Leflunomid`e Bağlı İnterstisyel Akciğer Hastalığı

Olgu Sunumu / Case Report
Eurasian J Pulmonol 2015
Leflunomid’e Bağlı İnterstisyel Akciğer
Hastalığı: Olgu Sunumu
Leflunomide-Induced Interstitial Lung Disease: Case Report
Aygül Güzel1, Nurhan Köksal1, Ayşenur Gök1, Muzaffer Elmalı2
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Samsun
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Samsun
1
2
Özet
Abstract
Leflunomid (LEF) kullanımına bağlı interstisyel akciğer hastalığı
ölümcül olabilen oldukça nadir görülen bir durumdur. Bu yazıda,
LEF kullanımına bağlı interstisyel akciğer hastalığı gelişen bir olgu
sunulmuştur. Altmış üç yaşında, 37 yıldır romatoid artrit tanısıyla
takipli ve son beş aydır LEF tedavisi (20 mg/gün) alan bir bayan
hasta öksürük, solunum sıkıntısı, ateş ve koyu balgam çıkarma şikayeti ile hastanemize başvurdu. Çekilen akciğer grafisinde bilateral
alveoler konsolidasyon vardı. Yüksek rezolüsyonlu akciğer tomografisinde ise yaygın buzlu cam görünümü ve interlobüler septal
kalınlaşma mevcuttu. Bu olguda, LEF tedavisinin kesilmesi ve oral
steroid tedavisi sonrasında klinik ve radyolojik iyileşme görülmesi
ile ilaca bağlı interstisyel akciğer hastalığı tanısı konuldu.
Leflunomide (LEF) induced interstitial pneumonitis is a very rare
condition but potentially fatal. We report a case of LEF induced
interstitial pneumonitis. A 63-year-old woman followed-up for 37
years with the diagnosis of rheumatoid arthritis treated with LEF
(20 mg/day) since 5 months were admitted to our hospital with
cough, dyspnea, fever, and dark sputum.Chest radiography represented bilateral alveolar consolidation. High-resolution computed
tomography demonstrated diffuse ground-glass appearance and
interlobular septal thickening. Since the patient’s clinics and radiologic findings improved dramatically after the cessation of LEF and
recieving oral steriod therapy, she was diagnosed as drug-induced
interstitial lung disease.
Sonuç olarak, LEF kullanımı sırasında ortaya çıkan öksürük, solunum sıkıntısı, ateş gibi nonspesifik bulguların varlığında ilaca bağlı
interstisyel akciğer hastalığı ayırıcı tanıda dikkate alınmalıdır.
In conclusion, when nonspecific clinical signs such as respiratory
distress, cough and fever seen during the use of LEF, drug-induced
interstitial lung disease should be kept in mind for the differantial
diagnosis.
Anahtar Kelimeler: İlaç, interstisyel akciğer hastalığı, leflunomid,
yan etki
Keywords: Adverse reaction, drug, interstitial lung disease, leflunomide
GİRİŞ
İlaçlara bağlı interstisyel akciğer hastalığı (İAH) nadir görülen klinik bir durumdur. Klinik seyir benign
akciğer infiltrasyonlarından ölümcül seyirli akut solunum sıkıntısı sendromuna kadar değişken olabilir
(1). İlaca bağlı İAH’larında sebep olan mekanizma net olarak aydınlatılamamıştır. Patogenezde ilacın
neden olduğu akciğer sitotoksisitesinin, ilaca karşı gelişen immün yanıtın ve genetik yatkınlığın rolü
olduğu ifade edilmektedir (1, 2).
Alındığı Tarih / Received Date: 11.09.2013
Kabul Tarihi / Accepted Date: 07.12.2013
Çevrimiçi Yayın Tarihi /
Available Online Date: 27.01.2015
Yazışma Adresi / Address for correspondence
Aygül Güzel, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp
Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,
Samsun, Türkiye
E-posta / E-mail: aygul.guzel@yahoo.com
© Copyright 2015 Turkish Respiratory Society (TRS)
Eurasian J Pulmonol 2015
DOI: 10.5152/ejp.2014.93357
• Available online at www.eurasianjpulmonol.com
Leflunomide (LEF), aktif metaboliti olan A771726 aracılığı ile T lenfositlerde pirimidin sentezinde
rol oynayan dihidroorotat dehidrogenaz enzim inhibisyonu yaparak etkili olan immünmodülatör
bir ilaçtır (2). Romatoid artrit (RA) tedavisinde eklem semptomlarını azalttığı ve progresyonu önlediği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (3). Leflunomid’e bağlı yan etkiler arasında hepatotoksisite, ağızda ülser, baş ağrısı, hipertansiyon, kilo kaybı, saç dökülmesi, periferik sinir nöropatisi ve
İAH yer almaktadır (4). Leflunomid’e bağlı İAH sıklığı, %0,08-0,49 arasında değişmekte ve oldukça
nadir olarak görülmektedir (5). Literatürde sıklıkla Uzak Doğu ve nadiren de Batı ülkelerinden
bildirilmiş olgular mevcuttur (2). Ülkemizden bu konu ile ilgili bildirilmiş olgu sunumu oldukça
azdır (6).
Bu olgu sunumunda LEF kullanımına bağlı gelişen İAH, nadir görülmesi ve özellikle LEF kullanımı sırasında oluşabilecek bu komplikasyona dikkat çekmek amacıyla literatür eşliğinde tartışılmıştır.
Eurasian J Pulmonol 2015
a
Güzel ve ark. Leflunomid’e Bağlı Akciğer Hastalığı
b
Resim 1. a, b. Tedavi öncesi akciğer grafisinde her iki akciğerde
yaygın alveoler patern mevcut (a). Tedavi öncesi YÇBT; karina
düzeyinden geçen aksiyel kesitte yaygın alveoler konsolidasyon,
buzlu cam dansiteleri ve septal kalınlaşmalar mevcut (b).
a
b
Resim 2. a, b. Tedavi sonrası akciğer grafisi ise normal görünümde
(a). Tedavi sonrası HRCT; periferik alanlarda minimal septal kalınlaşma yanında alveoler ve interstisyel paternde belirgin düzelme
mevcut (b).
OLGU SUNUMU
Altmış üç yaşında ve 37 yıldır RA tanısıyla takip edilen bayan hasta
öksürük, nefes darlığı, ateş, koyu balgam çıkarma şikayetleri ile tarafımıza başvurdu. Hastanın hikayesinden 10 gün öncesine kadar ek bir
şikayetinin olmadığı ve 10 gün önce ilk olarak öksürük, burun akıntısı
ve boğaz ağrısı şeklinde gribal bir enfeksiyon hikayesi olduğu öğrenildi. Bu şikayetlerine daha sonra ateş, balgam çıkarma ve nefes darlığı
şikayetleri de eklenmişti. Başvurduğu sağlık kurumunda pnömoni ön
tanısıyla yatırılarak antibiyotik (Levofloksasin ve Seftriakson) tedavisi
almıştı. Dış merkezde yapılan viral serolojik tetkiklerinde ise CMV IgM
(-) olarak saptanmıştı. Bir hafta boyunca mevcut tedaviye rağmen
şikayetleri düzelmeyen ve oksijen satürasyon düşüklüğü gözlenen
hasta ileri tetkik ve tedavi amacıyla hastanemize sevk edildi. Hastanın
özgeçmişi sorgulandığında, ara ara artrit atakları nedeniyle hastanede tedavi gördüğü ve bu nedenle 7-8 sene önce ortalama 2 ay boyunca salazopyrin tedavisi kullandığı ancak geçirdiği mide kanaması
nedeniyle bu ilacı bıraktığı öğrenildi. Sonrasında 4-5 yıl boyunca ise
sülfasalazin ve metotreksat (MTX) tedavisi alan hastanın, son 5 aydır
tedavisine LEF (20 mg/gün), hidroksiklorokin sülfat ve deflazakort eklenerek sülfasalazin tedavisi kesildiği öğrenildi. Hastanın RA tedavisi
boyunca ek bir solunum probleminin olmadığı özgeçmişinden öğrenildi. Soygeçmişinde ise bir özellik yoktu.
Fizik muayenesinde, genel durumu orta, şuuru açık, koopere ve oryante idi. Tansiyon arteriyel; 110/70 mmHg, dakika solunum sayısı;
26/dk, nabız; 89/dk, ve vücut ısısı; 38,6°C (aksiller) idi. Nefes darlığı ve
efor dispnesi mevcuttu. Oksijen satürasyonu %89 idi. Her iki akciğer
bilateral orta zonlarda dinlemekle yaygın krepitan raller alınıyordu.
Romatoid artrite sekonder olarak, her iki el bileğinde ulnar deviasyonu mevcuttu. Diğer sistem muayeneleri ise doğaldı.
Laboratuvar incelemelerinde, beyaz küre sayısı; 7,560/uL, hemoglobin; 9,4 gr/dl, trombosit; 470,000/UL, eritrosit sedimentasyon hızı; 120
mm/saat, C-reaktif protein; 3 mg/L, procalcitonin düzeyi; 0,065ng/
mL, pH; 7,46, pCO2; 33,3 mmHg, pO2; 55,2 mmHg, HCO3; 22,9 mmol/L,
SaO2; %89 ve romatoid faktör düzeyi; 13,4 IU/mL idi. Çekilen akciğer
grafisinde her iki akciğerde yaygın alveoler infiltrasyon bulgusu mevcuttu (Resim 1a). Alınan kan ve balgam kültürlerinde üremesi yoktu.
Hastaya mevcut klinik bulgularla dış merkezde başlanmış olan antibiyotik tedavisine devam edildi. Başvuru öncesinde sevk edildiği kurumda çekilen yüksek çözünürlüklü akciğer tomografisinde (YÇBT);
her iki akciğerde yaygın alveoler konsolidasyon, yer yer buzlu cam
görünümü ve septal kalınlaşmalar mevcuttu (Resim 1b). Romatoloji
anabilim dalı ile RA’nın akciğer tutulumu açısından hasta konsülte
edildi. Hastanın mevcut durumu RA’nın akciğer tutulumu olarak değerlendirilmedi. Hastanın bu esnada hipoksemisi devam ettiğinden
bronkoskopik inceleme yapılamadı. Mevcut YÇBT bulguları, antibiyotik tedavisine yanıt alınamaması, bakılan sitomegalovirüs (CMV)
serolojisinin negatif olması ve son zamanlarda tedaviye eklenen LEF
sonrasında oluşan klinik tablo nedeniyle hastada LEF’e bağlı İAH düşünüldü. Antibiyotik tedavisi ve LEF tedavisi kesildi, MTX tedavisine
ise devam edilerek oral metilprednizolon (MP, 6o mg/gün) tedavisi
başlandı. Tedavinin 6. gününde hastada klinik olarak belirgin düzelme gözlendi. Çekilen kontrol akciğer grafisinde ve YÇBT’de alveoler
infiltrasyonda gerileme tespit edildi (Resim 2a, b). Takipleri sırasında
ek bir bulgu gözlenmeyen hastanın MP dozu 40 mg/gün’e azaltıldı.
Klinik ve radyolojik düzelme gözlenen hasta yatışının 11. gününde
32 mg/gün MP tedavisi almak üzere taburcu edildi. Poliklinik kontrollerinde ek bir şikayeti gözlenmeyen hastanın MP tedavisi azaltılarak,
1. ayın sonunda tedavi kesildi. Hasta RA tedavisinin yeniden düzenlenmesi için romatoloji polikliniğine yönlendirildi. Hasta onamı alındı.
TARTIŞMA
Leflunomid immünmodülatör aktivite gösteren antiinflamatuar etkili
bir ilaçtır. Özellikle son yıllarda RA tedavisinde MTX’e göre daha az
yan etkisi olduğundan daha çok tercih edilmektedir (5, 7). Kullanıma
başlandığı 2003 yılından itibaren bu ilaca bağlı olarak gastrointestinal, hepatik, hematolojik, dermatolojik, nörolojik ve solunum sistemine ait yan etkiler literatürde bildirilmiştir. Bunlar arasında akciğer
hasarına bağlı yan etkiler ise oldukça nadirdir (7).
Leflunomide bağlı akciğer hastalıkları sıklıkla kullanıma başlandıktan sonraki ilk 20 hafta içinde gelişmektedir (2). Leflunomide bağlı
akciğer tutulumu için risk faktörleri arasında LEF’in yükleme dozundan kullanımı (100 mg), yaş, sigara kullanım öyküsü, vücut ağırlığı
(<40 kg), erkek cinsiyet, altta yatan İAH varlığı, genetik yatkınlık ve
MTX tedavisi ile birlikte kullanım öyküsü yer almaktadır (2, 5). Leflunomide bağlı akciğer bulguları bazen sadece akciğerde benign infiltrasyonlar şeklinde olabileceği gibi bazen de ölümcül seyirli solunum
yetmezliği şeklinde kendini gösterebilmektedir. Bu hastalığa bağlı
mortalite oranı %0,7 olarak bildirilmiştir (7). Yapılan çalışmalarda LEF
kullanımına sekonder gelişen difüz alveoler hemoraji, akut eozinofilik
pnömoni, İAH, akciğer absesi ve kriptojenik organize pnömoni gibi
akciğer bulgularının olduğu bildirilmiştir (6, 8). Ülkemizden ise sade-
Güzel ve ark. Leflunomid’e Bağlı Akciğer Hastalığı
ce Ulusoy ve ark.ları (6) tarafından 43 yaşında RA tanısıyla takipli bir
olguda LEF kullanımı sonrasında gelişen akciğer absesi bildirimi mevcuttur. Bu olgu sunumunda son 5 aydır tedavisine eklenen LEF tedavisi sonrasında gelişen akciğer absesinden alınan biyopsi materyallerinden Staphylococcus aureus üretildiği ifade edilmiştir. Bu durum
abse materyalinde üretilen etkene bağlı olabileceği gibi, LEF kullanımının akciğer hasarına neden olması sonrasında da gelişmiş olabilir. Çünkü bu olguda LEF kullanımı sonrasında akciğer bulgularının
gelişimi için yeterli kullanım süresinin olduğu görülmektedir. Bizim
vakamızda da literatürle uyumlu olarak LEF kullanımından yaklaşık 5
ay sonrasında şikayetler başlamıştı ve alınan kültür örneklerinde ise
bir üreme saptanmamıştı. Olgumuzda literatürde belirtilen tek risk
faktörü olarak ise MTX tedavisi ile birlikte kullanım öyküsü mevcuttu.
Leflunomide bağlı akciğer hastalığı ilacın tek başına kullanıldığı durumlarda olabileceği gibi özellikle MTX ile kombine edildiği durumlarda da
gelişebilmektedir (7). Bu durumun genellikle MTX tedavisine cevap alınamadığı durumlarda LEF kullanımının tercih edilmesine bağlı olduğu
ya da MTX tedavisinin LEF’e bağlı akciğer hastalığını kolaylaştırdığı ileri
sürülmektedir. Bu yüzden öncesinde MTX tedavisi kullanan hastalarda
LEF tedavisi sırasında akciğer hastalığı gelişimi açısından dikkatli olunması gerektiği ifade edilmektedir (2). Chikura ve ark.larının (2) LEF kullanımı sonrasında akciğer hastalığını incelediği 26 olgunun %97’sinde
öncesinde MTX kullanım öyküsünün bulunduğu ve %41’inde ise LEF
ile birlikte kombine MTX kullanımının olduğu ifade edilmiştir. Bizim olgumuzda da daha öncesinde MTX ile birlikte LEF kullanımı mevcuttu.
Bu durum özellikle MTX ile kombine LEF tedavisi kullanan hastalarda
akciğer hastalığı gelişimi açısından da literatür vurgusuna benzerdi.
İlaca bağlı İAH’da öksürük, ateş, nefes darlığı, satürasyon düşüklüğü ve
plevral tipte göğüs ağrısı gibi nonspesifik klinik semptom ve bulgular
gözlenmektedir. Bu olgularda eşlik eden radyolojik bulguların yanında konjestif kalp yetmezliği, enfeksiyon hastalığı ve malignite gibi durumların ekarte edilmesi önemlidir (1). Radyolojik tetkikler arasında en
sık kullanılan ve tanısal değeri olan görüntüleme yöntemi ise YÇBT’dir.
YÇBT bulguları arasında buzlu cam görünümü, bilateral interstisyel
nodüler patern, alveoler konsolidasyon ve bal peteği görünümü vardır (2). Bizim olgumuzda da literatürle uyumlu olarak yaygın alveoler
konsolidasyon, buzlu cam dansiteleri ve septal kalınlaşmalar mevcuttu.
Özellikle olgumuzda MTX tedavisi devam ederken LEF tedavisinin kesilmesi ve steroid tedavisinden sonra hızlı klinik ve radyolojik gerileme
tanımızı destekleyen diğer yardımcı bulgular idi.
İlaca bağlı akciğer hastalığında özellikle hücresel bağışıklığın baskılanması durumunda ayırıcı tanıda yer alan enfeksiyon nedenlerinden
biride viral pnömonilerdir. Bu hastalarda en sık etken ise CMV pnömonisi (%80-90)’dir. CMV enfeksiyonu, primer ya da latent enfeksiyonun
yeniden aktivasyonu şeklinde gelişebilmektedir. Diğer viral pnömoni
nedenleri arasında ise influenza A ve B, parainfluenza, adenovirüs,
respiratuar sinsitiyal virüs ve herpes simpleks virüs yer almaktadır (9).
Bizim olgumuzda kan ve balgam kültürlerinde bakteriyel üreme saptanmadı. Bunun yanında dış merkezde yapılan ve bu hastalarda en sık
viral pnömoni nedeni olan CMV serolojisi negatif olarak saptanmıştı.
İlaca bağlı akciğer hastalığında tedavide ilk yapılması gereken hastalığa neden olduğu düşünülen ilacın kesilmesi ve enfeksiyon, oto-
Eurasian J Pulmonol 2015
immün hastalık, malignite, kalp yetmezliği gibi diğer etiyolojik faktörlerin ekarte edilmesinden sonra steroid tedavisinin başlanmasıdır.
Ayrıca vücuttan atılımını kolaylaştırmak için oral kolestiramin tedavisi
de (3x8 gr) önerilmektedir (10,11). Bu olgu sunumunda tedavide sadece oral steroid tedavisi kullanıldı. Oral streoide verilen hızlı klinik ve
radyolojik yanıt nedeniyle kolestiramin tedavisi kullanılmadı.
SONUÇ
Leflunomid kullanımı sırasında meydana gelen solunum sıkıntısı, öksürük, ateş gibi nonspesifik klinik bulguların varlığında bu ilaca bağlı
interstisyel akciğer hastalığının gelişmiş olabileceği, MTX ile LEF’in birlikte kullanımının ise bu durumu kolaylaştırabileceği ve bu klinik durumun ise sıklıkla ilk 20 hafta içinde gelişebileceği unutulmamalıdır.
Hasta Onamı: Hasta onamı bu çalışmaya katılan hastadan alınmıştır.
Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız.
Yazar Katkıları: Fikir - A.Gü.; Tasarım - A.Gü., N.K., M.E.; Denetleme - A.Gü.; Kaynaklar - N.K.; Malzemeler - A.Gü.; Veri toplanması ve/veya işlemesi - A.Gö., M.E.;
Analiz ve/veya yorum - A.Gü., A.Gö.; Literatür taraması - A.Gö.; Yazıyı yazan A.Gü.; Eleştirel İnceleme - N.K., M.E.
Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir.
Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını beyan
etmişlerdir.
KAYNAKLAR
1.
Matsuno O. Drug-induced interstitial lung disease: mechanisms and best
diagnostic approaches. Respir Res 2012; 13: 39. [CrossRef]
2. Chikura B, Lane S, Dawson JK. Clinical expression of leflunomide-induced pneumonitis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 1065-8. [CrossRef]
3. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gömör B, et al. A
comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the
treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 655–65.
[CrossRef]
4. Behrens F, Koehm M, Burkhardt H. Update 2011: leflunomide in rheumatoid
arthritis - strengths and weaknesses. Curr Opin Rheumatol 2011; 23: 282-7.
[CrossRef]
5. Kelly C. Leflunomide and the lung. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:
1017-8. [CrossRef]
6. Ulusoy H, Bilgici A, Kuru O, Celenk C. Pulmonary abscess due to leflunomide use in rheumatoid arthritis: a case report. Rheumatol Int 2005; 25:
139-42. [CrossRef]
7. Carloni A, Piciucchi S, Giannakakis K, Nori G, Zobel BB, Poletti V. Diffuse
alveolar hemorrhage after leflunomide therapy in a patient with rheumatoid arthritis. J Thorac Imaging 2008; 23: 57-9. [CrossRef]
8. Sakai F, Noma S, Kurihara Y, Yamada H, Azuma A, Kudoh S, et al. Ichikawa
leflunomide-related lung injury in patients with rheumatoid arthritis:
imaging features. Mod Rheumatol 2005; 15: 173–9. [CrossRef]
9. Kumbasar ÖÖ, Akçay Ş, Akova M, Azap A, Çelikbaş A, Tabak L, ve ark. Türk
Toraks Derneği bağışıklığı baskılanmış erişkinlerde gelişen pnömoni tanı
ve tedavi uzlaşı raporu. Türk Toraks Derg 2009; 10: S1-16.
10. Hirabayashi Y, Shimizu H, Kobayashi N, Kudo K. Leflunomide-induced pneumonitis in a patient with rheumatoid arthritis. Intern Med 2006; 45: 689-91.
[CrossRef]
11. Wong SP, Chu CM, Kan CH, Tsui HS, Ng WL. Successful treatment of leflunomide-induced acute pneumonitis with cholestyramine wash-out
therapy. J Clin Rheumatol 2009; 15: 389-92. [CrossRef]