kalp yetmezliğinin tanısı ve tedavi sonrası takibinde brain natriüretik
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ II. DAHİLİYE KLİNİĞİ KLİNİK SEFİ: DOÇ. DR. ZEKAİ KUYUBAŞI KALP YETMEZLİĞİNİN TANISI VE TEDAVİ SONRASI TAKİBİNDE BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD’İN ÖNEMİ VE TEDAVİSİNİN ETKİNLİĞİ ( UZMANLIK TEZİ ) DR. GEZMİŞ KİMYON İSTANBUL – 2006 KARVEDİLOL TEŞEKKÜR Bizlere her türlü anlayış ve desteği gösteren, yetişmemizde büyük emekleri olan değerli büyüğümüz, klinik şefimiz sayın Doç. Dr. Zekai Kuyubaşı’ya, asistanlık eğitim süresince bize emeği geçtiğine inandığım şef yardımcılarımız sayın Uz. Dr. Hikmet Feyizoğlu ve tezimin hazırlanmasında bana yol gösteren ve değerli fikirlerini esirgemeyen sayın Uz. Dr. Namık Yiğit’e, beraber çalıştığımız diğer tüm uzmanlarımıza, tezimin hazırlık aşamasında yardımlarını esirgemeyen sayın kardiyologlarımız Dr. Kazım Korkmaz, Dr. Bülent İlçöl’e ve ayrıca Dr. Kudret Keskin’e, Biyokimya Kliniği çalışanlarından hocamız sayın Dr. Macit Koldaş, uzman ve asistan arkadaşlara, birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum sevgili asistan dostlarıma ve başta Fatoş hemşire hanım olmak üzere bütün hemşire arkadaşlarıma, tüm hastene personelimiz ve sevgili sekreterlerimize ve bugünlere gelmemde her türlü fedakarlığı yapan, yegane motivasyonum aileme, bizi biz yapan sevgili dostlarıma ve her zaman yanımda olan birtaneme sevgilerimi ve teşekkürlerimi sunarım. Dr. Gezmiş Kimyon 2 İÇİNDEKİLER: 1.GİRİŞ ve AMAÇ……………………………………..4 2.GENEL BİLGİLER 2.1 BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD………………6 2.2 KALP YETMEZLİĞİ…………………………...16 3.MATERYAL VE METOD……………………………66 4.BULGULAR…………………………………………..68 5.TARTIŞMA VE SONUÇ…………………………….80 6.KAYNAKLAR………………………………………...84 1. GİRİŞ VE AMAÇ Kalp yetmezliği, yeterli venöz dönüşe karşın kalbin, istirahat ve egzersiz süresince dokuların metabolik gereksinmelerini karşılayacak oksijenden zengin kanı 3 pompalayamamasıdır.Konjestif kalp yetmezliği de kronik kalp yetmezliği tablosunda sıvı tutulumu ve ödemin bulunmasıdır. Kardiyak fonksiyonun azalması sonucu periferik vasküler alanda ve akciğerlerde vücut sıvıları artabilir. Konjestif kalp yetmezliği yaygın ve sıklığı giderek artan önemli bir sağlık sorunudur. Kalp yetmezliğinin yaygın bir nedeni iskemik kalp hastalığıdır. Etiyolojide evvelce hipertansiyon ön planda iken, günümüzde miyokard infarktüsü ve anginal sendromlar en önemli nedenlerdir. Akut koroner sendromlu hastaların tanı ve tedavisindeki gelişmelerin sonucu olarak, günümüzde birçok miyokard infarktüsü geçirmiş hasta hayatta kalmaktadır. Ayrıca toplumdaki yaşlıların oranı artmakta ve böylece kalp yatmezliğinin sıklığı dramatik olarak artmaktadır. Kalp yetmezliği klinik olarak değerlendirilmesi zor bir hastalıktır. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda tipik olarak kardiyomegali mevcuttur. Diğer semptomları arasında nefes darlığı, periferik ve pulmoner ödem sayılabilir. Bu semptomların özgül olmayışının yanı sıra, kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi hastalıklar benzer klinik durumlar oluşturabilir (1). Ayrıca tanı bir kez konuldu mu, hangi hastaların ölüm ya da ciddi bir kardiyovasküler olay riskinde olduklarını tahmin etmek zordur. Mortalitenin göstergesi olduğu gösterilen faktörler, yaşın ileri olması, diyabet ya da renal yetmezlik anamnezi, New York Kalp Birliği sınıflandırmasına göre ölçülen yüksek derecede fonksiyonel yetersizlik, düşük sodyum düzeyleri, düşük vücut kitle indeksi, düşük kan basıncı, ayak bileğinde ödem varlığı ve yaşam kalite skorlarının düşük olmasıdır (2-5). Ancak, bunlardan hiçbirisi güçlü bir gösterge değildir. Bu sebeple kalpten miyokard gerilimine ve artmış intravasküler hacme yanıt olarak salınan ve bir hormon olarak değerlendirilen natriüretik peptidlere olan ilgi son yıllarda giderek artmıştır. B tip natriüretik peptid (BNP) kalp yetmezliğinin tanısında güvenle kullanılabilecek bir testtir. BNP’nin aynı zamanda nefes darlığı ile acile başvuran hastaların ayırıcı tanısında, kalp yetmezlikli hastaların takip ve tedavisinde, ayrıca kardiyak mortalite ve morbiditenin tahmininde kullanılabileceği düşünülmektedir(6). Kalp yetmezliği progresif bir hastalıktır. Altta yatan problem ortadan kaldırılmadıkça, bozulmuş yaşam kalitesi ve yüksek morbidite ve mortalite hızı ile prognoz daima kötüdür. Çeşitli ilaçların sağkalımı bir dereceye kadar düzeltmesine rağmen, ağır kalp yetmezliğinde mortalite hala yüksektir. Kalp yetmezliği tanısı 4 konulan hastaların yaklaşık yarısı 5 yıl içinde, ilerlemiş kalp yetmezliği bulunan hastaların %60’ından fazlası ise 1 yıl içinde ölmektedir. Tedavisi masraflı, iş gücü kaybına sebep olan, sonuçta öldüren ve hem hasta için hem de toplum için ağır bir yük oluşturmaktadır. Bu nedenle kalp yetmezliği riski yüksek hastalar, hastalık belirgin hale gelmeden önce efektif olarak tedavi edilmelidir. Kalp yetmezliğinin erken tanı ve efektif tedavisi, bu hastalığa sahip hastaların mortalite ve morbidite yüzdelerinin azaltılmasındaki önemi aşikardır. Biz çalışmamızda kalp yetmezlikli hastaların BNP ve ekokardiyografik değerlerini kullanarak, bir beta bloker olan karvedilol ile tedavi sonrası bu değerleri inceleyip, BNP’nin kalp yetmezliğindeki önemini ve bu sırada karvedilol’un etkinliğini BNP ve ekokardiyografik değerlerle karşılaştırıp vurgulamak istedik. 2.GENEL BİLGİLER 2.1.BRAIN NATRİURETİK PEPTİD (BNP) Natriüretik peptidler kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı volümünü regüle eden bir hormon sınıfıdır. B tip natriüretik peptid diğer üyeleri atrial 5 natriüretik peptid (ANP), C tip natriüretik peptid (CNP) ve dendroapsis natriüretik peptid (DNP) olan natriüretik peptidler ailesine mensuptur (7). Kalbin bir endokrin fonksiyona sahip olabileceği fikri yaklaşık olarak 50 yıl önce atriyumların dilatasyonu ile natriürez olduğunun gösterilmesiyle doğmuştur (8). Elektron mikroskobu ile yapılan incelemelerde atriyal miyositlerde endokrin hücrelerdekine benzer intraselüler granüllerin gösterilmesi kalbin endokrin bir organ olabileceği fikrini desteklemiştir (9). İlk olarak domuz beyin dokusundan izole edilmesi sebebiyle brain (beyin) natriüretik peptid adı verilmiştir (10). Oysa takip eden araştırmalarda BNP’nin kardiyak kökenli olduğu ve yüksek konsantrasyonlarda miyokard da bulunduğu ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir (11). Bir diğer natriüretik peptid olan C-tipi natriüretik peptidin (CNP) kardiyak fonksiyonlara olan etkisinin ise minimal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. ANP, BNP, CNP öncü prohormonların her biri ayrı genler tarafından kodlanır (12). ANP, BNP, CNP’de bulunan 17 aminoasit yapısı yüksek bir homoloji göstermektedir ve reseptör etkileşimi için şarttır. Bu yapı, iki sistein aminoasidi arasında oluşmuş disülfid bağı ile şekillenmiştir (13-16). 2.1.1. Genetik Ve Moleküler Özellikler: İnsan BNP’si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır. mRNA’sı ise RNA’nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3’ bölgesinde dört adet AUUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir. BNP öncü geninin posttranslasyonel işlenmesi ANP öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında olur. BNP kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP “pro-BNP” şeklinde patlamalar-ani salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif 32 aminoasit içeren BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün Cterminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman Nterminal fragmandır “NT-proBNP”. Biyolojik olarak aktif BNP, intakt 108 aminoasit proBNP ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay yöntemler ile ölçülebilirler. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış 6 karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir (13). 2.1.2. BNP sekresyonu: BNP’nin majör kaynağı kardiyak miyositler olmakla beraber kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP’nin önemi ve katkısı bilinmemektedir. Bunun yanı sıra çeşitli nörohormonlar farklı kardiyak hücre tipleri arasında görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Hem BNP hem de ANP kalpte artan duvar gerilimi ve stresine yanıt olarak salınır. Volüm yüklenmesi ve duvar gerilimi artışı ile salınımı artar (17,18). Artmış duvar gerilimi pek çok kardiyak hastalığın ortak paydası olması nedeni ile dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların “klinik marker”ı olarak hizmet edebilir. BNP ile ANP’nin depolanması ve salınımı farklıdır. ProANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar. Sekresyon sırasında hücre membranına bağlı bir atriopeptidaz tarafından N terminal ve C terminal kısımlarına ayrılır. C terminal ANP fizyolojik olarak aktif hormondur. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur. ProANP’nin aksine ProBNP sekretuar granüller içinde paketlenmez veya az miktarda depolanır ve peptid sekresyonunun artışı BNP geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber BNP gen aktivasyonu ANP’ye göre daha hızlıdır. ProBNP kana salınmadan önce ileri derecede düzenlenmiş olmalıdır. Böylece, BNP konsantrasyonları ANP gibi hızlı ve düzensiz olarak değişmez. Sürekli bir ventriküler genişleme ve basınç artışı olduğunda proBNP kana salınır ve fizyolojik olarak aktif hormon olan BNP ile inaktif bir metaboliti olan N terminal BNP’ye parçalanır. Normal kişilerde NT-proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır. İnaktif form olan NT proBNP’nin plazma yarı ömrü BNP’den daha uzundur ve bu sebeple kanda miktarının tesbiti daha kolaydır (19,20). 7 2.1.3. BNP Fizyolojik Etkileri: Natriüretik peptidler NPR A ve NPR B adı verilen hücre yüzey reseptörlerine bağlanıp cGMP’yi ikincil mesajcı olarak kullanarak biyolojik etkilerini meydana getirirler. BNP ve ANP daha çok NPR A’ya bağlanırken CNP NPR B’ye bağlanır (11). NPR C ise BNP ve ANP için bir yıkım (klirens) reseptörüdür (21). Dolaşımdaki natriüretik peptidlerse vasküler hücreler ve renal tübüler hücrelerde bulunan nötral endopeptidaz (NEP) ile inaktive edilirler. Peptidlerin N terminal pro halleri nötral endopeptidazlara direçlidir ve renal atılım yoluyla temizlenirler (22,23). Biyolojik etkileri ise şöyledir: Böbrekte glomerüler filtrasyonu arttırıp, sodyum geri emilimini azaltarak diürez ve natriüreze sebep olurlar (24). Natriüretik peptidler damar duvarındaki düz kasları gevşeterek arter ve venlerde dilatasyona sebep olarak kan basıncı ve ventriküler ön yükü azaltırlar (25,26). Merkezi ve periferik sempatoinhibitör etkileri vardır ve kardiyak sempatik aktivite blokajı ile kardiyak dolum basıncını azaltırlar (27,28). Renin, anjiotensin, aldesteron sistemini inhibe ederler (29,30). BNP’nin miyokard üzerindeki doğrudan gevşetici etkisinin yanında kardiyak ve vasküler dokularda antiproliferatif ve antifibrotik etkileri de mevcuttur (31,32). BNP aşırı salgılayan transgenik fare modelinde ise sistemik hipotansiyon ve kemik malformasyonları gözlenmiştir. BNP üretimi tamamen durdurulmuş fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmiş ancak hipertansiyon gelişmemiştir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayrı bir BNP reseptörü olduğu spekülasyonlarını doğurmuştur. 2.1.4.Kalp Yetmezliğinde BNP : Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farklı olarak BNP’nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP’yi ventrikül bozukluklarının belirleyicisi olarak diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır. Ventrikülden salınan BNP miktarının volüm genişlemesi ve basınç yüklenmesi ile doğru orantılı olduğu çeşitli araştırmalarda gösterilmiştir (33,34). Randomize bir çalışmada sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olup asemptomatik seyreden hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaksızın natriüretik peptid yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon artışının olduğu gösterilmiştir (35). Kalp yetmezliğinin erken tanı ve tedavisi, bu hastalığa sahip 8 hastaların mortalite ve morbidite yüzdelerinin azaltılmasında önemli bir role sahiptir. Asemptomatik evrede ve kalp yetmezliği gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye başlaması bu peptidin erken tanıda duyarlılığını göstermektedir. Altı dakikalık yürüyüş testinde, yürünen uzaklık ile pulmoner arter basıncı ve ejeksiyon fraksiyonu ile BNP konsantrasyonları arasında anlamlı bir ters kolerasyon olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bunun yanısıra BNP yatak başında hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçülebilmesi ile diğer nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha avantajlıdır (36). Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun değerlendirilmesi için ekokardiyografik inceleme planlanmış olan olgularda eş zamanlı BNP düzeyine bakıldığında olguların yarısında sistolik fonksiyon bozukluğu saptanmış ve BNP düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (328 pg/ml karşılık 30 pg/ml, p<0.001)(37). Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu daha önceden gösterilmiş olan gruptaki hastaların hepsinde ise anormal ekokardiyografik bulgular saptanmış ve bu grupta BNP düzeyi çok daha yüksek bulunmuştur (545 pg/ml). Kalp yetmezliğinin sınıflandırılmasında rutin olarak kullanılan birçok plan vardır. New York Kalp Cemiyetinin (NYHA) sınıflandırması aralarında en yaygın olarak kullanılanıdır(38). Hem tanı hem de sınıflandırmada BNP’nin yararlı olduğu gösterilmiştir. Acil servise dispne yakınması ile başvuran kalp yetmezliği olan 250 hastada yapılmış bir çalışmada, hastaların yatak başı hızlı BNP düzeyleri ölçülmüş, klinik ve laboratuvar bulguları ile kalp yetmezliği tanısı konan hastalarda BNP düzeyi 1076 pg/ml, kalp yetmezliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetmezliği alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu gelişmiş hastalarda 141 pg/ml, KOAH’lı (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) tanısı alanlarda ise 86 pg/ml saptamıştır(39). Ayrıca aynı çalışmada New York Heart Association (NYHA) sınıflamasında Evre 1’den Evre 4’e doğru gidildikçe BNP düzeyleri yükselmektedir. Bu araştırmanın sonuçlarına göre BNP düzeyi için 80 pg/ml sınır alındığında kalp yetmezliği tanısında BNP %98 sensitivite, %92 spesifite göstermiştir. BNP, ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetmezliği ile yüksek derecede korelasyon göstermesi üzerine, ACC/AHA ve Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzlarında kalp yetmezliği tanısında değerli bir yöntem olarak yerini almıştır (40,41). Birden fazla araştırma merkezinin katıldığı bir çalışmada, BNP seviyeleri, 9 ortalama olarak Evre 1’de 71.1, Evre 2’de 204, Evre 3’te 349 ve Evre 4’te 1022 pg/ ml bulunmuştur (42). Bettencourt ve arkadaşları ise 139 kalp yetmezliği olan hastada BNP seviyelerini ölçmüş ve elektrokardiyografik, yürüyüş testi, klinik belirtiler ile karşılaştırarak, tanısı konan kalp yetmezliğine sahip hastalarda BNP konsantrasyonlarının bağımsız olarak yükseldiğini göstermişlerdir. Bu ve benzeri çalışmalar, BNP’nin kalp yetmezliğine sahip hastaların değerlendirilmesinde kullanılabileceğini göstermektedir (43,44). Hemodinamik profildeki akut düzelmelerin nörohormonal profil üzerine yansımalarını araştıran bir çalışmada ventrikül doluş basıncı ve sistemik vasküler rezistansı azaltmaya yönelik tedavinin nörohormonal aktivasyonda hızlı bir gerileme sağladığı gösterilmiştir (45). Tedavinin başarısının izlenmesinde BNP’nin yararlı olabileceği (46,47) ve ANP’ye göre daha iyi bir belirteç olduğunu gösteren çalışmalarda mevcuttur (48). BNP düzeyinin kalp yetmezliği tedavisi ile hızla düşmesi, dekompanse kalp yetmezliğinde hemodinamik izlem yerine ardışık BNP düzeyi takibinin kullanılabileceğini akla getirmektedir. Uzun dönem prognozun öngörülmesinde de BNP düzeyleri değerlidir. Ejeksiyon fraksiyonu %45’in altında olan 85 hastanın iki yıl takibinde serum BNP düzeyi ve pulmoner kapiller basıncının mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir (49). Stanek tek bir BNP ölçümünden daha çok ardışık serum BNP ölçümlerinin tedavinin etkinliğini izlemede değerli olduğunu ilk kez göstermiştir (50). Bir başka çalışmada NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği olan hastalarda optimal tedavi öncesi ve 3. ayda inceleme yapılmış ve tedaviye rağmen süren BNP ve IL-6 yüksekliğinin mortalitenin bağımsız öngörücüsü olduğu gösterilmiştir (44). Hastaların BNP ya da semptom varlığı kılavuzluğunda tedavi etmek üzere randomize edildiği bir araştırmada ise BNP kılavuzluğundaki tedavi grubunda daha düşük BNP seviyesine ulaşılmış ve bu grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yatış ve kalp yetmezliğinin kötüleşmesi ataklarının azaldığı gözlenmiştir (47). İyi bir kalp yetmezliği tedavisinin serum BNP düzeyini düşürdüğü bilinmektedir. Sol ventrikül yükü uygun bir tedavi ile düşürülürse, duvar gerilimi azalır ve sonuç olarak BNP düzeyleri de düşer (50,51). Sistemik vasküler rezistansı azaltması, diüretik etkisi, kardiyak debi üzerine yararlı etkileri ve katekolamin ve anjiyotensin salınımını sınırlandırması ile beraber aritmik ölümleri azaltabilmesi dikkate alındığında vücuda dışarıdan verilen BNP’ nin 10 kalp yetmezliği tedavisinde faydalı olabileceği düşünülmüştür. Rekombinant BNP ‘nesiritid’ hacim yüklenmesi ve dekompansasyonunun iyileştirilmesinde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmıştır. Hemodinamik olarak bu etkiler tolerans olmaksızın dengeli vazodilatasyon yaparak sistemik vasküler rezistans ve santral venöz basıncın düşmesini sağlar ve düşük doluş basıncıyla daha iyi ileri kardiyak debinin sağlanmasına katkıda bulunur. Ek olarak ventrikül doluş basıncının azaltılması özellikle koroner arter hastalığı olanlarda miyokardiyal perfüzyonu düzelterek sol ventrikül diyastolik ve sistolik fonksiyonlarını iyileştirir. Nesiritid tüm bu olumlu etkileri yaparken kan basıncı, ya da kalp atım hızını etkilemediğinden miyokardiyal oksijen tüketimini arttırmamaktadır. Sonuç olarak BNP tanı değeri yanında iyi bir nörohormonal prognostik marker olup akut kalp yetersizliği tedavisinde, tedavi başarısının değerlendirilmesinde oldukça önemli bir nörohumoral marker’dır. Kalp yetmezliği olan hastalarda beta adrenarjik blokerler ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri gibi ilaçlarla tedavide başarının artması için doğru tanının yapılması zorunludur (52). Hastalar için yanlış tanı, hem morbidite hem de mortalite riskini arttırabilir(53). Böylece konjestif kalp yetmezliğinin acil birimindeki tanısında doğruluğa ihtiyaç vardır. Dispneli hastalara tanının uzun sürede konması, hastanın durumunun kötüleşmesine neden olabilir. Ayrıca obesite ve akciğer hastalıkları gibi sekonder faktörler tanı koymayı güçleştirebilir. Bu yüzden klinik teçhizata ek olarak, kalp yetmezliği için özgül, duyarlı ve doğru bir kan testinin bulunması yararlı olacaktır. 2.1.5. Koroner Arter Hastalığında BNP: Koroner arter hastalığında iskemik hasarı saptamak için biyokimyasal belirteçlere sıkça başvurulur. Kreatin kinaz, kreatin kinaz MB fraksiyonu, laktat dehidrogenaz ve troponinler örnek olarak sayılabilir. Tüm bu markerların ortak özelliği ölmüş hücrelerden salınmış olmalarıdır. Bu markerlardan farklı olarak BNP 11 sadece ölmüş myositlerden salınmamaktadır. BNP canlı myositlerden ventrikül yüzey geriliminin artması sonucu salınmaktadır ve kalpte düzenleyici bir mekanizmanın unsuru olduğu düşünülmektedir. Buradan hareketle BNP’nin koroner arter hastalığında iskeminin ciddiyetini daha doğru olarak yansıtacağı varsayılmıştır. BNP’nin bu özelliği ortaya konduktan sonra çeşitli klinik çalışmalarla BNP’nin koroner arter hastalığında prognoz ile ilişkisi araştırılmıştır. Kikuta ve arkadaşlarının yaptığı klinik çalışmada; göğüs ağrısı ile başvuran hastalar üç gruba ayrılmış ve unstabil angina pektoris grubunda saptanan BNP değerlerinin stabil angina ve kontrol grubundan yüksek olduğu görülmüştür (54). Daha sonra yapılan çok sayıda klinik çalışmada BNP’nin akut koroner sendromlarda önemli bir prognostik değer taşıdığı anlaşılmıştır(55-58). Akut ST elevasyonlu MI (miyokard infarktüsü) tanısıyla yatırılan hastalarda erken dönemde saptanan BNP yüksekliğinin kontrol grubuna göre erken dönem mortalite artışıyla birlikte olduğu saptanmıştır. BNP yüksek grupta hastane içi kalp yetmezliği gelişimi ve ani kardiyak ölüm insidansı daha fazla bulunmuştur. Akut koroner sendromlardaki erken BNP artışının myokard nekrozundan çok iskemiye maruz kalmış miyokard doku genişliği ile bağlantılı olabileceği söylenmektedir (59). Bu nedenle BNP’nin akut koroner sendrom öntanısıyla başvuran hastalarda risk sınıflaması yapılırken akılda tutulması gerektiği vurgulanmaktadır. BNP’nin koroner arter hastalığında uzun dönemli prognostik etkisinin olduğu da saptanmıştır. Omland ve arkadaşları N-terminal pro BNP’nin akut koroner sendromlarda uzun dönem mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Akut koroner sendromlarda erken dönem BNP artışının uzun dönem kalp yetmezliği gelişimi ve ejeksiyon fraksiyonunda düşme ile birlikte olduğu görülmüştür (60). Diğer bir üzerinde durulması gereken konuda BNP’nin akut myokard infarktüsü sonrasındaki fonksiyonudur. Kawakami ve arkadaşları yaptıkları deneysel çalışmada; yüksek BNP düzeyinin infarklı kalp dokusundaki nötrofil infiltrasyonunu arttırdığı ve bunun sonucunda matriks metaloproteinaz (MMP)-9 oluşumunun arttığını göstermişlerdir (61). MMP-9’un infark sonrası remodeling ve doku tamirinde ana düzenleyici enzimlerden biri olduğu düşünülmektedir (62). Buda bize BNP’nin infarktüs sonrası remodelingde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Plasma BNP düzeyleri infarktüs sonrası ilk 24 saatte yükselip pik yapmakta daha sonra gerilemektedir. İkinci pikini ise 3 ile 7. günler arasında yapmaktadır. Bu dönem 12 aynı zamanda infarktüs sahasında nötrofil infiltrasyonunun olduğu döneme denk gelmektedir. Bu da BNP’nin remodeling üzerinde rolü olabileceği tezini desteklemektedir. Ancak bu konuyla ilgili daha büyük klinik çalışmalar gerekmektedir. 2.1.6. BNP’nin Tanısal Kullanımı Plazma BNP düzeyi kalp yetmezliğinde artar ve bu artış miktarı kalp yetersizliğinin ciddiyeti ile kolerasyon gösterir (63,64). 2.1.6.1.Normal Bireylerde BNP: BNP düzeyi yaşla beraber artış gösterir. Kadınlarda BNP miktarı erkeklerden daha yüksektir. Son dönem akciğer hastalıklarında sağ ventrikül disfonksiyonuna bağlı olarak BNP artışı izlenebilir. Prediyaliz son dönem böbrek hastaları ve diyaliz gören kronik böbrek yetmezlikli hastalarda plazma BNP düzeyleri artmış olarak saptanır(65). 2.1.6.2.Acil Serviste Kullanımı: Acil servise akut gelişen dispne yakınmasıyla başvuran hastalarda kalp yetmezliğinin diğer ayırıcı tanılardan ayırımında BNP kullanımı uygun görünmektedir. Acil servise akut dispne yakınması ile başvuran hastalarda yapılan bir çalışmada kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve konjestif kalp yetmezliği ayırıcı tanısında BNP kullanılmış, bu çalışmada BNP sınır değeri 22 pg/ ml alındığında kalp yetmezliği tanısının özgüllüğü %90 duyarlılığı %93 olarak saptanmıştır (48). Yine acil servise dispne ile başvuran 1586 hastanın incelendiği başka bir çalışmada BNP değeri dekompanse konjestif kalp yetmezlikli hastalarda en yüksek, kompanse hastalarda daha az artış, normal bireylerde ise en düşük saptanmıştır. Bu çalışmada BNP sınır değeri 50 pg/ml alındığında kalp yetmezliği açısından negatif belirleyici değeri %96 saptanmıştır (66). 2.1.6.3. Kalp Yetmezliğinin Sınıflanmasında Kullanımı: Kalp yetmezliğinin klinik derecesi olan New York Heart Association (NYHA) sınıfı ile BNP düzeyi arasında kolerasyon vardır (66,18). Aynı zamanda BNP düzeyleri ile pulmoner kapiller saplama basıncı ve diastol sonu dolum basınçları kolerasyon göstermektedir (16). 13 2.1.6.4. Miyokard İnfarktüsü Sonrası BNP: Post MI ejeksiyon fraksiyonunun %40’ın altında oduğu vakalarda BNP ekokardiyografiye üstün bulunmuştur (67). 2.1.6.5. Diastolik Disfonksiyonda BNP: Sistolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkisi daha iyi bilinen BNP diyastolik disfonksiyonun evresi ile orantılı olarak artan anlamlılıkta düzey artışı göstermektedir. Hele sistolik disfonksiyonun birlikte izlendiği vakalarda bu artış daha da belirgindir. Sol ventrikül fonksiyonlarının ekokardiyografi ve BNP ile değerlendirildiği 200 olguluk bir çalışmada sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonları normal 103 olguda BNP değeri 37 +/-6 pg/ml, izole diyastolik disfonksiyonlu 42 olguda BNP 391 +/-89 pg/ml, sistolik disfonksiyonlu 53 olguda 572 +/-115 pg/ml, hem sistolik hem de diyastolik disfonksiyonu aynı anda bulunan 14 olguda ise 1077 +/- 277 olarak bulunmuştur (68). Yine sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal 294 olguda yapılan bir çalışmada; sol ventrikül diyastolik fonksiyonları normal 175 olguda BNP 33 +/-3 pg/ ml, Evre 1 diyastolik disfonksiyonda 202 +/- 30 pg/ml, restriktif benzeri paternde ise 408 +/- 66 pg/ml olarak; normal bireylere ve diyastolik disfonksiyonun derecesine göre istatistiki olarak BNP değerinde artış saptanmıştır (69). 2.1.6.6. Sağ Ventrikül Hastalıklarında BNP: Sağ ventrikülün basınç yüklenmesi ve yapısal anomalilerine bağlı olarak; kor pulmonale (70), pulmoner emboli (71), primer pulmoner hipertansiyon (72), konjenital kalp hastalıkları (73) gibi durumlarda BNP artışı izlenebilir ancak bu artış sol ventrikül disfonksiyonuna göre çok daha azdır (71). 2.1.6.7. Asemptomatik Sol Ventrikül Sistolik Disfonksiyonunda BNP: Asemptomatik sol ventrikül sistolik disfonksiyonunda BNP’nin daha düşük değerlerde hatta normal sınırlarda saptandığını, bu sebeple semptomatik kalp yetersizliklerine göre bu hasta grubunun tanı ve takibinde daha az güvenilir olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur (74). 2.1.7. Prognoz ve BNP: Post MI 3. günde artmış BNP düzeylerinin kardiyovasküler mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir(75). Kalp yetmezlikli hastalarda 14 prognozun belirlenmesinde BNP, ANP’ ye üstündür (75,76). Yine sağlıklı genel populasyonda 4 yıllık izlem yapılan bir çalışmada tüm ölüm sebepleri ele alındığında BNP bağımsız bir prognostik belirteçtir(77). Yaşlılarda BNP güvenilir bir prognostik belirteçtir (78). 2.1.8. Tedavi ve BNP: Diüretikler natriüretik peptid konsantrasyonunu azaltırlar (79), digoxin ise artırır (80). Anjiotensin reseptör blokerleri ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri BNP plazma konsantrasyonlarını azaltırlar (81). Spironolaktonun kulanımı ile BNP plazma düzeyinin azaldığı gösterilmiş (51). Beta bloker kullanımı ile natriüretik peptid düzeylerinde artış ve azalma saptanan çalışmalar vardır (82,44). BNP düzeyi rehberliğinde kalp yetmezliği tedavisi ile klinik parametrelere göre takibin karşılaştırıldığı bir çalışmada BNP düzyeni düşük tutmayı hedefleyen grupta kardiyovasküler mortalite, dekompanse yetersizlik ve hastaneye yatış daha az olmaktadır (47). 2.2. KALP YETMEZLİĞİ Kalp yetmezliği hemodinamik anomaliler, bozulmuş egzersiz kapasitesi, nörohormonal aktivasyon ile hızlı progresyon gösteren ve kalbin, dokuların ihtiyacı 15 olan sistemik perfüzyonu sağlayamayacak düzeyde mekanik yetersizliği sonucu yüksek mortaliteyle seyreden bir sendromdur. Kalp yetmezliği dünyada yaklaşık 15 milyon insanı etkileyen yaygın bir hastalıktır. Kalp yetmezliği sıklığı yaşla birlikte artmaktadır. 50-60 yaş arası grupta sıklığı %1-2 iken, 75 yaş üzerinde %10’a ulaşmaktadır. Tüm kalp yetersizliklerinin ortalama %80’i 65 yaş ve üzerindeki kişilerde görülmektedir. Framingham çalışmasına göre; 50-59 yaş arası her 1000 erkekte 3, 1000 kadında 2, 80-89 yaş arası her 1000 erkekte 27, 1000 kadında 22 hastada kalp yetmeliği saptanmıştır ve kadın/erkek oranı 1/3 olarak bulunmuştur. Genel olarak populasyonda ve kardiyovasküler hastalıklara sahip kişilerde sağkalım oranlarının artması nedeniyle kalp yetmezlikli hastaların sayısı gittikçe artmaktadır (83,84). Tedavisindeki önemli ilerlemelere rağmen kalp yetmezliğinin prognozu hala kötüdür (85). Bununla birlikte kalp yetmezliği klinik bir sendromdur ve bu açıdan bakıldığında hekimlerin dikkati birincil olarak bu sendroma yol açan etyolojilerin çok sayıda olmasına rağmen klinik görünümleri çok az değişen hastaların bakımına yönelmektedir. Kalp yetmezliği için yıllar boyunca birçok tanım ileri sürülmüştür fakat hiçbiri genel olarak tatmin edici değildir. Bu durum kardiak debide azalma ve venöz dönüşte artış ile karakterize olan ve yetmezlik içindeki kalbin progresif olarak kötüleşmesine ve büyük olasılıkla prematür miyosit hücresi ölümüne yol açan moleküler anormalliklerin eşlik ettiği bir sendromun kompleksliğini yansıtır (85). Kardiyak yapı ve fonksiyonlardaki bozulmanın başlangıcı ile bundan haftalar, aylar veya yıllar sonra görülen kalp yetmezliğinin klinik bulguları arasında sıklıkla önemli bir zaman süresi vardır (86). Tarihsel olarak kalp yetmezliği hacim genişlemesi ve ödeme yol açan bir kardiyorenal sorun olarak kabul edilmiştir. Sistolik ve diyastolik kontraksiyonun daha iyi anlaşılması ve deneysel ve klinik kalp yetmezliğinde sistolik fonksiyon üzerinde yapılan gözlemlere dayanılarak 1960’lar ve 1970’lerde mekanik pompa yetmezliği kararı baskılanmış ve kardiyak kontraktiliteyi arttırıcı farmokolojik yaklaşımları teşvik etmiştir. Sistemik vazokonstrüksiyonun varlığı dolaşım yetmezliğinin hastalığın önemli bir bileşeni olduğunu göstermiş ve sonuçta vazodilatatör tedavi başlatılmıştır. Son 10 yıl boyunca deneysel ve klinik çalışmalar 16 kalp yetmezliğinin özellikle sempatik sinir sistemi ve renin-anjiotensin-aldosteron sistemi olmak üzere nörohumoral aktivasyonda artışla karakterize olduğunu göstermiştir. Nörohumoral aktivite artışı, günümüzde kalp yetmezliğinin semptomlarına ve progresyonuna katkıda bulunan major bir patofizyolojik bileşen olarak kabul edilmektedir (87). Kalp yetersizliği, kalbin dokuların ihtiyacı olan yeterli miktarda kanı pompalayamaması veya bunu sadece yüksek doluş basınçları ile gerçekleştirebildiği bir tablodur. Kalbin dokuların ihtiyacı olan kanı pompalayamaması; yapısal anomaliler, yetersiz kardiyak doluş ve/veya kontraktil yetersizliğe bağlı meydana gelebilir. Adaptasyon mekanizmaları kan volümünü, kardiyak doluş basınçlarını, kalp hızını ve kas kitlesini artırarak normal fizyolojiyi sağlamaya çalışır. Ancak bu adaptif mekanizmaların da katkısıyla kalbin kontraksiyon ve relaksasyon kapasitesi daha da bozulmakta ve kalp yetmezliği hızlı ilerleme göstermektedir(84). Klinisyene sendromu tanımlatan kardiyomegali, efor dispnesi ve dolaşım konjesyonu gibi klinik belirti ve bulgular olsa da klinisyen, hastadaki rahatsızlığın dispne ve dolaşım konjesyonu gibi belirti ve bulguların gelişmesinden çok daha önce başlayan bazı temel yapısal ve fonksiyonel bozukluklardan köken aldığını bilir. Kalp yetmezliği hala büyük ölçüde klinik veya yatakbaşı bir tanıdır. Dikkatlice alınmış bir hikaye (nefes darlığı, yorgunluk, sıvı tutulumu) ile fizik muayenenin (akciğer konjesyonu, genişlemiş boyun venleri, taşipne, galo ritmi ve sıvı tutulumu) kombinasyonu tanıya ulaşma şeklidir. Yapısal kalp hastalığına ilişkin direkt kanıtlara da ihtiyaç vardır. Ve bu konuda en faydalı yöntem ekokardiografidir. Tanı dikkatlice yapılan bir yatakbaşı muayene ile konulmakta ve göğüs röntgeni ve ekokardiografi ile doğrulanmaktadır (86). Çoğu hastada Konjestif Kalp Yetmezliği (KKY) ve anormal dolaşım konjesyonu hem kalp yetmezliğinin kendisinin, hem de sonradan oluşan ve sempatik sinir sisteminin ve renin-anjiotensin sisteminin aktivasyonunun eşlik ettiği periferik dolaşım değişikliklerinin sonucu olarak gelişir. Mekanik veya miyokardiyal bozukluklara bağlı klinik KKY olan çoğu hastada, kalp (pompa) yetmezliğinden önce, kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak debinin miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan oluşan kompansatuvar mekanizmalarla en azından 17 istirahatte korunduğu önemli bir miyokardiyal disfonksiyon dönemi vardır. Bu sebepten dolayı erken dönemlerde hastanın hiçbir engeli veya semptomu olmayabilir veya bunlar çok az düzeyde olur (88,89). 2.2.1. Sınıflandırma ve Kalp Yetmezliği’nin Evreleri Tablo 1. New York Kalp Derneği’nin Sınıflandırma Sistemi Sınıf 1 Kalp hastalığı olan ancak hastalığın fiziksel aktiviteyi kısıtlamadığı hastalar. Olağan fiziksel aktivitede hiçbir semptom yok. Sınıf 2 Fiziksel aktiviteyi hafif olarak kısıtlayan kalp hastalığı olan hastalar. Bu hastalar istirahatte rahattırlar. Olağan fiziksel aktiviteler yorgunluk, çarpıntı, dispne veya anginal ağrıya yol açar. Sınıf 3 Fiziksel aktiviteyi belirgin olarak kısıtlayan kalp hastalığı olan hastalar. Bu hastalar istirahatte rahattırlar. Olağan fiziksel aktiviteden daha hafif aktiviteler yorgunluk, çarpıntı, dispne veya anginal ağrıya yol açar. Sınıf 4 Hiçbir fizikselaktivitenin rahatsızlık duyulmadan gerçekleştirilmemesine neden olan kalp hastalığı bulunan hastalar. Kalp yetmezliğinin veya anginal sendromun belirtileri istirahatte bile olabilmektedir. Herhangi bir fiziksel aktiviteye girişildiğinde rahatsızlık artar. Tablo 2. Kalp Yetmezliği’nin Evreleri (ACC/AHA Sınıflandırma Sistemi) Evre A:Kalp yetmezliği(KY)’nin gelişimi ile kuvvetli olarak ilişkili komorbid durumların olmasından dolayı kalp yetmezliği riski olan hastalar. Böyle hastaların KY belirti ve bulguları yoktur ve KY’nin belirti ve bulgularını hiç 18 göstermemişlerdir. Kapakların veya ventriküllerin yapısal veya fonksiyonel bozuklukları yoktur. Örnekler: Sistemik hipertansiyon, koroner arter hastalığı, diyabetes mellitus, kardiyotoksik ajan kullanımı, alkol kullanımı. Evre B:Kalp yetmezliği gelişimi ile kuvvetli olarak ilişkili yapısal kalp hastalığı gelişmiş olan, ancak KY belirtisi olmayan ve KY’nin bulgu veya belirtilerini hiç göstermemiş olan hastalar. Örnekler: Sol ventrikül hipertrofisi, asemptomatik valvüler kalp hastalıklarında dilate olmuş ventriküller, geçirilmiş miyokard infarktüsü. Evre C:Altta yatan yapısal kalp hastalığı ile ilişkili eskiden veya halen kalp yetmezliği semptomları olan hastalar. Örnekler: Dispne veya egzersiz intoleransı olan hastalar, asemptomatik olup geçmiş semptomları için KY tedavisi alan hastalar. Evre D:Maksimum medikal tedaviye rağmen istirahatte belirgin kalp yetmezliği semptomları bulunan ve özel girişimlere ihtiyaç duyan hastalar. Örnekler: Hastaneden güvenle taburcu edilemeyen, tekrar tekrar hastaneye yatırılan, hastanede kalp transplantasyonu bekleyen, hastane benzeri ortamlarda bulunan, evde semptomların azalması için sürekli intravenöz destek alan, mekanik destek cihazı ile tedavi gören hastalar. Bu yeni evreleme şeması büyük ölçüde kliniğe dayalıdır ve hekimlerin tedavilerini spesifik hasta alt gruplarına daha fazla odaklanmış biçimde yönlendirmesine izin vermektedir. Hastalar genellikle bu şemada ileriye doğru gelişme gösteriyor olsalar da bazen D’den C’ye geçebilirler (Tablo 2) (90,91). 2.2.2. Sebep ve sonuç ilişkisine dayanarak kalp yetmezliği çeşitli alt gruplarda incelenebilir. Bunlar: 1.Sağ /Sol 2.Akut /Kronik 3.Düşük Atımlı /Yüksek Atımlı 4.Sistolik /Diyastolik 5.İskemik /Noniskemik Kalp Yetmezliği olarak sınıflandırılabilir(84). 19 2.2.2.1. Sağ /Sol Kalp Yetmezliği: Konjestif kalp yetmezliğinde teori, sıvı birikiminin etkilenen boşluğun gerisinde gerçekleşmesi üzerine kurulur. Pulmoner konjesyona bağlı semptomlar ve plevral efüzyon öncelikli olarak sol kalp ile ilişkiliyken, pretibial ödem, hepatomegali, asit daha çok sağ kalp yetmezliğinin sonucudur. Sıvı birikimi, glomerüler filtrasyon hızının azalması ve renin anjiyotensin sisteminin aktivasyonu sonucu gerçekleşir. Azalmış kardiyak output glomerüler filtrasyon hızını azaltarak renin ve aldosteron salınımını artırır. Venöz konjesyon ve azalmış kan akımı nedeniyle oluşan hepatik yetersizlik aldosteron metabolizmasını etkileyerek aldosteronun daha da artmasına neden olur. Sonuç su ve tuz tutulumudur. 2.2.2.2. Akut/Kronik Kalp Yetmezliği: Kalp yetmezliğinin klinik bulgularının şiddeti ve semptom gelişme sıklığı adaptif mekanizmaların gelişebilmesi için yeterli zamanın varlığına dayanır. Örneğin öncesinde tamamen normal olan bir kişide aniden gelişen anatomik veya fonksiyonel bir patoloji (miyokard infarktüsü, yüksek ventrikül cevaplı taşiaritmi, infektif endokardite sekonder kapak rüptürü) kardiyak outputta ciddi bir azalma, yetersiz organ perfüzyonu veya etkilenen ventrikülün gerisinde akut konjestif semptomları meydana getirecektir. Ancak aynı olaylar zaman içinde gerçekleştiğinde kardiyak remodeling, nörohormonal aktivasyon gibi birçok adaptif mekanizma ile uzun zaman düşük kardiyak output ve anotomik anomali tolere edilecektir. 2.2.2.3. Düşük/Yüksek Atımlı Kalp Yetmezliği: İstirahatte düşük atımlı kalp yetersizliği birçok kardiyovasküler hastalık sonucu oluşan kalp yetmezliğinin karakteristik bulgusudur (konjestif kalp yetmezliği, hipertansiyon, koroner arter hastalığı, kardiyomiyopati). Tirotoksikoz, arteriyalvenöz fistül, anemi, Beriberi, Paget’s hastalığı gibi birçok hastalık yüksek atımlı kalp yetmezliğine yol açabilir. Düşük atımlı kalp yetmezliği soğuk ve siyanotik ekstremitelerle karakterizedir, nabız basıncı daralmıştır ve arter-ven oksijen saturasyon farkı artmıştır. Yüksek atımlı kalp yetersizliğinde ekstremiteler genellikle sıcak ve kızarıktır ve nabız basıncı genişlemiştir ve arter-ven oksijen saturasyon farkı normaldir. 20 2.2.2.4. Sistolik/Diyastolik Kalp Yetmezliği: Kalp yetmezliği kalbin pompa fonksiyonunu etkileyen sistolik fonksiyonda veya doluşunu etkileyen diyastolik fonksiyonda bozulma sonucu meydana gelebilir. Klasik kalp yetmezliği kasılma fonksiyonunda bozulma sonucudur. Diyastolik fonksiyon bozukluğu sol ventrikül relaksasyonunda bozulma ve relaksasyon sürecinin ancak yüksek intrakardiyak basınçlar altında gerçekleşebilmesidir. Bu durum geçici olarak iskemik sebepli veya kalıcı olarak hipertrofi, depo hastalıkları veya restriktif kardiyomiyopatide görülebilir. Sistolik kalp yetmezliğinin klinik bulguları uygunsuz kardiyak atım ve sekonder su-tuz tutulumuna bağlıdır, diyastolik kalp yetmezliğinin klinik bulguları yüksek ventrikül basınçları nedeniyle venöz basınçların artışına bağlı olarak sistemik ve pulmoner konjesyon ile meydana gelir. Epidemiyolojik çalışmalar diyastolik disfonksiyonun sistolik disfonksiyon kadar sık görülen bir patoloji olduğunu göstermektedir. Çoğu zaman bu iki durum birlikte bulunmaktadır. Sistolik ve diyastolik kalp yetmezliği ayrımı tedavilerindeki farklar nedeniyle önemlidir. Tanıda öykü, fizik muayene, biyokimyasal inceleme, tele, elektrokardiyografi, ekokardiyografik inceleme, koroner anjiyografi ve kalp kateterizasyonu bulguları birlikte değerlendirilmelidir. Ancak buna rağmen ayrım zor olabilir. Özellikle minimal sistolik disfonksiyonla birlikte görülen diyastolik disfonksiyon gibi durumlarda tedavi önde gelen patoloji üzerinde yoğunlaşmalıdır. 2.2.2.5. İskemik/Noniskemik Kalp Yetmezliği: Koroner arter hastalığı toplumda kalp yetmezliğinin en sık sebebidir. İskemi ve infaktüs sonucu sağ-sol, akut-kronik, sistolik veya diyastolik kalp yetmezlikleri meydana gelebilir. En önemli mekanizma miyokard infarktüsü ile oluşan miyokard nekrozudur. Koroner arter hastalarında stunned ve hiberne miyokard varlığının tespiti tedavi ile geri dönüşüm açısından önemlidir çünkü kardiyak miyositler canlı durumdadır ve reperfüzyonla fonksiyonel iyileşme göstermektedir. Stres- ekokardiyografi, Positron Emisyon Tomografi, miyokard sintigrafisi ayrımda yardımcı tetkiklerdir. Diğer bir mekanizma miyokard infarktüsü sonrası patolojik remodeling sonucu gelişen iskemik kardiyomiyopatidir. Ventrikülde anevrizma gelişimi, fibrozis, ventriküler ve atriyal aritmiler, papiller kas iskemisi veya anuler 21 dilatasyon sonucu oluşan mitral yetersizliği ve nörohormonal aktivasyon gibi birçok faktör kardiyak dilatasyon ve kalp yetersizliğine doğru ilerlemeye sebep olur. İskemik kardiyomiyopati büyük epikardiyal koroner damarların aterosklerotik daralması ile ilgilidir. Ancak diffüz küçük damar hastalığı da iskemiye yol açarak miyokard disfonksiyonuna sebep olabilir. Diyabetik hastalarda epikardiyal koroner arterlerde aterosklerotik daralma olabileceği gibi küçük damar hastalığı da olabilir. İskemik ve noniskemik kalp yetersizliği tedavideki farklar açısından birbirlerinden ayrılmalıdır. İskemik kalp yetmezliğinde sıklıkla geçirilmiş miyokard infarktüsü öyküsü, göğüs ağrısı, miyokard iskemisi ve infarktüsünün elektrokardiyografik bulguları, ekokardiyografik olarak tespit edilen duvar hareket bozuklukları ve anjiyografik olarak epikardiyal damarlarda daralma tespit edilir. Canlılık araştırması kılavuzluğunda yapılan reperfüzyon ve patolojik remodeling'in önlenmesine yönelik tedavi stratejileriyle sağkalım oranları yükselmektedir. İleri dönem kalp yetersizliği dinamik dönem olarak nitelendirilir. Bu dinamik dönemde birçok mekanik, moleküler, immünolojik, iskemik, proaritmik, vasküler ve müsküloskeletal kuvvetlerin semptomatoloji ve bozulmayı hızlandırdığı bilinmektedir. Bu proçeslerin tanınması ve uygun tedavisi sonucunda miyokardiyal disfonksiyonun progresyonunun yavaşlaması belki de geri dönüşümü mümkün olabilmektedir(92). Dikkat edileceği üzere henüz hastalık semptom ve bulgularının ortaya çıkmadığı hatta kalpte yapısal değişikliklerin gözlenmediği ancak risk faktörlerinin olduğu ilk evreye işaret etmektedir. 2.2.3.Konjestif Kalp Yetmezliğinin Başlıca Patofizyolojik Mekanizmaları: Familyal kardiyomiyopati: Miyositteki sarkomerik protein ve kalsiyum tutucu mekanizmanın fetal paterndeki gen ekspresyonuna çevrilmesi (nörohormonal sitokin anomalisi ve hemodinamik yüklenme ile) sonucu oluşan bozulmadır. Miyositlerin kalsiyum yüklenmesi: Hemodinamik yüklenme sarkoplazmik retikular ATPase’ın ve miyosit plazmalemmasındaki Na-Ca transporter ekspresyonunun ve aktivitesinin azalmasına yol açar. Sonuçta sitoplazma içindeki kalsiyum miktarı artar sistolik disfonksiyon ve relaksasyon kusuru gelişir. 22 Miyokardiyal hücre ölümü; Apoptozis ve Nekrozis: Apoptozis programlanmış hücre ölümüdür ve yaşlanma, iskemi, nörohümoral ve sitokin aktivitesinde artış ve hemodinamik yüklenme sonucunda meydana gelir. İskemik miyokardiyal nekroz daha lokalize skar oluşumuna neden olur. Yaşayan hücrelerin üzerindeki artmış hemodinamik yük ve ventriküler remodeling hücre ölümü sonucu oluşan kalp yetmezliğinin en önemli mekanizmalarıdır. Hemodinamik yüklenme ve sitoskeletal proteinleri kodlayan genlerde mutasyon sonucu meydana gelen sitoskeletal anomaliler de miyosit sitoplazması ve kardiyak remodeling üzerine olumsuz etkilerle yetmezliğe sebep olmaktadır. Kalp yetmezliğinde nekrozis ve apoptozis ile miyosit kaybı olur. Norepinefrin salınımı ve anjiyotensin II ve aldosteron model sistemlerde miyosit nekrozuna sebep olmaktadır. Apoptozis (programlanmış hücre ölümü) hücrelerin kendi DNA’larının kendi enzimleriyle hasarlanması sonucu ölümüyle karakterize ve enerji gerektiren bir olaydır. Komşu hücrelerle yüzey bağlantısının kaybı, kromatin yoğunlaşması, kromozomal DNA’nın fragmantasyonu meydana gelir. Sonuç selüler dejenerasyon ve makrofajlar tarafından fagositozdur. Apoptozis fizyolojik olarak organ sistemlerinin matürasyonunda (embriyogenez) görülür. Ancak normal şartlarda olgunlaşmış hücrelerde gözlenmez. Kalp yetmezliğinde apoptozise sebep olan genlerde (p53) artış mevcuttur. TNF-alfa’ da apoptozisi tetikleyen sitokinlerdendir(92). Ektraselüler matriks proliferasyonu: Matriks metalloproteinaz (MMP) aktivitesinin artışı ekstraselüler matriks proteinlerini artırır ve intersitisyel fibrozis oluşur. Fibrozis kontraksiyon ve relaksasyon kusuruna neden olur. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I) ve MMP inhibitörleri bu konuda faydalı olabilirler. Spironalaktonun etki mekanizmasında ekstraselüler matriks turn-over’ının azalması da rol oynayabilir. Miyokardiyal enerji ihtiyacı ve sunumu arasındaki dengesizlik: Akut koroner sendromlu hastalardaki kalp yetmezliği mekanizmalarından birisi de yüksek enerjili fosfat subendokardiyal depolarının alanda azalmasıdır. enerji Hipertansiyon depolarında azalma ve aort stenozunda gösterilmiştir. Mitral yetersizliğinde kardiyak kreatinin fosfat / adenozin trifosfat (CP/ATP) depolarında noninvazif olarak MR spektroskopi ile azalma gösterilmiş ve ventrikül çapları arttıkça ve ventrikül fonksiyonu bozuldukça bu azalmanın fazlalaştığı gösterilmiştir. 23 Ayrıca dilate kardiyomiyopatide CP/ATP oranının multivaryant analizde yaşam beklentisinin bağımsız belirleyicisi olduğu saptanmıştır(93). 2.2.4. Kalp Yetmezliği’nin Başlıca Kompansasyon Mekanizmaları Henüz çok iyi tanımlanamamış sinyallere (olasılıkla duvar gerilimini de içeren) baroreseptör aktivasyonuna veya doku perfüzyonunun azalmasına yanıt olarak kompansatuvar düzenlemeler devreye girer. Bunlar: • Artmış ön-yüke yanıt olarak kardiyak kontraksiyonu güçlendiren FrankStarling mekanizması (olasılıkla sarkomer uzama miktarını artırarak); • Kardiyak gen ekspresyonunda değişikliklerle ilişkili olan ventriküler dilatasyon miyokard hipertrofisi; • Sempatik ve renin-anjiyotensin sistemlerinin aktivasyonu (kalp hızı / kontraktilitesinde artışa neden olurlar). Bu adaptasyon mekanizmaları kalbin genel pompa performansını sürdürmede akut kalp yetmezliğinde yeterli olabilmelerine rağmen uzun dönemli etkileri daha az avantajlıdır ve bu mekanizmalar bir dizi olumsuz uzun dönemli fonksiyonel ve yapısal değişiklikten sorumlu tutulmaktadır (94). 2.2.5. Yetmezlikteki Kalbin Miyokard Değişiklikleri 2.2.5.1. Fonksiyonel değişiklikler Kalp yetmezliğinin birçok altta yatan nedeni vardır; bunların sıklığı zaman içinde önemli değişiklikler göstermiştir. Günümüzde önde gelen neden koroner kalp hastalığıdır; Framingham kalp çalşmasına göre 1980’lerde kalp yetmezliğinin % 67’sinden sorumluydu. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda arteriyel hipertansiyon öyküsü de vardı (%57). Kalp kapağı hastalığı hastaların yaklaşık % 10’undaki yetmezliğinin altında yatan nedendir ve kalp yetmezliği vakalarının % 20’si primer miyokard hastalıklarına bağlanabilir, bunların en baskını dilate kardiyomiyopatidir. En iyi göstergelere göre ise bugün etyolojide % 50 iskemik, % 50 noniskemik kalp hastalıkları etkendir. Orjinal kardiyak anormallik ne olursa 24 olsun ilerlemiş kalp yetmezliği sendromu miyokard fonksiyon bozukluğu, ventriküler remodelling, hemodinamik değişiklikler, nörohumoral aktivasyon, sitokin aşırı ekspresyonu ve vasküler ve endotel disfonksiyonunu içeren kompleks bir tablo oluşturur(95). 2.2.5.2. Kalp yetmezliğinde kalsiyum döngü değişiklikleri Birçok çalışma kalsiyum döngüsü değişikliğinin son dönem insan kalp yetersizliğindeki miyokard fonksiyonu bozulmasında baskın bir rol oynuyor olabileceğini göstermiştir. Döngü halindeki toplam kalsiyum miktarının ve kalsiyum atılım hızının yetmezlik durumundaki insan miyokardında azaldığı, sistolik serbest kalsiyumunun azaldığı ve diyastolik kalsiyumun arttığı sonucuna varılmıştır (96). 2.2.5.3. Beta-Adrenoseptör ve siklik AMP sistemininin etkisi Birçok çalışma beta-adrenerjik sinyal transdüksiyon yolunun yetmezlikteki insan kalbinde değiştiğini göstermiştir. Bunun nedeni kısmen hem mRNA hem de protein düzeylerinde beta-1-adrenoseptör gen ekspresyonundaki azalmaya bağlı olan miyokardiyal beta-1-adrenoseptör yoğunluğundaki bir azalmadır (97). 2.2.5.4. Kardiyak Remodeling Prosesi (Yeniden Yapılanma) Ventriküler remodeling yükleme koşullarında ventriküler kitle, odacık boyutu ve şekildeki değişiklikleri içeren bir değişikliğe yanıt olarak sol (veya sağ) ventrikülün herhangi bir yapısal değişikliği olarak tanımlanabilir. Ventriküler remodeling ard-yükte (basınç yüklenmesi) veya ön-yükteki (hacim yüklenmesi) artışlara yanıt olarak gelişir ve ayrıca miyokard hasarından da kaynaklanabilir. Ventriküler remodelingin kısa dönemli bir yararı vardır çünkü Frank-Starling mekanizmasına göre atım hacmi daha yüksek olacaktır; bununla birlikte uzun dönemli yapısal ve biyokimyasal adaptasyonların hastalığın seyri üzerinde kötüleştirici etkileri vardır (98). Kalp yetmezliği, remodeling olarak tanımlanan sürecin sonucu olarak meydana gelir. Remodeling, bölgesel veya global olabilir. Artmış ventriküler kitle ve volümleri, ventriküler şekil değişikliği ve intersitisyel proliferasyonla karakterizedir. Sistolik disfonksiyon sonucunda yeterli stroke volümü sağlamak amacıyla adaptif bir mekanizmayla ventrikül kavitesi genişlemekte ve sonuçta düşük kontraktil 25 fonksiyonla yeterli stroke volüm sağlanmaya çalışılmaktadır. Remodeling miyokardiyal ve intersitisyel kitle artışına sebep olur. Sol ventrikül duvar kalınlığının artışı duvar stresini artırarak Laplace kanunu gereği kontraktilitede artışa sebep olur. Remodeling hücresel seviyede miyosit hipertrofisi, miyosit kaybı ve intersitisyel fibrozis ile ortaya çıkmaktadır. Miyosit hipertrofisinin başlangıç stimülasyonu mekanik gerilme iken, fibrozis stimülasyonu humoral orijinlidir. İnvitro çalışmalarda anjiyotensin II’nin miyositlere toksik etkili olduğu ve kollajen depolanmasını artırdığı gösterilmiştir. Anjiyotensin II ve aldosteronun kültüre edilmiş kardiyak fibroblastlarda kollajen stimülasyonunu artırdığı gösterilmiştir. Miyosit hipertrofisinde etkili diğer mediyatörler ise endotelin-1, anjiyotensin II, alfa-agonistler (norepinefrin) ve kardiyak büyüme faktörleridir (92). 2.2.6. Nörohumoral Aktivasyon ve Fonksiyonel Sonuçları Hemodinamik ve nörohumoral mekanizmalar inotropik destek sağlamasına rağmen uzun dönemli yük ve riskte bir artışla da ilişkilidir. Ventriküler dilatasyon ve sempatik sinir sistemininin ve renin-aldosteron-anjiotensin sisteminin aktivasyonu (periferik vazokonstruksiyon ve ard yük artışıyla) diyastolik duvar gerilimini artırır ve bu da ventrikül yapısını belirgin bir şekilde etkiler ve kardiyak enerji tüketimini arttırır. Yani nörohumoral eksenin aktivasyonu ile kompansatuar kısa dönemli adaptasyon, uzun dönemli kötüleştirici etkilerle ilişkilidir ve bir kısır döngüye yol açar (99). Nörohumoral aktivasyon kalp yetmezliği hastalarında sodyum ve su tutulumuna yol açar. Sıvı dengesindeki değişiklik büyük ölçüde renin anjiotensin sisteminin glomerüler ve tübüler fonksiyon üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkilerinden kaynaklanır (100). Kalp hızı, kontraktilitesi ve duvar gerilimi miyokardiyal oksijen tüketiminin üç major belirleyicisidir. Dolayısıyla yetmezlikteki kalbin metabolik gereksinimi daha düşük bir kalp hızında çalışan normal bir ventrikül ile karşılaştırıldığında çok daha yüksektir (101). 2.2.7. Mekanik Etkenler: Ventrikül çaplarında meydana gelen artış Laplace kanunu gereğince duvar stresini artırır. Artmış duvar stresi, duvar kalınlığının artırılması ile azaltılmaya 26 çalışılır. Ancak bu durum ventrikülün sertliğini artırarak relaksasyon ve doluş kusuruna sebep olur. Frank-Starling yasasına göre çalışan kalpte istirahatte normal kardiyak debi ve normal ventriküler performans gözlenirken, egzersiz sırasında ileriye doğru kardiyak debide belirgin artış olmadan pulmoner basınçta ciddi artış ve pulmoner konjesyon meydana gelir. Kalp yetmezliğinin ileri döneminde ventrikül sferik bir şekil alır. Sferizasyon yüksek sistol sonu duvar stresi ve kas fibrillerinin anormal dağılımı sonucudur. Ventrikül sferisitesi arttıkça kontraktilite daha da bozulur. Fonksiyonel mitral yetersizliği, ileri dönem kalp yetmezliğinin sık karşılaşılan bulgusudur. Mitral anuler dilatasyon, papiller kas ve duvar hareket anomalileri ve artmış kavite sferisitesi nedeniyle meydana gelir. Sferisite artışı papiller kasların laterale deviyasyonuna ve mitral leafletlerin koaptasyonunda bozulmaya sebep olur(92). 2.2.8. Koroner Arter Hastalığı: Koroner arter hastalığı, infarktüs ile miyosit kaybı, miyokardiyal fibrozis ve remodeling, miyokardiyal ‘stunning’ ve ‘hibernasyon’ ile kalp yetmezliğine sebep olur. Miyokardiyal stunning, iskemik olay sonrasında koroner kan akımı sağlanmasına ve irreversibl hasar oluşmamasına rağmen miyokardiyal fonksiyonların gecikmiş toparlanması olarak tanımlanır. Hasarlanmanın serbest oksijen radikalleri ve artmış sitosolik kalsiyum sonucu oluştuğu düşünülmektedir. Miyokardiyal toparlanma süresi iskemik periyodun süresi ile ilişkilidir. Hibernasyon, kronik stunning veya uzamış iskemi sonucunda gelişen ve potansiyel olarak dönüşümlü olduğu bilinen ventriküler disfonksiyonu tanımlar. Miyositler canlı kabul edilir ve revaskülarizasyon sonrası fonksiyonları geri dönüşümlüdür. Koroner kan akımının yetersizliği derecesinde kontraktil disfonksiyon gözlenir. Kalp dokusu iskemiye yanıt olarak enerji gereksinimini azaltır ve fonksiyonel bir adaptasyon sürecine girer. Son zamanlarda hibernasyonun tekrarlayan stunning epizotları sonucunda oluştuğuna dair deliller artmaktadır. Vanoverschelde ve arkadaşları bu mekanizmayı ortaya koymuşlardır. ekokardiyografi Positron emisyon tomografi, tanıda yardımcı tetkiklerdir. talyum sintigrafisi Revaskülarizasyonla ve stres hiberne miyokardın fonksiyonları yerine gelmekte ve yaşam beklentisi artmaktadır(92). 27 2.2.9. Subendokardiyal İskemi: Subendokardiyal bölgenin koroner perfüzyonundaki azalma, bu bölgenin kontraksiyona katkısını azaltmaktadır. İleri dönem kalp yetmezliğinde taşikardi ve duvar stresindeki artış nedeniyle miyokardiyal oksijen ihtiyacı artmaktadır. İntramiyokardiyal basınç artışı etkisini en çok subendokardiyal alanda gösterdiğinden en fazla duvar stresi ve en çok oksijen ihtiyacı bu alanda meydana gelir. Subendokardiyum düşük koroner akım durumunda kan akımı azalan ilk bölgedir. Taşikardi, hem miyokardiyal oksijen ihtiyacını artırır hem de diyastol süresini kısaltarak oksijen sunumunu azaltır. Artmış diyastolik doluş basınçları da subendokardiyal beslenmeyi olumsuz yönde etkiler. Subendokardiyal kan akımı azalmasına bağlı olarak fibrozis oluşur, laktat artar, kreatinin fosfat ve ATP azalır. Ventrikül çaplarının azaltılması, koroner perfüzyon basıncının artırılması, sol ventrikül end-diyastolik basıncının azaltılması ve kalp hızının azaltılması subendokardiyal perfüzyonu artırarak enerji ihtiyaç sunum dengesini düzeltebilir (92). 2.2.10. Aritmogenesis: Ani ölüm, ACE-I ile tedavi edilen ileri dönem kalp yetersizliği hastalarında % 28-62 sıklıkta oluşur. Geniş infarkt alanları reentry sonucu malign aritmi oluşturmaya daha yatkın bölgelerdir. Tek başına iskemi de aritmiye sebep olabilir. Gerek iskemik gerekse noniskemik kardiyomiyopatide subendokardiyal iskemi zaten mevcuttur. Sol ventriküler hipertrofi, iskemik ve noniskemik kardiyomiyopatili hastalarda artmış ani kardiyak ölüm riskini artırmaktadır. Aritmi mekanizmaları olarak azalmış istirahat membran potansiyeli, artmış eksitabilite, intersitisyel fibrozis sonucu ileti yavaşlaması ve anormal intraselüler kalsiyum tutulumu, sempatik tonusta artış, elektrolit dengesizlikleri (potasyum ve magnezyum gibi) sorumludur (92). 2.2.11. Etyoloji: 30 yıl önce hipertansiyon kalp yetmezliğinin en sık sebebi olarak bilinirdi. Günümüzde ise beyaz kadın ve erkeklerde kalp yetmezliğinin en sık sebebi iskemik kalp hastalığıdır. Bununla beraber kadınlarda koroner kalp hastalığına bağlı kalp 28 yetmezliği erkeklere göre daha az, valvüler kalp hastalığına bağlı olan kalp yetmezliği ise daha çok sıklıkta izlenir. Afrika-Amerikan kadın ve erkeklerde hipertansiyon kalp yetmezliğinin en sık sebebidir ve bunu koroner arter hastalığı izler (Tablo 3,4) (102). Tablo-3: Yaşa Göre Kadın ve Erkeklerde Kalp Yetmezliği İnsidansı (103) Yaş Kadın Erkek 50-59 2/1000 3/1000 80-89 22/1000 27/1000 Tablo-4: Yaşa Göre Kadın ve Erkeklerde Kalp Yetmezliği Prevelansı (103,104) Yaş Kadın Erkek 44 yaş ve üzeri 25/1000 24/1000 80 yaş ve üzeri 78/1000 66/1000 2.2.11.1. Etyolojik Kardiyak Tanı Kriterleri New York Kalp Cemiyeti Kriter Komitesi tarafından kalp hastalıklarının etyolojisinde 35 maddenin yer aldığı bildirilmiş, kalp hastalığı tanısının konulmasında bunların herbiri için bazı kriterler saptanmıştır. 1. Akromegali 2. Alkolizm 3. Amiloidoz 4. Anemi • Belirgin anemi varlığında, dolaşım konjesyonuyla birlikte olsun ya da olmasın kalp genişleme bulgusu 5. Ankilozan spondilit 6. İskemi • Aort kapak hastalığı, koroner ostium darlığı ya da koroner arterit olmaksızın anginal sendrom 29 • Bilinen diğer nedenler olmaksızın miyokard infarktüsü • Koroner arteriografi ile belirgin koroner daralması gösterilen bir hastada, diğer nedenler olmaksızın meydana gelen ventrikül yetmezliği, aritmiler veya ileti kusurları 7. Karsinoid tümör 8. Konjenital anomali 9. Friedreich ataksisi 10. Glikojen depo hastalığı 11. Hemokromatoz 12. Aşırı duyarlılık reaksiyonu 13. Hipertansiyon • 140/90 mmHg’nın üzerinde devamlı sistemik arteriyal sistolik ve diyastolik hipertansiyon ile sol ventrikül hipertrofisi veya yetersizlik bulgusu 14. Hipertiroidi • Klinik ya da biyoşimik hipertiroidi bulgusuyla birlikte atriyal aritmiler (taşikardi, flatter veya fibrilasyon), kalp büyümesi veya ventrikül yetmezliği ile spesifik tedavinin ardından bu bulguların kaybolması 15. Hipotiroidi 16. İnfeksiyon • Endokardit, miyokardit, veya perikardit bulgusu ile kan, perikard sıvısı veya doku örneğinden yapılan yayma ya da kültürle bakteri, virüs, mantar veya parazit gibi patojen organizmanın gösterilmesi • Kapak tutulumu veya doğumsal anomali ile birlikte olan kalp hastalığında embolik olay veya devamlı ateş, anemi ve splenomegali ile birlikte yeni oluşan veya değişen üfürümler 17. Marfan sendromu 18. Mukopolisakkaridoz 19. Neoplazma 20. Obesite 30 • Şiddetli obesite varlığında, diğer spesifik kalp hastalıkları nedenleri olmaksızın kalp büyümesi veya ventrikül yetersizliği bulgusu 21. Poliarteritis nodosa 22. Progresif müsküler distrofi 23. Progresif sistemik skleroz (Skleroderma) 24. Pulmoner hastalık (Kor pulmonale) • Öncelikle akciğerleri, pulmoner damarları ya da respiratuar gaz değişimini etkileyen ve pulmoner hipertansiyon meydana getiren bir hastalık sürecinde sağ ventrikül büyümesi veya yetersizliğinin oluşması 25. Reiter sendromu 26. Romatizmal ateş • Akut bir romatizmal ateş atağı sırasında endokardit, miyokardit veya perikardit bulgusu • Romatizmal ateş anamnezi olan bir hastada karakteristik strüktürel bir kalp lezyonu • Romatizmal ateş anamnezi olmaksızın gösterilebilir bir diğer neden yokluğunda mitral darlığı bulgusu 27. Romatoid artrit 28. Sarkoidoz 29. Sifiliz 30. Sistemik arterio-venöz fistül 31. Sistemik lupus eritematozus • SLE’nin diğer belirtilerine sahip bir hastada perikardit • Aktif SLE’u olan bir hastada, kalp hastalığının diğer nedenleri olmaksızın ventrikül yetersizliği 32. Toksik ajan 33. Travma 34. Bilinmeyen 35. Üremi • Üremi ile perikardit bulgusu • Üremi dolayısıyla olan elektrolit bozukluklarının yaptığı aritmiler 31 2.2.11.2. Etiyolojik faktörlere göre kardiyomiyopatiler 6 altgrupta incelenebilir: (WHO 1996 sınıflaması) 1.Dilate Kardiyomiyopati İdiyopatik Familyal/Genetik Viral ve/veya immun Alkol/Toksik Spesifik Kardiyomiyopati 2.Hipertrofik Kardiyomiyopati 3.Restriktif Kardiyomiyopatiler İdiyopatik miyokardiyal fibrozis Endomiyokardiyal ve Löffler’in endokardiyal fibrozisi 4.Sağ Ventriküler Kardiyomiyopatiler Aritmojenik Sağ Ventrikül Displazisi Uhl anomalisi 5.Sınıflandırılamayan Kardiyomiyopatiler Fibroelastozis Noncompacted miyokardiyum Sistolik disfonksiyon ve minimal dilatasyon Mitokondriyal miyopatiler 6.Spesifik Kardiyomiyopatiler Valvüler Hipertansif İnflamatuar veya infeksiyöz Taşikardi sebepli Metabolik Genel sistemik hastalıklar Nöromüsküler bozukluklar Allerjik ve toksik reaksiyonlar Peripartum 32 Herbir alt grubun tedavi stratejisi etiyolojik faktörlere ve semptomatolojisine göre düzenlenir. 2.2.12. Kalp Yetmezliğinin Tanısı ve Değerlendirilmesi Kalp yetmezliği hem ABD’de hem de tüm dünyada sık rastlanan bir hastalıktır ve hastaneye yatırılmaların sık bir nedenidir. ABD’de 4 milyonun üzerinde insanda kalp yetersizliği vardır. 65 yaşında ve üzerinde olanlarda tahmini küresel prevalansı bu populasyonun 1000’de 30’u ile 130’u arasındadır (88). Kalp yetmezliği tedavisindeki sürekli ilerlemelere rağmen mortalite oranları yüksek kalmaktadır (105). Kalp yetmezliğinin görece yüksek prevalansının ekonomik etkileri de vardır. ABD’de her yıl yaklaşık 1 milyon hospitalizasyona neden olduğu ve kalp yetersizliği tedavisinin yıllık maliyetinin 15 milyar dolar ile 40 milyar dolar arasında olduğu tahmin edilmektedir (106,107). İngilterede kalp yetmezliği hastalarının 1 yıllık maliyeti 337 milyon paunddur. Bunun %65’i hastanede yatış masraflarıdır (102,108). Olası veya kesin kalp yetmezliği hastasının ilk değerlendirilmesinin birkaç amacı vardır: • Tanı doğrulanmalıdır; • Sol ventrikül fonksiyonu değerlendirilmelidir; • Bazı hastalarda miyokard iskemisini de içeren spesifik geri döndürülebilir nedenler tanımlanmalı ve tedavi edilmelidir; ve • Özellikle kardiyak transplantasyon veya araştırma yaklaşımları için aday olabilecek hastalarda prognozun değerlendirilmesine olanak verecek bilgiler toplanmalıdır (109). 2.2.12.1. Semptomatoloji: Kalp yetmezliği ile uyumlu semptomlar aşağıdaki şekilde kategorize edilebilir. • Pulmoner ödeme bağlı olanlar • Sistemik venöz konjesyona bağlı olanlar 33 • Düşük kardiyak debiye bağlı olanlar (109) Kalp yetmezliğinde belirtiler etkilenen kalp boşluğu ve yetmezliğin ciddiyeti ile doğru orantılı olarak meydana gelir. Nefes darlığı kalp yetmezliğinin en sık semptomudur. Egzersiz dispnesi, ortopne, paroksismal nokturnal dispne hastalığın çeşitli derecelerinde görülen semptomlardır. Dispneye hemen her zaman öksürük ve hırıltılı solunum da eşlik etmektedir. Sol kalp yetersizliğinin ileri dönemlerinde ve sağ kalp yetersizliğinde konjestif semptomlar görülmektedir. Hepatik konjesyon, splenomegali ve asit, künt karın ağrısına; pretibial ödem ve alt ekstremitedeki şişlikler görülebilir. Egzersiz intoleransı (sistolik sol ve sağ kalp yetersizliğinde meydana gelen düşük kardiyak output, iskelet kaslarının fonksiyonu için gerekli metabolitlerin yeterli miktarda taşınamamasına ve dokulardan uzaklaştırılamamasına neden olmaktadır) ve musküler atrofi meydana gelebilir. Solunum kaslarında oluşan kondüsyon eksikliği de egzersiz intoleransını arttırmaktadır. Kardiyak kaşeksi kalp yetmezlikli hastaların % 15’inde ve daha sık olarak yüksek NYHA fonksiyonel kapasitedeki hastalarda görülür ve artmış mortalite ve morbiditeyle ilişkilidir. Gece saatlerinde supin pozisyonda kanın kalbe dönüşü kolaylaşır dolayısıyla preload artar ve bu da kardiyak outputu artırarak glomerüler filtrasyonu hızlanır ve noktüri oluşabilir. İleri dönem kalp yetersizliğinde kardiyak outputun ciddi azalması sonucunda ise oligüri meydana gelebilir. Özellikle ileri dönem kalp yetersizliğinde yaşlı hastalarda konfüzyon, hafıza bozukluğu, anksiyete, uykusuzluk ve nörotik bozukluklar görülebilir. Sağ kalp yetmezliğine bağlı konjesyon sonucu sağ üst kadran ağrısı, bulantı, kusma, konstipasyon, karın ağrısı ve distansiyon gibi gastrointestinal semptomlar da görülebilir. 2.2.12.2. Fizik Muayene: İnspeksiyon: Anksiyete, ikter, siyanoz, boyun venlerinde dolgunluk, solukluk, çomak parmak, adrenerjik aktivasyon artışına bağlı soğukluk ve terleme, bacaklarda ve karında şişlik, dekübitüs ülserleri, kaşeksi, solunum dakika sayısında artış, Cheyne-Stokes solunumu. 34 Palpasyon: Kalp tepe atımının yer değiştirmesi, pretibial ödem, hepatojuguler reflü, hepatosplenomegali, asit, A-V fistüle bağlı tril. Perküsyon: Asit, plevral efüzyon, kardiyomegali. Oskültasyon: S3, S4 varlığı, sistolik ve diyastolik üfürümler, perikardiyal sürtünme sesi, akciğerde ince ve kaba raller. 2.2.12.3. Laboratuvar Bulguları: 2.2.12.3.1. Biyokimyasal Tetkikler: Tam Kan Sayımı: Kan hemoglobin, hematokrit değerleri kalp yetmezliği veya semptomların sebebinin anemi olup olmadığını anlamada önemlidir. Kronik kalp yetmezliğinde sıklıkla görülebilen infeksiyon durumunda lökositoz varlığının belirlenmesi ve tedavi sonrası takipte de tam kan sayımı önemlidir. Elektrolitler: Özellikle diüretik kullanımıyla meydana gelen elektrolit anomalileri aritmojenik eğilimde artışa neden olduğu için prognoz üzerine kötü etkilidir. Hiponatremi, hipopotasemi, hipomagnezemi, hipokalsemi, hipernatremi, hiperpotasemi görülebilecek elektrolit bozukluklarıdır. Renal Fonksiyonların Değerlendirilmesi: Renal yetersizlik ve nefrotik sendrom, kalp yetmezliğine benzer semptomlarla neden olabilir. Ayrıca kronik kalp yetmezliği ve akut dekompansasyonda hipoperfüzyona bağlı renal disfonksiyon gelişebilir. BUN, kreatin, tam idrar tetkiki, glomerüler filtrasyon hızı gibi parametreler kronik ACE-I kullanan hastaların monitörizasyonunda önemlidir. Karaciğer Fonksiyon Testleri: Konjestif karaciğer sirozu sonrasında kan bilirübin düzeylerinde ve karaciğer enzimlerinde artış görülebilir. Endokrinolojik Değerlendirme: Atriyal fibrilasyonu olan ve yaşlı hastalarda tiroid fonksiyon testleri önemlidir. Özellikle bayan hastalarda diyabet önemli bir kalp yetmezliği sebebidir. Dislipidemi de diyabet gibi koroner arter hastalığı risk faktörü olduğundan değerlendirilmelidir. Akut alevlenme ve dekompansasyon durumlarında eritrosit sedimentasyon hızı, CRP, fibrinojen gibi akut faz reaktanları ve kalp 35 yetmezliğindeki nörohormonal aktivasyonun markerleri olan atriyal natriüretik peptid, brain natriüretik peptid, N-terminal B tip natriüretik peptid, C-tip natriüretik peptid, endotelin-1, TNF-alfa, IL-1, IL-6, adrenomedüllin, norepinefrin, renin ve anjiyotensin II gibi nörohormonların kan değerleri hastaların tedavi stratejilerinin seçiminde ve tedaviye yanıtı takipte önemli biyokimyasal parametrelerdir. Egzersiz sırasında konjestif kalp yetmezlikli tüm hastalarda plazma norepinefrin seviyeleri yükselmektedir. 24 saatlik idrarda norepinefrin salınımı kalp yetmezliğinin ciddiyetiyle korele olarak yükselmektedir. Deneysel kalp yetmezliği modellerinde kardiyak sempatik sinir stimülasyonuna kalp hızı ve kontraktilite yanıtı azalmıştır. Norepinefrin, anjiyotensin II ve arginin vazopressin damar duvarından endotelin salınımını artırır. Endotelin ise vazokonstüksiyona sebep olur ayrıca konjestif kalp yetmezliğinde kötü prognozla ilişkilidir. Miyokard infarktüsü sonucu oluşturulan kalp yetmezliği deneysel modelinde endotelin reseptör blokeri Bosentan hemodinamiyi iyileştirmiş ve yaşam beklentisini artırmıştır. Plazma Brain Natriüretik Peptid seviyeleri, kalp yetmezliğinde yaşam beklentisinin altın standart prediktörü olarak bilinen ejeksiyon fraksiyonuna göre daha üstün görülmektedir ve kalp yetmezlikli hastaların teşhis, risk değerlendirmesi ve takibinde faydalı bir biyokimyasal parametredir. Natriüretik peptidler kalp yetmezliği tanısında yardımcı olarak kullanılabilirler. Kalp yetmezliği tanısında önerilen değerler brain natriüretik peptid >100pg/ml, NT-proB tip natriüretik peptid>125pg/ml(<75 yaş), 450pg/ml(>75 yaş) dir. Natriüretik peptidlerin negatif prediktif değerleri daha anlamlıdır (%90’dan daha fazla). Bu nedenle dispne yakınmasıyla başvuran hastaların kardiyak sebepli olup olmadığının dışlanmasında çok daha değerlidir(1). Kalp yetmezliğinde birtakım sitokinlerin over-ekspresyonu da önemli rol oynar. Tümör Nekroz Faktör-alfa (TNFalfa) ve interlökin-1 (IL1) seviyeleri artmıştır (92). Akut kalp yetmezliğinde sempatoadrenal aktivasyon adaptif bir mekanizma olsa da kronik kalp yetmezliğinde ek miyokard hasarına neden olur. Bristow ve arkadaşları kalp yetersizliğinde beta-1 adrenerjik reseptörlerin down-regüle olduğunu göstermiştir. Bu durum yetersizlikli kalbin sempatik sinir uyarısına azalmış duyarlılığını göstermektedir. Sempatik sinir sistemi ve renin anjiyotensin aldosteron sistemi aktivasyonu periferik vazokonstrüksiyona sebep olur. Alfa-blokaj ve ACE inhibisyonu egzersiz sırasındaki normal kan akımını sağlayamaz. Nitrik oksit üzerinden işleyen asetilkolin bağımlı ve 36 akım bağımlı (flow mediated) vazodilatasyonun bozulduğu gösterilmiştir. Bu anomaliler aterosklerotik riski olmayan hastalarda da görülmektedir. Kalp yetersizliğinde plazma seviyeleri yükselen nöroendokrin faktörler şunlardır; Norepinefrin Endotelin Epinefrin B-Endorfin Renin aktivitesi Kalsitonin geni ile ilgili peptid Anjiyotensin II Growth hormon Aldosteron Kortizol Arginin vazopressin TNF-alfa Nöropeptid Y Nörokinin A Vazoaktif intestinal peptid Substans P Prostoglandinler Adrenomedüllin Atriyal natriüretik faktör BNP ve NT-proBNP Interlökin-1 Interlökin-6 2.2.12.3.2. Akciğer Grafisi: Kardiyomegali, sol ventrikül diyastol sonu basıncı 15 mmHg’nın üzerinde olan hastaların %46’sında tespit edilen en sık radyolojik bulgudur. Pulmoner venlerin belirginleşmesi, intertisiyel gölgelerde belirginleşme, Kerley A ve B çizgileri, plevral efüzyon konjestif kalp yetmezliği’nin radyolojik bulgularıdır. Ayrıca PA akciğer grafisi dispnenin kardiyak veya pulmoner sebeplerinin ayrımında da önemlidir. 2.2.12.3.2. Elektrokardiyografi: Kalp yetmezliğinde altta yatan etiyolojik sebebi belirlemede önemlidir. EKG altta yatan iskemik kalp hastalığı, sol ventrikül hipertrofisi, sağ ventrikül hipertrofisi, perikardiyal efüzyon, infiltratif kalp hastalığı, intraventriküler ileti anomalileri ve taşiaritmileri belirlemede faydalıdır. İntraventriküler ileti gecikmeleri, QRS süresi, QT süresi, T dalgasının durumu prognozla ilişkili EKG bulgularıdır. Kaba ve ince dalgalı AF embolizasyon açısından medikal tedavi seçiminde önemlidir. Elektrolit anomalilerinde meydana gelecek EKG değişiklikleri tanı ve tedavinin takibinde faydalıdır. 37 2.2.12.3.3. Akciğer Fonksiyon Testleri: Kalp yetmezliği ve akciğer hastalıkları genelde birlikte seyrettiği için bu hasta grubunda rutin akciğer fonksiyon testleri önerilmemektedir. Ancak sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal olan ve semptomların kardiyak kaynaklı olmadığı düşünülen hasta grubunda faydalıdır. 2.2.12.3.4. Egzersiz Testi: Egzersiz testi, pik egzersizde oksijen ihtiyacının tespiti, fonksiyonel kapasitesinin belirlenmesi ve EKG yanıtının değerlendirilmesi açısından önemlidir. Pik oksijen ihtiyacı 14 ml/kg/dak altında olan ve/veya yaşa göre beklenen egzersiz kapasitesi %50’nin altında olan hasta grubunda prognoz kötüdür ve kalp transplantasyonu için belirleyici olarak düşünülebilir. 2.2.12.3.4. Ekokardiyografi: Ekokardiyografik inceleme kalp yetmezliğinin teşhisinde ve takibinde yaygınlığı, kullanım kolaylığı, efektifliği ve zararsız ultrason dalgası teknolojisinden temel alması nedeniyle şüphesiz en faydalı laboratuar incelemesidir. İki boyutlu, M-mode, spektral ve renkli Doppler, 3-D ve doku Doppler incelemeler sonucunda kalp yetmezliğinin ciddiyeti, altta yatan etiyolojik faktörler ve prognozu hakkında önemli bilgiler sağlanmaktadır. Ventrikül duvar hareket bozuklukları, biventriküler hipertrofi, konjenital kalp hastalıkları, infiltratif kalp hastalıklarının belirlenmesi, kapak hastalıklarının tespiti, sağ ventrikül patolojilerinin belirlenmesi, perikardiyal efüzyon, diyastolik kalp yetmezliğinin teşhisi ve takibinde ekokardiyografik inceleme önemlidir. Dobutamin stres ekokardiyografi, hibernasyon ve bozulmuş sol ventrikül sistolik fonksiyonunun eşlik ettiği aort darlığının tanı ve tedavi planlamasında faydalı bir tetkiktir. 2.2.12.3.5. Koroner Anjiyografi ve Kateterizasyon: Koroner arter hastalığı kalp yetmezliğinin en sık sebebidir. Etiyolojik faktörler arasında iskeminin tespiti önemlidir. Ventrikülografik incelemeyle ejeksiyon fraksiyonu tespiti ve kalp kateterizasyonu ile elde edilecek basınç ölçümleri ventrikül performansını ortaya koymaya yardımcı olur. Ayrıca akut miyokard infarktüsü komplikasyonlarının değerlendirilmesinde ve intrakardiyak şantların belirlenmesinde de ventrikülografi önemlidir. Kapak hastalarının teşhisinde hemodinamik inceleme ve transplantasyon düşünülen hastaların tespitinde koroner anjiyografi ve sağ / sol kalp kateterizasyonu 38 önemlidir. Konjenital kalp hastalıklarında elde edilen hemodinamik veriler, şant oranları ve ek patoloji varlığının tespiti de bu hasta grubunda önemlidir. 2.2.12.3.6.Elektrofizyolojik Monitörizasyon: Senkop, presenkop ve resüsitasyondan geçen hasta grubunda aritmi tespiti açısından elektrofizyolojik tetkikler önemlidir. Kalp yetmezliği hastalarında ventriküler aritmiler çok sık olmakta ve bu hastaların %50’sinde ani kardiyak ölüm meydana gelmektedir. Özellikle holter moniterizasyonu ve elektrofizyolojik inceleme ile saptanan ventriküler aritmilerin tedavisinde ICD kullanılmasıyla prognozda sağlanan iyileşme ayrıca antiaritmik medikasyonun seçimi ve medikal tedavi altındaki hastaların takibi bu tür ileri incelemelerin önemini artırmaktadır. 2.2.12.3.7.Endomiyokardiyal Biyopsi: Sistemik hastalık nedenli kardiyomiyopatiden şüphelenilen hasta grubunda faydalıdır. Miyokarditte düşük diyagnostik kapasitesi nedeniyle rutin olarak önerilmemektedir. Transplantasyon hastalarında rejeksiyon takibinde önemlidir. Aritmi ve perforasyon gibi komplikasyonlara yol açabilir. 2.2.13.Prognoz: Tüm kalp yetmezlikli hastalarda 5 yıllık yaşam beklentisi yaklaşık % 50 civarındadır. İleri dönem kalp yetmezliğinde ise yıllık mortalite % 30-40 oranındadır. Kalp yetmezliğinde ölümün %90’dan fazla sebebi kardiyovasküler kaynaklıdır. En önde gelen ölüm sebepleri ise kötüleşen kalp yetmezliği (dekompansasyon) ve ani kardiyak ölümdür. MERIT-HF fonksiyonel sınıfı NYHA sınıf II olan hastalar daha çok (%64) ani ölüm ile kaybedilirken fonksiyonel olarak NYHA sınıf IV olan hastaların ölüm nedeni daha çok (%33) pompa yetersizliğidir (92). 2.2.13.1. Mortalite ile ilgili faktörler: Klinik faktörler: Erkek cinsiyet, koroner arter hastalığı varlığı, yüksek NYHA fonksiyonel sınıfı, düşük egzersiz kapasitesi, yüksek istirahat kalp hızı, düşük 39 sistolik arteriyal basınç, daralmış nabız basıncı, persistan S3 varlığı, Cheyne-Stokes solunumu, kardiyak kaşeksi, istirahatte kullanılan oksijen miktarında azalma. Hemodinamik faktörler: Düşük sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, düşük sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, düşük sol ventrikül stroke work index, yüksek sol ventrikül dolum basıncı, yüksek sağ atriyal basınç, düşük sol ventrikül sistolik basıncı, düşük ortalama arteriyal basınç, düşük kardiyak indeks, azalmış egzersiz kardiyak output veya stroke work index, artmış sistemik vasküler rezistans. Biyokimyasal faktörler: Artmış plazma norepinefrin, artmış plazma renin, artmış plazma arginin vazopressin, artmış plazma atriyal ve brain natriüretik peptid, artmış plazma endotelin-1, artmış plazma interlökin1, artmış plazma interlökin6, artmış plazma TNF-alfa, azalmış serum sodyum, azalmış serum potasyum ve total potasyum deposu, azalmış serum magnezyum, artmış NT proB-tip natriüretik peptid. Elektrofizyolojik faktörler: Sık ventriküler ekstrasistol varlığı, nonsustained ventriküler taşikardi, ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon olarak belirlenmiştir. 2.2.13.2. Kronik Stabil Kalp Yetmezliğinde Akut Dekompansasyon Sebepleri: Akut miyokardiyal iskemi Yüksek sistolik ve diyastolik kan basıncı Obesite İnfeksiyon Atriyal fibrilasyon ve diğer aritmiler Alkol kullanımı Endokrinolojik anomaliler (diabet, hipertroidi, hipotroidi vs.) Negatif inotropik ilaçlar (verapamil, nifedipin, diltiazem, beta bloker vs.) Non steroid anti inflamatuar ilaçlar (83). 2.2.14. Koruma Koroner arter hastalığının kalp yetmezliğinin en sık sebebi olduğu düşünüldüğünde koroner arter hastalığı için yapılacak primer ve sekonder koruma kalp yetmezliğinin gelişme sıklığını azaltacaktır. Bu amaçla kullanılan aspirin, statinler, ACE-I, beta blokerler gibi ilaçlar, diyet ve yaşam stili modifikasyonu kalp 40 yetmezliği görülme sıklığını azaltacaktır. Akut romatizmal ateş profilaksisi ve infektif endokardit profilaksisi gelişebilecek kapak disfonksiyonuna bağlı kalp yetmezliği ve akut mekanik komplikasyonları önlemede önemlidir. 2.2.15. Kalp Yetmezliğinin Tedavisi Geçen 10 yıl boyunca kalp yetmezliğine yaklaşımda önemli değişiklikler olmuştur. Güncel tedavi sadece semptomatik düzelme ile ilgilenmez, asemptomatik kardiyak disfonksiyonun semptomatik kalp yetmezliğine ilerlemesini önlemeye, kalp yetmezliğinin progresyonunu düzenlemeye ve mortaliteyi azaltmaya odaklanmaktadır. Progresyonu yavaşlatmak için yeni önleyici tedaviler bir süre sonra belirgin hale gelir. Oysa saf semptomatik tedaviler genellikle daha hızlı etkilidir. Bu nedenle kısa süreli ve uzun süreli amaçlar her hasta için belirlenmelidir. Önemli tedavi hedefleri kardiyak remodeling, nöroendokrin ve sitokin aktivasyonu, sıvı retansiyonu ve renal disfonksiyonu kapsar(110). Tedavinin anahtarları: 1. Hastanın kalp yetmezliği olduğunu saptamak 2. Prezente özellikleri saptamak; pulmoner ödem, egzersiz dispnesi, yorgunluk, periferik ödem 3. Semptomların şiddetini ölçmek 4. Kalp yetmezliğinin etiyolojisini belirlemek 5. Presipite eden, alevlendiren faktörleri ve diğer hastalıkları saptamak 6. Kalp yetmezliği ve tedavisi ile ilişkili eşzamanlı diğer hastalıkları saptamak 7. Prognozu tahmin etmek 8. Komplikasyonlar için önlem almak 9. Hasta ve akrabalarına tavsiyeler 10. Uygun tedaviyi seçmek 11. Progresyonu izlemek ve uygun şekilde tedavi etmek Miyokard disfonksiyonu mevcut olduğunda ilk amaç mümkün ise altta yatan ventriküler disfonksiyonu (iskemi, toksik maddeler, alkol, ilaçlar, tiroid hastalığı) 41 kaldırılmalıdır. İkinci amaç asemptomatik sol ventriküler disfonksiyonunda kalp yetmezliğine progresyonu modüle etmektir (110). Tedavi seçenekleri; genel tavsiye ve ölçümler, egzersiz ve egzersiz eğitimi, farmokolojik tedavi, araçlar ve cerrahi alt başlıklarında incelenebilir: 1. Non-farmokolojik tedavi • Genel tavsiye ve ölçümler • Egzersiz ve egzersiz eğitimi 2. Farmokolojik tedavi • Anjiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitörleri • Diüretikler • Beta-adrenoseptör antagonistleri • Aldosteron reseptör antagonistleri • Kardiyak glikozidler • Vazodilatatör ajanlar (nitratlar / hidralazin) • Pozitif inotropik ajanlar • Antikoagülasyon • Antiaritmik ajanlar • Oksijen 3. Aletler ve cerrahi • Revaskülarizasyon (kateter girişim ve cerrahi), diğer cerrahi formlar • Pacemakerlar • İmplante edilebilen kardiyoverter defibrilatörler (ICD) • Kalp transplantasyonu, ventriküler destek aletleri, yapay kalp • Ultrafiltrasyon, hemodiyaliz Kalp yetmezliği olan hasta ve ailesi ile konuşulması gerekenler şunlardır: 1. Genel tavsiye 42 • Kalp yetmezliğinin ne olduğunu ve semptomlarının nasıl olduğunu açıklamak • Kalp yetmezliğinin nedenleri • Semptomları nasıl anlarız • Eğer semptomlar varsa ne yaparız • Kendini tartma • Tedavinin gerekçesi • Farmokojik ve nonfarmokojik önerilerin bir araya getirilmesinin önemi • Sigaradan kaçınmak • Prognoz 2. İlaç tavsiyesi • Etki • Doz ve uygulama zamanı • Yan etkiler • İntoksikasyonun bulguları • Doz atlanmasında ne olur • Kendi kendini tedavi 3. İstirahat ve egzersiz • İstirahat • İş • Günlük fiziksel aktivite • Cinsel aktivite • Rehabilitasyon aktivite 4. Aşılar 5. Seyahat 6. Beslenme ve sosyal alışkanlıklar • Gerekli olduğunda sodyum alımının kontrolü, örn.şiddetli kalp yetmezliği olan bazı hastalarda • Şiddetli kalp yetmezliğinde aşırı sıvı alımından kaçınmak 43 • Aşırı alkol alımından kaçınmak • Sigarayı bırakmak 2.2.15.1. Farmokojik olmayan tedavi Genel tavsiye ve ölçümler, hastanın ve ailesinin eğitimi gibi konuları içerir. Kilo kontrolü; hastalara düzenli aralıklarla kendilerini tartmaları, 3 günde 2 kilodan fazla kilo artması gibi beklenmedik kilo alımında konsülte edilmeli, diüretik dozu ayarlanmalıdır. Besinsel ölçümler-Sodyum: Na+ tuzu yerine başka şeyler kullanılmalı fakat bunların potasyum içerebileceği hakkında uyarılmalıdır (110). Sıvılar: İleri kalp yetmezliği olanlarda hiponatremi olsun ya da olmasın sıvı alımı kısıtlanmalıdır. Sıvı kısıtlanmasının tam miktarı halen net değildir. İleri evre kalp yetmezliğinde 1,5 - 2 lt sıvı kısıtlaması önerilir (111). Alkol: Orta düzeyde alkol alımına izin verilir. Alkolik kardiyomiyopatiden şüphelenilen olgularda alkol tüketimi engellenmelidir(111). Obesite: Kronik kalp yetmezliğinin tedavisi aşırı kilolu ve obeslerde kilo vermeyi de kapsar(112). Anormal kilo kaybı: İleri evre kalp yetmezliği olan hastaların yaklaşık % 50’sinde klinik ya da subklinik malnutrisyon mevcuttur. Total vücut yağının kaybı ve zayıf beden kütlesi kardiyak kaşeksi olarak adlandırılan kilo kaybına eşlik eder. Kardiyak kaşeksi, azalmış yaşam süresi için önemli bir göstergedir. Anormal kilo kaybı olasılığı şu durumlarda düşünülmelidir. Tartı ideal kilonun %90’ından az ise ya da, istem dışı olarak en az 5 kg veya daha önceki 6 ayda non-ödematöz normal kilonun %7,5’undan fazla kilo kaybı ve / veya beden kitle indeksinin 22 kg/m²’den az olması. Tedavinin amacı non-ödematöz kiloya ulaşmaktır, tercihen yeterli fiziksel egzersiz ile kas kütlesinin artırılmasıdır. Bulantı, dispne veya şişkinlik hissi nedeniyle azalmış gıda alımı olduğunda küçük, sık yemekler endikedir. Sigara İçme: Sigaradan her zaman korkutulmalıdır. Sigarayı bırakma konusunda yardım kullanma için desteklenmelidir, bu destekler arasında nikotin replasman terapisi de olabilir (113). 44 Seyahat Etme: Fazla yükseklik veya çok sıcak ya da nemli yerlerden uzak durulmalıdır. Uzun uçak uçuşları problemlere (örn.dehidratasyon, ekstremitelerde aşırı ödem, derin ven trombozu) neden olabilir, hastalar uyarılmalıdır. Diüretiklerin ve vazodilatatörlerin kullanımı sıcak nemli iklimlerde aşırı sodyum ve sıvı kaybı olgularına neden olabilir (113). Cinsel Aktivite: Eğer uygunsa cinsel aktiviteden önce dilaltı nitratların kullanımı ve major duygusallıktan kaçınılması tavsiye edilmelidir. NYHA sınıf 2 olan hastalar orta risk altındadır. Sınıf 3-4 cinsel aktivite ile tetiklenen kardiyak dekompansasyon için yüksek risklidir (113). Aşı Hakkında Tavsiye: Kalp yetmezliği olan hastalarda aşının etkilerinin dökümante kanıtı yoktur. Pnömokok ve influenza aşıları kalp yetmezliğini kötüleştirebilen solunum yolu enfeksiyonlarının insidansını azaltabilir(114). Diğer İlaç Tavsiyesi: Bütün ilaçların istenilen etkileri ve yan etkileri açıklanmalıdır. Kullanılmaması ya da dikkat edilmesi gereken başlıca ilaçlar şunlardır: Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar, sınıf 1 antiaritmikler, kalsiyum kanal blokerleri, trisiklik antidepresanlar, lityum. İstirahat: Stabil kronik kalp yetmezliğinde istirahat mutlak değildir. Hastanın klinik durumu düzeldikçe aktif mobilizasyon yapılabilir. Egzersiz: Zorlu izometrik egzersizler, yarışmacı, zor sporlardan uzak durulmalıdır. Eğer hasta çalışıyorsa değerlendirilmeli ve devamı hakkında tavsiye verilmelidir. Pekçok klinik ve mekanik çalışmalar bazı randomize araştırmalar düzenli egzersizin fiziksel aktiviteyi %15-25 artırabildiğini semptomları ve stabil sınıf 2 ve 3 kalp yetmezliği hastalarının yaşam kalitesi algılarını artırdığını göstermiştir (115). 2.2.15.2. Farmokolojik Tedavi: Birçok hastada konjestif kalp yetmezliğinin spesifik bir tedavisi yoktur. Tedavi semptomları iyileştirme ve hayat beklentisini artırmaya yönelik olmalıdır (116). Aterosklerotik koroner arter hastalığı kalp yetmezliğinin en sık sebebidir. Birincil ve ikincil korunmada koroner arter hastalığına karşı alınan önlemler önem 45 kazanır. Kalp yetersizliğinde mortalite ve morbidite üzerindeki etkileri kanıtlanmış tedavi yöntemlerinin daha yaygın olarak kullanılması gerekmektedir. Yapılan araştırmalarda kalp yetmezliği olan hasta grubunun 1/3’ü ACE-I (anjiotensin converting enzim inhibitörü), 2/3’ü ise beta bloker kullanmamaktadır. ACE-I’leri semptomatik ve asemptomatik hastalarda ilk seçenektir. Özellikle doku ACE inhibisyon gücü fazla olan ajanlar (kinapril, ramipril gibi) kullanımı daha faydalı olabilir. Anjiyotensin reseptör blokerleri ACE-I’lerine üstünlüğü yoktur ancak ACE-I lerinin kullanılamadığı durumda tercih edilebilir(83). Spesifik kontrendikasyon yoksa tüm özellikle NYHA sınıf-II-III hastalarına ve konjesyon olmayan sınıf IV hastalara beta-bloker tedavi önerilmektedir (117,118). Deneyimler beta-1 selektif antagonistlerin (metoprolol, bisoprolol) veya vasodilatör etkili non selektif antagonistlerin (carvedilol, bucindolol) tedavide yeri vardır. Özellikle BNP (NTproBNP’yi değil) seviyelerini azaltan ve diüretik etkisi olan intravenoz ajan olan nesiritid seçilmiş vakalarda kullanılabilir (83). Yine intraselüler kalsiyum kullanımını arttıran levosimendan akut dekompansasyon durumunda kullanılabilecek yeni kuşak ilaçlardandır. Digoksin oral kullanılan tek inotropik ajandır. Beta adrenoreseptör agonistleri (Xamaterol, fosfodiesteraz pirbüterol, inhibitörleri ve (milrinon, devamlı amrinon, dobutamin enoximone, infüzyonu) ve pimabendan, flosequinon) düzenli kullanımda olmayan ilaçlardır. Bu ilaçlar cAMP artışıyla hücre içi kalsiyumu artırıp kontraktil cevaba sebep olurlar. Ancak bütün bu ajanlarla yapılan çalışmalarda ani kardiyak ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Ayrıca bu ajanlarla akut hemodinamik düzelme gözlenmesine rağmen kronik olumlu etkiler elde edilememiştir. Uzun dönemli tedavilerde edinilen olumsuz deneyimler klinisyenleri kısa önemli aralıklı inotropik tedavi uygulamaya yöneltmiştir. Bu uygulama özellikle dekompanse kalp yetmezliğinde ve düşük kardiyak output nedeniyle renal fonksiyonları bozulan kardiyorenal sendromlu hasta grubunda faydalı olabilir. Ancak bu tedavi şeklinin de mortaliteyi artırdığına dair iki küçük çalışma da bildirilmiştir(116). Antikoagulasyon kronik ve paroksismal atriyal fibrilasyon hastalarında rutin olarak önerilse de sinüs ritmindeki hastalarda bunu destekleyen bilgi bulunmamaktadır. Bu yüzden kronik antikoagulasyon atriyal fibrilasyon veya flutter olan, geçirilmiş embolik olay öyküsü bulunan ve trombüs varlığı tespit edilen hasta grubunda önerilebilir(83,116). Nörohormonal mediyatörler, 46 sitokinler ve oksidatif stres blokerlerinin geliştirilmesi ve tedavide kullanıma girmeleri ile ek faydalar sağlanacaktır. İleri dönem kalp yetmezliğinde mekanik destek tedavisi yönündeki araştırmaların sonuçları prognoz üzerine olumlu etkiler getirebilir. Artifisiyal kalp ve Xenotransplantasyon çalışmaları, irreversibl kalp yetmezliğinde, uzun dönemde çözüm olabilecek bir yöntem olarak görülmektedir. Kardiyak resenkronizasyon için biventriküler kalp pili hem semptomatik hemde remodeling üzerine ve belki de mortalite üzerine faydalı etkileri nedeniyle uygun hasta grubuna kullanılabilir. Miyosit ve gen replasman tedavisi ufuktaki umut verici tedavi yöntemleridir (93). Kronik Kalp Yetersizlikli Hastaların Tedavisinde Kullanılan İlaçlar: Diüretikler Tiyazidler Loop diüretikleri Potasyum tutucu ajanlar Renin-anjiyotensın-aldosteron sistem inhibitörleri ACE inhibitörleri AT reseptör blokerleri Aldosteron antagonistleri Beta adrenerjik reseptör blokerleri Kardiyoselektif beta blokerler Nonselektif beta blokerler Dijital glikozidleri Direkt vazodilatatörler İnorganik nitratlar Hidralazin Kalsiyum kanal blokerleri Vazodilatatör prostaglandinler Natriüretik peptidler 47 Nörohormonal inhitörler İntravenöz pozitif inotropik ajanlar Dobutamin Fosfodiesteraz inhibitörleri Dopamin Sitokin inhibtörleri Endotelin antagonistleri Nötral endopeptidaz inhibitörleri TNF-alfa inhibitörleri Destek tedavi Antitrombotik ajanlar Antiaritmik ilaçlar Diğer Nesiritid Levosimendan 2.2.15.2.1. ACE (Angiotensin Converting Enzim) İnhibitörleri: Kronik sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği sendromunun ilerlemesinde nörohumoral aktivasyonun önemli rolü vardır. Başlangıçtaki sempatik tonus artışı ve parasempatik tonusta azalmadan sonra reninanjiotensin sistemi aktive olur. Böbreklerden salınan renin ile kanda dolaşan anjiotensinojen inaktif anjiotensine o da damar çeperlerinde yaygın olarak bulunan bir dönüştürürcü enzim ile hayli aktif olan anjiotensin 2’ye dönüştürülür. Anjitensin 2, adrenallerde sodyum tutulumuna yol açan aldosteron salınımına ve belirgin arteriyolar konstraksiyona ve periferik direnç artışına neden olur. Her iki olay da ventrikül preload (doluş basıncı) ve afterload (sistolik basınç) artırarak KKY tablosuna katkıda bulunurlar. Bunlar yanında anjiotensin 2 bir büyüme faktörü olarak etki edip miyokardiyal hipertrofi ve fibroza katkıda bulunur. Aynı zamanda apoptozisi artırarak miyosit kaybına da yol açabilir (119). 48 Asemptomatik Sol Ventriküler Disfonksiyonda ACE İnhibitörleri: Dökümante sol ventriküler disfonksiyonu olan hastalar uzun süreli ACE inhibitörleri tedavisinden faydalanır. Veriler ACE SOLVD, SAVE ve TRACE çalışmalarında asemptomatik olan sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda semptomatik kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği için hastaneye yatış oranlarının daha az olduğu gösterilmiştir (120) . Semptomatik Kalp Yetmezliğinde ACE İnhibitörleri: Sol ventriküler disfonksiyona bağlı semptomatik kalp yetmezliği olan bütün hastalar ACE inhibitörü kullanmalıdır. ACE inhibisyonu sağkalımı belirgin olarak uzatır, orta ve şiddetli kalp yetmezliği ve sol ventriküler sistolik disfonksiyonunda hastaneye yatışı azaltır. Sıvı retansiyonu olmadığında ilk olarak ACE inhibitörleri verilmelidir. Sol ventriküler disfonksiyon ve / veya kalp yetmezliği olan 12763 hasta ile toplam 5 kontrollü çalışmanın (üçünde miyokard infarktüsünden hemen sonra) meta-analizinde ACE inhibitörlerinin mortaliteyi, kalp yetmezliği ve re-enfarktüs için hastaneye başvuruyu yaş, cinsiyet, başlangıçta diüretik, aspirin veya beta bloker kullanımından bağımsız olarak anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir (121). ACE inhibitörleri uzun süreli mortalite ve morbiditeyi azaltmak için eğer tolere edilirse geniş çalışmalarda kullanılan hedef dozlara kadar yükseltilmelidir. ACE inhibitörleri semptomatik düzelmeye göre titre edilmemelidir (122). Normotansif hastalarda sistolik ve diyastolik basınçlarda değişiklik ve serum kreatinindeki artış küçüktür. Orta dereceli böbrek yetmezliği ve görece olarak düşük kan basıncı ( 90 mmHg’a kadar düşük sistolik kan basıncı) ACE tedavisi için kontrendikasyon değildir. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda başlangıç kreatininden bağımsız olarak kreatinin seviyesi %10-15 artabilir. Bu hastaların çoğunda kreatinin seviyesi sabit kalır ya da tedavi öncesi değerlere göre azalır. Kreatinin seviyesinin yüksek olduğu hastalar arasında mortalitenin daha yüksek olduğuna ve bu hastaların özellikle ACE inhibitörleri tedavisinden fayda gördüğüne dikkat edilmelidir. Hipotansiyon ve böbrek disfonksiyonu riski şiddetli kalp yetmezliği olanlarda, yüksek doz diüretiklerle tedavi edilenlerde, yaşlı hastalarda ve böbrek disfonksiyonu ya da hiponatremisi olanlarda artar. Buna ek olarak serum potasyum seviyesindeki değişiklikler genellikle küçüktür (0.2 mg/dl). Hafif hiperkalemi ACE inhibitörlerinin 49 kullanımı için kontrendikasyon değildir. Ancak serum potasyum seviyesinin > 5.5 mg/dl olması kontrendikasyondur. Eğer potasyum tutucu diüretikler doğru potasyum seviyesinde reçete edilmiş ise ACE inhibitör tedavisi başlandığı sırada sonlandırılmalıdır. ACE inhibitörlerinin başlanması için mutlak kontrendikasyonlar bilateral renal arter stenozu ve ACE inhibitör tedavisi öncesinde anjioödem ve anüri saptanan hastalardır (123). Şiddetli öksürük ACE inhibitörlerinin kesilmesine neden olabilir. ACE inhibitör tedavisi sırasında öksürüğü bastırmak için sodyum kromoglikat kullanılabilir(123). ACE inhibitörlerinin kalp yetmezliğindeki etkileri hedef dozlarda gösterilmiştir ve bunlar genellikle klinik uygulamadan yüksektir. Dahası ATLAS çalışmasında kalp yetmezliği için hastaneye yatış olarak gösterilen morbidite daha yüksek dozda düşük dozlara göre daha azdır. ACE inhibitörleri her zaman düşük dozda başlanmalı ve hedef doza titre edilmelidir. ACE İnhibitör Tedavisinin Başlanması: Bugün için düşünülen, ACE inhibitörü için seçilen doz klinik çalışmalarda kullanılan hedef maksimum doza kadar titre edilmeli şeklindedir. Sistolik kan basıncı 100 mmHg’nın altında olan hastalarda uzman kontrolü altında tedavi başlanmalıdır. ACE inhibitör tedavisi sırasında düşük kan basıncı (< 90 mmHg) ancak hasta asemptomatik ise kabul edilebilir (124). Bir ACE inhibitörünün başlama prosedür önerileri: 1.Diüretik ve vazodilatatörlerin gereksinimi ve dozunu gözden geçirin. 2.Tedaviden önce aşırı diürezden kaçının. Eğer mümkün ise diüretikleri azaltın veya sonlandırın. 3.Kan basıncına olası negatif etkilerini en aza indirmek için tedaviye akşamları, yatarken başlanması önerilir. Kalp yetmezliğinde bunu destekleyen kanıt yoktur (kanıt seviyesi C). Tedaviye sabah başlandığında kan basıncının kontrol amaçlı olarak birkaç saat izlenmesi önerilir. 4.Düşük doz ile başla ve geniş kapsamlı çalışmalarda etkili olduğu gösterilmiş idame dozlarına çık. 5.Eğer böbrek fonksiyonları önemli ölçüde bozuk ise tedaviyi sonlandır. 6.Tedaviye başlarken potasyum tutucu diüretiklerden kaçın. 50 7.Non-steroid antiinflamatuar (NSAİ) ilaçlardan kaçın. 8.Her doz artımından sonraki 1-2 haftada, 3.ayda ve sonra her 6 ayda bir kan basıncını, böbrek fonksiyonlarını ve elektrolitleri kontrol et. 2.2.15.2.2. Diüretikler: Diüretiklerin sağkalım üzerine etkileri kontrollü, randomize çalışmalarda araştırılmamış olmasına rağmen sıvı retansiyonu olduğunda ya da pulmoner konjesyon, periferik ödem geliştiğinde bu ajanların kullanımı gereklidir. Diüretiklerin kullanımı dispnede hızlı düzelme ve egzersiz toleransında hızlı düzelme ile sonuçlanır (125). Diüretikler mümkün olduğunca ACE inhibitörleri ile kombinasyonda kullanılmalıdır (126). Hafif kalp yetmezliği tiazid diüretiklerle tedavi edilebilir ama kalp yetmezliği arttıkça loop diüretikler genellikle gerekli olur. Eş dozlarda bütün loop diüretikleri idrar çıkışında benzer artış sağlar. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar genellikle loop diüretiklerinin dozunda artış gerektirir. Bu, böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ya da furosemidin gastrointestinal emiliminin azalması nedeniyle olabilir. İntravenöz ilaç uygulaması ve özellikle sürekli intravenöz infüzyon diüretik direncinin gelişmesine neden olabilir. Glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/dak ’nın altına düştüğünde tiazid diüretikler daha az etkilidir, bu duruma kalp yetmezliği olan yaşlı hastalarda sık rastlanır. İleri evre kalp yetmezliğinde tiazidler loop diüretikler ile sinerjik etki gösterebilir ve kombinasyonda kullanılabilir. Bu kombinasyonun etkisi loop diüretiklerin dozunun artmasıyla oluşan etkinlik ve yan etkiler açısından değerlendirildiğinde daha üstündür (127). Potayum tutucu diüretikler: Kalp yetmezliği için diüretik kullanan hastaların çoğu bir ACE inhibitörü ile de tedavi edilecektir. Yakın zamana kadar potasyum tutucu diüretikler ile ACE inhibitörleri potansiyel olarak tehlikeli görülmekteydi. Kontrollü çalışmalarda loop diüretikler ve ACE inhibisyonuna yanıt vermeyen hastalarda 50-200 mg gibi diürez ve natriüreze neden olan dozlarda spironolakton uygulamasının hiperkalemiye neden olmadan hızlı kilo kaybına yol açtığı gösterilmiştir. Ancak triamteren, amilorid gibi güncel potasyum koruyucu diüretikler ve görece olarak yüksek dozlarda spironalakton sadece uygun ACE 51 inhibitör tedavisine rağmen sürekli diüretik ile tetiklenen hipokalemi varsa ya da ACE inhibisyonu ve düşük doz spironalaktona rağmen şiddetli kalp yetmezliğinde düşünülmelidir. ACE inhibisyon tedavisine ve anjiotensin reseptör blokerleri ile replasmanına intolerans olması da benzer kısıtlamalar ile ilgilidir. Oral potasyum takviyeleri diüretik tedavisi sırasında vücut potasyum depolarını sürdürmede daha az etkildir. Genel olarak bütün potasyum koruyucu diüretiklerin kullanımı serum kreatinin ve potasyumunun tekrarlayan ölçümleri ile izlenmelidir. Bu konudaki pratik yaklaşım, tedavi başlandıktan sonra her 5-7 günde bir serum kreatinin ve potasyum seviyelerinin değerler stabil oluncaya kadar ölçülmesidir. Bundan sonra her 3-6 ayda bir yapılabilir (128). 2.2.15.2.3. Aldosteron reseptör antagonistleri – spironolakton: Aldosteron antagonizmi ileri evre kalp yetmezliğinde (NYHA 3-4) önerilmektedir. ACE inhibisyonu ve diüretiklere ek olarak sağ kalım ve morbiditeyi artırır(129). Spironolakton yüksek dozlarda diüretik ajan olarak geliştirilmiş olmasına rağmen kalp yetmezliğinin patofizyolojisinde önemli rol oynadığı anlaşılmıştır. Vasküler ve pulmoner fibrozisi, potasyum ve magnezyum tükenmesini, sempatik aktivasyonu, parasempatik inhibisyonu ve baroreseptör disfonksiyonunu engeller. ACE inhibitörleri dolaşan aldosteron seviyesini yetersiz düzeyde baskılar (130). Spironolaktonun uygulanması ve dozajı: 1. ACE inhibitörü / diüretik kullanımına rağmen şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda düşünülür. 2. Serum potasyumu (< 5.0 mg/dl) ve kreatinini kontrol edin. 3. Günlük 25 mg spironolakton ekleyin. 4. 4-6 gün sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin. 5. Eğer herhangi bir zamanda serum potasyumu 5-5.5 mg/dl arasında ise dozu %50 azaltın. Eğer serum potasyumu >5.5 mg ise sonlandırın. 6. Eğer bir ay sonra semptomlar devam ediyorsa ve normokalemi varsa dozu günlük 50 mg arttırın. Bir hafta sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin. 52 2.2.15.2.4. Anjiotensin 2 reseptör antagonistleri: Anjiotensin 2 resptör antagonistleri (ARB) semptomatik tedavi için ACE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda düşünülebilir. ACE inhibisyonları ile kombinasyonda ARB’ler kalp yetmezliği semptomlarını düzeltebilir ve kalp yetmezliğinin kötüleşmesinde hastaneye yatışı azaltır. Yan etkiler ve özellikle öksürük ACE inhibitörlerinden belirgin olarak daha azdır. Böbrek fonksiyonlarının takibi ACE inhibitörlerinde olduğu kadar ARB’lerde de esastır (131). 2.2.15.2.5. Kardiyak Glikozidler: Kardiyak glikozidler atrial fibrilasyon ve sol ventriküler disfonksiyona bağlı olan ya da olmayan herhangi bir derecedeki semptomatik kalp yetmezliğinde ventriküler hızı yavaşlatmak amacıyla ve böylece fonksiyon ve semptomları düzeltmek için endikedir (132). Sinüs ritminde, ACE inhibitör ve diüretik tedavisine rağmen sol ventriküler sistolik disfonksiyona bağlı persistan kalp yetmezliği semptomları olan hastaların klinik durumlarını iyileştirmek için digoksin önerilir (133).Digoksin ve dijitoksin en yaygın kullanılan kardiyak glikozidlerdir. Farmokodinamik etkileri aynıdır ancak farmokokinetik profilleri farklıdır. Digoksinin eliminasyonu renaldir. Buna karşılık dijitoksin karaciğerde metabolize edilir ve böbrek fonksiyonlarına daha az bağımlıdır, renal disfonksiyonlu yaşlı hastalarda potansiyel olarak faydalıdır (133). Kalp yetmezliğinde digoksin için endikasyon ve birincil fayda semptomları azaltmak ve klinik durumu iyileştirmek ve böylece sağkalıma etki etmeden kalp yetmezliği için hastaneye yatış riskini azaltmaktır (133). Kardiyak glikozidlerin kullanımının kontrendikasyonu bradikardi, ikinci ya da üçüncü derece AV blok, hasta sinüs sendromu, Wolff-Parkinson-White sendromu, hipertrofik obstruktif kardiyomiyopati, hipokalemi ve hiperkalsemidir (134). Digoksin: Serum kreatinin seviyesi normal sınırlarda ise (yaşlılarda 0.6251.25 mg, nadiren 2,5 mg) günlük olağan digoksin dozu 0.25-0.375 mg’dır. Kronik durumların tedavisinde yükleme dozu gerekli değildir. Tedaviye 2 gün içinde günde iki kez 0.25 mg ile başlanabilir. Renal fonksiyon ve plazma potasyumu tedaviye 53 başlamadan önce mutlaka ölçülmelidir. Kalp yetmezliğinde günlük uygun dozlar uygun şekilde azaltılmalıdır (134). 2.2.15.2.6. Hidralazin-İzosorbid Dinitrat: Vazodilatatör ajanlar kalp yetmezliğinin tedavisinde ek terapi olarak kullanılabilir. Yüksek doz hidralazin (300 mg kadar) ACE inhibisyonu olmadan yüksek doz izosorbid dinitrat ile kombinasyonun (160 mg’a kadar) mortaliteye bazı olumlu etkileri olabilir, ama kalp yetmezliği için hastaneye yatışa etkisi yoktur. Bu dozlarda egzersiz performansını enapril ile olandan daha fazla artırır. Mevcut tedaviye ek olarak tek başına nitratlar veya hidralazin kullanılmasının kanıtlanmış faydası olduğuna dair kanıt yoktur. Nitratlar eşzamanlı angina veya akut dispnenin rahatlamasında kullanılabilir. Sık dozajda (her 4-6 saatte) nitratlara karşı hemodinamik tolerans (taşiflaksi) erken gelişebilir. Aralıklar 8-12 saat olduğundan ya da ACE inhibitörleri veya hidralazin kombinasyonunda daha azdır (134). 2.2.15.2.7. Alfa Adrenerjik Blokaj Yapan İlaçlar Kalp yetmezliğinde alfa adrenerjik ilaçların kullanımını destekleyen kanıt yoktur. (135,136). 2.2.15.2.8. Kalsiyum Antagonistleri Genel olarak sistolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliğinde kalsiyum antogonistleri önerilmez. Diltiazem ve verapamil tipi kalsiyum antogonistleri sistolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliğinde önerilmez ve beta blokerler ile kombinasyonu kontrendikedir. ACE inhibitörleri ve diüretikleri içeren başlangıç tedavisine ek olarak yeni kalsiyum antogonistlerinin (felodipin, amlodipin) kullanılması sağkalım üzerinde plasebodan daha iyi etki göstermez. Felodipin ve amlodipin ile uzun süreli güvenlik verileri sağkalıma nötral etki gösterir, eşzamanlı arteriyel hipertansiyon veya anginada ek tedavi olarak düşünülebilir (135,136). 54 2.2.15.2.9. Pozitif İnotropik Ajanlar: İnotropik ajanlar yaygın olarak kalp yetmezliği epizodlarının şiddetini sınırlamada ya da terminal evre kalp yetmezliğinde kalp transplantasyonu için köprü olarak kullanılmaktadır. Ancak tedavi ile ilişkili komplikasyonlar olabilir ve bunların prognoza etkisi henüz tam olarak bilinmemektedir. Oral inotropik ajanlar ile tekrarlayan ya da uzun süreli tedavi mortaliteyi artırır. Güncel olarak kalp yetmezliği tedavisinde dopaminerjik ajanları önermek için mevcut veriler yetersizdir. İntravenöz inotropik ajanlar kötüleşen kalp yetmezliğinin şiddetli epizodlarının hemodinamik bozukluklarını düzeltmede kullanılmaktadır. Bu nedenle en sık kullanılan ajan dobutamindir. Dobutaminin kullanımı ile ilişkili problemler taşiflaksi, kalp hızında artış ve genellikle yetersiz vazodilatatör etkidir. Benzer problemler diğer cAMP bağımlı inotroplarda da mevcuttur, örneğin amrinon, milniron veya enoksimon gibi fosfodiesteraz inhibitörleri (136). Dopaminerjik Ajanlar: Güncel olarak oral dopamin analoglarının kalp yetmezliği tedavisinde önerilmesi için mevcut veriler yetersizdir. Kötüleşen kalp yetmezliğinin şiddetli ataklarının hemodinamik bozukluklarının kısa süreli düzeltilmesi için intravenöz dopamin kullanılmaktadır. Düşük dozlarda (3-5 µg/kg/ dak) böbrek kan akımını artırabilir. Kullanımı prospektif kontrollü çalışmalarda araştırılmamıştır ve progresyona etkisi iyi ortaya konmamıştır (137). 2.2.15.2.10. Antitrombotik Ajanlar: Antitrombotik tedavinin kalp yetmezliği olan hastalarda atriyal fibrilasyondan başka antikoagülasyonun kesin olarak endike olduğu vasküler olayları veya ölüm riskini modifiye ettiğini gösteren az kanıt vardır. Atriyal fibrilasyonu olan kalp yetmezliği hastalarında oral antikoagülanlar inme riskini azaltır. Ancak sinüs ritmi olan hastalarda daha önce vasküler olay geçirmiş ya da intra-kardiyak trombüs kanıtları olsa bile antitrombotik tedavinin kullanımını destekleyen kanıtlar eksiktir. Sol ventriküler trombüslü hastalarda tromboembolik olaylar riskinin arttığını destekleyen kanıtlar azdır. Kalp yetmezliği akut dekompansasyonu olan pek çok 55 hastada hastaneye yatış ve yatak istirahati gereklidir. Böyle hastalar ile yapılan randomize kontrollü çalışmalar düşük moleküllü heparinlerin yüksek dozlarda kullanıldığında derin venöz tromboz riskini azaltabileceğini düşündürmektedir. Başka ülkelerde yürütülen çalşmalarda mortalitede azalma eğilimi görülmesine rağmen (pulmoner embolizmin olası prezentasyonu) pulmoner embolizm riskinde azalma gösterilememiştir. Fraksiyone olmayan heparinlerin kullanımını destekleyen kanıtlar ve heparinler arasında karşılaştırmalı çalışmalar yoktur. Kalp yetmezliği olan ve yatak istirahatindeki hastalar düşük moleküler ağırlıklı heparinleri kullanmalıdır (138). 2.2.15.2.11. Beta Bloker İlaçlar: Beta-Bloker Ajanların Kalp Yetmezliğindeki Etki Mekanizması: Kronik kalp yetmezliğinde artan kardiyak adrenerjik etki myokard rezervinin tükenmesine ve kalp yetmezliğinin karakteristik özelliği olan sol ventrikül (LV) disfonksiyonuna yol açar. İnsan kalp yetmezliğinde kronik olarak artmış olan adrenerjik aktivitenin iki istenmeyen etkisi vardır; uyarı iletiminde desensitizasyon ve kardiyak miyositler üzerinde istenmeyen biyolojik etkiler (139-142). Uzamış kardiyak adrenerjik aktivasyonun birinci tip zararlı etkisi β adrenerjik uyarı iletiminin desensitize olmasıdır. Bu kronik yetmezlik bulunan insan kalbinde kronik adrenerjik uyarının tespit edilen ilk istenmeyen etkisidir. Uyarı iletimindeki azalmanın klinik sonuçları kalp yetmezliğinin klinik semptomlarını tanımlamaya yarayan myokard rezervinde azalma ve maksimum egzersiz cevabındaki bozulmalar gibi değişikliklerdir (143,144). Kronik olarak artmış kardiyak adrenerjik uyarımın zararlı etkilerinin görülmesinin ikinci nedenide kardiyak myositler üzerindeki istenmeyen etkisidir. Bu etkinin klinik sonlanımı ilerleyici LV (sol ventrikül) disfonksiyonudur. Yetmezlik bulunan kalp üzerindeki uzun süreli β adrenerjik uyarının ilerleyici LV disfonksiyonuna yol açması, norepinefrinin yüksek orandaki sempatik etkinliğinin insan myokard fonksiyonu üzerine olan etkisi ve kronik kalp yetmezliğinde β adrenerjik blokerlerin LV fonksiyonunu düzeltmesiyle kanıtlanmıştır (142, 145, 146). Genel olarak LV fonksiyonundaki bu düzelme 56 kardiyak myositler üzerindeki zamana bağımlı biyolojik etki ile sağlanmaktadır çünkü, β bloker ajanların akut uygulanmasının farmakolojik etkisi kontraktilitenin azalmasıdır. β – blokajının intrensek sistolik fonksiyon üzerindeki paradoksal ama uzun dönemde yararlı etkisinin kısmen geri dönüşümlü, adrenerjik uyarımlı istenmeyen myokard sürecine, gen ekspresyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir (142, 147-149). Pozitif inotropik cevap ve advers biyolojik etki için bağlanan insan ventrikül miyokardı β adrenerjik reseptörleri söz konusu olduğunda kardiyak miyositler iki major alt tipe sahiptir; β1 ve β2. Yetmezlik bulunmayan ya da genç yaştaki bir ventriküler miyokard % 75 – 80 β1 ve % 20 – 25 β2 reseptöre sahipken, yetmezlik bulunan ya da yaşlı bir miyokard % 30-40 β2 ve %60 – 70 β1 reseptöre sahiptir (150,151). Βeta adrenerjik reseptörlerle karşılaştırıldığında, α1- adrenerjik reseptörler ve anjiotensin II AT1 reseptörleri insan kalbinde düşük yoğunluktadır ve yalnızca ventriküler miyokardda ki marjinal kontraktilite artışlarını kontrol ederler. Ancak her iki reseptör yolu hem modellerde hem de insan kalbinde güçlü bir büyümeyi uyarıcıdır (152, 153). Kronik sistolik yetmezlikten etkilenen tüm ventriküllerde β1 reseptörleri azalır. Yani, radioligand bağlanma yöntemi ile tespit edilen reseptör protein miktarı, hücre yüzey membranı dahil olmak üzere, tüm hücresel kompartmanlarda azalmıştır. Bu, β adrenerjik yolda en sık görülen anomalidir ve kalp yetmezliğinin ciddiyetine ve kalp kası hastalığının cinsine bağımlı olarak değişir. Yetmezlik gelişen ventrikülde ikinci β reseptör anomalisi β2 reseptörünün bağlanamamasıdır (154-156). Rapor edilen üçüncü bir β reseptör anomalisi sadece iskemik kardiomiyopatide görülen ve hafif derecede down regülasyonun da görüldüğü β1 adrenerjik reseptörün bağlanmamasıdır. İnsan kalp yetmezliğinde dördüncü ve en son rapor edilen reseptör bağlantılı anomalisi β adrenerjik reseptör kinaz upregülasyonu ve bunun yol açtığı hem β1 hem de β2 reseptör fosforilasyonudur. Bu olay reseptörün bağlanamamasında rol oynar. Bu enzim agonist aktivitesi ile β adrenerjik reseptör bağlanması ve G proteininin β ve γ subünitelerine bağlanması ile membran ile ilişkili hale gelir (157160). Sonuncu, özellikle basınç altındaki miyokardda oldukça önemli bir anomali adenil siklaz enziminin fonksiyon (ve belki de) miktarında ki downregülasyondur. 57 Orta derecedeki değişiklik ağır primer pulmoner hipertansiyon sonucu basınç altında kalan sağ ventrikülde, hafif değişiklikler ise orta derecede pulmoner hipertansiyon ve idiyopatik dilate kardiomiyopati sağ ventrikülde oluşur. Dahası basınç yüklenmesi altındaki köpek miyokardiyumunda adenil siklazın downregülasyonu hipertrofiden yetmezliğe geçiş esnasında oluşur. Yani, adenil siklaz fonksiyon ya da miktarındaki azalma basınç yüklenmesi sonucu gelişen kalp yetmezliğinin bir indikatörüdür (155, 157, 161). Kronik Yetmezlik Bulunan İnsan Kalbinde β Adrenerjik Reseptör Bloker Ajanların Etkileri: Bir çalışmada ve yayında belirtildiği üzere, β bloker ajanlar tedavinin süresine bağlı olarak 2 ayrı etkiye sahiptir. Akut uygulamada β bloker ajanlar adrenerjik olarak kontrol edilen inotropik ve kronotropik etkilerin çekilmesine sekonder olarak ortaya çıkan farmakolojik etki ile miyokard fonksiyonlarını baskılarlar. Tersine, uzun süreli uygulamalarda (>1 ay) primer veya sekonder dilate kardiyomiyopatik insanlarda miyokard fonksiyonlarındaki bozulmayı ve yeniden yapılanmayı engellerler. İntrensik sistolik fonksiyon üzerindeki “biyolojik” etki ile miyokard fonksiyonunu iyileştirir, yeniden yapılanmayı (remodeling) düzeltir (yani, hipertrofiyi geriletir ve ventrikül geometrisi düzelir). Ek olarak, bazı β bloker ajanlar β adrenerjik sinyal iletimindeki anomalileri düzeltir (142, 147, 148, 150, 162-166). Β-bloker ajanlar arasındaki farklar: Β-bloker ajanlar heterojenik bir gruptur ve birinin klinik etkinliği diğerlerinin etkinliğini belirlemez. Ayrıca bu ajanlar akut/kronik farmokolojik, hemodinamik ve biyolojik etki olarak da farklıdır. Fakat benzer guruplarda β-bloker ajanların temel özellikleri benzer olduğundan biribirine yakın klinik sonuçlar alınabileceği görülmektedir. Tablo 5’te 4 tip β-bloker ajan, ilacın gelişimindeki temel özellikler ve farmokolojik özelliklerine gore tanımlanmaktadır. Birinci jenerasyon ajanlar (propranolol ve timolol) prototip olarak klinik kullanıma sunulmuştur. Selektif olmamalarına rağmen β1 ve β2 reseptörlerine eşit afinite ile bağlanırlar ve başka bir önemli klinik özellikleri yoktur. İkinci jenerasyon ajanlar β1 veya β2 selektif bloker olarak tanımlanmıştır. β1 selektif olanlar klinik kullanım için geliştirilmiştir.. Üçüncü 58 jenerasyon ajanlar reseptör blokajında selektif ya da non selektif davranabilirler. Çünkü bu gruptaki ajanların çoğu hipertansiyon tedavisi için gelişirilmiş olup temelde vasodilatatör etkileri vardır. Ek özelliklerinin keşfedilmesi ve bu özelliklerin kalp yetmezliği tedavi indeksini arttırdığının anlaşılması üzerine dördüncü jenerasyon ajanların ortaya çıkmasına neden olmuştur. İdeal olarak bu ajanların kombine β1 ve β2 blokajı, α1 blokajı, vazodilatasyon, agonizim ve reseptör modifikasyonu etkileri olmalıdır (Tablo 5) (167). Tablo 5: β adrenerjik bloker ajanların sınıflaması Birinci jenerasyon; β1 ve β 2 için non selektif blokaj, kökten gelen bir özellik yok (propranolol, timolol) İkinci jenerasyon; β1 ve β 2 blokajı selektif, kökten gelen özellik yok (metoprolol, atenolol, bisoprolol) Üçüncü jenerasyon; Selektif ya da non selektif; Potansiyel olarak temel özellikler, (carvedilol, bucindolol) Dördüncü jenerasyon; Non selektif; etkinliği arttırıcı ya da yan etkileri azaltıcı temel özellikler Birinci, ikinci ve üçüncü ajanların hepsinde kalp hızındaki azalma belirlenen bloker etkiye sahip olmasına rağmen kalp yetmezliğindeki akut farmakolojik etkiler değişir. Birinci jenerasyon ajan, propranolol, kardiyak indeksi azaltır ve sistemik vasküler direnci arttırır. Miyokard depresyonu ve vazokonstruksiyon etkisi nedeniyle birinci jenerasyon ajanlar kronik kalp yetmezliğinde kullanılamaz. İkinci jenerasyon ajan, metoprolol, β2 reseptör vazodilatasyonunu antogonize etmediğinden dolayı kardiyak indekste daha az azalmaya ve daha az konstriksiyona yol açarlar. Üçüncü jenerasyon ajanlar, bucindolol ve carvedilol genel olarak kardiyak indeksi azaltmazlar çünkü sistemik vasküler dirençteki azalma ve vazodilatasyon sonucu miyokard depresyonu olmaz. Bundan dolayı her iki ajan non selektif olmalarına rağmen vazodilatatör etkileri nedeniyle kronik kalp yetmezliğinde iyi tolere edilirler. İkinci ve üçüncü jenerasyon ajanların kronik etkileri de değişiklik gösterir. Üçüncü jenerasyon ajanlar β2 reseptör blokajı ve atipik reseptör modulator etkileri nedeniyle daha belirgin anti adrenerjik etki göstrirler. Yalnızca β2 reseptör blokajı ile kardiyak 59 koruyucu etki göstermezler bunun yanında presinaptik β2 blokajı yoluyla kardiyak (carvedilol ve bucindolol) ve sistemik ( bucindolol) adrenerjik aktiviteyi azaltırlar (166,168). SONUÇ; Özet olarak kronik kalp yetmezliğinde β bloker ajanların etki mekanizması adrenerjik nedenli intrensik miyokard disfonksiyonunun ve remodelingin önlenmesidir. Bu, direkt veya dolaylı yoldan hücresel kontraktil disfonksiyon ve remodelinge neden olan faktörlerin zamana bağımlı etkilerle inhibe edilmesidir. Bloker ajanların disfonksiyonu ve remodelingi engelleme etkisi ACE inhibitörlerine benzer fakat bu anomalileri geriye döndürme etkisi benzersizdir. Dahası, β adrenerjik blokaj miyokard yetmezliği ve remodeling oluşumuna neden olan temel mekanizmaları düzeltebilen yegane tedavidir. Βeta blokaj ile hangi olası moleküler mekanizmaların daha fazla etkilendiğine karar vermek için dikkatle yapılmış çalışmalara ihtiyaç vardır. Potent antiadrenerjik ajanların kalp yetmezliği tedavisinde kullanımı yeni bir yaklaşımdır. Bu da önceleri müdahale edilemeyen vakaların medikal tedavi ile düzelebileceğini göstermektedir. 2.2.15.2.12. Kalp Yetmezliğinde Karvedilol Karvedilol, non-selektif bir β-blokerdir ve yakın zamandaki klinik çalışmalarda mortalitede açıkça bir azalma sağladığı gösterilmiş olan tek β-blokerdir. Diğer β-blokerlerle karşılaştırıldığında, karvedilolün kalp yetmezliğinde ek olarak avantajlı etkilerinin olduğu ve kalp yetmezliğinin rutin tedavisinin bir bölümü olarak düşünülmesi gerektiği ileri sürülmektedir. Yakın zamanda β-bloker ajanların etkilerine dair, geniş randomize çalışmalar bildirilmiştir. Beta-bloker karvedilol ile yürütülen sadece bir çalışma, mortalitede açıkça bir azalma göstermiştir; fakat etki geniştir. Bu derleme, karvedilolün kalp yetmezliğinde reçetelenmesine dair kanıtları ve bunun, beta-bloker sınıfı bir etki olduğuna dair tartışmalı kanıtları incelemektedir (169,170). Karvedilolün özellikleri: Karvedilol kalp yetmezliğinde araştırılmış olan diğer beta-blokerlerden farklıdır. Karvedilol selektif olmayan bir beta blokerdir. Beta2-blokajı hem kardiyak 60 miyositi aşırı katekolominlerden korumada hem de katekolamin ile tetiklenen hipokalemide avantajlı olabilir. Beta1 selektivitesinin teorik avantajı bu ajanların enfarktüs sonrası uzun süreli dönemde major morbidite ve mortaliteyi azalttığına dair güçlü kanıtların olmaması nedeniyle düşünülmelidir. Alfa-blokerler kalp yetmezliğinin tedavisinde çok başarılı olmamasına rağmen bu sempatik aktivasyonun uyarılmasına bağlı olabilir. Alfa blokaj ile sağlanan vazodilatasyon, kalbin refleks sempatik aktivasyondan korunmasında avantaj olabilir (169,171,172). Karvedilol aynı zamanda güçlü bir antioksidandır ve metabolitlerinden biri E vitamininden 100 kat fazla anti-oksidan güçtedir. Antioksidan aktivite serbest radikal hasarını, düz kas hücre proliferasyonunu ve ateroma progresyonunu azaltabilir (169). ABD’de 1000’den fazla hastanın katıldığı araştırmalarda karvedilolün yaşam kalitesini ve New York Kalp Cemiyeti (NYHA) işlevsellik sınıfını artırdığı gösterilmiştir (170,171). Bu verilerin dikkatli incelenmesi, bu çalışmalarda karvedilolün en büyük avantajının en azından ilk 6 ay için kötüleşmeyi önlemesi olduğunu düşündürmektedir. Bu, beta-blokerlerin problemlerinden birinin altını çizmektedir. Sempatik düzelme açısından kısa süreli kazanç vardır; aslında hastalar geçici olarak kötüleşebilir. Avusturalya-Yeni Zelanda Karvedilol Çalışması (ANZ) 18 ayda bu farkların kaybolmasına rağmen 6 ayda semptomlarda kötüleşme eğilimi ve NYHA grubunda kötüleşme bildirmiştir. Bu grupta semptomatik faydanın olmaması çok hafif kalp yetmezliğine sahip oldukları gerçeği ile erken kötüleşmenin riskinin az olduğunu yansıtabilir (173). Sol ventriküler sistolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliğinde beta blokerlerin en tutarlı etkisi güçlü bir prognostik indeks olan ejeksiyon fraksiyonunu (EF) artırmaktır. ACE-I’leri ile EF’de ortalama artış yaklaşık %2, beta-blokerler için yaklaşık %5 iken, karvedilol ile artış >%9 olarak görülmüştür(171). Karvedilol çalışmalarında rekürren MI riski düşük olmasına rağmen, daha ileri bir olay riski ya da revaskülarizasyon gereksinimi plaseboya göre azaldı. Bu araştırmada karvedilolün transplantasyona kadar ilerleme konusu üzerindekini etkisini saptamaya yetmeyecek kadar az hasta transplantasyona ilerledi. MDC araştırması DCM çalışmasına bağlandı. CIBIS çalışmasında çok az kardiyovasküler olay vardı (beş MI ve 13 inme) ve bisoprolol ile plasebo arasında çarpıcı fark bulunamamıştır (174,175). 61 ABD çalışmasında karvedilol 6,5 aylık ortalama takipten sonra ölüm riskinde de %65’lik bir görece azalma sağladı. ANZ çalışmasında karvedilolün mortaliteye belirgin istatistiksel etkisi gösterilmemiş olsa da 18 ayda %23 görece risk azalması vardı. Bu sadece ABD verilerinin pozitif sonuçlarının pekiştirilmesi değil, SOLVD çalışmalarında enalapril ile gözlenen %16’lık görece azalma lehine karşılaştırma idi. Mortalitede azalma eğilimi istatistiksel anlamlılığa ulaşmamasına rağmen CIBIS araştırmalarında da görülmedi (173, 175, 176). Selektif olmayan beta-blokerlerle yapılan uzun süreli enfarktüs sonrası çalışmalarda selektif beta blokerlere göre mortalitede daha sürekli azalma görülmesi (%26-37; p<0.001) farklı beta blokerler ile mortalitede elde edilen faydalarda farklar olabileceğine işaret etmektedir. Karvedilol ile elde edilen ek faydaların tümüyle beta2-adrenoseptör bloke edici özelliğinden mi yoksa molekülün henüz bilinmeyen diğer özelliklerinden mi olduğu net değildir (172) . ABD çalışmasında, beta blokerlerin mortaliteye faydaları DCM’deki hastalar ile iskemik kalp hastalığında benzer gözlendi. Bu, CIBIS çalışmasında bisoprololün etkilerine zıttır. DCM’de hastalar faydaları doğrulamıştı. Bu, çalışma boyutunun yetersizliğini yansıtmasına rağmen enfarktüs sonrası çalışmalarda beta1 selektif blokerler ile elde edilen uzun süreli faydaların olmaması ile uyumludur (173,175). Hafif, orta ve şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar morbidite ve mortalite faydalarını karvedilolden sağlamış olabilir ve tedavi için düşünülmelidir. Karvedilol ile enfarktüs sonrası bir çalışma mevcuttur ve sonlanma noktasında morbidite/mortalite kombine fayda göstermiştir (177). Karvedilolün, post enfarktüs mortalitede diğer selektif olmayan beta-blokerler gibi benzer fayda göstermesini beklemek mantıklıdır. Karvedilolün en önemli ikna edici etkileri olan progresif ventriküler disfonksiyonu geciktirmeleri uzun süreli faydaların olası olduğu hastalarda kalp yetmezliğinin seyrinde erken başlanması gerekliliğini düşündürür. Daha hafif olguların tedavisi tedavinin başlanması ile görülen hipotansiyon problemlerini ve kalp yetmezliğinin kötüleşmesini en aza indirecektir. Karvedilol çalışmalarında ortalama yaş <60’dır. 75 yaşın üzerinde az sayıda hasta karvedilol ile tedavi edilmiştir. Karvedilol, kalp yetmezliği olan güçsüz yaşlı hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Astım, beta blokerler için kesin kontrendikasyon olmayı sürdürür. Karvedilolün kronik obstrüktif solunum yolu hastalarındaki 62 güvenilirliği değerlendirilmelidir ve belirgin bronşiyal aşırı duyarlılığı olmayan hastalar dikkatle tedavi edilebilir. Kritik derecede ekstremite iskemisi olmadığı sürece periferik vasküler hastalık kontrendikasyon değildir, böylesi olgularda uzman tavsiyesi gereklidir.Digoksini bırakmasına rağmen istirahat kalp atım hızı 60/dak’nın altında olan hastalar ya da sistolik kan basıncı <90 mmHg olanlar güncel kanıtlara göre tedavi edilmemelidir. Karvedilol angina ve kalp yetmezliği tedavisi için akılcı seçenektir. Ancak angina tedavisi için gerekli doz karvedilolün kalp yetmezliğinde başlanması gereken dozundan çok fazladır. Hastayı etkili doza titre etmek aylar sürebilir. Nitratlar ve amlodipin geçici olarak semptomların kontrolünde kullanılabilir. Karvedilol, stabil olmayan angina, infarktüs veya ani ölüm açısından koroner hastalık progresyon riskini azaltır. Kalp yetmezliğinde karvediol başlanmasının güvenilirliği: Klinik çalışmalar, beta blokerlerin kullanımının önceleri düşünülenden daha güvenli olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte klinik araştırmalarda betablokerler için uygun olduğu düşünülen hastaların %5’inde hipotansiyon ya da kalp yetmezliğinde kötüleşme olur. Hipotansiyon genellikle tedaviye devam etmekle ve/ veya diüretik dozunu azaltmak ile sonlanır. Karvedilol ile başlangıçta kötüleşme gözlenen hastalarda uzun süreli tedaviden fayda sağlanabilir. Diüretik dozunda geçici artış gerekebilir. Klinik çalışmalara katılma ve dışarıda bırakılma kriterlerine uymayan ve yaşlılar gibi dikkatli seçilmemiş populasyonda daha fazla problemlerin görülmesi olasıdır (178). Karvediol dozu: Klinik araştırmalar karvedilolün günde iki kez 3.125-6.25 mg dozunda başlanması gerektiğini düşündürmektedir, düşük dozlar ile başlama problemleri azaltır ancak bu konuda kanıt yoktur. Klinik yanıta göre doz 1-2 haftalık aralıklar 2 katına çıkarılmalıdır, terapötik doz klinik çalışmalarda kullanılan kadardır. Kalp yetmezliğindeki diğer tedavilerin çoğunda olduğu gibi karvedilol için de optimum doz henüz saptanmamıştır. Karvedilol ile yapılan doz aralığı çalışmaları daha fazla beta-bloker dozunun daha fazla EF artış sağladığını göstermektedir. Karvedilol verileri günde iki kez 6.25 mg dozunun mortalitede göze çarpan azalma gösterdiğini 63 ama günde iki kez 25 mg’a kadar olan dozların daha etkili olabileceğini düşündürmektedir.(179). ACE-I’leri ile etkileşim: Karvedilolün faydaları ACE-I’lerinkilere eklenmiştir. ACE-I’lerinin kronik kullanımı anjiotensin I’in birikimine neden olur ve anjiotensin II sentezini azaltır. Karvedilol, faydalarının bazılarını ya da hepsini renini azaltarak gösterebilir bu nedenle anjiotensin I’in birikiminin önlenmesi ve ACE-I’lerinin uzun süreli kullanımının faydalarını korur. Bu durum aynı zamanda reninin etkisinin ACEI’lerinin daha fazla gerekli olmadığı şeklinde yorumlanabilir. Bu, mevcut uygulama için tehlikeli bir varsayım olabilir. Bir randomize çalışma bu konunun yolda olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak kalp yetmezliğinin rutin tedavisinde en azından bir beta-blokerin yer alması gerektiğini düşündürecek iyi kanıtlar mevcuttur. ACE-I’leri ile daha fazla sayıda pozitif araştırma verileri mevcut olmasına rağmen kalp yetmezliği olan hastaların %40’ından azı güncel olarak bu tedaviyi almaktadır. ACE-I’lerin kullanımdaki bazı kısıtlamalar şüphesiz uygundur, çünkü bu ajanların ile örneğin yaşlılarda kullanımı ile ilgili uygun kanıtlar mevcut değildir (180). 2.2.16. Kalp Yetmezliği Progresyonun Engellenmesi ve Yaşam Süresinin Uzatılması: Son 20 yılda konjestif kalp yetmezliği tedavisindeki en önemli ilerleme sol ventrikül disfonksiyonu ve dilatasyonunun, remodeling süreciyle ilerlemesini engelleyen ilaçların bulunmasıyla gerçekleşmiştir. Anjiyotensin II, aldosteron, katekolaminler, endotelin ve proinflamatuar sitokinlerin kanda anormal seviyelerde dolaşmasının miyokard kaybını ve disfonksiyonunu ve intertisiyel fibrozisi artırdığı bilinmektedir. Bunun sonucunda ise progresif sol ventriküler dilatasyon, patolojik hipertrofi ve ileri sistolik ve diyastolik disfonksiyon meydana gelmektedir. Reninanjiyotensin-aldosteron sistemi inhibitörleri, beta blokerler ve fibrozisi engelleyen ilaçlar bu kötü yönlü remodelingi engelleyerek daha ileri bozulma ve ventriküler disfonksiyonun önüne geçmektedir. ACE inhibitörleri, Beta blokerler (metoprolol, carvedilol, bisoprolol) ve spironolakton ile yaşam süresinde artış kanıtlanmıştır. 64 Ancak konjestif kalp yetersizliğinde mortalitenin %40-50 oranında sebebi ani kardiyak ölümdür. Ani ölümün ventriküler fibrilasyon nedeniyle oluştuğu düşünülse de miyokard infarktüsü, sinüs nod ve ileti anomalilerine veya hemodinamik anomalilere yanıta bağlı bradiaritmiler de ani ölüm sebebi olabilir. Beta blokerler bu mekanizmaları etkileyerek ani ölüm insidansını %40-50 oranında azaltmaktadır. Antiaritmik ilaçlar proaritmojenik etkileri nedeniyle etkili bir tedavi seçeneği olamamaktadır. Seçilmiş hasta gruplarında koroner revaskülarizasyon, intrakardiyak defibrilatörler, biventriküler pacing, kalp transplantasyonu ile sürvi artırılabilmektedir. 3.MATERYAL VE METOD Ocak 2004 – Temmuz 2004 tarihleri arasında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Dahiliye polikliniği ve kardiyoloji polikliniğine başvuran ve 2. Dahiliye servisi ve Koroner Yoğun Bakım ünitesinde yatarak izlenen toplam 50 hasta çalışmamıza dahil edildi. Bu hastaların 31’i erkek, 19’u kadın idi. Bu hastaların 10’u akut miyokard infarktüsü (akut kalp yetmezliği), 9’u iskemik etiyolojili kronik kalp yetmezliği olmak üzere 19 hasta iskemik etiyolojisi bilinen kalp yetmezlikli, 26 hasta iskemik etiyolojisi bilinmeyen veya saptanmayan kalp yetmezliği, 4 hasta sol 65 ventrikül hipertrofisi ve 1 hasta diastolik kalp yetmezliğine sahip idi. Tüm hastaların ayrıntılı amannezi alınarak, fizik muayeneleri yapıldı, özgeçmiş, kullandığı ilaçlar ve sigara anamnezi kaydedildi. Çalışma hakkında hastalara bilgi verildi, kabul etmeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı. Bu hastaların kalp yetmezlikleri ekokardiyografi ile belgelendi. Akut kalp yetmezlikli hastalar çoğunlukla akut miyokard infartktüsü sonucu kalp yetmezliği gelişen hastalardı. 50 hastanın 1 tanesi exitus olduğu için, 1 tanesinede ulaşılamadığı için çalışmayı tamamlayamadı. Başlangıçta tüm hastalardan proBNP ve biyokimya (açlık kan şekeri, kreatinin, CK, CKMB, LDH, AST, ALT, sodyum, potasyum, ürik asit, total kolesterol, trigliserid, HDL, LDL, VLDL), hemoglobin, hematokrit ve sedimantasyon değerleri için kan alındı. Hastaların EKG’leri çekildi ve New York Kalp Cemiyeti’nin (NYHA) sınıflamasına göre derecesi belirlendi. Hastaların ilk ekokardiyografisi yapıldı. Transtorasik ekokardiyografiler aynı hasta için aynı uzman tarafından yapılacak şeklinde tasarlandı. Ekokardiyografide saptanıp çalışmada kullanılan parametreler; ejeksiyon fraksiyonu, sol ventrikül diyastol sonu çapı ve sol atrium çapı olarak belirlendi. Bütün hastalara beta bloker olarak karvedilol verildi. Bütün hastalar kalp yetmezliği dozunda farklı anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ve/veya anjiotensin reseptör blokeri kullandı, gerektiğinde dozun arttırılmasına izin verildi. Hastaların semptom ve fizik muayene bulgularına göre diüretik ve digoxin dozu ayarlandı. İntravenöz inotropik ilaç ve karvedilol dışı beta bloker ilaçlar hariç ilaç kısıtlaması yapılmadı. Hastalar 2, 4, 8 ve 16. haftalarda kontrole çağrılarak karvedilol dozu mümkün olan maximum doza çıkarıldı. 16. haftanın sonunda hastalardan kontrol proBNP için kan alındı ve kontrol ekokardiyografileri yapıldı. Çalışmaya alınmama kriterleri ise şöyleydi: İntravenöz pozitif inotropik ajan kullanımı, stabilize edilemeyen / dekompanse kalp yetmezliği ve kardiyojenik şok, hipotansiyon (sistolik kan basıncı < 85 mmHg), kalp atım hızı < 60/dk, 2. ve 3. derece AV blok, ileri kapak hastalığı bulunan hastalar, astım öyküsü olan veya orta – ileri evre KOAH’ı bulunan hastalar, klinik olarak belirgin karaciğer ya da böbrek yetmezliği (kreatinin >3.5 mg/dl) olan hastalar, gebelik ve karvedilol’e aşırı duyarlılık gibi beta bloker ilaçlara kontrendikasyonu bulunan hastalar çalışma dışı bırakıldı. BNP Laboratuvar İncelemesi: BNP’nin laboratuvar incelemesi hastaların klinik özelliklerinden habersiz bir uzman tarafından yapıldı. BNP için kan örnekleri 66 EDTA’lı tüplere alınarak santrifüj edildi ve plazma ayrılarak -20 C’de saklandı. Örnekler proBNP kiti ile E170 cihazında sandviç immunoassay yöntemi ile çalışıldı. Numunedeki proBNP, biotinlenmiş poliklonal proBNP antikor ve rutenyum ile işaretli poliklonal proBNP antikor, bir sandviç komplex oluşturur. Streptavidin kaplı mikropartiküllerin ilavesinden, sterptavidin ve biotin arasındaki ilişkiye bağlı olarak, komplex solid faza bağlanmış olur. Reaksiyon karışımı, mikropartikülleri magnetik olarak yakalayan bir elektrot yüzeyine aspire edildikten sonra, elektrota bir voltaj uygulaması ile kemiluminesan emisyon ölçülür. Sonuçlar kalibrasyon eğrisinden hesaplanır. İstatistiksel analiz: Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for windows 10.0 istatistik paket programı kullanıldı. Karşılaştırmalarda Mann withney u, Kruskal Wallis, Wilcoxon rant test ve pearson kolerasyon testleri kullanıldı. p<0.05 anlamlı kabul edildi. 4. BULGULAR Çalışmaya 31’i erkek, 19’u kadın olmak üzere 50 hasta alındı (Tablo6). Bu hastaların yaş ortalaması 63.7 ve tanı süresi ortalama 9.2 ay idi (Tablo7). Hastaların 31’nin (%62) sigara anamnezi vardı (Tablo8). Tablo 6. N % CİNS 67 Erkek 31 62,0 Kadın 19 38,0 Tablo 7. Minimum Maximum ortalama Standart sapma YAŞ (yıl) 33 TANI0 82 63,70 12,30 40 9,20 12,09 SÜRESİ (ay) Tablo 8. N % Yok 19 38,0 Var 31 62,0 SIGARA ÖYKÜSÜ Hastaların primer tanıları ve eşlik eden hastalıklar tablo 9 ve tablo 10’da görüldüğü gibidir. Tablo 9. (KKY: Konjestif kalp yetmezliği, LVH: Sol ventrikül hipertrofisi, MI: Miyokard infarktüsü, KY: Kalp yetmezliği) N % DİYASTOLİK KY 1 2,0 İSKEMİK KKY 8 16,0 KKY 26 52,0 KKY, İKH 1 2,0 LVH 4 8,0 MI (ANTERİOR) 5 10,0 PRİMERTANI MI (ANTERİOR) + KKY 1 2,0 MI (İNFERİOR) 8,0 4 68 Tablo 10. (İKH:İskemik kalp hastalığı, AP: Angina pektoris, HT:Hipertansiyon, DM: Diabetes Mellitus, KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, HL: Hiperlipidemi) n % Yok 15 30,0 Var 35 70,0 Yok 15 30,0 Var 35 70,0 Yok 36 72,0 Var 14 28,0 Yok 42 84,0 Var 8 16,0 Yok 46 92,0 Var 4 8,0 Yok 42 84,0 Var 8 16,0 Yok 37 74,0 Var 13 26,0 İKHveyaAP HT DM RENALYET. KOAH ANEMİ ARİTMİ HL 69 Yok 26 52,0 Var 24 48,0 42 84,0 BPH 2 4,0 CVA 5 10,0 HİPOTİROİDİ 1 2,0 DİĞER (Tablo 10’nun devamı) Burada renal yetmezlikli olgularla proBNP değerleri arasında anlamlı bir ilişki bulunurken diğerleriyle bu gösterilememiştir (Tablo 11,12,13 ve Şekil 1,2,3). Tablo 11. RENAL Yok VAR YETMEZLİK PROBNP Ortalama SS Ortalama SS p Once 3011,26 3876,29 9720,13 11589,63 0,004*** Sonra 1345,61 1767,85 2823,14 2992,05 0,300 Tedavi öncesi Pro BNP değerleri renal yetmezlikli olgularda, yetmezlik olmayan olgulara göre anlamlı derecede yüksektir(p<0.01). Tedavi sonrasında ise anlamlı bir farklılık yoktur (p>0.05) Şekil 1. 70 10000 8000 6000 yok 4000 var 2000 0 Once Sonra Tablo 12. HT Yok VAR PROBNP Ortalama SS Ortalama SS P Önce 2776,47 2584,14 4645,34 7130,27 0,727 Sonra 1469,67 1409,40 1602,64 2262,38 0,217 HT olan ve olmayan olgular arasında tedavi öncesi ve sonrasında anlamlı bir farklılık yoktur. (p>0.05) Şekil 2. 5000 4000 3000 yok 2000 var 1000 0 Once Sonra 71 Tablo 13. ARİTMİ Yok VAR PROBNP Ortalama SS Ortalama SS p Önce 4155,95 6631,07 3881,85 4787,70 0,723 Sonra 1292,20 1662,14 2285,00 2715,75 0,147 Aritmi olan ve olmayan olgular arasında tedavi öncesi ve sonrasında anlamlı bir farklılık yoktur. (p>0.05) Şekil 3. 5000 4000 3000 yok 2000 var 1000 0 Once Sonra Bu hastaların New York Kalp Cemiyeti (NYHA) sınıflandırmasına göre evresi arttıça proBNP değerlerininde arttığı gözlenmiştir. Elde edilen bulgular aşağıdaki gibidir (Tablo 14,15 ve şekil 4). Tablo 14. N % 1 9 18,0 2 26 52,0 NYHA 72 3 15 30,0 Tablo 15. NYHA I II III PROBNP ORT SS ORT SS ORT SS P Once 1104 2411 3410 6776 7040 5616 ,000 Sonra 761 1791 907 771 3242 2714 ,000 Tedavi öncesi proBNP değerleri NYHA III olgularında NYHA I ve II olgularına göre anlamlı derecede yüksektir. Tedavi öncesi pro BNP değerleri NYHA II olgularında NYHA I olgularına göre anlamlı derecede yüksektir. (p<0.001) Tedavi sonrası proBNP değerleri NYHA III olgularında NYHA I ve II olgularına göre anlamlı derecede yüksektir. (p<0.001) Şekil 4. 8000 7000 6000 5000 I 4000 II 3000 III 2000 1000 0 Once Sonra Tedavi öncesi ortalama proBNP değeri 3183 iken, bu değerin tedavi sonrası 1561 olduğu saptandı ve proBNP değerlerinin anlamlı derecede azaldığı görüldü. Tedavi ile ejeksiyon fraksiyonunun anlamlı derecede arttığı bulundu ve sol ventrikül diyastol sonu çap ve sol atrium çapının tedavi ile anlamlı derecede azaldığı bulundu. Bu bulgular aşağıda gösterildiği gibidir (Tablo 16 ve şekil 5, 6, 7). 73 Tablo 16. Önce Sonra Ortalama SS Ortalama SS P PROBNP 3183,06 3889,82 1561,08 2020,00 ,000*** EF % 40,46 11,47 45,29 10,10 ,000*** LVDSÇ 5,621 ,678 5,502 ,637 ,002** LA 4,342 ,627 4,277 ,577 ,000*** Tedavi sonrası proBNP değerleri tedavi öncesine göre anlamlı derecede düşmüştür (p<0.001). Tedavi sonrası EF % değerleri tedavi öncesine göre anlamlı derecede artmıştır (p<0.001). Tedavi sonrası sol ventrikül diyastol sonu çap değerleri tedavi öncesine göre anlamlı derecede düşmüştür (p<0.01). Tedavi sonrası sol atriyum çap değerleri tedavi öncesine göre anlamlı derecede düşmüştür (p<0.001). Şekil 5. 3500 3000 2500 2000 PROBNP 1500 1000 500 0 Once Sonra Şekil 6. 74 46 45 44 43 42 EF % 41 40 39 38 Once Sonra EF Şekil 7. 6 5,5 5 Once Sonra 4,5 4 LV DSÇ LA Tedavi öncesi proBNP, tedavi sonrası proBNP ve tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile diğer parametreler arasındaki ilişki aşağıda gösterilmiştir (Tablo 17). Tablo 17. PROBNP1 PROBNP2 FBNP R p r P r p YAŞ ,270 ,058 ,225 ,125 ,200 ,174 TANI SÜRESİ -,124 ,389 -,068 ,647 ,033 ,822 SİGARA ,092 ,523 -,024 ,873 -,028 ,852 EF%-1 -,233 ,103 -,528 ,000*** -,462 ,001*** 75 LVDSÇ-1 -,099 ,494 ,165 ,263 ,189 ,199 LA-1 ,039 ,788 ,097 ,513 ,116 ,433 EF%-2 -,576 ,000*** -,601 ,000*** -,501 ,000*** LVDSÇ-2 ,184 ,210 ,173 ,238 ,178 ,225 LA-2 ,129 ,383 ,107 ,467 ,138 ,348 GLUKOZ ,359 ,011*** ,439 ,002** ,418 ,003** CR ,641 ,000*** ,476 ,001*** ,489 ,000*** CK ,048 ,739 -,003 ,984 ,070 ,636 CKMB ,207 ,150 ,259 ,076 ,187 ,203 LDH ,204 ,155 ,028 ,849 ,147 ,319 AST ,188 ,192 ,148 ,315 ,134 ,366 ALT ,015 ,919 ,028 ,849 ,098 ,508 NA -,391 ,005** -,383 ,007** -,321 ,026* K -,156 ,280 -,105 ,478 -,138 ,350 ÜRİKA ,079 ,587 ,058 ,696 -,027 ,857 KOL. -,270 ,058 -,280 ,054 -,292 ,044* TG -,191 ,185 -,237 ,105 -,225 ,125 HDL -,048 ,739 -,219 ,135 -,232 ,112 LDL -,254 ,076 -,194 ,186 -,232 ,113 VLDL -,156 ,280 -,161 ,273 -,227 ,122 HGB -,235 ,100 -,320 ,027* -,423 ,003** HCT -,247 ,084 -,317 ,028* -,411 ,004** 76 SEDİM ,208 ,147 ,162 ,271 ,133 ,369 KARVEDİLOL -,394 ,005** -,405 ,004** -,405 ,004** Tablo 17’nin devamı. Tedavi öncesi proBNP değerleri ile tedavi sonrası EF % değerleri arasında orta derecede anlamlı negatif korelasyon vardır( r=-0,576 p<0.001). Tedavi öncesi proBNP değerleri ile Na değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır (r=-0,391 p<0.01). Tedavi öncesi proBNP değerleri ile maksimal karvedilol değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır(r=-0,394 p<0.01). Tedavi öncesi proBNP değerleri ile glukoz değerleri arasında zayıf derecede anlamlı pozitif korelasyon vardır (r=0,359 p<0.05). Tedavi öncesi proBNP değerleri ile kreatinin değerleri arasında orta derecede anlamlı pozitif korelasyon vardır (r=0,641 p<0.001). Tedavi sonrası proBNP değerleri ile tedavi öncesi EF % değerleri arasında orta derecede anlamlı negatif korelasyon vardır (r=-0,528 p<0.001). Tedavi sonrası proBNP değerleri ile tedavi sonrası EF % değerleri arasında orta derecede anlamlı negatif korelasyon vardır (r=-0,601 p<0.001). Tedavi sonrası proBNP değerleri ile Na değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır (r=-0,321 p<0.05). Tedavi sonrası proBNP değerleri ile maksimal karvedilol değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır ( r=-0,405 p<0.01). Tedavi sonrası proBNP değerleri ile HCT değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır (r=-0,320 p<0.05).Tedavi sonrası proBNP değerleri ile hemoglobin değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır(r=-0,317 p<0.05). Tedavi sonrası proBNP değerleri ile glukoz değerleri arasında zayıf derecede anlamlı pozitif korelasyon vardır (r=0,439 p<0.01). Tedavi sonrası proBNP değerleri ile kreatinin değerleri arasında orta derecede anlamlı pozitif korelasyon vardır (r=0,476 p<0.001). Tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile tedavi öncesi EF % değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır(r=-0,462 p<0.001). Tedavi 77 öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile tedavi sonrası EF % değerleri arasında orta derecede anlamlı negatif korelasyon vardır (r=-0,501 p<0.001). Tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile Na değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır (r=-0,383 p<0.01). Tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile maksimal karvedilol değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır (r=-0,405 p<0.01). Tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile HCT değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır (r=-0,423 p<0.01). Tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile hemoglobin değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır (r=-0,417 p<0.01). Tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile glukoz değerleri arasında zayıf derecede anlamlı pozitif korelasyon vardır (r=0,418 p<0.01). Tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile kreatinin değerleri arasında orta derecede anlamlı pozitif korelasyon vardır (r=0,489 p<0.001). Tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile kolesterol değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon vardır(r=-0,292 p<0.05). 78 5. TARTIŞMA VE SONUÇ Kalp yetmezliği sıklığı giderek artan, önemli bir morbidite ve mortaliteye sahip ciddi bir sağlık problemidir. Kalp yetmezliğinin etiyolojisinde bulunan iskemik kalp hastalığı, hipertansiyon gibi faktörlerin tedavisinde giderek artan başarılı gelişmelere rağmen kalp yetmezliğinin sıklığı azalmamakta, tam tersine yaygınlığı ve önemi giderek artan bir halk sağlığı problemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Burada toplumdaki yaşlıların oranının giderek artması ve miyokard infarktüsü tedavisindeki gelişmelerinde payı büyüktür. Miyokard infarktüsünde tanı ve tedavi imkanları arttıkça hayatta kalan hasta sayısı artmakta ve bu hastalar kronik kalp yetmezliği olarak karşımıza çıkmaktadır. Ülkemizde de görece olarak genç nüfusun daha fazla olmasına rağmen ortalama yaşam süresi uzamakta ve kardiyovasküler hastalıkların artan oranı düşünüldüğünde kalp yetmezliğinin üzerinde durulması gereken ciddi bir problem olduğu görülmektedir. Kalp yetmezliği tanısı, kalp yetmezliğine özgü semptomlar bulunmadığından gerek tanının kısa sürede konması gerekse ayırıcı tanı açısından erken dönemde tedaviye başlanıp morbitide ve mortalitenin azaltılması önem kazanmaktadır. Nefes darlığı yakınması başta kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) olmak üzere birçok hastalıkta bulunabilmekte ve özellikle acil servise başvuran hastaların ayrıcı tanısını ve kalp yetmezliği ile KOAH’ın birlikte bulunduğu hastalar gibi primer yakınmanın hangi hastalıktan kaynaklandığını tespit etmekteki güçlükler gibi tanıda bazı sorunları gündeme getirmektedir. Burada tanı ve tedavideki gecikme hastanın morbidite ve mortalitesine katkıda bulunmaktadır. Kalp yetmezliği progresif bir hastalıktır ve aynı zamanda hangi hastaların yüksek ölüm ve kardiyovasküler olay riskinde olduklarını tahmin etmek zordur. Mortalitenin göstergesi olduğu gösterilen ileri yaş, diabetes mellitus, New York Kalp 79 Birliği (NYHA) sınıflandırmasına göre ölçülen yüksek derecede fonksiyonel yetersizlik gibi birçok parametrenin yeterince güçlü olmadığı söylenmektedir. Bu nedenle prognozu ve yüksek mortalite olasılığına sahip hastaları daha iyi gösterebilecek parametrelere ihtiyaç duyulmaktadır. Aynı zamanda bu hastalara erken dönemde etkili bir tedavi başlanıp ve bu tedavinin etkinliğinin takip edilmesi prognozun belirlenmesi kadar hatta daha da önemlidir. Kalp yetmezliğinde natriüretik peptidler yukarıda konuşulan bilgilerde göz önüne alındığında önemi giderek artan ve bir hormon sınıfına ait belirteçlerdir. Natriüretik peptidler ventrikülden miyokard gerilimi ve artan intravasküler hacme yanıt olarak salınırlar. Biz çalışmamızda natriüretik peptidlerin (bu çalışmada proBNP kullanıldı) kalp yetmezliği tanı ve tedavisinin izlenmesindeki önemini tartışmak istedik. Bu amaçla iskemik / noniskemik, akut / kronik kalp yetmezliğine sahip 50 hasta alındı ve bu hastalara etkili dozda kalp yetmezliği tedavisi başlandı. Görüldüki tedavi öncesi proBNP düzeyleri anlamlı derecede yüksek ve tedavi sonrası proBNP düzeyleri anlamlı derecede azalmış idi (p<0.001). Ayrıca proBNP düzeyleri ile NYHA evresi arasında tedavi öncesi ve tedavi sonrası anlamlı bir ilişki saptandı. Evre ne kadar ileri ise proBNP düzeyleride o kadar yüksek idi (p<0.001). Ayrıca bu bulgular ekokardiyografik değerler ile korelasyon göstermekteydi. Daha önceden yapılan çalışmalarda da Doust ve arkadaşları, Maisel ve arkadaşları, Remme ve arkadaşları proBNP’nin semptomatik kalp yetmezliğinin tanısında kullanılabileceği göstermişlerdir (6, 39, 40, 41). Yoshimura ve arkadaşları, Wieczorek ve arkadaşları, Maisel ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarda proBNP’nin NYHA evresi ile kolere olduğu gösterilmiştir (18, 42, 66). Çalışmamızda elde ettiğimiz bulgular daha önce yapılmış çalışmalarda elde edilen bulgular ile uyumlu idi. Çalışmamızda aynı zaman da hastaların ekokardiyografik olarak tedavi sonrası ejeksiyon fraksiyonunda anlamlı derecede artış olduğu (p<0.001), tedavi sonrası sol ventrikül diastol sonu çapında anlamlı derecede azalma (p<0.01) ve tedavi sonrası sol atrium çapında anlamlı derecede azalma (p<0.001) saptanmıştır ve bu bulgular proBNP değerleri ile korelasyon göstermektedir. Ayrıca renal yetmezlik ile proBNP değerleri arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı (p<0.01) ve bu Maisel’in yapmış olduğu çalışmayla uyumlu idi (65). Hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi ve aritmi ile proBNP arasında bir ilişki gösterilememiş, KOAH için hasta sayısı yeterli 80 olmadığından değerlendirilmemiştir. Anemi için ise, hemoglobin ve hematokrit değerlerinin tedavi sonrası proBNP ve tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri arasında anlamlı zayıf negatif korelasyon gösterdiği saptandı. Kalp yetmezliğinin erken dönemde tanısının konması kadar efektif olarak tedavi edilmeside önemlidir. Çalışmamızda hastalara 3. kuşak beta bloker olan karvedilol verdik ve tedavideki etkinliğini göstermeye çalıştık. Karvedilol nonselektif beta adrenarjik blokajın yanında, alfa adrenarjik blokaj ve antioksidan özellikleri vardır (169). Packer ve arkadaşları, Cleland ve arkaşları, Basu ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmalarda karvedilol’un kalp yetmezliğinin ilerlemesini azalttığı ve NYHA evresini azalttığı (170, 171), ejeksiyon fraksiyonunda anlamlı artış sağladığı (171) ve mortaliteyi azalttığı (177) gösterilmiştir. Bizde çalışmamızda hastalara 2x3.125 mg dozunda karvedilol başlayıp hastaların mümkün olduğunca telore edebileceği dozlara kadar arttırıldı. Hastalarımızın ejeksiyon fraksiyonu değerlerinin ortalama %40.46’dan %45.29’a yükseldiği ve istatistiki olarak anlamlı olduğu görülmüştür (p<0.001). Aynı zamanda sol ventrikül diyastol sonu çapın ortalama 5.621 cm’den 5.502’e azaldığı (p<0.01) ve sol atrium çapının ortalama 4.342 cm’den 4.277’e azaldığı (p<0.001) ve tedavi sonrası bu değerlerin anlamlı derecede azaldığı görülmüştür. Bu değerler proBNP değerleri ilede kolere idi (p<0.001). Bu durum bize proBNP’nin tedavinin etkinliğini izlemek açısındanda kullanılabileceğini göstermektedir. Aynı zamanda tedavi sonrası proBNP ve tedavi öncesi-sonrası proBNP fark değerleri ile maksimal karvedilol değerleri arasında zayıf derecede anlamlı negatif korelasyon (p<0.01) saptanmıştır. Buda önceden bilinen bilgiler ışığında karvedilol dozu arttıkça tedavinin etkinliğinin artacağını düşündürmektedir. Sonuç olarak proBNP kalp yetmezliğinin erken tanısı, ayırıcı tanı özellikle acil servise dispne ile başvuran hastaların ayırıcı tanısında, kalp yetmezlikli hastaların takibi, fonksiyonel kapasitelerinin belirlenmesi, prognozun belirlenmesi (buna post miyokard infarktüsündeki hastaların prognozunun belirlenmesi dahil), tedavinin etkinliğinin takibinde güvenle kullanılabilecek pratik bir yöntemdir. Karvedilol kalp yetmezliğinin tedavisinde etkili bir tedavi yöntemidir. Çalışmamızın başlıca kısıtlılıkları şunlardır: Çalışmamız sınırlı sayıda hasta ile ve sınırlı sürede yapılmıştır. Tedavide kulanılan karvedilol için seçilmiş hastalar 81 kullanılmış olup bu hastalar içerisinde iskemik kalp yetmezlikli, akut miyokard infarktüslü hastaların sayısı sonuçları etkilemiş olabilir. Ayrıca hafif kalp kapak hastalığının etkisi göz ardı edilmiştir. Seçilen hastalar çoğunlukla semptomları belirgin olup, asemptomatik veya sınırda semptomları olan hastalarda proBNP değerlendirilmemiştir. Sonuç olarak proBNP’nin maliyet analizinin yapılıp klinikte hangi hasta gruplarında ve kalp yetmezliğinin hangi durumlarında kullanılması gerektiği ve bununla ilgili günlük hasta pratiğinde gerekli kılavuzların belirlenmesi gerekmektedir. 82 6.KAYNAKLAR 1. Stevenson LW: The limited availability of physical sings for estimating home dynamics in chronic heart in failure. JAMA 261:884-8, 1989. 2. Bouvy ML, Heerdink ER, Leufkens HG, Hoes AW. Predicting mortality in patiens with heart failure: a pragmatic approach. Heart 2003;89:605-9. (Abstract/Free Full Text) 3. Cowie MR, Wood DA, Coats AJ, Thompson SG, Suresh V, Poole-Wilson PA, et al. Survival of patients with a new diagnosis of heart failure: a population based study. Heart 2000; 83:505-10. (Abstarct/Free Full Text) 4. Scrutinio D, Lagioia R, Ricci A, Clemente M, Boni L, Rizzon P. Prediction of mortality in milt to moderately symtomatic patients with left ventricular dysfunction. The role of the New York Heart Association classification, cardiopulmonary exercise testing, two-dimensional echocardiography and Holter monitoring. Eur Heart J1994; 15:1089-95. (Abstract) 5. Aaronson KD, Schwartz JS, Chen TM, Wong KL, Goin JE, Mancini DM. Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation 1997; 95:2660-7. (Abstract/Free Full Text) 6. Doust JA, Glasziou PP, Pietrzak E, Dobson AJ. A systematic review of the diagnostic accuracy of natriuretic peptides for heart failure. Arch Intern Med2004; 164:1978-84. (Abstract/Free Full Text) 7. Han B, Hasin Y. Cardiovascular Effect of Natriuretic Peptides and Their Interrelation with Endothelin 1. Cardiovascular Drugs and Therapy; 2003: 17: 41-52. 83 8. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors influencing urine flow. Circ Res 1956; 4:85-90. 9. Kisch B. Electronmicroscopy of the atrium of the heart. Exp Med Surg 1956; 14:99-112. 10. Sudoh T, Kangawa K, Minamino M, Matsuo H. A new natrıuretic peptide in porcine braine. Nature 1988; 332:78-81. 11. Suga S, Nakao K, Hosoda K, et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992; 130:229-39. 12. Levin ER, Gardner DG, Samson WK: Natriuretic Peptides. New England J Med 1998; 339:321-328. 13. Yandle T: Biochemistry of natriuretic peptides. Intern Medi 1994; 135:561576. 14. Cheugn BMY, Kumara CR: Natriuretic peptides-revelance in cardiac disease. JAMA 1998; 280:1983. 15. Steirn BC, Levin RI: Natriüretic peptides: Physiology therapeutic potential and risk stratification in ischemic heart diesase. J Am Heart 1998;135:914-23. 16. Kazanegra R, Cheng V, Garcia A, et al: ‘A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with fallig wedge pressures in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study. J Card Failure 2001; 7:21-9. 17. Yasue H, Yashimura M, Sumida H, ve ark. Localiztion and mechanism of secretion of B type natriuretic peptide in comparison with those of A type natriuretic peptide in normal subjects and patiens with heart failure. Circulation 1994; 90:195-203. 18. Yoshimura M, Yasue H, Okumara K, ve ark. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation 1993; 87:464-9. 19. Hama H, Itoh H, Shirakami G, ve ark. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92:1558-64. 20. Wei CM, Heublein DM, Perella MA, ve ark. Natriuretic peptide system in human heart failure. Circulation 1993; 88:1004-9. 84 21. Mukoyama M, Nakao K, Hosoda K, ve ark. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in homans. Evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. J Clin Invest 1991; 87:1402-12. 22. Charles CJ, Espiner EA, Nicholls MG, ve ark. Clearence receptors and endopeptidase 24.11: Equal role in natriuretic peptide metobolism in conscious sheep. Am J Physiol 1996; 271:R373-R380. 23. Roques BP, Noble F, Dauge V, Fournie Zaluski MC, Beaumont A. Neutral endopeptidase 24.11: Structure, inhibition and experimental and clinical pharmacology. Pharmacol Rev 1993; 45:87-146. 24. Marin Grez M, Fleming JT, Stenhausen M. Atrial natriuretic peptide causes pre glomerular vazodilatation and post glomerular vazoconstriction in rat kidney. Nature 1986; 324:473-6. 25. Richards AM, Mc Donald D, Fitzpatrick MA, ve ark. Atrial natriuretic hormone has biological effect in man at physiological plasma concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:1134-9. 26. Tonolo G, Richards AM, Manunta P, ve ark. Low dose infusion of atrial natriuretic factor in mild essential hypertension. Circulation 1989; 80:893902. 27. Floras JS, Sympathoinhibitory effects of atrial natriuretic factor in normal humans. Circulation 1990; 81:1860-73. 28. Brunner La Rocca HP, Kaye DM, Woods RL, Hastings J, Esler MD. Effects of intravenous brain natriuretic peptide on regional sympathetic activity in patients with chronic heart failure as compared with healthy control subjects. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1221-27. 29. Atarashi K, Mulrow PJ, Franco Saenz R. Effect of atrial peptides on aldesterone production. J Clin Invest 1985; 76:1807-11. 30. Burnett JC Jr, Granger JP, Opgenorth TJ. Effect of synthetic atrial natriuretic factor on renal function and renin release. Am J Physol 1984; 247:F863-66. 31. Cao L, Gardner DG. Natriuretic peptides inhibit DNA synthesis in cardiac fibroblasts. Hypertension 1995; 25:227-34. 85 32. Hunt PJ, Richards AM, Espiner EA, Nicholls MG, Yandle TG. Bioactivity and metabolism of C type natriuretic in normal man. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:1428-35. 33. Nagagawa O, Ogawa Y, Itoh H, Suga S, Ihatsu Y, Kishmto I: Rapid transcritional evation and early mRNA turnover of BNP cardiocyte hypertrophy:evidence for BNP an emergency cardiac hormone aganist riculer overload. J Clin Invest 1995; 96:1280-86. 34. Lunhner A, Stevens TL, Borgeson DD, et al. Differential atrial and ventricular pession of myocardial BNP during evolation of heart failure. Am J Physiol 1998; 274: 1684-92. 35. Francis GS, Benedict C, Jhonstone DE, et al: Comparision of neuroendocrine activation in patients with ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOVLD). Circulation 1990; 82: 1724-9. 36. Peacock WF. The B type natriuretic peptide assay: a rapid test for heart failure. Cleve Clic J Med 2002; 69:243-51. 37. Kaan J, Hope J, Garcia A, et al. A rapid bedside test for brain natriuretic peptide accurately predicts cardiac function in patients reffered for echocardiography. J Am Cardiol 2000; 135:419A. 38. Criteria Committe of the New York Heart Association Functional capacity and objective assesment in Normenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heart and great lessels. 9nd Ed., Braun and Co Boston 1994; 253-9. 39. Maisel A. B type natriuretic peptide in the diagnosis and management of congestive heart failure. Cardiol Clinics 2001; 19:557-71. 40. Guidelines fort he evalution and management of chronic heart faliure. J Am Coll Cardiol 2001; 38:2101-13. 41. Remme WJ, Swedberg K: Guidelines for diagnosis and treatment of heart failure. Eur Heart J 2001; 22:1527-60. 42. Wieczorek SJ, Bailly KR, Thomas P, at al: Clinical evaluation of the Triage B type natriuretic peptide assay for point of core testing of patients with congestive heart failure. Clin Chem 2000; 46:A77. 86 43. Bettencourt P, Ferriera A, Dias P, at al. Predictors of diagnosis in patients with stable mild to moderate heart faliure:J Card Faliure 2000; 6:306-13. 44. Maeda K, Tsotomato T, Wada A, et al: ‘High levels of plasma brain natriuretic peptide and interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are indepented risk factors for morbitidy and mortality in patients with congestive heart failure’. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1587-93. 45. Jhonson W, Omland T, Hall C, et al: Neurohumoral activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1623-9. 46. Murdock DR, McDonagh TA, Byrne J, et al: Titration of vasodilator therapy in chronic heart failure according to plasma brain natriuretic peptide concentration: randomized comparision of the hemodynamic and neuroendocrine effects of tailared versus typical theory. Am Heart J 1999; 139: 1126-32. 47. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concertraitons. Lancet 2000; 355: 1126-30. 48. Davis M, Espiner E, Richards G, at al: Plasma brain natriuretic peptide in assesment of acute dyspnea. Lancet 1994; 343:440-4. 49. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, at al. Attenuation of compansation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 1997; 96: 509-16. 50. Stanek B, Frey B, Hulsman M, at al. Prognostic evaluation of neurohormonal levels before and during beta-bloker therapy in advenced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001; 38:436-42. 51. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, at al: Effects of spiranolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodelling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1228-33. 87 52. American Journal of Cardiology / Advisory Council to Improve Outcomes nationwide in heart failure. Concensus recommondations fort he management of chronic heart failure. Am J Cardiol 1999; 83:1A-38A. 53. Wuerz RC, Meadar SA: Effects of prehospital medications on mortality and lenght of stay in CHF. Ann Emerg Med 1992; 21:669-74. 54. Kikuta K, Yasuhe K, Yoshimura M, Morila E, Sumida H, Kato H, et al. Increased plasma levels of B type natriuretic peptide in patients with unstabil angina. Am Heart J 1996; 131: 101-7. 55. deLemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et all. The prognostic value of B typr natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 20001; 345:1014-1021. 56. Jernebg T, Stridsberg M, Venge P, Lindhal B.N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk strafication of patients with chest pain and no ST- segment elavation. JACC 2002 Aug 40: 437-45. 57. Omland T, deLemos JA, Morrow DA, Antman EM, Cannon CP, Hall C, Braunwald E. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2002 Feb 89: 463-5. 58. James SK, Lindhal B, Siegbahn A, Stridsberg M, Venge P, Armstrong P, Barnathan ES, Califf R, Topol EJ, Simoons ML, Wallentin L. N-terminal-pro brain natriuretic peptide and other risk markers fort he seperate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coranery artery disease: a Global Utilization of Stategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation 2003 Jul 108:275-81. 59. Galvani M, Ottani F, Oltrona L, Ardissino D, Gensini GF, Maggioni AP, Manucci PM, Minini N, Prando MD, Tubara M, Vernocchi A, Vecchio C. Nterminal pro-brain natriuretic peptide on admission has prognestic value accros the whole spectrum of acute coronary syndromes. Circulation 2004 Jul 110: 128-34. 60. Omland T, Persson A, Ng L, et all. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and longterm mortality in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106: 2913-18. 88 61. Kawakami R, Saito Y, Kishimoto I, Harada M, Kuwahara K, Takahashi N, Nakagava Y, Nakanishi M, Tanimoto K, Usami S, Yasuno S, Kinoshita H, Chusho H, Tamura N, Ogawa Y, Nakao K. Overexpression of brain natriuretic peptide faciliattes neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute myocardial infarction. Circulation 2004 Nov 110:3306-12. 62. Heymans S, Luttun A, Nuyens D, et all. İnhibition of plasminogen activators or matrix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and causes cardiac failure. Nat Med 1999; 5: 1135-1142. 63. Dicstein K, Larsen AI, Bonarjee V, Thoresen M, Aarsland T, Hall C. Plasma pro atrial natriuretic factor is predictive of clinical status in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1995; 76: 679-83. 64. Motwani JG, Mc Alpine H, Kennedy N, Struthers AD. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin converting enzyme inhibition after myocardial infarction. Lancet 1993; 341: 1109-13. 65. Alan Maisel. B Type Natriuretic Peptide (BNP) Levels: A Potantial Novel ‘White Count’ for Congestive Heart Failure. Harrison’s Advence in Cardiology. Ed: Braunwald E. Mc Graw Hill Conpanies 2003 page: 467-73. 66. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM ve ark. Rapid measurement of B type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Eng J Med 2002; 347: 161-7. 67. Choy AM, Darbar D, Lang CC ve ark. Detection of left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction: comparison of clinical, echocardiographic and neurohormonal methods. Br Heart J 1994; 72:16-22. 68. Maisel AS, Koon J, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Gardetto N ve ark. Utility of B natriuretic peptide as a rapid, point of care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart 2001; 141: 367-74. 69. Lubien E, DeMaria A, Clapton P, Koon J, Kazanegra R, Gardeyyo N, ve ark. Utility of B Natriuretic Peptide in Detecting Diastolic Dysfunction Comparison With Doppler Velocity Recordings. Circulation 2002; 105: 595601. 89 70. Bando M, Ishii Y, Sugiyama Y, Kitamura S. Elevated plasma brain natriuretic peptide levels in chronic respirotary failure with cor pulmonale. Respir Med 1999; 93: 507-14. 71. Morrison LK, Harrison A. Utility of rapid B natriuretic peptide assay in differantiating congestive heart failure from lung disease in patients preseting with dyspnea. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 202-09. 72. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y ve ark. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extend of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 202-08. 73. Bolger AP, Sharma R, Li W ve ark. Neurohormonal activation and chronic heart failure syndrome in adults with congenital heart disease. Circulation 2002; 106: 92-9. 74. Lucher A, Burnett JC Jr, Jougasaki M ve ark. Evuluation of brain natriuretic peptide as marker of left ventricular dysfunction and hypertrophy in population. J Hypertens 2000; 18: 1121-28. 75. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee WS ve ark. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventrıcular systolic function and long term survival after acute myocardial infarction: comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N terminal proatrial natriuretic peptide. Circulation 1996; 93: 1993-9. 76. Richards AM, Nicholls G, Yandle TG ve ark. Plasma adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 1921-9. 77. Mc Donagh TA, Cunningham AD, Morison CE ve ark. Left ventricular dysfunction, natriuretic peptides, and mortality in an urban population. Heart 2001; 86: 21-6. 78. Wallen T, Landahl S, Hedner T, Nakao K, Saito Y. Brain natriuretic peptide predicts mortality in elderly. Heart 1997; 77: 264-7. 79. Tsutsui T, Tsutomato T, Maeda K, Kinoshito M. Comparison of neurohormonal effects of short acting and long acting loop diuretics in patients with chronic congestive heart failure. J Cardivasc Pharmacol 2001; 38: 81-5. 90 80. Tsutomato T, Wada A, Maeda K ve ark. Digitalis increases brain natriuretic peptide in patient with severe congestive heart failure. Am Heart 1997; 134: 910-6. 81. Yoshimura M, Yasue H, Tanaka H ve ark.Responses of plasma concentration of A type natriuretic peptide and B type natriuretic peptide to alacepril an angiotensin converting enzyme inhibitor, in patients with congestive heart failure. Br Heart J 1994; 72: 528-33. 82. The RESOLVD Investigators. Effects of Metoprolol CR in patients with ischaemic and dilated cardionyopathy. Circulation 2002; 101: 378-84. 83. Textbook of Cardiovasküler Medicine Eric J. Topol Lippincott Williams and Wilkins 1998 Section VI Heart Failure and Transplantation Page 2179 2327 Manuel of Cardiovaskuler Medicine E.J. Topol Lippincott Williams and Wilkins 2004 second edition Heart Failure and Transplantation Page 101-175 84. Heart Disease A Textbook of Cardiovasküler Medicine 7th Edition Eugene Braunwald, Douglas P. Zipes, Peter Libby, Robert O. Bonow Chapter 19-26 Page 457-652. 85. Katz AM. Heart Failure: Pathophysiology, molecular biology and clinical management. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins 2000. 86. Eichna LW. The George Brown memorial lecture: Circulatory congestion and heart failure. Circulation 1960;22: 864-886. 87. Stevenson LW. Inotropic therapy for heart failure. N Eng J Med 1998; 339: 1948-50. 88. Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, et al. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997; 18:208-225. 89. Criteria Committee, New York Hear Assaciation Inc Diseases of the heart and blood vessels. Nomeclature and criteria for diagnosis 6th Edition Boston; Little, Brown; 1964. 90. Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Prevalence, clinical features and prognosis of diastolic heart failure: An epidemiologic prespective. J An Coll Cardiol 1995; 26(7):1565-74. 91. Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Congestive heart failure with normal left ventricular sistolic function. Arch Intern Med 1996; 156: 147-157. 91 92. Baig K, Mahon N, McKenna W. The Pathophysiolgy Advenced Heart Failure Am Heart J 1998; 135:216-30. 93. E. Braunwald. Congestive Heart Failure: A Half Century Perspective Europian Heart J 2001; 22: 825-36. 94. Katz AM. The cardiomyopathy of overload; a major determinant of prognosis in congestive heart failure. N Eng J Med 1990; 332:100-10. 95. Mulieri LA, Hasenfuss G, Leavitt BJ, Allen PD, Alpert NR. Altered myocardial force frequency relation in human heart failure. Circulation 1992; 95: 1743-50. 96. Pieske B, Krestchman B, Meyer M, et al. Alterations in intracelluler calcium handling assosiated with inverse force frequency relation in human dilated cardiomyopathy. Circulation 1995; 92: 1169-78. 97. Bristow MR, Minobe WA, Raynolds MV, et al. Reduced beta 1 receptor messenger RNA abudance in failing human heart. J Clin Invest 1993; 92: 2737-45. 98. Francis GS. Changing the remodelling process in heart failure; basic mechanism and laboratory results. Curr Opin Cardiol 1998; 13: 156-61. 99. McMurray JJ, Ray SG, Abdulla I, Dergie HJ, Mortor JJ. Plasma endotheelin in chronic heart failure. Circulation 1992; 85: 1374-9. 100. Drexler H, Coats AJS, Explanning fatique in congestive heart failure. Ann Res Med 1996;47: 241-256. 101. Spinale FG, Mann DL, Activation of matrix metalloproteinases in the failling human heart: breaking the tie that binds. Circulation 1998; 98: 16991702. 102.Cohn JN, Archibald DG, Franciosa SA, et al. Effects of vazodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: A results of a Vetrans Affairs Cooperative Study (V HeF). N Eng J Med 1986; 314: 1547. 103.Grog R, Pocker M, Pitt B, et al. Heart failure 1990’s: evalution of major public health problem in cardiovascüler medicine. J Am Coll Cardiol 1993; 22 (Suppl A): 3A. 104.Natinatiol Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) 1988-1994, CDC/NCHS and the American Heart Association. 92 105.Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, et al. The epidemiology of heart failure; the Framingham study. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 6A-13A. 106.Konstom M, Drarup K, Baker D, et al. Heart failue: evalution care of patients with left ventricular systolic dysfunction. Clinical practice guidline No. 11 AHCPR Publication No.94-0612. Rockville Maryland USA. Agency for health care Policy and Research, Public Health Service, US Deperment of Health and Human Services:1994. 107.Teerlink JR, Goldhaber SZ, Pfefer MA. An overview of contemporary ethiologies of congestive heart failure. Am Heart J 1991; 121: 1852-53. 108.Bonow RA, Udelson JE. Left ventricular diastolic dysfunction as a cause dysfunction congestive heart failure: mechanisms and management. An Intern Med !992; 117: 502-10. 109.Marantz PR, Tobin JN, Wassertheil JJ, et al. The relationship between left ventricular systolic function and congestive heart failure diagnosed by clinical criteria. Circulation 1988; 77: 607-12. 110.Good CB, McDermott L, McCloskey B. Diet and serun potassium in patients on ACE inhibitors. JAMA 1995; 274: 538. 111.Cooper HA, Exner DV, Domanski MJ. Light-to modarete alcohol consumption and prognosis in patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1753-9. 112.Anker SD, Chua TP, Ponikoeski P, et al. Hormonal changes and catabolic / anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation 1997; 96: 526-34. 113.DeBusk R, Drory Y, Goldstein I, et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommandations of The Princeton Concencus Panel. Am J Cardiol 2000; 86: 175-81. 114.Feenestra J, Grobbee DE, Remme WJ, Strieker BH. Drug incuced heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1152-62. 115.Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Recommandations for Exercise Testing in Chronic Heart Failure patients. Eur Heart J 2001; 22: 125-35. 93 116.Cardiology Michael H. Crawford, Jhon P. DiMacro Mosby 2001 Section V Heart Failure and Cardiomyopathy Page 1.1-18.10. 117.CIBIS-II investigators and commites. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II. A randomized trial. Lancet 1999; 353: 9. 118.MERIT-HF Study group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Invertion Trial in Congestive Heart Failure.Lancet 1999;353:2001. 119.Kajotuna J, Cipola E, Malhotna A, et al. Angiotensin II induces apoptosis of adult ventricular myocites in vitro. J Moll Cell Cardiol 1997; 25: 859-70. 120.Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE,et al. For the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. Effects on mortality by trandolapril after myocardial infarction. N Eng J Med 1995; 333:1670-6. 121.Flather M, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE inhibitor therapy in patients with heart failure or left ventricular dysfunction: a systematic overwiev of data form individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355: 1575-81. 122.Umemura K, Nakashima M, Surma T. Thrombaxane A2 synthetase inhibition suppresses cough induced by angiotensin converting enzyme inhibitors. Life sci 1997; 60: 1583-8. 123.Ljungman S, Kjekshus J, Swedberg K. Renal function in severe congestive heart failure during treatment with enalapril (The Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study –CONSENSUS- Trial. Am J Cardiol 1992; 70: 479-87. 124.Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, et al. Comperative effects of low and high doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor, lizinopril, on morbidity and motality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation 1999; 100: 2312-8. 125.Kaddoura S, Patel D, Parameshwar J et al. Objective assessment of the response to treatment of severe heart failure using a 9-minute walk test on a patient-powered treadmill. J Card Fail 1996; 2: 133-9. 126.Vargo DL, Kramer WG, Black PK, Smith WB, Serpas T, Brater DC. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharma-codynamics of torasemide 94 and furosemide in patients with congestive heart failure. Gin Pharmacol Ther 1995; 57: 601-9. 127.Channer K.S, McLean KA, Lawson-Matthew P, Richardson M. Combination diuretic treatment in severe heart failure: a randomised controlled trial. Br Heart J 1994; 71: 146-50. 128.Edmonds CJ, Jasani B. Total-body potassium in hypertension patients during prolonged diuretic therapy. Lancet 1972; 2: 8-12. 129.Wang W. Chronic administration of aldosterone depresses baroreceptor reflex function in the dog. Hypertension 1994; 24: 571-5. 130.MacFadyen RJ, Barr CS, Struthers AD. Aldosterone blockade reduces vascular collagen turnover, improves heart rate variability and reduces early morning rise in heart rate in heart failure patients. Cardiovasc Res 1997; 35: 30-4. 131. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000; 355: 637-45. 132. Khand AU, Rankin AC, Kaye GC, Cleland JG. Systematic review of the management of atrial fibrillation in patients with heart failure. Eur Heart J 2000; 2: 614-12. 133. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-33. 134. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-10. 135. Cohn JN, Ziesche S, Smith R et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT I I I . Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation 1997; 96: 856-63. 136. Thackray S, Witte K, Clark AL, Cleland JG. Clinical trials update: OPTIME-CHF, PRAISE-2, ALL-HAT. Eur J Heart Fail 2000; 2: 209-12. 137.Hampton JR, van Vekihuisen DJ, KJeber FX et al. for the Second Prospective Randomised Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy 95 (PRIME II) Investigators. Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Lancet 1997; 349: 971-7. 138. Cleland JG, Cowburn PJ, Falk RH. Should all patients with atrial fibrillation receive warfarin? Evidence from randomized clinical trials. Eur Heart J 1996; 17: 674-81. 139. Bristow MR. Ginsburg R. Minobe WA, Cubicciotti RS, Sageman WS, Lurie K, Billingham ME. Harrison DC, Stinson EB. Decreased catecholamine sensitivity and β-adrenergic receptor density in failing human hearts. N Enql J Med 1982:307:205-211. 140. Bristow MR, Kantrowitz NE, Ginsburg R, Fowler MB. β-adrenergic function in heart muscle disease and heart failure. J Mol Cell Cardiol I985;17(suppl 2):41-52. 141. Bristow MR. Pathophysiologic and pharmacologic rationales for clinical management of chronic heart failure with beta-blocking agents. Am J Cardiol 1993:71:12C-22C. 142. Eichhorn EJ, Bristow MR. Medical therapy can improve the biologic properties of the chronically failing heart: a new era in the treatment of heart failure.Circulation l996;94:2285-2296. 143. Fowler MB, Laser JA. Hopkins GL. Minobe W, Bristow MR. Assessment of the β-adrenergic receptor pathway in the intact failing human heart: progressive receptor down-regulation and subsensitivity to agonist response. Circulation 1986:74:1290-1302. 144. White M, Yanowitz F. Gilbert EM. Larrabee P, O'Connell JB. Anderson JL. Renlund D, Mealey P, Abraham WT, Bristow MR. Role of beta-adrenergic receptor downregulation in the peak exercise response of patients with heart failure due to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1995;76:127I1276. 145. White M, Wiechmann RJ, Roden RL, Hagan MB, Wollmering MM, Port JD, Hammond E. Abraham WT, Wolfel EE. Lindenfeld J, Fullerton D, Bristow MR. Cardiac β-adrenergic neuroeffector systems in acute myocardial dysfunction 96 related to brain injury: evidence for catecholamine-mediated myocardial damage. Circulation 1995:92:2183-2189. 146. Imperato-McGinley J, Gautier T, Ehlers K. Zullo MA. Goldstein DS. Vaughan ED Jr. Reversibility of catecholamine-induced dilated cardiomyopathy in a child with a pheochromocytoma. N Engl J Med 1987:316:793-797. 147. Bristow MR, Gilbert EM. Improvement in cardiac myocyte function by biologic effects of medical therapy: a new concept in the treatment of heart failure. Eur Heart J 1995; I6(suppl F):20-3l. 148. Haber HL, Christopher LS. Gimple LW, Bergin JD, Subbiah ME, Jayaweera AR, Powers ER, Feldman MD. Why do patients with congestive heart failure tolerate the initiation of β-blocker therapy? Circulation 1993:88:1610-1619. 149. Lowes BD, Minobe WA. Abraham WT, Rizeq MN, Bohlmeyer TJ. Quaife RA, Roden RL, Dutcher DL, Robertson AD, Voelkel NF. Badesch DB, Groves BM. Bristow MR. Changes in gene expression in the intact human heart: downregulation of myosin heavy chain in hypertrophied failing ventricular myocardium.J Clin Invest I997(in press). 150. Bristow MR, Ginsburg R, Fowler M. Minobe W. Rasmussen R, Zera P, Menlove R, Shah P, Stinson E. β1, and β2-adrenereic receptor subpopulations in normal and failing human ventricular myocardium: coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective β 1 , receptor downregulation in heart failure. Circ Res 1986:59:297-309. 151. White M, Roden R, Minobe W, Khan MF, Larrabee P. Wollmering M, Port JD, Anderson F. Campbell D, Feldman AM, Bristow MR. Agerelated changes in β-adrenergic neuroeffector systems in the human heart. Circulation 1994:90: 1225-1238. 152. Bohm M, Diet F, Feiler G, Kemkes B, Erdmann E. -Adrenoceptors and -adrenoceptor-medicated positive inotropic effects in failing human myocardium. J Cardiovasc Pharmacol 1988:12:357-364. 97 153. Holubarsch C, Hasenfuss G, Schmidt-Schweda S, Knorr A. Pieske B, Ruf T, Fasol R. Just H. Angiotensin I and II exert inolropic effects in atrial but not in ventricular human myocardium: an in vitro study under physiological experimental conditions. Circulation 1993:88:1228-1237. 154. Bristow MR. Changes in myocardial and vascular receptors in heart failure. J Am Coll Cardiol 1993:22(suppl A):6IA-71A. 155. Bristow MR, Minobe W, Rasmussen R, Larrabee P. Skerl L. Klein JW. Anderson FL, Murray J, Mestroni L, Karwande SV, Fowler M, Ginsburg R. β-adrenergic neuroeffector abnormalities in the failing human heart are produced by local, rather than systemic mechanisms. J Clin Invest 1992:89:803-815. 156. Bristow MR. Hershberger RE, Port JD. Rasmussen R. β1, and β2 adrenergic receptor mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium. Mol Pharmacol 1989:35:295-303. 157. Bristow MR, Anderson FL, Port JD. Skerl L. Hershberger RE, Larrabee P. O'Connell JB, Renlund DG, Volkman K, Murray J, Feldman AM. Differences in β-adrenergic neuroeffector mechanisms in ischemic vs idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 1991:84:1024-1039. 158. Freedinan NJ, Liggett SB, Drachman DE. Pei G, Caron MG. Lefkowitz RJ. Phosphorylation and desensitization of the human β1-adreneraic receptor. J Biol Chem 1995:270:17953-17961. 159. Roth NS, Campbell PT, Caron MG, Lefkowitz RJ. Lohse MJ. Comparative rates of desensitization of β-adrenergic receptors by the βadrenergic receptor kinase and the cyclic AMP-dependent protein kinase. Proc Natl Acad Sci USA 1991:88:6201-6204. 160. Koch WJ, Inglese J, Stone WC, Lefkowitz RJ. The binding site for the β 2 subunits of heterotrimeric G proteins on the β-adrenergic receptor kinase. J Biol Chem 1993:268:8256-8260. 161. Chen L. Vatner DE, Vatner SF. Hittinger L, Homey CJ. Decreased Gsa mRNA levels accompany the fall in Gs, and adenylyl cyclase 98 activities in compensated left ventricular hypertrophy: in heart failure, only the impairment in adenylyl cyclase activation progresses. J Clin Invest 1991:37:293-298. 162. Waagstem F, Caidahl K, Wallentin I, Bergh CH. Hjalmarson A. Longterm β-blockade in dilated cardiomyopathy. Circulation 1989:80:551563. 163. Quaife RA. Gilbert EM, Christian PE. Dalz FL. Mealey PC, Volkman K. Olsen SL. Bristow MR. Effects of carvedilol on systolic and diastolic left ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1996,78:779-734. 164. Hall SA. Cigarroa CG, Marcoux L. Risser RC. Graybum PA. Eichhorri EJ Time course ot improvement in left ventricular function, mass, and geometry in patients with congestive heart failure treated with /3adrenergie blockade. J Am Coil Canliol 1995:5,25:ll54 -1161. 165. Lowes BD, Gill EA, Rodriguez-Larrain J. Abraham WT, Bristow MR. Gilbert EM. Carvedilol is associated with a reversal of remodeling in chronic heart failure. (Abstr) Circulation 1996;94(suppl 1):1-407. 166. Gilbert EM. Abraham WT, Olsen S. Hattler B. White M, Mealy P, Larrabee P. Bristow MR. Comparative hemodynamic, LV functional, and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol vs carvedilol in the failing heart. Circulation 1996:94:2817-2825. 167. Fowler MB, Bristow MR. Rationale for beta-adrenergic blocking drugs in cardiomyopathy. Am J Cardial 1985.55:D12O-D124. 168. Gilher. EM. Anderson JL. Deitchman D. Yanowirz FG. O'Connell JB, Renlund DG Bartholomew M, Mealev PC. Larrabee P, Bristow MR. Chronic β-biocker vasodilator therapv improves cardiac function in idiopathic dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomised study of bucindolol versus placebo. Am J Med 1990;88:223-229. 169.Cleland JGF, Swedberg K (1996)Carvedilol for heart failure, with care. Lancet 347:1199-201. 99 170.Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al for the US carvedilol study grup (1996) The effect o carvedilol on morbidity and mortality in patinets with chronic heart failure. N Engl J Med 334:1349-55. 171.Cleland JGF, Bristow M, Erdmann E, Remme WJ, Swedberg K, Waagstein F (1996) Beta-blocking agents in heart failure. Should they be used and how? Eur Heart J 17:1629-39. 172.Cleland JGF, Ray SG, McMuray JJV (1994) Prevention Strategies after Myocardial Infarction. Science Press, London. 173.Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997; 349: 375-80. 174.Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effect of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 3442: 1441-6. 175. CIBIS Investigators and Committees. A randomised trial of beta blockade in heart failue. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 1765-73. 176. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reducced left ventrıcular ejection fractions and congestive heart failure. N Eng J Med 1991; 325: 293-302. 177. Basu S, Senior R, Raval U, van der Does R, Bruckner T, Lahiri A. Beneficial effects of intravenoys and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction: a placebo-controlled, randomized trial. Circulation 1997; 96: 183-91. 178. Sackner-Bernstein J, Krum H, Gldsmih RL, et al. Should worsening heart failure early after inititation of beta-blocker therapy for chronic heart failure preclude longterm treatment? Circulation 1995; 92 (Suppl I): 1395 (abstract) 179. Bristow WR, Gilbert EM, Abraham WT, et al. For the MOCHA Investigators Carvedilol produces dose-related improvements in left 100 ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation 1996; 94: 2807-16. 180. Cleland JGF. ACE inhibitors for the prevention and treatment of heart failure. Why aren’t they ‘under-used’? J Hum Hypertens 1995; 9:435-42. 101 102
