdame Lenalidomid (Revlimid)
10 mg/gün PO D1-21 4 haftada
bir-progresyona kadar
Siprofloksasin 500 mg PO 2x1/
gün antibiyotik profilaksisi için
Aspirin 100 mg/güntromboz
profilaksisi için
Berenson JR, et
al. (70)
Prednizon idame
Prednizon 50 mg PO gün aşırı
Richardson PG,
et al. (71)
Bortezomib
Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/
m2/gün İV bolus-D1, D4, D8 ve
D11
3 haftada bir
Richardson PG,
et al. (72)
Richardson PG,
et al. (73)
23
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Harousseau JL,
et al. (74)
Bortezomib +
Deksametazon
Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/
m2/gün İV bolus-D1, D4, D8 ve
D11
3 haftada bir (4-8 kür)
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.)
40 mg/gün PO veya İV-D1-4, D9-12
(4-8 kür)
Kropff M, et al.
(75)
Bortezomib +
Deksametazon +
Oral
Siklofosfamid
Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/
m2/gün İV bolus-D1, D4, D8 ve
D11
21 günde bir (ilk 8 kür)
sonrasında 1.3 mg/m2/gün D1,
D8, D15 ve D22 5 haftada bir
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg
tab.) 20 mg/gün PO veya İV
(bortezomib günü ve ertesi gün)
Siklofosfamid 50 mg/gün PO
devamlı
Orlowski RZ, et
al. (76)
Bortezomib +
Pegile lipozomal
doksorubisin
Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/
m2/gün İV D1, D4, D8 ve D11
Pegile lipozomal doksorubicin
30 mg/m2 İV(1 saatten uzun
sürede) D4
3 haftada bir-progresyona
kadar
Reeder CB, et
al (77)
CyBorD
Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/
m2/gün İV bolus-D1, D4, D8 ve
D11
Siklofosfamid 300 mg/m2/gün
PO D1, D8, D15 ve D22
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.)
40 mg/gün D1-4, D9-12, D17-20
28 günde bir x 4 kür
24
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Sonneveld P, et
al. (78)
Bortezomib
İdame
1.3 mg haftada iki gün-2 yıl süre
ile veya hastalık progresyonu ya
da intolerans gelişinceye kadar.
Oakervee HE, et
al. (79)
PAD
Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/
m2/gün İV bolus D1, D4, D8, D11
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.)
40 mg/gün PO veya İV D1-4, D8-11,
D15-18-1. kür, 2-4. kürler D1-4
Doksorubisin (Adriamisin) 4.5-9
mg/m2/gün İV D1-4
3 haftada bir x 4 kür
San Miguel JF, et
al. (80)
VMP
Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/
m2/gün İV bolus-D1, D4, D8, D11,
D22, D25, D29, D32 6 haftada bir x
4 kür, sonrasında D1, D8, D22,
D29 6 haftada bir x 5 kür
Melfalan (Alkeran) 9 mg/m2/
gün PO D1-4 6 haftada bir x 9 kür
Prednizon 60 mg/m2/gün PO
D1-4 6 haftada bir x 9 kür
Palombo A, et
al. (81)
VMPT
Bortezomib (Velcade) 1-1.3 mg/
m2/gün İV bolus-D1, D4, D15, D22
Melfalan (Alkeran) 6 mg/m2/
gün PO D1-5
Prednizon 60 mg/m2/gün PO
D1-5
Talidomid 50 mg/gün PO 35
günde bir x 6 kür
Knop S, et al. (82)
Bendamustin
Bendamustin 100 mg/m2/gün
İV D1-2 28 günde bir x 2 kür
25
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Siegel DS, et al.
(83)
Carfilzomib
Carfilzomib 20 mg/m2/gün D1, 2,
2-10 dak.’da IV
8, 9, 15,16
Deksametazon 4 mg PO veya
IV (1. kürde her Carfilzomib
uygulaması öncesinde, sonra
gerekirse diğer kürlerde de
uygulanabilir)
28 günde bir, maksimum 12
kür
Leleu X, et al. (84)
Pomalidomid +
deksametazon
Pomalidomid 4 mg/gün D1-21 PO
Deksametazon (Dekort 8 mg
amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.)
40 mg/hafta
28 günde bir
Abdelkefi A, et
al. (85)
Kök hücre
naklinden sonra
idame talidomid
Rejim 1
Talidomid 100 mg/gün PO Kök
hücre naklinden 3 ay sonra
başlanıp, 6 ay devam edilecek.
Rejim 2
Talidomid 400-50 mg/gün PO
Pamidronat (Aredia) 90 mg İV 4
haftada bir
Attal M, et al. (86)
Attal M, et al. (87)
26
Kök hücre
naklinden
sonra idame
lenalidomid
Lenalidomid konsolidasyon (25
mg/gün PO D1-21 28 günde bir,
2 kür) sonrasında lenalidomid
idame (10 mg/gün PO ilk 3 ay,
tolere edilirse ilaç dozunu 15
mg/gün’e çık) progresyona
kadar devam edilir.
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
MULTİPL MİYELOM’DA YENİ İLAÇLAR İle
YAN ETKİ YÖNETİMİ88-90
BORTEZOMİB
Periferik nöropati:
Mitokondiri aracılı Ca++ dengesi bozulması, nörotrofin
idaresi bozulması, sinir büyüme faktörü transkripsiyonu bozulması
ve otoimmünite patogenezde sorumlu olabilecek mekanizmalardır.
Ağrı, parestesi, yanma hissi ve uyuşma duygusu ile ellere
göre öncelikle ayaklarda ortaya çıkan başlıca duyusal nöropati
gelişir.
Ağır derecede (III – IV) periferik nöropati %13 – %1 sıklığında
gelişir. Derece IV periferik nöropati %1’den daha az bildirilmiştir.
İlacın kesilmesi veya doz azaltılmasını izleyerek %79 gerileme
veya düzelme gözlenir.
Düzelmeye kadar geçen süre 47 (1 – 529g) gündür.
Bortezomib ile periferik nöropati riski artırabilecek durumlar
Periferik nöropatiye yol açabilen nütriyonel eksiklik durumları
Diabetes mellitus
Alkol kullanımı
Hastalık ile ilişkili nöropati
Hastalığın önceki tedavileri ile ilişkili nöropati
Böbrek yetmezliği, düşük kreatinin klirensi
Karaciğer işlev kusuru
İlaç metabolizması
27
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Tablo 11. Bortezomib ilişkili periferik nöropati ve
elektrofizyolojik veri değerlendirmesi.
Klinik
Elektrofizyolojik değerlendirme
Hafif – orta derecede distal
duyu kaybı,
tendon deri reflekslerinde
kayıp,
propriyoseptif bozukluk
Sinir ileti çalışması: duyusal aksiyon
potansiyeli amplitüdlerinde ve bileşik
kas aksiyon potansiyallerinde azalma,
hafif derecede duyusal ve motor
latansda artış,
Parmak uçlarında ağrı
(hafif – ağır derece)
EMG: fibrilasyon potansiyeli ile
aktif denervasyon değişiklikleri, alt
uzuv distal kaslarında motor ünite
potansiyelinde hacim ve kompleksitede
artış,
Alt uzuvlarda genellikle hafif
motor güçsüzlük
Nadiren ağır derece distal ve
proksimal güçsüzlük
QST: Kantitatif duyusal ölçüm;
dokunma, anormal ısıda soğuk
ağrı eşiği artışı, pegboard time
artışı,keskinlik tespitinde azalma
Nadiren otonom nöropati
Tablo 12. NCI (National Cancer Institute) periferik
nöropati için toksisite kriterleri.
Periferik duyusal
nöropati evresi
28
1
Belirti yok: parestezi veya derin tendon refleks kaybı
2
Orta derecede belirti var: günlük yaşamda cihaz ilişkili
uzuv beceri kaybı
3
Ağır derecede belirtiler: günlük yaşamda kişisel bakım
işlevlerinde zorluk çekme
4
Hayati tehlike oluşturan sonuçlar: acil müdahale
gereksinimi
5
Ölüm
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Nöropatik ağrı
evresi
1
Hafif derecede ağrı
2
Orta derecede ağrı: günlük yaşam işlevleri yapılabilir,
uzuvlarda cihaz ilişkili beceri kaybı vardır, ağrı azaltıcı
gerekir
3
Ağır derecede ağrı: günlük yaşamda kişisel bakım
işlevlerinde zorluk çekme,
4
Malüliyet, kalıcı hasar
Tablo 13. Periferik nöropati derecesine göre yan etki
yönetimi.
Periferik nöropati
derecesi
Müdahele şekli
Evre 1
Müdahale edilmez
Evre 1 ve ağrı olması
veya
Evre 2
Bortezomib dozu 1.0mg/m2/gün olarak
azaltılır
Evre 2 ve ağrı olması
veya
Evre 3
Bortezomib kesilir.
Belirtiler düzelene kadar beklenir.
Belirtiler tamamen kaybolursa bortezomib
yeniden başlanır;
doz haftada bir 0.7mg/m2/gün olarak
değiştirilir.
Evre 4
Bortezomib tamemen kesilir.
Trombositopeni
Tedavi seyrinde trombositopeni %35 – 52 sıklığında gelişir.
Trombositopeni kısa süreli ve siklik bir patern izler.
29
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Tablo 14. Bortezomib ile ilişkili trombositopeni yan etki
yönetimi.
Trombositopeni derecesi
Siklüsün 1.günü
Miyelosupressif ajan ile birlikte
kullanılıyor
<70000/mm3,
Miyelosupressif ajan ile birlikte
kullanılmıyor
<25000/mm3
Müdahale şekli
Bortezomib ertelenir. Haftada bir
kan sayımı yapılır.
Trombositopeni >70000/mm3’e
ulaşana kadar beklenir.
Bortezomib bir doz azaltılmış olarak
yeniden başlanır.
Bortezomib ertelenir. Haftada bir
kan sayımı yapılır.
Trombositopeni >50000/mm3’e
ulaşırsa Bortezomib bir doz
azaltılmış olarak yeniden başlanır
Gerekirse trombosit transfüze edilir.
Bu kurallar yaygın kemik
iliği infiltrasyonuna bağlı
trombositopenide uygulanmayabilir.
Siklüsün 1.gününden sonraki
bortezomib günleri
<25000 – 30000/mm3,
Bortezomib kesilir. Haftada bir kan
sayımı yapılır.
Trombositopeni >50000/mm3’e
ulaşırsa Bortezomib yeniden bir
azaltılmış dozda başlanır
Bu kurallar yaygın kemik
iliği infiltrasyonuna bağlı
trombositopenide uygulanmayabilir.
Bortezomib ile ilişkili nötropeni ve diğer yan etkilerin yönetimi
sırasıyla Tablo 15 ve 16’te özetlenmiştir. Tablo 17’de ise, Bortezomib
tedavisinin yaşa bağlı doz ayarlamaları gösterilmiştir.
30
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Tablo 15. Bortezomib ile ilişkili nötropeni yan etki
yönetimi.
Nötropeni derecesi
Müdahale
Siklüsün 1.günü
Miyelosupressif ajan ile
birlikte kullanılıyor
<1000/mm3,
G-CSF (primer veya sekonder koruma)
verilir.
Bortezomib kesilir. Haftada bir kan sayımı
yapılır.
Nötropeni düzelince
Melfalan dışı birlikte kullanımlarda
bortezomib bir doz azaltılmış olarak
başlatılır.
VMP tedavisinde ise önce melfalan dozu
daha sonra bortezomib dozu azaltılır,
Melfalan dozu ilk azaltma 0.18mg/kg
(7.5mg/m2)
Bortezomib dozu ilk azaltma: 1.3mg/m2
haftada bir
Sonraki melfalan dozu azaltması: 0.13mg/
kg (5mg/m2) Sonraki bortezomib dozu
azaltılması: 1.0mg/m2/hafta
Bu kurallar yaygın kemik iliği infiltrasyonuna
bağlı nötropenide uygulanmayabilir
G-CSF kullanılmasına
rağmen
<500/mm3 veya evre 2
– 3 infeksiyon mevcut
Bortezomib kesilir. Haftada bir kan sayımı
yapılır.
Nötropeni >1000/mm3’e ulaşana kadar
beklenir.
Melfalan dışı birlikte kullanımlarda
bortezomib bir doz azaltılmış olarak
başlatılır.
VMP tedavisinde ise önce melfalan dozu
daha sonra bortezomib dozu azaltılır,
Melfalan dozu ilk azaltma 0.18mg/kg
(7.5mg/m2)
Bortezomib dozu ilk azaltma: 1.3mg/m2
haftada bir
Sonraki melfalan dozu azaltması: 0.13mg/
kg (5mg/m2) Sonraki bortezomib dozu
azaltılması: 1.0mg/m2/hafta
31
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Bu kurallar yaygın kemik iliği infiltrasyonuna
bağlı nötropenide uygulanmayabilir
Siklüsün 1.gününden
sonraki bortezomib
günleri
Alkile edici ajan ile
birlikte kullanılıyor
<750/mm3,
veya
Diğer ilaçlarla birlikte
kullanım
<500/mm3
Bortezomib kesilir. Haftada bir kan sayımı
yapılır.
Nötropeni düzelince Bortezomib bir doz
azaltılmış olarak yeniden başlanır.
Tablo 16. Bortezomib ile ilişkili müdahele gerektiren
diğer yan etkiler.
Gastrointestinal
komplikasyonlar
Bol sıvı alınması öğütlenir
Barsak hareketi azaltıcı ilaçlar
Liften zengin beslenme, barsak hareketini
artırıcı büyük abdeste çıkışı kolaylaştırıcı
ajanlar
Antiemetik
Kusma
Bortezomib dozu azaltılır.
2.derece şiddetinde (2-5
Bortezomib kesilir. 2.dereceye gerilerse
kez kusma/24 saat)
3 veya 4. derece şiddetinde azaltılmış dozda haftada bir olarak yeniden
(6 -10 kez kusma ve >10/24 başlanır.
saat)
İshal
Kabızlık
İnfeksiyon
3 veya 4. derecede
infeksiyon
(ağır derece- hayatı tehdit
eden derce)
Hipotansiyon
32
Herpes Zoster için antiviral koruma
verilmelidir.
Uygun tedavi verilir, bortezomib dozu
azaltılır.
Sulama, antihipertansif kullanıyor ise doz
ayarı yapılması, mineralekortikosteroid ve/
veya sempatomimetik gerekli olabilir
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Tablo 17. Bortezomib ve yaşla ilişkili doz ayarlamaları.
İlaç
<65 yaş
66 – 75 yaş
>75 yaş
Diğer doz
azaltılmaları
Bortezomib
1.3mg/m2,
haftada iki
kez
1.3mg/m2,
haftada iki
veya bir
kez
1.3mg/m2,
haftada bir
kez
1.0mg0.7mg/m2,
haftada bir
kez
Özel durumlar ve bortezomib uygulanması ile ilişkili öneriler
Böbrek yetmezliği: Diyaliz uygulanan hastalarda bortezomib
diyalizden 2 -3 saat sonra yapılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği: Hafif derecede karaciğer hasarı belirtisi
olan hastalarda (<x2.5 kat enzim yüksekliği) başlangıç dozu
değiştirilmeyebilir. Ancak orta ve ağır derecede karaciğer hasarında
başlangıç dozu 0.7mg/m2 olarak önerilir. Daha sonaki siklüslarda doz
1.0mg/m2’e yükseltilebilir. Duruma göre 0.5mg/m2 doz artırılması
yaklaşımı yapılabilir.
TALİDOMİD
Teratojenite
En riskli dönem son adet tarihinden itibaren 35 – 50 gündür.
1-Kayıt sistemi (STEPS: system for thalidomide education and
prescribing safety) ile koruma
Sisteme reçeteyi yazma yetkisi olan hekimler, eczacı ve
hastalar risk ile ilişkili koruma önlemlerini onaylayarak kayıt edilir.
Talidomide’in hastaya ulaştırılması fetal maruziyeti azaltmak
için Talidomide Risk Yönetim programı (TRYP) kontrolü altında
gerçekleştirilmektedir
33
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
2-Fiziksel korunma
Hamile kadınlarda ve ilacı alırken ya da ilacı kestikten sonra
takip eden 4 hafta içinde hamile kalma riski olan kadınlarda ilaç
kullanılmaz.
Çocuk doğurma olasılığı olan kadın hastalar
-Histerektomi veya menapozdaki kadınlar dışındaki kadın
hastalar ve
-Hekimlerin uygun gördüğü ergenlik dönemindeki kadın
hastalardır.
Doğum kontrolü iki güvenilir yöntemle sağlanmalıdır.
Talidomid tedavisine başlamadan en az 1 ay önce, tedavi
süresince ve tedaviyi takip eden 1 ay süresince doğum kontrolü
yapılması sağlanmalıdır.
-Yüksek koruyucu doğum kontrol yöntemi: rahim içi araç, tüp
ligasyonu, vazektomi
-Etkili diğer doğum kontrol yöntemi: diyafram, erkek eşin
kondom kullanması
Talidomid
yapılmalıdır.
reçetelemesinden 24
saat
önce
gebelik
testi
Erkek hastalar
Heteroseksüel tüm ilişkilerde doğum kontrolü kondom ile
yapılmalıdır; ilaç semene geçer.
Talidomid reçetelemesini takiben durumları aylık güncellenir.
Çocuk doğurma olasılığı olmayan kadın hastalarda
Talidomid reçetelemesi günü ve takiben durumları aylık
güncellenir.
34
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Periferik nöropati
Talidomid ile periferik nöropati riski artırabilecek durumlar
Periferik örtülü veya bariz periferik nöropatisi olan hastalar
Yaşlı hastalar
Daha önceden thalidomid kullanılmış hastalar
Uzun süre thalidomid kullanılmış hastalar
Periferik nöropati belirtilerinin hekim tarafından erken tanınması
doz ayarı yapılması nöropati derecesini azaltacaktır.
Tablo 18. Talidomid ile ilişkili periferik nöropati ve doz
ayarlaması.
Periferik nöropati derecesi
Müdahele şekli
Evre 1 parestezi, güç kaybı
ve/veya refleks kaybı
ağrı yok, işlev kaybı yok
Müdahale edilmez, yakından izlenir,
belirtiler kötüleşirse doz azaltılabilir ama
genellikle gerekli olmaz.
Evre 1 ve ağrı var veya
Evre 2
(işlev kaybı var ama günlük
aktivite yapılabilmekte)
Talidomid dozu azaltılır veya kesilir,
yakından izlenir, belirtiler gerilemez,
veya kötüleşirse tedavi kesilir. Nöropati
evre 1 ve daha iyi olarak gerilerse
özellikle hastalık açısından hasta
faydalanacak ise ilaç yeniden başlanır.
Evre 2 ve ağrı var veya
Evre 3
Talidomid kesilir.
Evre 4
Talidomid kesilir.
Talidomid ilişkili venöz tromboemboli (VTE) riski tedavi
başlangıcında yüksektir. (Lenalidomid ile benzer yaklaşım yapılır bkz
lenalidomid VTE riski ve yaklaşım tablosu)
35
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Tablo 19. Talidomid periferik nöropati ve tromboz dışı yan
etkiler ve yöneti
Yan etki
Müdahale
Sedasyon:15.gün görülmeye
başlanır
hafif derecededir, doza bağlıdır,
giderek azalır.
Gece alınması
Beraberinde sedatif alınmaması ile
azalır
Tremor: Oldukça nadir, günlük
aktiviteye engel olmaz.
Müdahaleye gerek yok
Baş ağrısı: Doza bağlı değildir
NSAII yardımcı olabilir
Depresyon: depresyona eğilimli
kişilerde olur
Danışmanlık alınmalı
Konstipasyon: erken dönemde (2-4
gün) gelişir
Fazla sıvı tüketimi, fazla lifli
beslenme, egzersiz, büyük abdeste
çıkışı kolaylaştıcı ilaçlar, ozmotik
lakzatifler, ağır durumda doz %50
azaltılır
Deri bulguları: kaşıntılı eritemli
maküler raş, doza bağlı değildir,
10 -14 gün sonra ortaya çıkar
Stevens-Johnson sendromu
gelişmesi
Kesilmesinin 24.saatinde geriler,
azaltılmış dozda thalidomid yeniden
başlanabilir.
Talidomid tamamen kesilmelidir
Senkop, bradikardi
Talidomid dozu azaltılabilir,
kesilmesi gerekebilir.
Tablo 20. Talidomid ve yaşla ilişkili doz ayarlamaları.
36
İlaç
<65 yaş
66 – 75 yaş >75 yaş
Diğer doz
azaltılmaları
Talidomid
200mg
200mg
50mg
100mg
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
LENALİDOMİD
Lenalidomid ile ilişkili yan etkiler hematolojik ve hematolojik
olmayan olarak sınıflanır.
Tablo 21. Lenalidomid ve hematolojik yan etkilerde
yaklaşım.
Yan etki
Müdahale
Trombositopeni
Kan sayımı 1) tedavi öncesi, 2) tedaviyi
izleyen ilk 8 hafta, haftada bir 3)daha sonra
aylık izlenir.
Siklüsün ilk günü:
trombosit sayısı <75000/
mm3
İlaca trombosit sayısı >75000/mm3 olana dek
başlanmaz.
Düzelme olursa ilaç bir düşük dozda
başlanır. (<5mg/gün kullanılmamalı)
İlaç kullanımı sırasında
<25000- 50000/mm3
İlaca ara verilir, antikoagulan kesilir,
Düzelme olursa bir düşük dozda ilaç ile
yeniden başlanır
Nötropeni
Nötrofil sayısı değerlendirmesi tedavi öncesi
yapılır ve normal ise tedavi seyrinde 2
haftada bir izlenir. G-CSF kullanılabilinir.
Siklüsün ilk günü
<1500/mm3
İlaç kullanımı sırasında
<500/mm3
Febril nötropeni
ilaca nötropeni gerileyene kadar (>1500/
mm3) başlanmaz.
Nötropeni düzelince bir düşük dozda
başlanır. (<5mg/gün kullanılmamalı)
İlaç kesilir, G-CSF başlanır, nötropeni
düzelirse (>1500/mm3) ilk düşüşte eğer
trombositopeni de yoksa başlangıç dozuyla
daha sonraki düşüşlerde bir düşük dozda
devam edilir (<5mg/gün kullanılmamalı)
Bir sonraki kürlerde anrimikrobiyal koruma
önerilir.
37
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
Anemi
Eritropoezi uyaran ilaçlar yerine eritrosit
transfüzyonu önerilir
Kardiyovasküler
Kalp damar hastalıkları ile ilişkili risk
durumu en aza indirilmelidir.
Deri bulguları
Ağır derecede (Steven-Johnson sendromu/
toksik epidermoliz) ise ilaç kesilir ve
yeniden başlanmaz, diğer durumlarda
deri bulgusunun derecesine göre ilaca
ara verilebilir lokal veya sistemik steroid
başlanabilir.
Tiroid ilişkili
Tiroid işlev testleri ile izlenmelidir.
Özel durumlar ve lenalidomid uygulanması ile ilişkili öneriler
Böbrek yetmezliği: başlıca böbrekten atılır.
Tablo 22. Lenalidomid ve böbrek yetmezliği derecesine
göre önerilen dozlar.
Böbrek fonkisyonu (CrCl ml/dak)
Revlimid dozu
>50ml/dak
Tam doz (25mg)
30 – 50ml/dak
10mg
<30ml/dak diyaliz gerekmeyen
15mg iki günde bir
<30ml/dak, son dönem böbrek
yetmezliği, diyaliz
5mg (diyaliz günlerinde diyaliz
sonrası)
Karaciğer yetmezliği: Talidomid ve lenalidomid ile ilişkli
karaciğer hasarı bilgisi net belgelenmemiş.
38
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Tablo 23. Lenalidomid ve yaşla ilişkili doz ayarlamaları.
İlaç
<65 yaş
66 – 75 yaş
>75 yaş
Diğer Doz
Lenalidomid
25mg
(1 - 21g)
25mg
(1 -21g)
15mg(1 -21g)
10mg
Tablo 24. Multipl miyelom’da yeni ilaçlar ve doz
değişiklikleri.
Doz değişikliği
Bortezomib
Talidomid
Lenalidomid
Tam doz
1.3mg/m2, haftada
2kez, 21 günde bir
1,4,8,11.gün
200mg/
gün
25mg (1 – 21g)
28 günde bir
Ilk azaltılmış
doz
1.3mg/m2, haftada
bir
35 günde bir
1,8,15,22.gün
100mg/
gün
15mg (1 – 21g)
28 günde bir
Ikinci azaltılmış
doz
1.0mg/m2, haftada
bir
35 günde bir
1,8,15,22.gün
50mg/gün
10mg (1 – 21g)
28 günde bir
Üçüncü
azaltılmış doz
0.7mg/m2, haftada
bir
35 günde bir
1,8,15,22.gün
5mg (1 – 21g)
28 günde bir
Tablo 25. Multipl miyelom’da dekzametazon ve yaş ile
ilişkili doz değişiklikleri.
İlaç
<65 yaş
Dekzametazon 40mg, 1–4 ve
15–18 günlerde ilk
4 siklüs boyunca
66 – 75 yaş
>75 yaş
40mg/gün haftada bir
20mg/gün
haftada bir
39
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
TROMBOZ PROFİLAKSİSİ
Talidomid ve lenalidomid temelli rejimlerde tromboemboli riski
nedeniyle antikoagülan profilaksi gerekebilir. Yaş, VTE öyküsü,
santral venöz kateter, komorbiditeler (enfeksiyon, diyabet, kardiak
hastalık), immobilizasyon, cerrahi ve kalıtımsal trombofili kişisel risk
faktörleridir. Hiperviskosite, miyelom ile ilişkili bir risk faktörüdür.
Bu ilaçların herhangi biri ile kombine olarak yüksek doz steroid,
doksorubisin veya çok ajanlı kemoterapi uygulanması ise tedavi
ile ilşkili risk faktörleridir. Venöz tromboemboli için risk faktörleri
Tablo 26’da özetlenmiştir. Hiç risk faktörü taşımayan veya bir risk
faktörü taşıyan hastalar için aspirin (80-325mg) önerilir. İki veya daha
fazla risk faktörü taşıyan hastalar için ise düşük moleküler ağırlıklı
heparin (LMWH) (enoxaparin 40 mg/gün) önerilir (Tablo 27). INR
2-3 olacak şekilde kumadin de heparine alternatif olabilir ancak bu
tedavi stratejisi ile ilgili yayın azdır (91).
Tablo 26. Multipl miyelom’lu hastalarda venöz
tromboemboli riskleri.
Hastaya özel risk
durumu
Hastalık ilişkili
risk durumu
Tedavi ilişkili risk
durumu
İleri yaş,
Multipl miyelom,
Yüksek doz
deksametazon,
Obezite (Vkl ≥30kg/m2),
Büyük tümöral
kitle
Doksorubisin
VTE öyküsü var
Hiperviskozite
Çoklu kemoterepi
Santral venöz kateter
var
Eşlik eden hastalıklar
(diyabet, infeksiyon,
kalp hastağı, kronik
böbrek yetmeliği),
40
Eşzamanlı eritropoietin
uygulaması
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
VTE riski oluşturan
durumlar: cerrahi
girişim (vertebroplasti ve
kifoplasti dahil), anestezi,
travma, hastanede yatış,
immobilizasyon,
Kalıtsal Trombofili
Tablo 27. Lenalidomid ve talidomid kullanımı sırasında
multipl myelomlu hastada VTE risk durumuna
göre önerilen koruma.
Risk faktörü
Koruma
<1
Aspirin 100mg
>2
DMAH (en azından ilk 4 – 6 ay)
Lenalidomid ve talidomid kullanımı sırasında yüksek doz
deksametazon veya doksorubisin veya kemoterapi uygulaması varsa,
başka risk faktörleri olmasa bile DMAH kullanımı önerilir.
# Enoksaparin 40mg veya dalteparin 5000 IU
§ Risk faktörleri varsa profilaksi uzatılmalıdır.
Böbrek
fonksiyonları
kullanılmalıdır.
bozulmuşsa,
oral
antikoagülan
Trombosit sayısı tedavi sırasında <25000-50000/mm3 ise,
antikoagülan tedavi durdurulmalıdır.
Düşük doz warfarin etkili olmayabilir; tedavi dozları ise artmış
hemoraji riski taşımaktadır.
41
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
BİFOSFANAT KULLANIMI
Pamidronat, zoledronik asit veya klodronat osteopenide dahil
tüm kemik tutulumu olan hastalarda kullanılmalıdır. Smoldering
miyelom ve MGUS’da ise kullanılmamalıdır. Semptomatik miyelom
olup kemik tutulumu olmayan hastalarda kullanılması önerilmekle
beraber karar hastayı izleyen hekime aittir.
Kreatinin klirensi 30 ml/dk altında olan hastalarda zoledronik
asit kullanılmamalıdır. Böbrek yetmezliği olanlarda doz ve infüzyon
süresi ayarlanmalıdır.
Aktif hastalığı olmayan hastalarda kullanım süresi maksimum iki
yıldır.
Aktif hastalığı olan ve iki yıldan uzun süreli kullanım gereken
hastalarda zoledronik asit yerine pamidronat veya klodronik asit
kullanılmalıdır.
Bifosfanat kullanan hastalar çene osteonekrozu ve subtrokanterik
kırık yönünden takip edilmelidir. Bu nedenle hastaların diş hekimi
konsültasyonu ve panoromik grafileri alınması yılda bir diş hekimi
kontrolü önerilir.
Altı ayda bir spot idrar tetkiki yapılmalıdır.
Zoledronik asit alan hastalarda kalsiyum, D-vit replasmanı
gerekir.
42
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
Yararlanılan Kaynaklar
1. Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et.al. International
uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia
2006; 20: 1467-1473
2.
Bird JM, Owen RG, D’Sa S, et al. Guidelines on the diagnosis and
management of multiple myeloma 2011.Br J Haematol 2011;
154: 1365-2141
3. Kyle RA. Multiple myeloma: revive of 869 cases. Mayo Clinic
Proc 1975;50: 29-40
4.
Kyle RA, Gertz MA, Witzing TE, et al. Reviewof 1027 patients with
newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc 2003;78:
21-33
5.
Savage DG, Lindenbaum J, Garrett TJ, et al. Biphasic pattern of
bacterial infection in multiple myeloma. Ann Intern Med 1982;
96: 47-50
6. Greipp PR, Kaltzmann JA, O’Fallon WM, et al. Value of beta
2-microglobulin level and plasma cell labeling indices as
prognostic factors in patient with newly diagnosed myeloma.
Blood 1988; 72:219-223
7.
Greipp PR, Lust JA, O’Fallon WM, et al. Plasma cell labeling
index and beta 2-microglobulin predict survival independent of
thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma .
Blood 1993; 81: 3382-3387
8.
Kapadia SB. Multiple myeloma: a clinicopathologic studyof 62
consecutively autopsied cases . Medicine(Balt) 1980; 59: 380392
9. Lacy MQ, Gertz MA, Hanson CA, et al. Multiple myeloma
associated with diffuse osteosklerotic bone lesions: a clinical
entity distinct from osteosclerotic myeloma (POEMS syndrome).
Am J Hematol 1997; 56: 288-293
43
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
10. Blade J, Fernandez-Llama P, Bosch F, et al. Renal Failure
in multiple myeloma: presenting features and predictors of
outcome in 94 patient from a single institution. Acrh Intern Med
1998; 158: 1889-1893
11. Knudsen LM, Hippe E, Hjort M, et al. Renal function in newly
diagnosed multiple myeloma – a demographic study of 1353
patients. The Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol
1994; 53: 207-212
12. Irish AB, Winearls CG, Littlewood T. Presentation and survival of
patients with severe renal failure and nyeloma. Q J Med 1997;90:
773-780
13. Knudsen LM, Hippe E, Hjort M, et al. Renal failure in multiple
myeloma: reversibility and impact on prognosis. Nordic
Myeloma Study Group. Eur J Haematol 2000;65: 175-181
14. Bernstein SP, Humes HD. Reversble renal insufficiency in
multiple myeloma. Arch Intern Med 1982; 142: 2083-2086
15. MacLennan IC, Cooper EH, Chapman CE, et al. Renal failure in
myelomatosis. Eur J Haematol Suppl 1989; 51: 60-65
16.Lackner H. Hemostatic abnormalities associated
dysproteinemias. Semin Hematol 1973;10: 125-133
with
17. Saif MW, Allegra CJ, Greenberg B. Bleeding diathesis in multiple
myeloma. J Hematother Stem Cell Res 2001; 10:657-660
18. Colwell NS, Tollefsan Dm, Blinder MA. Identification of a
monoclonal thrombin inhibitor associated with multiple
myeloma and a severe bleding disorder. Br J Haematol 1997;
97:219-226
19. Khoory MS, Nesheim ME, Bowie EJ, et al. Circulating heparin
sulfate proteoglycan anticoagulant from a patient with a plasma
cell disorder. J Clin Invest 1980; 65: 666-674
20. Catovsky D, Ikoku NB, Pitney Wr, et al. Thromboembolic
complications in myelomatosis. Br. Med J 1970; 3: 438-439
44
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
21. Shinagawa A, Kojima H, KobayashiT, et al. Lupus anticoagulantlike activity observed in a dimeric lamda protein produced by
myeloma cells. Int J Hematol 2001; 73: 526-531
22. YasinZ, Quick D, Thiagarajan P, et al. Light-chain paraproteins
with lupus anticoagulant activity. Am J Hematol 1999; 62: 99102
23. Deitcher SR, Erban JK, Limentani SA. Acquired free protein s
deficiency associated with multiple myeloma : a case report.
Am J Hematol 1996; 51: 319-323
24. D’Angelo A, Mazzola G, BergmannF, et al. Autoimmune
protein s deficiency: a disorder predisposing to thrombosis.
Haematologica 1995; 80: 114-121
25. Zangari M, Saghafifar F, Anaissie E, et al. Activated protein
C resistance in the absence of factor V Leiden mutation is a
common finding in multiple myeloma and is associated with
an increased risk of thrombotic complications. Blood Coagul
Fibrinolysis 2002; 13: 187-192
26. Gargan PE, Ploplis VA, Scheu JD. A fibrin specific monoclonal
antibody which interferses with the fibrinolytic effect of tissue
plasminogen activator. Tromb Haemost 1988;59: 426-431
27. Bataille R, Boccadoro M, Klein B. et al. C-reactive protein and
beta 2- microglobulin produce a simple and powerpul myeloma
staging system. Blood 1992; 80: 733-737
28. Cuzick J, De Stavola BL, Cooper EH, et al. Long-term prognostic
vaue of serum beta 2 microglobulin in myelomatosis. Br J
Haematol 1990; 75: 506-510
29. Bjorkstrand B, Goldstone AH, Ljungman P, et al. prognostic
factors in autologous stem cell transplantation for multiple
myeloma: an EBMT Registry study. European Group for Bone
Marrow Trasplantation. Leuk Lymphoma 1994; 15: 265-272
45
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
30. Rajkumar SV, Fonceca R, Lacy MQ, et al. Beta 2-microglobulin
and bone marrow plasma cell involvement predict
comlete responders among patients undergoing blood cell
transplantation for myeloma. Bone Marrow transplant 1999; 23:
1261_1266
31. Majolino I, Vignetti M, Meloni F, et. Al. Autologus trasplantationin
multiple myeloma: a GITMO retrospective analysis on
290 patients. Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Osseo.
Haematologica 1990; 84: 844-852
32. Lemoli RM, Martinelli G, Zamagni E, et al. Engrafment, clinical
and molecular fallow-up of patient with multiple myeloma who
were reinfused with higly purified CD 34+ cells to support single
and tandem high-dose chemotherapy. Blood 2000; 95: 22342239
33. Tricot G, Spencer T, Sawyer J, et al. Predicting long-term (>or
= 5 years) event-free survival in multiple myeloma patients
following planned tandem autotrasplants. Br J Haematol 2002;
116: 211-217
34. Simonssson B, Brenning G, Kallander C, et al. Prognostic value
of serum lactic dehydrogenase (S-LDH) in multiple myeloma.
Eur J Clin Invest 1987; 17: 336-339
35. Barlogie B, Smallwood L, Smith T, et al. High serum levels of
lactic dehydrogenase identify a high-grade lymphoma-like
myeloma. Ann Intern Med 1989; 110: 521-525
36. Dimoopoulous MA, Barlogie B, Smith TL, et al. High serum levels
of lactic dehydrogenaselevel as a marker for drug resisitance
and short survival in multiple myeloma. Ann Intern Med 1991;
115: 931-935
37. Kumar SK, Mikhael JR, Buadi FK, Dingli D, et al. Management
of Newly Diagnosed Symptomatic Myeloma: Updated Mayo
Stratification of Myeloma and Risk-Adapted therapy (MSMART)
Guidelines. Mayo Clin Proc 2009; 84:1095-1110.
46
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
38. Proposed guidelies for protocol studies. I. Introduction. II.
Plasma cell myeloma. III. Chronic lymphocytic leukemia. IV.
Chronic granulocytic leukemia. Cancer Chemother Rep 1973; 4:
141-173.
39. Alexanian R, Bonnet J, GehanE. Et al. Combination chemotherapy
for multiple myeloma. Cancer 1972; 30: 382-389.
40. McLaughlin P, Alexanian R, Myeloma protein kinetics following
chemotherapy. Blood 1982: 60: 851-855.
41. Oken MM, Kyle RA, Greipp PR, et al. Complate remission
induction with combined VBMCP chemotherapy and interferon
(rIFN alfa 2B) in patients with multiple myeloma. Leuk
Lymphoma 1996; 20: 447-452.
42. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating
disease response and progression in patients with multiple
myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic
stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of EBMT.
European Group
for Blood and Marrow Transplant. Br J
Haematol 1998; 102: 1115-1123.
43. Ludwig H, Beksac M, Bladé J et al. Current multiple myeloma
treatment strategies with novel agents: a European perspective.
Oncologist 2010;15(1):6-25.
44.Harousseau JL, Mathiot C, Attal M, et al. vELCADE/
Dexamethasone (vel/D) versus vAD as induction treatment prior
to autologous stem cell transplantion (ASCT) in newly diagnosed
multiple myeloma (MM): updatedresults of the ıFM 2005/01
trial [abstract 450]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).
2007;110(11):450.
45.Cavo M, Patriarca F, Tacchetti P, et al. Bortezomib
(velcade(R)-thalidomide-dexamethasone (vTD) vs thalidomidedexamethasone (TD) in preparation for autologous stemcell (SC) transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple
47
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
myeloma (MM) [abstract 73]. Blood (ASH Annual Meeting
Abstracts).2007;110:30a.
46. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al; ıntergroupe Francais
du Myelome. A prospective, randomized trial of autologous
bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple
myeloma. N Engl J Med. 1996;335 (2):91-97.
47. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al; Medical Research Council
Adult Leukaemia Working Party. High-dose chemotherapy with
hematopoietic stemcell rescue for multiple myeloma. N Engl J
Med. 2003;348(19):1875-1883.
48. Bladé J, vesole DH, Gertz M. Transplantation for multiple
myeloma: who, when, how often? Blood. 2003;102(10):3469-347
49. Kumar A, Loughran T, Alsina M, Durie BG, Djulbegovic B.
Management of multiple myeloma: a systematic review
and critical appraisal of published studies. Lancet Oncol.
2003;4(5):293-304.
50. Rajkumar Sv, Fonseca R, Lacy MQ, et al. Autologous stem cell
transplantation for relapsed and primary refractory myeloma.
Bone MarrowTransplant.1999;23(12):1267-1272.
51. Bladé J, Esteve J. Treatment approaches for relapsing and
refractory multiple myeloma. Acta Oncol. 2000;39(7):843-847.
52.Facon T, et al. Dexamethasone-based regimens versus
melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients
ineligible for high-dose chemotherapy. Blood 2006; 107:1292.
53. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone
for initial treatment of multiple myeloma. NEJM 2008; 359:906.
54.Facon T, et al. Dexamethasone-based regimens versus
melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients
ineligible for high-dose chemotherapy. Blood 2006; 107:1292.
48
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
55. Segeren CM, et al. Vincristine, doxorubicin and dexamethasone
(VAD) administered as rapid intravenous infusion for first-line
treatment in untreated multiple myeloma. Br J Haematol 1999;
105:127.
56. Hussein MA, et al. A Phase II trial of pegylated liposomal
doxorubicin, vincristine, and reduced-dose dexamethasone
combination therapy in newly diagnosed multiple myeloma
patients. Cancer 2002; 95:2160.
57. Rajkumar SV, et al. Multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone
compared with dexamethasone as initial therapy for newly
diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol 2008; 26:2177.
58. Rajkumar SV, et al. Phase III clinical trial of thalidomide plus
dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly
diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the
Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24:431.
59. Weber D, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for
previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2003;
21:16.
60. Rajkumar SV, et al. Combination therapy with thalidomide plus
dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol
2002; 20:4319.
61. Rajkumar SV, et al. Phase III trial of lenalidomide plus highdose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose
dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03):
a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group.
2007 ASCO annual meeting. LBA8025.
62. Dimopoulos M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for
relapsed or refractory multiple myeloma. N Eng J Med 2007;
357:2123.
49
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
63. Weber DM, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for
relapsed multiple myeloma in North America. N Eng J Med
2007; 357:2133.
64. Rajkumar SV, et al. Combination therapy with lenalidomide plus
dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood
2005; 106:4050.
65. Richardson PG, et al. A randomized phase 2 study of lenalidomide
therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory
multiple myeloma. Blood 2006; 108: 3458.
66. Facon T, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide
versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity
autologous stem cell transplantation in elderly patients with
multiple myeloma (IFM 99-06): a randomized trial. Lancet 2007;
370:1209.
67. Palumbo A, et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide
in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a
randomized, controlled trial. Blood 2008; 3107-14.
68. Palumbo A, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy
plus thalidomide compared with melphalan and prednisone
alone in elderly patients with multiple myeloma: a randomized
controlled trial. Lancet 2006; 367:825.
69. Palumbo A, et al. Melphalan, prednisone, and lenalidomide
treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the
GIMEMA-Italian Multiple Myeloma Network. J Clin Oncol 2007;
25:4459.
70. Berenson JR, et al. Maintenance therapy with alternate-day
prednisone improves survival in multiple myeloma patients.
Blood 2002; 99:3163.
71. Richardson PG, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in
relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the
APEX trial. Blood 2007; 110:3557.
50
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
72.Richardson PG, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone
for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352:2487.
73. Richardson PG, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed,
refractory myeloma. N Engl J Med 2003; 348:2609.
74. Harousseau JL, et al. Bortezomib plus dexamethasone is
superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone
as induction treatment prior to autologous stem-cell
transplantation transplantation in newly diagnosed multiple
myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol
2010;28:4621-9.
75. Kropff M, et al. Bortezomib in combination with intermediatedose dexamethasone and continuous lowdose oral
cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma. Br J
Haematol 2007;138(3):330–7.
76. Orlowski RZ et al. Randomized phase III study of pegylated
liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with
bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma:
combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol.
2007; 25:3892.
77.Reeder CB, et al. Cyclophosphamide, bortezomib and
dexamethasone induction for newly diagnosed multiple
myeloma: high response rates in a phase II clinical trial.
Leukemia. 2009;23(7):1337-41.
78. Sonneveld P, et al. HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase
III trial comparing bortezomib, doxorubicin, dexamethasone
(PAD) vs VAD followed by high-dose melphalan (HDM) and
maintenance with bortezomib or thalidomide in patients
with newly diagnosed multiple myeloma (MM) [abstract].
Blood.2010;116(21): Abstract 40.
79. Oakervee HE, et al. PAD combination therapy (PS-341/
bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously
untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2005;
129:755.
51
ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013
80. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone
for initial treatment of multiple myeloma. NEJM 2008; 359:906.
81. Palombo A, et al. Bortezomib, melphalan, prednisone, and
thalidomide for relapsed multiple myeloma. Blood 2007;
109:2767.
82. Knop S, et al. The efficacy and toxicity of bendamustine in
recurrent multiple myeloma after high-dose chemotherapy.
Haematologica. 2005;90(9):1287-8.
83. Siegel DS, et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple
myeloma. Blood. 2012;120(14):2817-25.
84. Leleu X, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone
is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomiderefractory multiple myeloma: Intergroupe Francophone du
Myélome 2009-02. Blood. 2013;121(11):1968-75.
85. Abdelkefi A, et al. Single autologous stem-cell transplantation
followed by maintenance therapy with thalidomide is superior to
double autologous transplantation in multiple myeloma: results
of a multicenter randomized clinical trial. Blood 2008; 111:1805.
86. Attal M, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves
survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006;
108:3289.
87. Attal M, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell
transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med.
2012;366(19):1782-91.
88. Palumbo A, et al. Practical management of adverse events in
multiple myeloma: can therapy be attenuated in older patients?
Blood Reviews 2011; 25: 181–191.
52
MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
89. Dimopoulos MA, et al. Optimizing the use of lenalidomide in
relapsed or refractory multiple myeloma: consensus statement.
Leukemia. 2011;25:749-60.
90. Palumbo A, et al. Personalized therapy in multiple myeloma
according to patient age and vulnerability: a report of the
European Myeloma Network (EMN). Blood. 2011;118:45194529.
91. Palumbo A, et al. Prevention of thalidomide- and lenalidomideassociated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008 ;22:414-23.
53