İLAÇ GELİŞTİRMEYE “SANAL” DESTEK

röportaj
İLAÇ GELİŞTİRMEYE
“SANAL” DESTEK
tarama yapılabilmektedir. Böylelikle
dakikalar içerisinde yüksek güvenirlikte binlerce ligantın bir hedef proteinde taranması mümkün olmaktadır.
Örneğin normalde milyonlarca molekülün test edilebilmesi için bir insan
ömrü yetmezken, bilgisayar destekli
rasyonel ilaç araştırmalarında milyonlarca molekülü birkaç hafta gibi
kısa bir sürede taramak mümkün.
simülasyonlara dayalı hERG-ilaç etkileşim analizleri çalışılan molekülün
hedef molekül bağlanma bölgesindeki yapısal ve dinamik değişimlerini
kolaylıkla inceleme olanağı sağlar.
Böylelikle bu teknikler ile kardiyotoksisite yada kardiyotoksisite riskini
tahmin etmek ve kardiyotoksisite riski azaltılmış bileşiklerin seçilmesi için
kolaylıkla kullanılabilir.
Konvansiyonel yöntemlere göre en
önemli avantajlarını ve üstünlüklerini
sıralayabilir misiniz?
Doç. Dr. Serdar DURDAĞI
Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi
Biyofizik Anabilim Dalı
Milyonlarca molekülün uzun yıllar
boyunca denenerek sadece bir tanesinin ilaç olabildiği günümüzde
gerek zamandan, gerekse milyonlarca dolara mal olan testlerin masraflarından tasarruf etmek için, bilgisayar
destekli ilaç tasarım çalışmaları son
yıllarda hız kazandı. Özellikle son yıllardaki bilgisayar teknolojilerindeki
ilerlemelere paralel olarak bu alana
olan ilgi ve çalışmaların da artmasıyla, bilgisayar destekli rasyonel ilaç
tasarımıyla hem yeni ilaç keşfinde ve
hem de ilaçların etki mekanizmalarının aydınlatılmasında önemli yollar
alındı.
Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi
Biyofizik Anabilim Dalı Öğretim Üyesi
Doç. Dr. Serdar Durdağı, ilaç geliştirme süre ve masraflarını radikal biçimde azaltan bu yeni anlayış ve bu
alanda yapılan çalışmalar hakkında
sorularımızı yanıtladı.
Bu sisteme neden ihtiyaç duyuldu?
Dünyada ortalama yaşam süresinin uzaması ile birlikte ileri yaşlarda karşılaşılacak sağlık sorunları ve
46
SAĞLIK ve İNSAN / MAYIS 2016
hastalıklara yakalanma riski de artmaktadır. Bu nedenle yeni tedavi
mekanizmalarına ve yeni tedavilerin
keşfine yönelik yenilikçi ve rasyonel
ilaç araştırma ve geliştirme konularına akademi ve endüstride olan ilgi
de artmaktadır.
de faydalanabilen yeni, daha rasyonel yaklaşımlar gerekmektedir. Son
yıllarda paralel hesaplama tekniklerinde ki olumlu gelişmeler ile birlikte
çok hızlı ve deneysel değerlere yakın
protein-ligant bağlanma enerjileri tanımlanarak sanal olarak yüksek çıktılı
Üzerinde çalıştığınız bilgisayar destekli
(in siliko) rasyonel ilaç araştırmalarında
gelinen nokta nedir?
İlaç endüstrisi tarafından geliştirilen klasik yüksek çıktılı tarama
(high-throughput screening) yöntemlerinin oldukça pahalı olduğu
görülmüştür ve yeni ilaç öncülerinin
(moleküllerinin) bulunmasında sınırlı düzeyde başarılıdır. Sektörde bu
nedenle bir nevi yenilik ihtiyacı hissedilmekte olup, ilaç geliştirme alanında moleküler biyoloji, moleküler
modelleme ve hesaplamalı kimya ve
biyoloji alanlarındaki gelişmelerden
Doç. Dr. Serdar DURDAĞI
In siliko teknikler sadece yeni ilaçların keşfinde değil mevcut ilaçların
veya araştırılan ilaç aday moleküllerinin yan etkilerinin ve etki mekanizmalarının da incelenmesinde kullanılmaktadır. Kardiyotoksisite ilaçların
piyasadan çekilmesinde en büyük
nedenlerden biridir. hERG1 potasyum kanalının farklı ilaçlar tarafından
bloke edilmesi kardiyotoksisite riskini arttırmaktadır. ABD Gıda ve İlaç
İdaresi (FDA) aday ilaçların hERG1
iyon kanalı iç bölgesinde (pore domain) taranmasını zorunlu tutmuştur.
Bu nedenle, hERG1 da dahil olmak
üzere kardiyak iyon kanallarda aday
ilaçların aktivite taramaları tavsiye
edilmektedir.
hERG hedefleri için in vitro ilaç tarama işleminde önerilen klasik prosesler patch-clamp tekniği, radiolabeled
ilaç bağlama deneyleri, 86RB-akı
(flux) deneyleri ve yüksek çıktılı hücre bazlı floresan boyalardır. Bu deney
teknikleri ilaçların bağlanma afiniteleri hakkında bilgi sağlıyor olsalar da
aday ilaçlar için veya taranması gereken büyük bir molekül kütüphanesi
için oldukça fazla tarama zamanı gerektiren dolayısıyla ilaç tasarımı maliyetini arttıran işlemlerdir. Moleküler
modelleme teknikleri kullanılarak
test edilecek moleküllerin kardiyak
kanal proteinlerinde etkileri ölçülebilir. Örneğin, moleküler kenetlenme
(docking) ve moleküler dinamik (MD)
Endüstriyel istatistikler, tıbbi kullanım için onayı bulunan herbir orijinal
ilaç için 5000 ile 10000 arasında bileşiğin sentezlenerek test edildiğini
ortaya koymaktadır. Klinik öncesi çalışmalar yaklaşık 3-6 yıl arasında sürmektedir ve yaklaşık 330 milyon $’a
mal olmaktadır. Bu bileşiklerden üzerinde testler yapılan sadece 100-250
bileşik klinik araştırmalar safhasına
geçmektedir. Bu fazlar ise toplamda
7-8 yıl sürmekte ve yaklaşık 1 milyar
$’a mal olmaktadır. Dolayısıyla günümüzde özgün bir ilacın araştırılması
ve geliştirilmesinde harcanan zaman
ve yatırım maliyetlerini en aza indirgeyebilmek için “bilgisayar destekli
ilaç tasarımı” disiplinler arası ve çok
disiplinli çalışmalar ile birlikte kullanılmaktadır.
Günümüzde kaç ilaç bu yöntemlerle
geliştirildi?
Özellikle yapı-bazlı ilaç tasarımı ile
birçok ilaç keşfi ve belki de daha
önemlisi ilaçların etki mekanizmaları aydınlatılmıştır. Örneğin Captopril,
Dorzolamide, Saquanavir, Zanamivir,
Oseltamivir, Aliskiren, Boceprevir,
Nolatrexed, Rupintrivir gibi ilaçların
geliştirilmesinde bilgisayar-destekli
ilaç tasarımının büyük rolü olmuştur.
Sizin yürüttüğünüz çalışmalara ayrılan fonlardan ve aldığınız desteklerden bahsedebilir misiniz?
Laboratuvarımızda (Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hesaplamalı
Biyoloji ve Moleküler Simülayonlar
Lab (www.durdagilab.com)) yapılan çalışmalar biyolojik sistemlerin
hesaplamalı ve tıbbi kimya uygulamaları üzerine yoğunlaşmıştır.
AR-GE projelerimiz AB 7. Çerçeve
Marie-Curie fonlarından, Bahçeşehir
Üniversitesi’nden ve TÜBİTAK’tan alınan projeler ile desteklenmektedir.
2013-2018 donemi için Laboratuvarımızın aldığı toplam destek miktarı
yaklaşık 1 milyon TL’dir.
Halen dünyada ve Türkiye’de kaç ayrı ilaç
çalışması bu yöntemlerle yürütülüyor?
Dünyada birçok araştırma laboratuvarında bu ve benzeri bilgisayardestekli ilaç tasarım çalışmaları yürütülmektedir. Özellikle son yıllardaki
bilgisayar teknolojilerindeki ilerlemelere paralel olarak bu alana olan ilgi
ve çalışmalar da artmaktadır (özellikle büyük ölçekli molekül kütüphanelerinin (milyonlarca molekülü içeren
veri setleri) sanal taramaları ve multi-fonksiyonel ilaçlar üzerine araştırmalar yoğunlaşmıştır). Türkiye’de de
artık birçok üniversitede bu alanda
çalışmaların yapıldığını görebiliyoruz.
Örneğin Bahçeşehir Üniversitesi tarafından 2013 ve 2014 yıllarında düzenlenen 1. ve 2. Uluslararası BAU İlaç
Tasarım Kongrelerinde Türkiye’den
sunulan 150’nin üzerindeki çalışmaların %40’ından fazlası hesapsal çalışmalardan oluşmaktaydı.
Bilgisayar destekli ilaç araştırmalarının
geleceğini nasıl görüyorsunuz? Yakın bir
gelecekte ilaç araştırmalarında klinik
deneylerin payı azalacak mı? Bu konuda
bir öngörü yapabilir misiniz?
Son yıllardaki bilgisayar teknolojilerindeki ilerlemeler bilgisayar-destekli
ilaç tasarım ve moleküler modelleme
alanlarında yapılan simülasyonlar
da kullanılan sistemlerin de gerçek
ortamı simüle etme başarısını artırmıştır (kullanılan toplam atom sayıları daha 10 yıl kadar önce 100’ler ile
ifade edilirken bu sayı günümüzde 1
milyondan fazla atom sayısına kadar
ulaşabilmiştir). Paralel hesaplama
araçlarındaki kullanılabilen toplam
işlemci sayısı ve verim oranlarındaki
artışta yapılan simülasyonların hızını
önemli oranda artırmıştır. Bilgisayardestekli rasyonel tasarım ile sentezi
yapılacak moleküllerin sayısı azaltılacağından pre-klinik testler öncesi
in siliko çalışmalar ile maliyet ve zamanın çok daha azalacağını öngörebiliriz.
SAĞLIK ve İNSAN / MAYIS 2016
47