tc sağlık bakanlığı haseki eğitim ve araştırma hastanesi ıı. dâhiliye

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
II. DÂHİLİYE KLİNİĞİ
ŞEF VEKİLİ UZ. DR. HİKMET FEYİZOĞLU
UZ. DR. NAMIK YİĞİT
(Tez Danışmanı)
TİROİD FONKSİYON BOZUKLUĞU BULUNAN HASTALARDA
ERKEN DÖNEM KARDİAK DİSFONKSİYONUNU BELİRLEMEDE
N-TERMİNAL PRO-B-TYPE NATRİÜRETİK PEPTİD
(İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ)
Dr. Şamil Gerek
İSTANBUL-2009
TEŞEKKÜR
Bizlere her türlü anlayış ve desteği gösteren ve iyi bir hekim olarak yetişmemizde
büyük emekleri olan değerli büyüğümüz emekli klinik şefimiz sayın Doç. Dr Zekai
KUYUBAŞI’ya,
İhtisasımıza başladığımız ilk günden beri her türlü sorunumuzda yardımlarını
esirgemeyen değerli büyüğümüz Dâhiliye Klinikleri Koordinatörü 4. Dâhiliye Klinik Şefi
Sayın Doç. Dr. Mustafa Yenigün’e
Asistanlık eğitim süresi boyunca bize emeği geçen ve her türlü sorunumuzla ilgilenerek
bize yol gösteren şef yardımcılarımız sayın Uz. Dr. Hikmet FEYİZOĞLU ve ayrıca tezimin
hazırlanmasında bana yol gösterip değerli fikirlerini esirgemeyen sayın Uz. Dr. Namık
YİĞİT’e,
İhtisas sürem boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, idealizm ve çalışma
azimlerini daima örnek aldığım 2.İç Hastalıkları Kliniği başasistanlarından sayın Uz.
Dr.Yeşim GÜRKAN, Uz. Dr. Aylin AYER ve Uz. Dr.Makbule ULUSOY’a,
Geç tanıştığım ama iyiki sizi tanımışım dediğim, tezimin hazırlanmasında büyük yardım
ve desteklerini gördüğüm biyokimya uzmanları sevgili Uz Dr Filiz Basınoğlu ve Uz Dr.
Yasemin Erdoğan Döventaş’a
Tezimi hazırlamamda büyük yardımlarını aldığım Sayın Uz. Dr. Esra Ataoğlu’na
Çalışmalarımda her türlü kolaylığı sağlayan kardiyologlarımız Sayın Uz. Dr. Kazım
KORKMAZ ve Uz Dr Bülent İlçöl’e
Tezimin hazırlık aşamasında benden yardımlarını esirgemeyen sevgili asistan
arkadaşlarım Dr.Erkan Bilen, Dr.Ali hakan Kaya, Dr.Mehtap Navdar, Dr.Fatih Yılmaz,
Dr.İdris İnce, Dr Özgür Altun’a
Beni çok ama çok uzaklardan yalnız bırakmayan arkadaşlarım Uz. Dr Yeliz Zıhlı ve Uz.
Dr Gezmiş Kimyon’a
Yoğun poliklinik günlerinde sürekli başını ağrıttığım, sabahları telefonu ile uyandığım,
hastalarım ile aramdaki en kuvvetli bağı oluşturan ve ‘‘sen olmasaydın bu tezi yapabilirmiyim
acaba dediğim’’polikliniğimizin birtanesi sevgili Nurcan Ay’a
ii
Başta Fatoş hemşire olmak üzere tezimin hazırlanmasında emeği geçen Gülten hemşire,
Türkan hemşire ve tüm hemşire arkadaşlara, Sevilay ve Neslihan’a
Hastane içi ve dışarı rotasyonlarım sırasında değerli bilgi ve deneyimlerinden
faydalandığım daima minnetle anacağım değerli hocalarım ve meslektaşlarım a,
Doktor olarak yetişmem için bütün imkânlarını ortaya koyan, sevgisini ve şefkatini
esirgemeyen, bana her zaman doğruluk ve dürüstlük aşılayan sevgili annem ve babama,
Ve beni hiç yalnız bırakmayan kardeşlerime,
Asistanlığım süresince desteğini ve sevgisini yanımda hissettiğim, yoğun iş günlerimde
ihmal ettiğim babalık görevimi özveri ile üstlendiği annelik görevi ile hafifleten, huzurlu bir
aile ortamı sağlayarak işimde daha başarılı olmamı sağlayan, hayat mücadelesini birlikte
yüklendiğimiz sevgili eşim Hatice Bilge’ye ve hayatıma anlam katan canım oğlum Umut
Selçuk ‘a sonsuz teşekkürler.
Şamil Gerek
iii
KISALTMALAR
NT-proBNP:
TRH:
TSH:
T4:
T3:
AST:
ALT:
LDL:
HDL:
VLDL:
TG:
PLT:
Sed:
Hb:
Hct:
SVDSB:
LAVi:
KOAH:
KKY:
İKH:
MI:
AF:
İİAB:
Usg:
ATPaz:
GTP:
MMP:
KBY:
Kr. KC Yet:
HT:
DM:
m-RNA:
ACBG:
ACC/AHA:
AKS:
AMI:
ANP:
BNP:
CK:
CNP:
N-terminal pro-B-type natriuretic peptide
Tirotropin salgılatıcı hormon
Tiroid stimülan hormon
Tiroksin
Triiodotironin
Aspartat aminotransferaz enzimi
Alanin aminotransferaz
Düşük Molekül Ağırlıklı Lipoprotein
Yüksek Molekül Ağırlıklı Lipoprotein
Çok Düşük Molekül Ağırlıklı Lipoprotein
Trigliserit
Trombosit
Sedimantasyon
Hemoglobin
Hemotokrit
Sol ventrikül diastol sonu basıncı
Sol atriyal volüm indeksi
Kronik obstruriktif akciğer hastalığı
Konjstif kalp yetmezliği
İskemik kalp hastalığı
Miyokard infarktüsü
Atrial fibrilasyon
İnce iğne aspirasyon biopsisi
Ultrasonografi
Adenozin trifosfataz
Guanozin trifosfat
Matriks metaloproteinaz
Kronik Böbrek Yetmezliği
Kronik Karaciğer yetmezliği
Hipertansiyon
Diyabetes Melitus
Haberci Ribonükleikasit
Koroner Arter Bypass Cerrahisi
Amerikan Kardiyoloji Koleji / Amerikan Kalp Cemiyeti
Akut Koroner Sendrom
Akut Myokard İnfarktüsü
Atrial Natriüretik Peptid
Beyin(B-tip) Natriüretik Peptid
Kreatin Kinaz
C-tip Natriüretik Peptid
iv
DNP:
EF:
EKG:
FDA:
CRP:
KAH:
KKY:
KVH:
LV :
LVEF:
MRI:
NSTEAMI:
NT-proBNP:
NYHA:
RAAS:
SAP:
STEAMI:
Dendroaspis(D-tip) Natriüretik Peptid
Ejeksiyon Fraksiyonu
Elektrokardiyogram
Amerikan Gıda ve İlaç Kuruluşu
C-Reaktif Protein
Koroner Arter Hastalığı
Kronik Kalp Yetmezliği
Kardiyovasküler Hastalıklar
Sol Ventrikül
Sol Ventriküler Ejeksiyon Fraksiyonu
MR görüntüleme
ST Elevasyonsuz Akut Myokard İnfarktüsü
BNP’nin öncü hormonunun(proBNP) N-Terminal fragmanı
New York Kalp Birliği
Renin Anjiotensin Aldosteron Sistemi
Stabil Angina Pektoris
ST Elevasyonlu Akut Myokard İnfarktüsü
v
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ:................................................................................
1-GİRİŞ VE AMAÇ:..................................................................
2-GENEL BİLGİLER:................................................................
2.1 -GENEL HATLARI İLE TİROİD
2.1.1-TİROİD BEZİ ve FONKSİYONLARI:
2.1.1.1-MOLEKÜLER FİZYOLOJİ:
2.1.1.2-TİROİD HORMONUNUN GENEL ETKİLERİ
2.1.1.2.1-Kalorijenik etki:
2.1.1.2.2-Sempatik sinir sistemi
2.1.1.2.3-Pulmoner etkiler
2.1.1.2.4-Hematopoetik etkiler
2.1.1.2.5-Gastrointestinal etkiler
2.1.1.2.6-Kemik metabolizmasına etkileri
2.1.1.2.7-Nöromusküler etkiler:
2.1.1.2.8-Lipid ve karbonhidrat metabolizmasına etkiler
2.1.1.2.9-Kardiovasküler sistem üzerine etkiler
2.1.1.3-TİROİD HASTALIKLARI:
2.1.1.3.1- HİPERTİROİDİ
2.1.1.3.2- HİPOTİROİDİ
2.1.1.3.3- TİROİD NODÜLLERİ:
2.1.2 -TİROİD VE KARDİYOVASKÜLER SİSTEM
2.1.2.1- Hipertiroidik Kalp Hastalığı
2.1.2.2- Hipotiroidik Kalp Hastalığı:
2.1.2.3- Tiroid Hormonu verilmesinin Kardiyovasküler Sisteme
etkileri
2.1.2.3.1-Periferik Hemodinamik Değişiklikler
2.1.2.3.2-Sempatoadrenal Sistemle Etkileşim
2.1.2.3.3-Ventriküler Fonksiyon
2.1.2.4- Kalp hastalıklarına eşlik eden Tiroid fonksiyon değişiklikleri
2.2- BRAIN NATRİURETİK PEPTİD (BNP)
2.2.1-Genetik Ve Moleküler Özellikler
2.2.2-BNP sekresyonu
2.2.3-BNP Fizyolojik Etkileri
2.2.4-Kalp Yetmezliğinde BNP
2.2.5-Koroner Arter Hastalığında BNP
2.2.6-BNP’nin Tanısal Kullanımı
2.2.6.1- Normal Bireylerde BNP
2.2.6.2-Acil Serviste Kullanımı
2.2.6.3-Kalp Yetmezliğinin Sınıflanmasında Kullanımı
2.2.6.4-Miyokard İnfarktüsü Sonrası BNP
vi
2.2.6.5-Diastolik Disfonksiyonda BNP
2.2.6.6-Sağ Ventrikül Hastalıklarında BNP
2.2.6.7-Asemptomatik Sol Ventrikül Sistolik Disfonksiyonunda
BNP
2.2.7-Prognoz ve BNP
2.2.8-Tedavi ve BNP
3-MATERYAL VE METOD
4-BULGULAR
5-TARTIŞMA
6-SONUÇ
7-ÖZET
8-KAYNAKLAR
vii
1-GİRİŞ VE AMAÇ
Tiroid hormonunun kalbi ve sistemik sirkülâsyonu etkilediği, yıllardan beri
bilinmektedir. 1786’da Parry ilk kez tirotoksikozlu bir hastanın klinik semptomları olan
çarpıntı, düzensiz nabız ve dispne’yi birlikte tarif etmiştir. Bundan 49 yıl sonra Graves toksik
nodüler guatrı tanımlamıştır.1918’de Zondek ilk kez dilate olmuş kardiyak silüet, düşük
elektrokardiyografik voltaj ve yavaş kalp hareketi ile karakterize miksödem kalbini
tanımlanmıştır. Tiroid hormonu kalp ve periferik vasküler sistemi direkt olarak etkilemektedir
(1).
Hipertiroidik hastalarda kardiyak semptomlar sıktır. Aşırı tiroid hormonuna bağlı olarak
çarpıntı, egzersiz kapasitesinde bozulma, genişlemiş nabız basıncı gelişir. Kalp hızındaki artış
hem sempatik tonustaki artışa hem de parasempatik tonustaki azalmaya bağlıdır. Kalp hızı
90/dk üzerindedir ve istirahatte ve uykuda aynıdır. Egzersiz esnasındaki kalp hızı artışı aşırı
derecede olmaktadır. 880 hastalık bir çalışmada istirahat taşikardisi hipertiroidizmin en
yaygın bulgusu olarak bulunmuştur. Sıklıkla aritmiyle birliktedir (2).
Hipotiroidinin kalp semptomları, tirotoksik kalp hastalığının tersi yönündedir.
Hipertroidizmdeki belirgin kardiyovaskuler semptomların aksine hipotiroidizmde kalp
hastalığının bulguları genellikle kolay farkedilemez. Uzun süreli hipotiroidizmden
kaynaklanan kardiyak semptom ve bulgular sol ventrikül performansının azaldığını gösterir.
Hem preejeksiyon zamanı, hem de izovolemik kontraksiyon uzar ve kardiyak output düşer.
Hipotiroidizmden kaynaklanan azalmış inotropiye, miyositlerin Ca alımı ve salınımındaki
değişiklikler katkıda bulunur. Bununla birlikte hipotiroidizm bazı kontraktil miyokard
proteinlerinin yapımında da değişiklikler olusturur (3). Ayrıca yavaş kalp hızı, stres
durumunda kardiyak outputu azaltır. Hipotiroidizm periferik sistemik vasküler direnci artırır
ve böylece diyastolik kan basıncı daha da yüksek olabilir. Hipotiroidide şaşırtıcı olarak,
ödemi olmayan hastalarda bile kan volumu azalmıştır. Hipotiroidizmdeki ödemden sorumlu
patojenik faktorler tam olarak aydınlatılamamıştır.
Bu bağlamda tiroid hormonu hem direkt hem de indirekt olarak kardiyovasküler sistemi
etkilemektedir. Tiroid hastalığı olan özellikle hipertiroidisi olan hastalar sıklıkla
kardiyovasküler hemodinamik değişikliklerle semptom verirler.
Natriüretik peptidler kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı volümünü regüle eden bir
hormon sınıfıdır. B tip natriüretik peptid diğer üyeleri atrial natriüretik peptid (ANP), C tip
1
natriüretik peptid (CNP) ve dendroapsis natriüretik peptid (DNP) olan natriüretik peptidler
ailesine mensuptur (4).
BNP kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP “pro-BNP” şeklinde patlamalar-ani
salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif 32 aminoasit içeren
BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C terminal zincirine tekabül ederken,
geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N terminal fragmandır “NT-proBNP”. Biyolojik
olarak aktif BNP, intakt 108 aminoasit proBNP ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP
üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay yöntemler ile ölçülebilirler.
Artmış duvar gerilimi pek çok kardiyak hastalığın ortak paydası olması nedeni ile
dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların “klinik marker”ı olarak hizmet edebilir. Sürekli
bir ventriküler genişleme ve basınç artışı olduğunda proBNP kana salınır ve fizyolojik olarak
aktif hormon olan BNP ile inaktif bir metaboliti olan N terminal BNP’ye parçalanır. Normal
kişilerde NT-proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı
şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz
kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner
kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır. İnaktif form
olan NT proBNP’nin plazma yarı ömrü BNP’den daha uzundur ve bu sebeple kanda
miktarının tesbiti daha kolaydır (5,6).
BNP’nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP’yi ventrikül bozukluklarının
belirleyicisi olarak diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır.
Ventrikülden salınan BNP miktarının volüm genişlemesi ve basınç yüklenmesi ile doğru
orantılı olduğu çeşitli araştırmalarda gösterilmiştir (7,8).
Kalp yetmezliği (KY), önemli bir sağlık problemidir. Gelişmiş ülkelerde hastaneye
yatışın ana nedenlerinden biridir (9). KY ve sol ventrikül işlev bozukluğu bulunan hastaların
çoğu, tanı almamaktadır (10). Oysa KY’nin erken tanı ve tedavisi, bu hastalığa sahip
hastaların mortalite ve morbidite yüzdelerinin azaltılmasında önemli bir role sahiptir (3).1
yıllık mortalite, semptomsuz KY hastalarında %5, hafif KY (NYHA II)’nde %10, orta düzeyli
KY (NYHA III)’nde %20-30 ve son dönem KY (NYHA)’nde %30-80’dir. Hafif KY’nde 5
yıllık mortalite ise %50’dir (10).
Yukarıda da belirtiği gibi Kalp yetmezliğinin erken tanı ve tedavisi, bu hastalığa sahip
hastaların mortalite ve morbidite yüzdelerinin azaltılmasında önemli bir role sahiptir.
2
Asemptomatik evrede ve kalp yetmezliği gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin
yükselmeye başlaması bu peptidin erken tanıda duyarlılığını göstermektedir (11).
Plazma BNP düzeyi kalp yetmezliğinde artar ve bu artış miktarı kalp yetersizliğinin
ciddiyeti ile kolerasyon gösterir (12,13).
Çalışmamızda bu bilgilerin yönlendirmesiyle aşikâr hipotiridi ve hipertiridi tanısı almış,
ekokardiografisinde ve klinik olarak herhangi bir kardiak problemi bulunmayan hastaların
NT- proBNP düzeyleri saptanmıştır. NT-proBNP düzeyleri hastaların kontrol gurubu ile
karşılaştırılmış ve aralarındaki ilişki ortaya çıkarılmak istenmiş ve bu NT–proBNP
düzeylerinin
aşikâr
hipotiroidi
ve
hipertiroidili
hastalarda
disfonksiyonun bir belirteci olarak kullanılabilirliği araştırılmıştır.
3
erken
dönem
kardiak
2.GENEL BİLGİLER
2.1-GENEL HATLARI İLE TİROİD
2.1.1-TİROİD BEZİ ve FONKSİYONLARI:
2.1.1.1-MOLEKÜLER FİZYOLOJİ:
Hipotalamustan tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) ve hipofiz bezinden de tiroid
stimülan hormon (TSH) salgılanması tiroid bezi fonksiyonlarının düzenlenmesinde ilk
basamakları oluştururlar. TSH hipofizin anteromedial bölgesinden pulsatil olarak diurnal
varyasyon ile salgılanır. Bu sabahın erken saatleri ve akşamın geç saatlerinde pik, gün ortası
ve akşamın erken saatlerinde düşük TSH konsantrasyonlarına yol açan bir durumdur.Bu
değişkenlikler TSH ölçümlerinde normal dışı değerlere neden olmazlar (24).Tiroid bezinde
hormon üretimi, tiroid bezine iod alımı ve tiroid bezinin büyümesi,TSH’nın tiroid bezi
üzerindeki etkilerine bağlıdır.Dolaşımdaki tiroid hormon düzeylerindeki bir değişikliğe TSH
salınımı azalarak veya artarak yanıt verir ve bazal tiroid hormon düzeylerinin korunmasına
çalışır.TRH direkt olarak TSH salgılayıcı hücreler üzerine etkilidir ve ötiroid durumun
korunmasında önemli bir rol üstlenir. Dopamin ve somatostatin gibi nörotransmitterlerin TSH
baskılayıcı etkileri bulunmaktadır. Birçok ilaç da tiroid hormon kaskatını etkileyebilmektedir.
Kortikosteroidler TSH salınımını baskılarken, amiodaron Tiroid hormon üretiminde azalma
veya artışa neden olabilmektedir. İod içeren bazı astım preparatları, kontrast ajanlar ve
ekspektoranlar da tiroid fonksiyonları üzerinde etki gösterebilirler.
Tiroid bezinde tiroksin (T4) ve triiodotironin (T3) sentezi bezin içinde oluşur. T4
sekrete edilen ana üründür ve rölatif olarak inaktiftir. Biyolojik olarak aktif olan ürün T3’ün
%85’i, T4’den 5’-monodeiodinaz enzimi ile periferde meydana gelir (14). Tiroid hormonun
etkileri genelde T3’ün nüklear reseptörlerine bağlanması ve bunların da Tiroid hormonuna
yanıtlı gen dizilerinin ekspresyonunu düzenlemeleri ile oluşur (15-16). T3 bu reseptörlere
T4’den daha yüksek affinite ile bağlandığından T3’ün biolojik aktivitesi daha yüksektir(17).
İki tane T3 reseptör geni bulunmaktadır: alfa ve beta(18) ve bu reseptörlerin de her birinin en
az iki haberci RNA ürünü vardır. alfa 1-2(16) ve beta 1-2 (18).T3 alfa 2 tarafından bağlanmaz
(16) ve T3’ün nüklear reseptör bağlanması ve protein sentezini arttırmasından bağımsız olarak
gelişen bir takım ekstra nüklear etkileri de bulunmaktadır (19).Bu etkiler hızlı amino asid,
4
şeker ve kalsiyum transportlarının uyarılması ile sonuçlanırlar. Hayvan deneylerinde T3
verilmesinin, hızlı miyozin ağır zincir sentezinin uyarılması ve yavaş beta isoformunun
sentezinin baskılanması ile miyokardiak kontraktiliteyi arttırdığı görülmüştür (19,20).Diğer
hayvan deneylerinde T3’ün sarkoplazmik retikulum’da (SR) Ca ++ adenozin trifosfatazın
(ATPaz) etkinliğini arttırdığı ve Ca++ ATPaz regülatör protein fosfolamban seviyesini
azalttığı gözlemlenmiştir.(21).T3 ayrıca kalp Na-K ATPaz, malik enzim, atrial natriüretik
faktör, kalsiyum kanalları ve beta adrenerjik reseptörlerle de ilgili düzenlemelerde rol oynar.
Walker ve arkadaşları (22) T3’ün kalp kontraktilitesini beta adrenerjik reseptör uyarılmasını
potansiyalize ederek arttırdığını göstermişlerdir. Bu durumda intraselüler siklik adenozin
monofosfat seviyesi artar, bu da miyosit Ca++ seviyelerinde ve L-tipi Ca++ kanallarının
dansitelerinde artışa neden olur (22).
İnsanlarda artmış kontraktilite ağırlıklı olarak yüksek SR Ca++ ATPaz düzeylerinin bir
sonucudur. Landenson ve arkadaşları (23) hipotiroidisi ve konjestif kalp yetersizliği olan
erkek bir hastada hormon replasman tedavisi sırasında alfa miyozin ağır zincir m RNA
düzeylerinin 11 kat arttığını bildirmişlerdir. Genelde tiroid hormonu ATP kullanımını daha
fazla ısı ve daha az kontraktilite enerjisi üreterek arttırmaktadır.
2.1.1.2-TİROİD HORMONUNUN GENEL ETKİLERİ:
Tiroid hormonlarının vücuddaki genel etkileri şu şekilde özetlenebilir
2.1.1.2.1-Kalorijenik etki:
Tiroid hormonu oksijen tüketimi ve ısı üretimini büyük olasılıkla Na-K ATPaz
üzerinden arttırmaktadır.
2.1.1.2.2-Sempatik sinir sistemi:
Hipertiroidili hastalarda hiperadrenerjik durumdaki hastalara benzer klinik semptomlar
gözlenirken, hipotiriodinin semptomları ise azalmış sempatik tonusu düşündürür.(41).Birçok
araştırmacı hipertiroidide katekolaminlere karşı artmış, hipotiroidide ise azalmış duyarlılık
olduğunu öne sürmektedir.(33).Katekolamin düzeyleri hipertiroidide azalmış ya da
normalken, hipotiroidide artmış olarak bulunur. Tiroid hormonunun verilmesi beta adrenerjik
reseptör ekspresyonunu arttırır dolayısıyla beta adrenerjik duyarlılık da artar. Tiroid hormonu
guanozin trifosfat (GTP) bağlayıcı proteinin (Gs) uyarıcı alt grubunun yapımını da
5
arttırır.(34).Deneysel bazı modellerde tiroid hormonunun izole miyositlerde (35) ve tüm kalp
preparatlarında (36) beta adrenerjik reseptör uyarıya sebeb olduğu gösterilmiştir.
2.1.1.2.3-Pulmoner etkiler:
Solunum merkezinde hipoksi ve hiperkapniye karşı fizyolojik yanıtın devamlılığını
sağlar.
2.1.1.2.4-Hematopoetik etkiler:
Yüksek tiroid hormon konsantrasyonlarında artmış oksijen ihtiyacını karşılamak amacı
ile eritropoez artar. Aynı koşullarda eritrosit 2-3 difosfogliserat miktarı da artarak dokulara
oksijen verilmesi kolaylaştırılır.
2.1.1.2.5-Gastrointestinal etkiler:
Artmış hormon düzeylerinde motilite de artarken, azalmış hormon düzeylerinin motilite
üzerine etkisi tam tersidir.
2.1.1.2.6-Kemik metabolizmasına etkileri:
Tiroid hormonları kemik rezorbsiyonu ve formasyonunu arttırdıklarından hipertiroidi
durumunda osteopeni, hiperkalsemi ve hiperkalsiüri görülebilir.
2.1.1.2.7-Nöromusküler etkiler:
Hipertiroidide kas dokusunda kayıp, hareketlerinde hızlanma olur. Fetal dönemde
oluşan hipotiriodi, nörolojik sistemin gelişimi için tiroid hormonu gerekli olduğundan mental
retardasyona yol açabilir.
2.1.1.2.8-Lipid ve karbonhidrat metabolizmasına etkiler:
Hepatik glukoneogenez, glikojenolizis ve intestinal glukoz emilimi tiroid hormonları
etkisi ile artar. Kolesterolsentezi ve degradasyonu artar, lipolizde artış olur.
6
2.1.1.2.9-Kardiovasküler sistem üzerine etkiler:
Tiroid hormonu verilmesinin ilk etkilerinden biri periferk vasküler dirençte düşmedir
(26). Bazı araştırmacılar tiroid hormonun verilmesinin metabolik aktiviteyi ve oksijen
kullanımını arttırmasının lokal vazodilatatör etkili maddelerin salınması ile oluştuğunu ve
bunun vasküler direncin düşmesine yol açtığını öne sürmüşlerdir (40). Düşük vasküler direnç
diastolik kan basıncını azaltır ve kardiak debiyi arttırır. Yüksek debi perifere oksijen
sunumunu arttırarak, artmış bazal metabolizma hızını ve artmış oksijen tüketimini
destekler.T3 ayrıca total kan hacmini de arttırır. Bu durum sağ atrial basınçta ve kalbin ön
yükünde artışa ve dolayısıyla kalbin debisinde yükselişe neden olur (27). T3’ün periferik
direnç üzerine olan etkisinde rol oynayan bir diğer mekanizma da T3’ün düz kas hücrelerinde
Na ve K girişini değiştirerek, düz kas kontraktilitesi ve vasküler tonusta azalmaya yol açması
ve periferik direnci azaltması olarak ön görülmektedir (28). Hayvan deneylerinde, normal
deneklerde T3 verilmesinden sonra kardiak debi ve atım hacminin arttığı, periferik direncin de
düştüğü gözlemlenmiştir (29). Hipotiroidili hastalarda da düşük kardiak debi, azalmış atım
hacmi, azalmış intravasküler hacim, artmış vasküler direnç, artmış dolaşım zamanı ve uzamış
diastolik gevşeme zamanı gözlenir (40,30). Hipertiroidisi olan hastalarda tam tersi özellikler
gözlemlenmektedir (27,30).Gerçekten de hipotiroidili hastalara T3 verilmesi, artmış olan
periferik direnci düşürür (31).T3’ün koroner damarlar üzerindeki etkisi tam incelenmemişse
de güncel bir çalışmada koroner iskemi yaratılan köpeklerde, T3 verilmesinden sonra koroner
vasküler dirençte de azalma görüldüğü bildirilmiştir (32). Hipertiroidik hastalarda kalpte de
hipertrofi gözlenmektedir. Deneylerde T4 verilişinin birinci haftasında hayvan kalbinde sol
ventrikül boyutunda %135’e varan artışlar bildirilmiştir (37).Tiroid hormonunun kardiak
protein sentezini arttırması hipertiroidik hastalardaki kardiak hipertrofinin bir nedeni olarak
düşünülmektedir. Bu hipotezin test edilmesi amacıyla Klein (38) deney hayvanlarına T4 ile
beraber propranalol vermiş ve bu hayvanlarda kalp hızında artma ve kalpte hipertrofi
yanıtlarının gelişmediğini gözlemlemiştir. Klein’ın Hong ile birlikte yaptığı çalışmada (39)
fare kalbinde hemodinamik yüklenme olmadığı sürece tiroid hormonu verilmesinin
hipertrofiye yol açmadığını görülmüş ve hipertiroidide artmış kardiak yükün hipertrofiye
neden olduğdu sonucuna varılmıştır.
2.1.1.3-TİROİD HASTALIKLARI:
Tiroid hastalıklarının değerlendirilmesinde genellikle kullanılan testler TSH ( normal
sınırları: 0,35-4,94 μIU/mL), serbest T4 (normal sınırları: 0,7-1.48 ng/dL) ve serbest T3’dür
7
(normal sınırları: 1.71-3.71 pg/mL). TSH düzeyi tiroid fonksiyonlarının iyi bir göstergesidir.
Günümüzde kullanılan modern ölçüm yöntemleri ile çok küçük miktarlardaki TSH
konsantrasyonları dahi saptanılabilmektedir.
2.1.1.3.1-HİPERTİROİDİ:
Hastaların anamnezlerinde ve fizik muayenelerinde hipertiroidi ile uyumlu bulgular
sorgulanılmalıdır. İştahda artış, kadınlarda menstrüel kanamanın azalması, diplopi, dispne,
yorgunluk, sıcağa toleransın azalması, barsak motilitesinde artış, aşırı terleme, kas zaafiyeti,
sinirlilik, fotofobi, uyku bozuklukları, tiroid bezi boyutlarında artış, tremor, kilo kaybı
yardımcı bulgular olabilir. Hipertiroidinin en sık formu olan otoimmun Graves’ hastalığında,
hipertiroidiye tiroid stimülan immunglobulinler yol açarlar (42).Graves’ hastalığı başlangıçta
aşikâr olmayabilir. Kişiye yakın zamanda iod fazlalığına yol açabilecek durumlara maruz
kalıp kalmadığı sorulmalı, geçmişinde tiroid hormonu kullanıp kullanmadığı, boynun ön
yüzünde ağrı olup olmadığı, hamilelik durumu ve ailesindeki guatr öyküsü de ayrıca
sorgulanmalıdır. Fizik muayenede nabız dakika hızı ve düzeni, kan basıncı, kalp muayenesi,
ekstremite proksimalinde kuvvetsizlik, derin tendon refleksleri, termor incelenmelidir. Göz
muayenesi ekzoftalmi, kapak inversiyonu, genişlemiş palpebral fissürler gibi bulguları ortaya
koyabilir (43).Hekim cildin yumuşak ve düz olduğunu, palmar eritem ve pretibial mikstödem
bulunduğunu fark edebilir (44).Tiroid boyutları ve yapısı da incelenmelidir, Graves’
hastalığında genellikle homojen ve diffüz bir büyüme vardır. Tanıda yüksek T4 ve T3
değerleri ile baskılanmış TSH düzeyi aranmalıdır (43). Eğer serbest T4 yüksekken TSH
baskılanmamışsa, TSH üreten bir hipofizer adenomdan şüphelenilebilir. Tiroid oto antikorları
ve radyoaktif iod uptake testleri Graves’ hastalığı ile ağrısız, postpartum ve subakut tiroiditler
arasında ayırıcı tanı yapmaya yardımcı olabilirler (44).Eğer radyoaktif iod (iod-131 veya
131I) tedavi yöntemi olarak seçilecekse uptake ve sintigrafi doz ayarlanmasında yardımcı
olacaklardır (45). Graves’ hastalığı tedavi seçeneklerinde antitiroid ilaçlar, tiroid cerrahisi ve
radyoaktif tedavi bulunmaktadır (44). Radyoaktif tedavi Amerika Birleşik Devletlerinde
güncel olarak en sık tercih edilen alternatiflerden biridir. Hipotiroidi gelişimi bilinen tek yan
etkidir, ancak bu tedavi alternatifi hamilelik ve emziren bayanlarda kontrendikedir.
Metimazol veya propisiltiyourasil ile yapılacak premedikasyon depolanmış hormon miktarını
azaltarak hipertiroidi krizi gelişim riskini azaltır ve radyoaktif terapiyle oluşabilecek yan
etkileri en aza indirir. Antitiroid ilaçlarla tedavi özellikle yaşlı hastalar, kardiak
komplikasyonlar açısından risk altında olan hastalar ve ciddi hipertiroidisi olan hastalarda
8
tercih edilir (44).Imseis ve arkadaşları I 131 terapisi öncesi metimazol ile preterapi uygulanan
hastalarda propisiltiyourasil ile premedikasyon uygulanan hastalara oranla daha yüksek kür
oranları saptamışlardır (45).Radyoaktif terapi sonrası tiroid fonksiyonları stabil değerlere
ulaşana kadar bir kaç ay daha antitiroid ilaç kullanımı gerekebilir. Antitiroid ilaçlar radyoaktif
tedavi öncesi premedikasyon olarak kullanıldıkları gibi primer tedavi seçeneği olarak da
kullanılırlar. Tiroksin ile kombinasyonlarında antitiroid ilaçların iki yıllık bir tedavi sonrası
remisyon sağlama oranları %40-%65 arasında saptanmıştır (43).Antitiroid ilaç alan hastalar
T4 ve T3 ölçümleri ile 4-12 haftalık aralarla takip edilmeli, ötiroid durum sağlandıktan sonra
dozaj azaltılmalı, birkaç aylık aralarla tiroid fonksiyon testleri kontrol edilmeli ve sonrasında
da ilaç kesilmelidir (44).Antitiroid ilaçların yan etkileri arasında lökopeni, döküntü, kaşıntı,
artralji ve agranülositoz sayılabilir (44).Eğer hastalarda bu semptomlara rastlanılırsa ya da
ateş, sarılık, orofarenjit saptanılırsa ilaçlar kesilmeli ve tam kan sayımı yapılmalıdır.
Tiroidektomi Graves’ hastalğında pek tercih edilmese de radyoterapiye dirençli büyük guatr
veya nodül olan hastalarda, antitiroid ilaçları kullanamayan hastalarda veya I 131 tedavisi
istemeyen hastalarda göz önünde bulundurulabilir. Olası cerrahi komplikasyonlar arasında
hipotiroidi ve rekürren laryngeal sinir hasarı sayılabilir. Yetersiz tiroid dokusunun çıkarılması
durumunda hipertiroidi devam edebilir. Tiroid durumu operasyondan iki ay sonra kontrol
edilmeli, ötiroid sağlandıktan sonra yıllık kontroller yapılmalıdır.
Hipertiroidinin adrenerjik manifestasyonları olan taşıkardi, tremor ve kas zaafiyeti,
ötiroidi sağlanana değin beta adrenerjik blokerlerle kontrol edilebilir. Propranalol ve atenolol
bu amaçla sık kullanılan beta blokerlerdir. Beta blokerleri tolere edemeyen hastalar diltizem
benzeri kalsiyum kanal blokerlerinden fayda görebilirler (44).
Tedavide bazı durumlar özellik teşkil ederler. Hamile bayanlarda görülen hipertiroidi;
preeklempsi, annede kalp yetersizliği, tiroid fırtınası, erken doğum, düşük ve ölü doğum gibi
komplikasyonlara neden olabilir (42).Antitiroid ilaçlar optimal tedavi seçeneğidirler ve
propisiltiyourasil plasentadan daha az geçtiğinden tercih edilmelidir (42,46).Amaç annenin
hipertiroidisini bebekte hipotiroidi oluşturmamak için mümkün olan en düşük dozla kontrol
altına almaktır. Hastalar her hafta takip edilmeli ve doğum sonrası da altıncı haftaya kadar
takibe devam edilmelidir, çünkü doğum sonrası annede hipertiroidi seyri kötüleşebilir. Eğer
düşük doz antiitroid tedavi yetersiz kalıyor ya da anne adayı bu tedaviyi tolere edemiyorsa
ikinci trimesterde bilateral subtotal tiroidektomi uygulanabilir (42,46).
Altmış yaş ve üstündeki populasyonda hipertiroidi insidansı daha genç populasyona
oranla yedi kat fazla olarak bildirilmiştir.(47).Kilo kaybı ve atrial fibrilasyon, konjestif kalp
9
yetersizliği gibi kardiak bulgular bu populasyonda en sık ve önemli bulgulardır. Tiroid krizi
nadir ancak hayatı tehdit eden bir durumdur. Akut ve ciddi bir hipermetabolik tablo gelişir,
sinüs taşikardisi veya atrial fibrilasyon, artmış nabız basıncı, yüksek ateş, taşipne, terleme,
tremor, delirium, kusma ve karın ağrısı görülen semptomlardandır (47). Genellikle Graves’
hastalığında ve araya başka bir patolojinin (eşlik eden bir hastalık veya enfeksiyon, antitiroid
tedavinin kesilmesi, I 131 tedavisi) girmesi ile görülür. Hastalar yoğun bakım şartlarında takip
edilmeli glukokortikoid, antitiroid ve potasyum iod tedavisi başlanılmalıdır. Toksik nodüler
guatr (Plummer Hastalığı) yaşlılarda daha sıktır ve artmış Tiroid hormon sentezi görülür.
Graves’ ten farklı olarak tiroid bezi küçük ya da büyük olabilir, mikro veya makronodüler, tek
veya multiple nodüller olabilir. Hipo ve hipertiriodi gözlenebilir. Tiroid otoantikorlarının
bulunmaması Graves’ den ayrımına yardımcı olur. Propisiltiyourasil hipertirioidiyi kontrol
altına alsa da, devamlı kullanılması gerekeceğinden total tiroidektomi, operasyon açısından
kontrendikasyonu bulunmayan hastalarda tedavi seçeneği olmalıdır. Soliter hiperfonksiyone
nodülü olan hastalar I 131 ile tedavi edilirler (44).
2.1.1.3.2-HİPOTİROİDİ:
Sık karşılaşılan bulgular soğuk intoleransı, depresyon, kuru cilt, yorgunluk, eklem
ağrıları, menstrüel düzensizlikler, kabızlık, mental yeteneklerde azalma, kas krampları,
güçsüzlük, uykuya meyil ve kilo artışıdır. Fizik muayenede guatr saptanılabilir veya palpable
bir gland yoktur, bradikardi, ödem, kuru ve kırılgan saç, hipo veya hipertansiyon, derin
tendon reflekslerinde azalma ve yavaş konuşma gözlenebilir (44,47).
Laboratuarda yüksek TSH ve düşük T4 hipotiroidiyi destekler. Hipotalamik veya
hipofizer menşeyli hipotiroidilerde düşük saptanılan T4 değerine; düşük, normal ya
dabeklendiği kadar yükselmemiş TSH değerlerinin eşlik ettiği görülebilir.(44).Özellikle
hastanede yatmakta olan hastalarda TSH ve T4 değerlerinin dikkatli yorumlanılması gerekir
çünkü eşlik eden hastalık veya kullanılan ilaçlar yalancı düşük sonuçlara neden olabilirler
(48). Boyun sertliğinden şikâyet, diffüz büyümüş guatr ve düzensiz yüzey gibi otoimmun
tiroidit düşündüren bulgular varlığında antikor tetkikleri yapılmalıdır. Antimikrozomal antikor
testi antitiroglobulin testinden daha duyarlı ve özgündür (44). Hipotiroidi taraması, özellikle
konjenital hipotiroidide ki her 4000 doğumda bir görülür (3) çok önemlidir. Tedavisiz
konjenital hipotiroidi beyin hasarına yol açabilir. Hipotiroidi tiroid hormon replasman
preparatları ile tedavi edilir. Sentetik ürünler T4 (levtiroksin sodyum), T3 (liotironin sodyum)
ve ikisinin kombinasyonu (liotriks) şeklindedir. Hipotiroidinin rutin tedavisinde sentetik T4
10
tercih edilen tedavi şeklidir. Serum TSH değerleri normalleşene dek hastalar 6-8 haftalık
aralıklarla değerlendirilmelidirler. TSH normale gelince 6-12 aylık takipler yeterlidir.
Hastalar, demir, sukralfat ve aluminyum hidroksitli antiasid preparatlar kullanıyorlarsa,
emilimi etkileneceğinden bu ilaçları levtiroksin ile aynı zamanda almamaları konusunda
uyarılmalıdırlar. Hipotiroidide de bazı özel durumlar söz konusudur. Özellikle yaşlı hastalarda
semptomlar rahatlıkla yaşlılığa bağlanabilir. Altmış yaş üstü bayanlarda hipotiriodi prevalansı
artacağından serum TSH değerleri ile tarama yapılması tavsiye edilir (44). Öncesinde tiroid
hastalığı hikayesi bulunanlarda, tiroid dışı otoimmun bir hastalığı olanlarda, açıklanamayan
depresyon, hiperkolesterolemisi veya konjestif kalp yetersizliği olanlarda yıllık TSH
taramaları önerilmektedir. Yine yaşlı hastalar yüksek dozda T4 ‘ün etkilerini iyi tolere
edemeyeceklerinden özellikle tremor, palpitasyon, göğüs ağrısı yakınması olan levotiroksin
kullanan hastalarda ilaç dozu kontrol edilmeli eğer hipertiriodi saptanılırsa ilaç bir hafta
kesilerek eskisinden düşük dozda başlanılmalı ve ötirioidi sağlanana değin kontrol aralıkları
sıklaştırılmalıdır (44).
Hamilelik esnasında hipotiroidili hastaların levotiroksin ihtiyaçları artar (46).TSH
düzeyleri normale gelene dek her 3-4 haftada bir kontrol edilmeli sonrasında her trimesterde
kontroller tekrarlanılmalıdır. Mikst ödem koması varolan uzun seyirli bir hipotiroidinin
ağırlaştığı, hayatı tehdit edici bir durumdur. Sepsis, soğuğa maruz kalma, santral sinir sistemi
hasarları ve trauma presipite edici faktörlerdir. Fizik bulgular hipotermi, bradikardi, solunum
yetersizliği ve kardiyovasküler kollapsdır (44).Hastalar yoğun bakım ünitelerinde takip
edilmeli, kortikosteroidlerle beraber damar içi levtiroksin ve/veya liotironin sodyum
verilmelidir.
2.1.1.3.3-TİROİD NODÜLLERİ:
Boyun muayenesinde mutlaka lenf adenopatiler araştırılmalı ve bulunmamalarının
maligniteyi ekarte ettirmeyeceği unutulmamalıdır. Düz, yumuşak kıvamda, kolay hareket
ettirilebilen nodüller benign olarak düşünülebilirken, sert kıvamlı, düzensiz sınırlı, yapışık
nodüller maligniteyi düşündürmelidir. Ani gelişen ya da artış gösteren boyun ağrısı ve sertliği,
ailede benign tiroid nodülü hikayesi, Hashimato Tiroiditi ve başka otoimmun hastalık varlığı
genellikle benign nodül lehinedir. Progresif disfaji, nefes darlığı malignite lehine
yorumlanmalıdır. Boyun bölgesine radyoterapi anamnezi, ailede tiroid kanseri hikayesi
malignensi riskini arttıran bulgulardır(49) .14 yaşından küçük çocuklarda soliter bir nodül
%50 malignansi potansiyeline sahiptir, yaşlı bir hastada yeni gelişen soliter bir nodül de
11
anaplastik tiroid kanserinin habercisi olabilir. Soliter nodüllerin % 4 oranında malignansi riski
bulunur ve mümkünse ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) ile değerlendirilmeleri gerekir.
İİAB, multinodüler guatrda dominant nodüllerin değerlendirilmesi için de tercih edilen
yöntemdir, bu olgulardaki klinik öneme sahip tiroid kanseri prevalansı ise %1’ in altındadır
(3).
İİAB sonuçları şu şekilde yorumlanabilir:
1-Benign: Laboratuar testleri ile uzun dönem takip, görüntüleme yöntemleri, tekrar
biyopsi alınması ve gerekirse levotiroksin ile supresyon tedavisi.
2-Malign: Cerrahi ile konsültasyon, operasyon, radyoterapi.
3-Foliküler veya Hurthle hücreli tümör şüphesi: %10-%20 malignensi riski ile bu
lezyonlar ileri inceleme gerektirirler. TSH düzeyi, T4 düzeyi ve antimikrozomal antikor
tetkikleri
ile
Hashimato
tiroiditi
ve
hipertiroidizm
ekarte
edilebilir.
Sintigrafide
hiperfonksiyone gözüken nodülün benign olduğu düşünülse de İİAB ile kontrolü gereklidir.
4-Tanı için yetersiz materyal: %20 biyopside yeterli materyal alınamayabilir. Biyosinin
tekrarı gereklidir.
Ultrasonografi, solid ve kistik lezyonları ayırt edebilmekte ve 0.33 mm çapa kadar
palpable edilemeyen nodülleri saptayabilmekteyse de malign ve benign ayırımında tek başına
güvenilir sonuçlar verememektedir.
2.1.2 -TİROİD VE KARDİYOVASKÜLER SİSTEM
Tiroid hormonunun kalbi ve sistemik sirkülâsyonu etkilediği, yıllardan beri
bilinmektedir. 1786’da Parry ilk kez tirotoxikozlu bir hastanın klinik semptomları olan
çarpıntı, düzensiz nabız ve dispne’yi birlikte tarif etmiştir. Bundan 49 yıl sonra Graves toksik
nodüler guatrı tanımlamıştır.1918’de Zondek ilk kez dilate olmuş kardiyak silüet, düşük
elektrokardiyografik voltaj ve yavaş kalp hareketi ile karakterize miksödem kalbini
tanımlanmıştır. Tiroid hormonu kalp ve periferik vasküler sistemi direkt olarak
etkilemektedir(1).Birçok kardiyak invaziv ve noninvaziv parametre direkt olarak tiroidin
durumuyla yakından ilişkilidir. Direkt olarak Myokardiyal inotropiyi ve kalp hızını
arttırmaktadır. Periferik sirkülâsyondaki rezistan arteriolleri dilate ederek kardiyak output’u
arttırmaktadır. (T3’ün vasküler düz kas hücrelerine direkt etkisi) Periferal O2 ve substrat
12
tüketimini arttırarak sekonder olarak kardiyak kontraktiliteyi arttırmaktadır. Kan volümünü
arttırır. Sistemik vasküler rezistansın azalmasına bağlı Renin salınımı artar, AngiotensinAldesteron aksı devreye girer. Renal Na reabsorbsiyonu artar. Plazma volümü artar.
Eritropoietin sekresyonunu stimüle eder. Bu iki etki kan volümünü ve preloadı arttırır ve
sonuçta kardiyak output artar(1).Triiyodotironin (T3) kardiyak miyositlerle biyolojik olarak
ilişkili tiroid hormonu molekülüdür. Hücre membranında spesifik transport proteini
mevcuttur. T4 ‘ün T3’ e dönüşümü kardiyak myositlerde oluşmamaktadır.(ölçülebilir düzeyde
değil)T3, nükleusa girer, nükleer reseptörlere bağlanır, hedef gende tiroid hormon cevabını
oluşturur.T3’ün yokluğunda gen represse olur. Triiyodotironin responsive genler, kalbin
yapısal ve regülatuar proteinlerini kodlar (50).
Tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) sentezi tiroid glandında olur. Primer sekretuvar
ürün olan T4 relatif olarak inaktiftir. Biyolojik olarak aktif kısmı oluşturan T3'ün %85'i, T4'ün
5' monodeiyodinaz enzimiyle periferik dönüşümünden elde edilir. Tiroid hormonunun etkileri
genellikle T3'ün nükleer reseptörlere bağlanmasıyla oluşur. Bu reseptörler tiroid hormonuna
duyarlı genlerin ekspresyonu ile kontrol edilir. Reseptörlere T3, T4'ten daha yüksek bir
affiniteyle bağlandığından, bu analog daha yüksek biyolojik aktiviteye sahiptir.α ve β olmak
üzere iki adet T3 reseptör geni ile her bir gen için, en azından, iki mesajcı -RNA (m-RNA)
bağlayıcı ürün vardır: α1 ve α 2 ile β 1 ve β 2 T3 aynı zamanda, nükleer reseptörlere
bağlanmadan bağımsız olan ekstranükleer bazı etkilere de sahiptir (50). Ekstranükleer etkiler
aminoasidlerin, şekerin ve kalsiyum transportunun hızlı stimülasyonuyla sonuçlanır. Kardiyak
fonksiyonlardaki değişiklikler kardiyak spesifik genlerin T3 tarafından regülasyonu
vasıtasıyla olur T3 aynı zamanda kardiyak sodyum-potasyum ATPaz, malik enzim, atriyal
natriüretik faktör, kalsiyum kanalları ve β adrenerjik reseptörlerin fonksiyonlarını da düzenler.
Walker ve ark. T3'ün miyokardiyal kontraktiliteyi, β adrenerjik reseptör stimülasyonunu
potansiyalize ederek artırdığını gösterdiler. Söz konusu stimülasyon cAMP seviyelerini artırır;
bu durum miyosit Ca2+ seviyelerinde ve L tipi Ca2+ kanal dansitesinde artışa yol açar Tiroid
hormonu ATP'yi artırır, böylece daha fazla miktarda ısı ve daha az miktarda kontraktil enerji
oluşur. Bu yetersizlik, uzamış hipertiroidizmde gelişen kalp yetmezliğini izah edebilir. Sol
ventrikül fonksiyonu ön yük, art yük ve kalp hızındaki değişikliklere bağlı olarak değişir.
Sonuç olarak, kardiyak spesifik genler ve hemodinamik değişkenler üzerine T3 etkisinin
kombinasyonunun kardiyak kontraktiliteyi artırabileceği söylenebilir.(52)
13
2.1.2.1- Hipertiroidik Kalp Hastalığı
Hipertiroidik hastalarda kardiyak semptomlar sıktır. Aşırı tiroid hormonuna bağlı olarak
çarpıntı, egzersiz kapasitesinde bozulma, genişlemiş nabız basıncı gelişir. Kalp hızındaki artış
hem sempatik tonustaki artışa hem de parasempatik tonustaki azalmaya bağlıdır. Kalp hızı
90/dk üzerindedir ve istirahatte ve uykuda aynıdır. Egzersiz esnasındaki kalp hızı artışı aşırı
derecede olmaktadır. 880 hastalık bir çalışmada istirahat taşikardisi hipertiroidizmin en
yaygın bulgusu olarak bulunmuştur. Sıklıkla aritmiyle birliktedir (2).
Atriyal prematür kontraksiyonlar, paroksismal atriyal taşikardi, atriyal flatter, atriyal
fibrilasyon, uzamış PR intervalleri, ST segment elevasyonu ve kısalmış QT intervalleri
bulunabilir. Graves hastalığı olan bayanlarda mitral valv prolapsusu sendromu daha sıktır.
Bununla birlikte komplikasyonlar nadirdir (2).
Hipertiroidik hastalar, koroner arter hastalığı olmaksızın, angina semptomları
gösterebilirler Hipertiroidzmdeki en yaygın ritm bozukluğu sinüs taşikardisidir. Fakat klinik
olarak en önemli durum Atrial Fibrilasyon`dur. AF Hipertiroidili hastaların ~%5-15 inde
ortaya çıkmaktadır. Yeni başlayan AF’li hastalarda mutlaka serum Thyrotropin’i ölçülmelidir
ve hipertiroidi ekarte edilmelidir. Sebebi açıklanamayan AF’li hastaların %13’ü biyokimyasal
olarak hipertiroidikdir. Hipertiroidisi ve AF’si olan genç hastalarda diğer kalp hastalıkları,
hipertansiyon veya embolizasyon için diğer bağımsız risk faktörleri yoksa antikoagülan
tedavisinin riski muhtemelen yararından fazladır. Bilinen veya şüpheli kalp hastalığı olan
kronik atrial fibrilasyonlu yaşlı hastalarda antikoagülan tedavi başlanmalıdır. Sinüs ritmine
dönüş sıklıkla hipertiroidizmin tedavisiyle ilişkilidir.(51)
163 hastalık bir çalışmada %62 oranında spontan dönüş gözlenmiş ve bu hastaların
ötiroid duruma geldikten 8-10 hafta sonra gerçekleşmiştir.
Altta kalp hastalığı olsun veya olmasın veya AF nin süresi uzun ya da kısa süreli olsun
yaşlılardaki sinüse dönüş oranı düşüktür.
Spontan reversiyon gelişmeyen hastalar ötiroid olduktan sonra elektriki veya
farmakolojik kardiyoversiyon denenmelidir. Kardiyak output %50 -300 oranında yükselir.
Sebep
-Sistemik vasküler rezistans düşer
-sol ventrikül kontraktilite ve EF artar
-Kan volümü artar
14
Sistol esnasında intra ventriküler basınç, LVEF’si, kanın aort kapağından akış hızı hepsi
artmaktadır. Benzer olarak chamber relaksasyonu (izovolemik relaksasyon ) ve LV doluşu
artmıştır. Βeta resptör antagonistlerinin uygulanması kalp hızını yavaşlatır fakat sistolik ve
diastolik kontraktil performansı değiştirmez, bu da tiroid hormonunun kardiyak kas
hücrelerine direkt olarak aktivitesi nedeniyledir. (52) Hipertiroidili pek çok hastada kardiyak
output yüksektir ve egzersize cevap subnormaldir, bunun nedeni olarak kalp hızındaki
maksimal artıştaki yetersizlik veya düşük vasküler rezistansa bağlı olabilir. Yüksek outputlu
yetmezlik terimi uygun değildir. Nadiren şiddetli ve uzun süren hipertiroidizmde düşük
kardiyak output ve düşük kardiyak kontraktilite ve kalp yetmezliğinin belirtileri ortaya çıkar.
Bu bulgular kompleksi en sık persistan sinüs taşikardisi veya AF ‘a bağlı gelişir ve hızla
ilişkili kalp yetmezliği (rate related heart failure) olarak adlandırılır.(54) Kalp hastalığı olan
yaşlı hastalarda artmış iş yükü kardiyak fonksiyonları bozabilir. Ayrıca iskemik veya
hipertansif kalp hastalığının varlığında miyokard, hipertiroidizmin metabolik durumuna
bağımlı olmaktadır. Bundan dolayı 50 yaş üzeri hastalarda tedavinin düzenlenmesi önemlidir
ve hipertiroidizmin tedavisi sonrası ana ölüm sebebi kardiyovasküler komplikasyonlardır
Kalple ilgili semptomları olan hastalarda hipertiroidi belirtilerini tedavi ederken mutlaka β
reseptör antagonistleri (Propranolol veya selektif β1 reseptör Antagonisti Atenolol) dâhil
edilmelidir. Tedavinin amacı kalp hızını düşürmek veya normale yaklaştırmaktır. Taşikardinin
sebep olduğu ventriküler disfonksiyonu düzeltir aynı zamanda tiroid hormonunun direkt olan
inotropik etkisi devam eder. Kalp yetmezliği beta blokerler için kontrendike değildir.(52)
Birçok hipertiroidik hasta hipertansiftir, fakat bugün için, tam anlamıyla hipertiroidik
hastalarda kan basıncı değişikliklerini içeren yapılmış geniş bir çalışma yoktur. 65 yaş üstü
tirotoksik hastalarda sistolik hipertansiyon sıklığında artış gözlemlenmiştir. Hipertansiyon
muhtemelen vasküler yatağın artmış kardiyak outputa ve atım volümüne yetersiz uyumundan
kaynaklanmaktadır. Bu mekanizma aynı zamanda diyastolik hipertansiyonun sık olmamasının
nedenini de açıklar.(54)
2.1.2.2-Hipotiroidik Kalp Hastalığı:
Hipotiroidinin kalp semptomları, tirotoksik kalp hastalığının tersi yönundedir.
Hipertroidizmdeki belirgin kardiyovasküler semptomların aksine hipotiroidizmde kalp
hastalığının bulguları genellikle kolay farkedilemez. Uzun sureli hipotiroidizmden
kaynaklanan kardiyak semptom ve bulgular sol ventrikül performansının azaldığını gösterir.
Hem preejeksiyon zamanı, hem de izovolemik kontraksiyon uzar ve kardiyak output düşer.
15
Hipotiroidizmden kaynaklanan azalmış inotropiye, miyositlerin Ca alımı ve salınımındaki
değişiklikler katkıda bulunur. Bununla birlikte hipotiroidizm bazı kontraktil miyokard
proteinlerinin yapımında da değişiklikler oluşturur.(3)
Hipotiroizmin Kardiak Bulguları
Kardiyovaskuler Etkiler
1. Ejeksiyon fraksiyonuda düşme
2. Kalp debisinde azalma
3. Nabız basıncı daralması
4. Diyastolik Hipertansiyon
5. Kan volümünün azalması
Semptom ve Bulgular
1. Vücut ısısında düşme
2. Kalp seslerinde zayıflama
3. Apati
4. EKG’de voltaj düşüklüğü
5. Gode bırakmayan ödem
Ayrıca yavas kalp hızı, stres durumunda kardiyak outputu azaltır. Hipotiroidizm
periferik sistemik vaskuler direnci artırır ve böylece diyastolik kan basıncı daha da yüksek
olabilir. Hipotiroidide şaşırtıcı olarak, ödemi olmayan hastalarda bile kan volumu azalmıştır.
Hipotiroidizmdeki ödemden sorumlu patojenik faktorler tam olarak aydınlatılamamıştır.
Hipotiroidizmin bazı semptomları doğrudan kalp tutulumuna bağlanabilir. Bununla birlikte
egzersiz dispnesi ve egzersiz intoleransı, iskelet ve kalp kaslarının fonksiyon değişikliği ile
ilişkili olabilir.(48) Angina pektoris hipotiroidizm semptomu olabilir. Miksödem tek başına
konjestif kalp yetersizliğine yol açabilir. Klasik olarak; hipotiroidili hastaların yavas kalp hızı,
daralmış nabız basıncı ve azalmış kalp sesleri vardır. Diyastolik hipertansiyon yaygındır. Bu
hastalarda KAH riskine büyükölçüde katkıda bulunan, kolesterol ve trigliserid artışı vardır.
CPK aktivitesi, özellikle kas hücrelerine ait izoenzim düzeyi, hipotiroidili hastaların yaklaşık
16
%30’unda artmıştır. Enzim aktivitesindeki bu artış, dolaşımdaki izoenzimlerin klirensindeki
bozulmayla da ilişkilidir. Hipotiroidili hastaların EKG’lerinde voltaj düşüklüğü ve sinüs
bradikardisi görülür. Bununla birlikte, hipertiroidizmin aksine atriyal ve ventriküler aritmiler
yaygın değildir. EKG'deki düşük voltaj, ileri hipotiroidili hastaların %30–50 'sinde oluşan
asemptomatik perikard effüzyonu ile ilişkilidir. Perikard effüzyonunun şiddeti, hipotiroidinin
boyutu ve şiddetiyle direkt olarak ilişkilidir. Perikard sıvısı kolesterol ve protein
konsantrasyonu yüksek eksudatif sıvı karakterindedir. Bununla birlikte yalnızca vaka
raporlarında belirtilen perikard tamponadı riski oldukça düşüktür. Hipotiroidizm tedavisiyle
kardiyak belirtilerin çoğu düzelir(3). Ancak perikardial effüzyonun kaybolması yıllar
sürebilir. Bu durum, klinik pratikte tiroid replasman tedavisi esnasında yaşlı hastalarda
aritmilerin oluşabileceği kaygısıyla hekimlerin çok dikkatli davranmasıyla ilişkili olabilir.
Genellikle replasman tedavisine 0,0125–0.025 mg gibi çok düşük dozlarla başlanır ve doz
dereceli olarak artırılır.
2.1.2.3-Tiroid Hormonu verilmesinin Kardiyovasküler Sisteme Etkileri
2.1.2.3.1-Periferik Hemodinamik Değişiklikler:
Tiroid hormonunun en erken etkilerinden biri periferik vasküler rezistansta düşmedir
Bazı araştırıcılar, tiroid hormonu verilmesinin metabolik aktiviteyi ve oksijen tüketimini
artırdığını, bu suretle de lokal vazodilatörlerin salındığını öne sürmektedirler. Artmış kardiyak
output perifere oksijen dağıtımını artırarak artmış oksijen tüketimi ve artmış bazal metabolik
hızı destekler. T3 verilmesi total kan volümünü de artırır. Bu durum sağ atriyal basınçta
yükselme, ön yükte artma ve böylece kardiyak outputta artış oluşturur. Hipotiroidik hastalara
T3 verilmesi, artmış periferik vasküler rezistansı düşürür. T3'ün koroner vasküler yatağa
etkileri ise bugün için ayırdedilememiştir. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada postiskemik
köpek modellerinde T3 verilmesinden sonra koroner vasküler rezistansta azalma bulunmuştur.
2.1.2.3.2-Sempatoadrenal Sistemle Etkileşim:
Hipertiroidik hastalar, hiperadrenerjik durumdaki hastalara benzer klinik semptomları
gösterirler; oysa hipotiroidik hastalar sempatik tonusta azalma izlenimi verirler. Birçok
araştırıcı katekolamin sensitivitesinin hipertiroidik hastalarda arttığını , hipotiroidik hastalarda
ise azaldığını belirtmektedir. Katekolamin seviyeleri hipertiroidizmde azalmış ya da normal,
hipotiroidizmde ise artmıştır.
17
2.1.2.3.3-Ventriküler Fonksiyon:
Hipertiroidik hastalar hipertrofik kalbe sahiptir. Kardiyak hipertrofinin sebebi, tiroid
hormonunun kardiyak protein sentezini artırmasına bağlanmıştır.
Hem insanlarda, hem de deney hayvanlarında tiroid hormonu verilmesi kardiyak
inotropide artış ve sistemik vasküler rezistansta düşüş göstermiştir.
Postiskemik, reperfüze olmuş hayvan kalplerinin T3 ile tedavisi normotermik ve
hipotermik modellerin her ikisinde de sol ventrikül performansını artırmıştır. Bununla birlikte
T3'ün hasara uğramış hayvan kalplerinde intrinsek kontraktilite üzerine etkisi bulunmamıştır.
2.1.2.4-KALP HASTALIKLARINA EŞLİK EDEN TİROİD FONKSİYON
DEĞİŞİKLİKLERİ
Diğer nontiroidal hastalıklarda olduğu gibi akut veya kronik kalp hastalıklarında da
tiroid hormonu metabolizması değişir. Komplike olmayan akut MI’da serum T3
konsantrasyonu
% 20 oranında azalır ve serbest T3 % 40 azalır ve infarktüs sonrası 4 gün
boyunca düşük kalabilir. Kalp yetmezlikli hastalarda serum T3 konsantrasyonu düşüktür, kalp
yetmezliğinin derecesine göre değişir. 112 hastalık prospektif bir çalışmada NYHA (New
York Heart Association Classification)’ya göre klas 2-4 arasında olan hastaların %6’sında
subklinik hipotiroidi, %9’unda hipotiroidizm, %34’ünde serum T3 Düzeyi düşük fakat T4 ve
TSH normal bulundu.
2.2-BRAIN NATRİURETİK PEPTİD (BNP)
Natriüretik peptidler kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı volümünü regüle eden bir
hormon sınıfıdır. B tip natriüretik peptid diğer üyeleri atrial natriüretik peptid (ANP), C tip
natriüretik peptid (CNP) ve dendroapsis natriüretik peptid (DNP) olan natriüretik peptidler
ailesine mensuptur (4). Kalbin bir endokrin fonksiyona sahip olabileceği fikri yaklaşık olarak
50 yıl önce atriyumların dilatasyonu ile natriürez olduğunun gösterilmesiyle doğmuştur (55).
Elektron mikroskobu ile yapılan incelemelerde atriyal miyositlerde endokrin hücrelerdekine
benzer intraselüler granüllerin gösterilmesi kalbin endokrin bir organ olabileceği fikrini
desteklemiştir (56). İlk olarak domuz beyin dokusundan izole edilmesi sebebiyle brain (beyin)
natriüretik peptid adı verilmiştir (57). Oysa takip eden araştırmalarda BNP’nin kardiyak
kökenli olduğu ve yüksek konsantrasyonlarda miyokard da bulunduğu ve ANP ile aynı
periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir (58). Bir diğer natriüretik peptid olan C-tipi
18
natriüretik peptidin (CNP) kardiyak fonksiyonlara olan etkisinin ise minimal olduğu ve farklı
bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. ANP, BNP, CNP öncü prohormonların
her biri ayrı genler tarafından kodlanır (59). ANP, BNP, CNP’de bulunan 17 aminoasit yapısı
yüksek bir homoloji göstermektedir ve reseptör etkileşimi için şarttır. Bu yapı, iki sistein
aminoasidi arasında oluşmuş disülfid bağı ile şekillenmiştir (60-63).
2.2.1Genetik Ve Moleküler Özellikler:
İnsan BNP’si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır.
mRNA’sı ise RNA’nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3’ bölgesinde
dört adet AUUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir. BNP öncü geninin
posttranslasyonel işlenmesi ANP öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo
granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında
olur. BNP kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP “pro-BNP” şeklinde patlamalar-ani
salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif 32 aminoasit içeren
BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün Cterminal zincirine tekabül ederken,
geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman Nterminal fragmandır “NT-proBNP”. Biyolojik
olarak aktif BNP, intakt 108 aminoasit proBNP ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP
üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay yöntemler ile ölçülebilirler.
Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile
kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino terminale ve 6
aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir (60).
2.2.2-BNP sekresyonu:
BNP’nin majör kaynağı kardiyak miyositler olmakla beraber kardiyak fibroblastların da
BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP’nin önemi ve katkısı
bilinmemektedir. Bunun yanı sıra çeşitli nörohormonlar farklı kardiyak hücre tipleri arasında
görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Hem BNP hem de ANP kalpte artan duvar
gerilimi ve stresine yanıt olarak salınır. Volüm yüklenmesi ve duvar gerilimi artışı ile salınımı
artar (40,64). Artmış duvar gerilimi pek çok kardiyak hastalığın ortak paydası olması nedeni
ile dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların “klinik marker”ı olarak hizmet edebilir. BNP
ile ANP’nin depolanması ve salınımı farklıdır. ProANP atriyal granüllerde depolanır ve
atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar. Sekresyon sırasında hücre
membranına bağlı bir atriopeptidaz tarafından N terminal ve C terminal kısımlarına ayrılır. C
19
terminal ANP fizyolojik olarak aktif hormondur. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında
ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur. ProANP’nin aksine ProBNP sekretuar
granüller içinde paketlenmez veya az miktarda depolanır ve peptid sekresyonunun artışı BNP
geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber BNP gen aktivasyonu ANP’ye göre daha
hızlıdır. ProBNP kana salınmadan önce ileri derecede düzenlenmiş olmalıdır. Böylece, BNP
konsantrasyonları ANP gibi hızlı ve düzensiz olarak değişmez. Sürekli bir ventriküler
genişleme ve basınç artışı olduğunda proBNP kana salınır ve fizyolojik olarak aktif hormon
olan BNP ile inaktif bir metaboliti olan N terminal BNP’ye parçalanır. Normal kişilerde NTproBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı şekilde kalpten
salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar.
Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki
değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır. İnaktif form olan NT proBNP’nin plazma
yarı ömrü BNP’den daha uzundur ve bu sebeple kanda miktarının tesbiti daha kolaydır (5,6).
2.2.3-BNP Fizyolojik Etkileri:
Natriüretik peptidler NPR A ve NPR B adı verilen hücre yüzey reseptörlerine bağlanıp
cGMP’yi ikincil mesajcı olarak kullanarak biyolojik etkilerini meydana getirirler. BNP ve
ANP daha çok NPR A’ya bağlanırken CNP NPR B’ye bağlanır (58). NPR C ise BNP ve ANP
için bir yıkım (klirens) reseptörüdür (67). Dolaşımdaki natriüretik peptidlerse vasküler
hücreler ve renal tübüler hücrelerde bulunan nötral endopeptidaz (NEP) ile inaktive edilirler.
Peptidlerin N terminal pro halleri nötral endopeptidazlara direçlidir ve renal atılım yoluyla
temizlenirler (68,69). Biyolojik etkileri ise şöyledir: Böbrekte glomerüler filtrasyonu arttırıp,
sodyum geri emilimini azaltarak diürez ve natriüreze sebep olurlar (70). Natriüretik peptidler
damar duvarındaki düz kasları gevşeterek arter ve venlerde dilatasyona sebep olarak kan
basıncı ve ventriküler ön yükü azaltırlar (71,72). Merkezi ve periferik sempatoinhibitör
etkileri vardır ve kardiyak sempatik aktivite blokajı ile kardiyak dolum basıncını azaltırlar
(73,74). Renin, anjiotensin, aldesteron sistemini inhibe ederler (75,76). BNP’nin miyokard
üzerindeki doğrudan gevşetici etkisinin yanında kardiyak ve vasküler dokularda
antiproliferatif ve antifibrotik etkileri de mevcuttur (77,78). BNP aşırı salgılayan transgenik
fare modelinde ise sistemik hipotansiyon ve kemik malformasyonları gözlenmiştir. BNP
üretimi tamamen durdurulmuş fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmiş ancak
hipertansiyon gelişmemiştir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayrı bir BNP reseptörü
olduğu spekülasyonlarını doğurmuştur.
20
2.2.4-Kalp Yetmezliğinde BNP:
Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farklı olarak
BNP’nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP’yi ventrikül bozukluklarının belirleyicisi
olarak diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır. Ventrikülden
salınan BNP miktarının volüm genişlemesi ve basınç yüklenmesi ile doğru orantılı olduğu
çeşitli araştırmalarda gösterilmiştir (7,8). Randomize bir çalışmada sol ventrikül sistolik
fonksiyon bozukluğu olup asemptomatik seyreden hastalarda renin anjiyotensin sistemi
aktivasyonu olmaksızın natriüretik peptid yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon
artışının olduğu gösterilmiştir (79). Kalp yetmezliğinin erken tanı ve tedavisi, bu hastalığa
sahip hastaların mortalite ve morbidite yüzdelerinin azaltılmasında önemli bir role sahiptir.
Asemptomatik evrede ve kalp yetmezliği gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin
yükselmeye başlaması bu peptidin erken tanıda duyarlılığını göstermektedir. Altı dakikalık
yürüyüş testinde, yürünen uzaklık ile pulmoner arter basıncı ve ejeksiyon fraksiyonu ile BNP
konsantrasyonları arasında anlamlı bir ters kolerasyon olduğu yapılan çalışmalarda
gösterilmiştir. Bunun yanısıra BNP yatak başında hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçülebilmesi
ile diğer nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha avantajlıdır (11). Sol ventrikül
sistolik fonksiyonunun değerlendirilmesi için ekokardiyografik inceleme planlanmış olan
olgularda eş zamanlı BNP düzeyine bakıldığında olguların yarısında sistolik fonksiyon
bozukluğu saptanmış ve BNP düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre
anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (328 pg/ml karşılık 30 pg/ml, p<0.001)(80). Sol
ventrikül fonksiyon bozukluğu daha önceden gösterilmiş olan gruptaki hastaların hepsinde ise
anormal ekokardiyografik bulgular saptanmış ve bu grupta BNP düzeyi çok daha yüksek
bulunmuştur (545 pg/ml). Kalp yetmezliğinin sınıflandırılmasında rutin olarak kullanılan
birçok plan vardır. New York Kalp Cemiyetinin (NYHA) sınıflandırması aralarında en yaygın
olarak kullanılanıdır(81). Hem tanı hem de sınıflandırmada BNP’nin yararlı olduğu
gösterilmiştir. Acil servise dispne yakınması ile başvuran kalp yetmezliği olan 250 hastada
yapılmış bir çalışmada, hastaların yatak başı hızlı BNP düzeyleri ölçülmüş, klinik ve
laboratuvar bulguları ile kalp yetmezliği tanısı konan hastalarda BNP düzeyi 1076 pg/ml, kalp
yetmezliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetmezliği alevlenmesi olmayan ancak ventrikül
disfonksiyonu gelişmiş hastalarda 141 pg/ml, KOAH’lı (kronik obstrüktif akciğer hastalığı)
tanısı alanlarda ise 86 pg/ml saptamıştır(82). Ayrıca aynı çalışmada New York Heart
Association (NYHA) sınıflamasında Evre 1’den Evre 4’e doğru gidildikçe BNP düzeyleri
yükselmektedir.
21
Bu araştırmanın sonuçlarına göre BNP düzeyi için 80 pg/ml sınır alındığında kalp
yetmezliği tanısında BNP %98 sensitivite, %92 spesifite göstermiştir. BNP, ekokardiyografi
ve klinik olarak saptanan kalp yetmezliği ile yüksek derecede korelasyon göstermesi üzerine,
ACC/AHA ve Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzlarında kalp yetmezliği tanısında değerli
bir yöntem olarak yerini almıştır (83,84). Birden fazla araştırma merkezinin katıldığı bir
çalışmada, BNP seviyeleri, ortalama olarak Evre 1’de 71.1, Evre 2’de 204, Evre 3’te 349 ve
Evre 4’te 1022 pg/ml bulunmuştur (85). Bettencourt ve arkadaşları ise 139 kalp yetmezliği
olan hastada BNP seviyelerini ölçmüş ve elektrokardiyografik, yürüyüş testi, klinik belirtiler
ile karşılaştırarak, tanısı konan kalp yetmezliğine sahip hastalarda BNP konsantrasyonlarının
bağımsız olarak yükseldiğini göstermişlerdir. Bu ve benzeri çalışmalar, BNP’nin kalp
yetmezliğine sahip hastaların değerlendirilmesinde kullanılabileceğini göstermektedir (86,87).
Hemodinamik profildeki akut düzelmelerin nörohormonal profil üzerine yansımalarını
araştıran bir çalışmada ventrikül doluş basıncı ve sistemik vasküler rezistansı azaltmaya
yönelik tedavinin nörohormonal aktivasyonda hızlı bir gerileme sağladığı gösterilmiştir (91).
Tedavinin başarısının izlenmesinde BNP’nin yararlı olabileceği (89,90) ve ANP’ye göre daha
iyi bir belirteç olduğunu gösteren çalışmalarda mevcuttur (91). BNP düzeyinin kalp
yetmezliği tedavisi ile hızla düşmesi, dekompanse kalp yetmezliğinde hemodinamik izlem
yerine ardışık BNP düzeyi takibinin kullanılabileceğini akla getirmektedir.
Uzun dönem prognozun öngörülmesinde de BNP düzeyleri değerlidir. Ejeksiyon
fraksiyonu %45’in altında olan 85 hastanın iki yıl takibinde serum BNP düzeyi ve pulmoner
kapiller basıncının mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir (92). Stanek tek
bir BNP ölçümünden daha çok ardışık serum BNP ölçümlerinin tedavinin etkinliğini izlemede
değerli olduğunu ilk kez göstermiştir (93). Bir başka çalışmada NYHA sınıf III-IV kalp
yetmezliği olan hastalarda optimal tedavi öncesi ve 3. ayda inceleme yapılmış ve tedaviye
rağmen süren BNP ve IL-6 yüksekliğinin mortalitenin bağımsız öngörücüsü olduğu
gösterilmiştir (87). Hastaların BNP ya da semptom varlığı kılavuzluğunda tedavi etmek üzere
randomize edildiği bir araştırmada ise BNP kılavuzluğundaki tedavi grubunda daha düşük
BNP seviyesine ulaşılmış ve bu grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yatış ve kalp
yetmezliğinin kötüleşmesi ataklarının azaldığı gözlenmiştir (90). İyi bir kalp yetmezliği
tedavisinin serum BNP düzeyini düşürdüğü bilinmektedir. Sol ventrikül yükü uygun bir
tedavi ile düşürülürse, duvar gerilimi azalır ve sonuç olarak BNP düzeyleri de düşer (93,94).
Sistemik vasküler rezistansı azaltması, diüretik etkisi, kardiyak debi üzerine yararlı etkileri ve
katekolamin ve anjiyotensin salınımını sınırlandırması ile beraber aritmik ölümleri
22
azaltabilmesi dikkate alındığında vücuda dışarıdan verilen BNP’ nin kalp yetmezliği
tedavisinde faydalı olabileceği düşünülmüştür. Rekombinant BNP ‘nesiritid’ hacim
yüklenmesi ve dekompansasyonunun iyileştirilmesinde kullanılmak üzere FDA tarafından
onaylanmıştır. Hemodinamik olarak bu etkiler tolerans olmaksızın dengeli vazodilatasyon
yaparak sistemik vasküler rezistans ve santral venöz basıncın düşmesini sağlar ve düşük doluş
basıncıyla daha iyi ileri kardiyak debinin sağlanmasına katkıda bulunur. Ek olarak ventrikül
doluş basıncının azaltılması özellikle koroner arter hastalığı olanlarda miyokardiyal
perfüzyonu düzelterek sol ventrikül diyastolik ve sistolik fonksiyonlarını iyileştirir. Nesiritid
tüm bu olumlu etkileri yaparken kan basıncı, ya da kalp atım hızını etkilemediğinden
miyokardiyal oksijen tüketimini arttırmamaktadır. Sonuç olarak BNP tanı değeri yanında iyi
bir nörohormonal prognostik marker olup akut kalp yetersizliği tedavisinde, tedavi başarısının
değerlendirilmesinde oldukça önemli bir nörohumoral marker’dır.
Kalp yetmezliği olan hastalarda beta adrenarjik blokerler ve anjiotensin dönüştürücü
enzim inhibitörleri gibi ilaçlarla tedavide başarının artması için doğru tanının yapılması
zorunludur (95). Hastalar için yanlış tanı, hem morbidite hem de mortalite riskini
arttırabilir(96). Böylece konjestif kalp yetmezliğinin acil birimindeki tanısında doğruluğa
ihtiyaç vardır. Dispneli hastalara tanının uzun sürede konması, hastanın durumunun
kötüleşmesine neden olabilir. Ayrıca obesite ve akciğer hastalıkları gibi sekonder faktörler
tanı koymayı güçleştirebilir. Bu yüzden klinik teçhizata ek olarak, kalp yetmezliği için özgül,
duyarlı ve doğru bir kan testinin bulunması yararlı olacaktır.
2.2.5-Koroner Arter Hastalığında BNP:
Koroner arter hastalığında iskemik hasarı saptamak için biyokimyasal belirteçlere sıkça
başvurulur. Kreatin kinaz, kreatin kinaz MB fraksiyonu, laktat dehidrogenaz ve troponinler
örnek olarak sayılabilir. Tüm bu markerların ortak özelliği ölmüş hücrelerden salınmış
olmalarıdır. Bu markerlardan farklı olarak BNP sadece ölmüş myositlerden salınmamaktadır.
BNP canlı myositlerden ventrikül yüzey geriliminin artması sonucu salınmaktadır ve kalpte
düzenleyici bir mekanizmanın unsuru olduğu düşünülmektedir. Buradan hareketle BNP’nin
koroner arter hastalığında iskeminin ciddiyetini daha doğru olarak yansıtacağı varsayılmıştır.
BNP’nin bu özelliği ortaya konduktan sonra çeşitli klinik çalışmalarla BNP’nin koroner arter
hastalığında prognoz ile ilişkisi araştırılmıştır. Kikuta ve arkadaşlarının yaptığı klinik
çalışmada; göğüs ağrısı ile başvuran hastalar üç gruba ayrılmış ve unstabil angina pektoris
grubunda saptanan BNP değerlerinin stabil angina ve kontrol grubundan yüksek olduğu
23
görülmüştür (97). Daha sonra yapılan çok sayıda klinik çalışmada BNP’nin akut koroner
sendromlarda önemli bir prognostik değer taşıdığı anlaşılmıştır(98-101). Akut ST elevasyonlu
MI (miyokard infarktüsü) tanısıyla yatırılan hastalarda erken dönemde saptanan BNP
yüksekliğinin kontrol grubuna göre erken dönem mortalite artışıyla birlikte olduğu
saptanmıştır. BNP yüksek grupta hastane içi kalp yetmezliği gelişimi ve ani kardiyak ölüm
insidansı daha fazla bulunmuştur. Akut koroner sendromlardaki erken BNP artışının myokard
nekrozundan çok iskemiye maruz kalmış miyokard doku genişliği ile bağlantılı olabileceği
söylenmektedir (102). Bu nedenle BNP’nin akut koroner sendrom öntanısıyla başvuran
hastalarda risk sınıflaması yapılırken akılda tutulması gerektiği vurgulanmaktadır. BNP’nin
koroner arter hastalığında uzun dönemli prognostik etkisinin olduğu da saptanmıştır. Omland
ve arkadaşları N-terminal pro BNP’nin akut koroner sendromlarda uzun dönem mortalite ile
ilişkili olduğunu göstermiştir. Akut koroner sendromlarda erken dönem BNP artışının uzun
dönem kalp yetmezliği gelişimi ve ejeksiyon fraksiyonunda düşme ile birlikte olduğu
görülmüştür (103). Diğer bir üzerinde durulması gereken konuda BNP’nin akut myokard
infarktüsü sonrasındaki fonksiyonudur. Kawakami ve arkadaşları yaptıkları deneysel
çalışmada; yüksek BNP düzeyinin infarklı kalp dokusundaki nötrofil infiltrasyonunu arttırdığı
ve bunun sonucunda matriks metaloproteinaz (MMP)-9 oluşumunun arttığını göstermişlerdir
(104). MMP-9’un infark sonrası remodeling ve doku tamirinde ana düzenleyici enzimlerden
biri olduğu düşünülmektedir (105). Buda bize BNP’nin infarktüs sonrası remodelingde rol
oynayabileceğini düşündürmektedir. Plasma BNP düzeyleri infarktüs sonrası ilk 24 saatte
yükselip pik yapmakta daha sonra gerilemektedir. İkinci pikini ise 3 ile 7. günler arasında
yapmaktadır. Bu dönem aynı zamanda infarktüs sahasında nötrofil infiltrasyonunun olduğu
döneme denk gelmektedir. Bu da BNP’nin remodeling üzerinde rolü olabileceği tezini
desteklemektedir. Ancak bu konuyla ilgili daha büyük klinik çalışmalar gerekmektedir.
2.2.6-BNP’nin Tanısal Kullanımı
Plazma BNP düzeyi kalp yetmezliğinde artar ve bu artış miktarı kalp yetersizliğinin
ciddiyeti ile kolerasyon gösterir (12,13).
2.2.6.1- Normal Bireylerde BNP:
BNP düzeyi yaşla beraber artış gösterir. Kadınlarda BNP miktarı erkeklerden daha
yüksektir. Son dönem akciğer hastalıklarında sağ ventrikül disfonksiyonuna bağlı olarak BNP
24
artışı izlenebilir. Prediyaliz son dönem böbrek hastaları ve diyaliz gören kronik böbrek
yetmezlikli hastalarda plazma BNP düzeyleri artmış olarak saptanır(106).
2.2.6.2-Acil Serviste Kullanımı:
Acil servise akut gelişen dispne yakınmasıyla başvuran hastalarda kalp yetmezliğinin
diğer ayırıcı tanılardan ayırımında BNP kullanımı uygun görünmektedir. Acil servise akut
dispne yakınması ile başvuran hastalarda yapılan bir çalışmada kronik obstrüktif akciğer
hastalığı ve konjestif kalp yetmezliği ayırıcı tanısında BNP kullanılmış, bu çalışmada BNP
sınır değeri 22 pg/ml alındığında kalp yetmezliği tanısının özgüllüğü %90 duyarlılığı %93
olarak saptanmıştır (109). Yine acil servise dispne ile başvuran 1586 hastanın incelendiği
başka bir çalışmada BNP değeri dekompanse konjestif kalp yetmezlikli hastalarda en yüksek,
kompanse hastalarda daha az artış, normal bireylerde ise en düşük saptanmıştır. Bu çalışmada
BNP sınır değeri 50 pg/ml alındığında kalp yetmezliği açısından negatif belirleyici değeri
%96 saptanmıştır (107).
2.2.6.3-Kalp Yetmezliğinin Sınıflanmasında Kullanımı:
Kalpyetmezliğinin klinik derecesi olan New York Heart Association (NYHA) sınıfı ile
BNP düzeyi arasında kolerasyon vardır (107,66). Aynı zamanda BNP düzeyleri ile pulmoner
kapiller saplama basıncı ve diastol sonu dolum basınçları kolerasyon göstermektedir (63).
2.2.6.4-Miyokard İnfarktüsü Sonrası BNP:
Posterior MI ejeksiyon fraksiyonunun %40’ın altında oduğu vakalarda BNP
ekokardiyografiye üstün bulunmuştur (108).
2.2.6.5-Diastolik Disfonksiyonda BNP:
Sistolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkisi daha iyi bilinen BNP diyastolik disfonksiyonun
evresi ile orantılı olarak artan anlamlılıkta düzey artışı göstermektedir. Hele sistolik
disfonksiyonun birlikte izlendiği vakalarda bu artış daha da belirgindir.
Sol ventrikül
fonksiyonlarının ekokardiyografi ve BNP ile değerlendirildiği 200 olguluk bir çalışmada sol
ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonları normal 103 olguda BNP değeri 37 +/-6 pg/ml,
izole diyastolik disfonksiyonlu 42 olguda BNP 391 +/-89 pg/ml, sistolik disfonksiyonlu 53
olguda 572 +/-115 pg/ml, hem sistolik hem de diyastolik disfonksiyonu aynı anda bulunan 14
25
olguda ise 1077 +/- 277 olarak bulunmuştur (138). Yine sol ventrikül sistolik fonksiyonları
normal 294 olguda yapılan bir çalışmada; sol ventrikül diyastolik fonksiyonları normal 175
olguda BNP 33 +/-3 pg/ml, Evre 1 diyastolik disfonksiyonda 202 +/- 30 pg/ml, restriktif
benzeri paternde ise 408 +/- 66 pg/ml olarak; normal bireylere ve diyastolik disfonksiyonun
derecesine göre istatistiki olarak BNP değerinde artış saptanmıştır (110).
2.2.6.6-Sağ Ventrikül Hastalıklarında BNP:
Sağ ventrikülün basınç yüklenmesi ve yapısal anomalilerine bağlı olarak; kor pulmonale
(111), pulmoner emboli (1), primer pulmoner hipertansiyon (113), konjenital kalp hastalıkları
(114) gibi durumlarda BNP artışı izlenebilir ancak bu artış sol ventrikül disfonksiyonuna göre
çok daha azdır (112).
2.2.6.7-Asemptomatik Sol Ventrikül Sistolik Disfonksiyonunda BNP:
Asemptomatik sol ventrikül sistolik disfonksiyonunda BNP’nin daha düşük değerlerde
hatta normal sınırlarda saptandığını, bu sebeple semptomatik kalp yetersizliklerine göre bu
hasta grubunun tanı ve takibinde daha az güvenilir olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur
(115).
2.2.7-Prognoz ve BNP:
Post MI 3. günde artmış BNP düzeylerinin kardiyovasküler mortalitenin bağımsız
belirleyicisi
olduğu
gösterilmiştir(116).
Kalp
yetmezlikli
hastalarda
prognozun
belirlenmesinde BNP, ANP’ ye üstündür (116,117). Yine sağlıklı genel populasyonda 4 yıllık
izlem yapılan bir çalışmada tüm ölüm sebepleri ele alındığında BNP bağımsız bir prognostik
belirteçtir(118). Yaşlılarda BNP güvenilir bir prognostik belirteçtir (119).
2.2.8-Tedavi ve BNP:
Diüretikler natriüretik peptid konsantrasyonunu azaltırlar (120), digoxin ise artırır (121).
Anjiotensin reseptör blokerleri ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri BNP plazma
konsantrasyonlarını azaltırlar (122). Spironolaktonun kulanımı ile BNP plazma düzeyinin
azaldığı gösterilmiş (94). Beta bloker kullanımı ile natriüretik peptid düzeylerinde artış ve
azalma saptanan çalışmalar vardır (123,87). BNP düzeyi rehberliğinde kalp yetmezliği
tedavisi ile klinik parametrelere göre takibin karşılaştırıldığı bir çalışmada BNP düzyeni
26
düşük tutmayı hedefleyen grupta kardiyovasküler mortalite, dekompanse yetersizlik ve
hastaneye yatış daha az olmaktadır.(90)
27
3-MATERYAL VE METOD
Bu çalışma, hipotirodi ve hipertirodi tanısı almış klinik başka bir hastalığı bulunmayan
hastalarda NT-proBNP seviyelerini saptamak ve klinik ve ekokardiografik olarak herhangi bir
kardiak bulgusu bulunmayan hastalarla olan ilişkisini araştırmak amaçı ile yapıldı. Haseki
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dâhiliye polikliniklerine başvuran tiroid hastalığı tanısı
konmuş 53 hasta ile yapıldı. Hastaların 13’ü erkek, 40’ı kadın bireydi. Kontrol gurubu olarak
olarak bilinen bir sistemik hastalığı olmayan, ilaç kullanmayan, 17’si erkek 23’ü kadın toplam
40 sağlıklı birey alındı. Kontrol grubu için de, hastalarda yapılan tüm laboratuvar tetkikleri
yapıldı. Elektrokardiografi ve ekokardiografi kayıtları alındı.
Hastaların anamnezlerinde öz ve soy geçmişleri alınırken tiroid hastalığı ile ilgili
kendilerinin ve ailelerinin sağlık bilgileri alındı. Sigara, koroner arter hastalığı, hiperlipidemi
hipertansiyon, obezite, diabetes mellitus, kronik renal yetmezlik, kronik karaciğer yetmezliği
sorgulandı.
Fizik muayene esnasında tansiyon, nabız, boy ve kiloları ölçüldü, tiroid muayenesi
yapıldı. Kan basınçları en az 5 dakika dinlenme sonrası, sağ koldan sfingometre ile ölçüldü.
Vucut ağırlığı ise üzerinde hafif giyeceklerle, ayakkabısız olarak 0,1 kg hassasiyetle
ayarlanmıs tartı ile ölçüldü.
Kan örnekleri en az 10, en çok 16, ortalama 14 saatlik açlık sonrası alındı.
Biyokimyasal parametrelerden BUN, kreatinin, glukoz, elektrolitler, transaminazlar,
kolesterol, HDL, LDL, VLDL, trigliserid düzeyleri LDH ile tam kan sayımı, sedimantasyon
hızı araştırıldı. Hormon parametrelerinden TSH, serbest T3, serbest T4, ölçülürken; Antitiroglobulin ve Anti-tiroid peroksidaz degerleri de ölçüldü.
Normal serum değerleri hastane biyokimya laboratuarı ölçümlerine uygun olarak
TSH=0.35–4.94 mIU/lt, FT3=1.71–3.71 pg/ml, FT4=0.7–1.48 ng/dl arasında kabul edildi.
TSH’ı 10 un üzerinde ve FT4=0.7 ve FT3=1.71 altında aşikar hipotiroidi ve TSH’0.35 in
altında, FT3=3.71 ve FT4=1.48 üzerindeki hastalar aşikar hipertiroidi kabul edildi
NT-ProBNP düzeyleri için kan örnekleri EDTA’lı tüplere alınarak santrifüj edildi ve
plazma ayrılarak -20 C’de saklandı. Örnekler NT-proBNP kiti ile Dade Behring marka
Dimention Plus cihazında sandviç immunoassay yöntemi ile çalışıldı.
28
Biyokimyasal değerler Abbott 16000ci entegre sistemi ile Abbott orijinal kitleri
kullanılarak, hormon ölçümleri ise Abbot Architech cihazı ile CMIA yöntemi ile çalışılmıştır.
İstatistiksel Analiz:
Çalısmada elde edilen bulgular degerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS
(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 11.0 programı kullanıldı. Parametrik veriler
Ortalama ± standard deviyasyon olarak, nonparametrik veriler ise % olarak ifade edildi. Gruplar
arasındaki sayısal verilerin karsılastırılması için ‘’one-way ANOVA’’ testi, çoklu karsılastırmalar
için ise ‘’post-hoc Tukey HSD’’ testi kullanıldı. Gruplar arasındaki oranların karsılastırılması
‘’χ²’’ testi ile yapıldı. istatistiksel analizler yapılırken p<0.05 degeri istatistiksel olarak anlamlı
kabul edildi.
29
4-BULGULAR
Çalışmaya 53 hasta alındı. Hastaların 13’ü erkek, 40’ı kadın bireydi (28 tane hipotiroidi; 25 tane
hipertiroidi) .Kontrol gurubu olarak olarak bilinen bir sistemik hastalığı olmayan, ilaç kullanmayan,
17’si erkek 23’ü kadın toplam 40 sağlıklı birey alındı. Her hastanın, cinsiyeti(Tablo 1),yaşı (tablo 2)
Kilosu, boyu, kolesterol değerleri(T.kolesterol, LDL, HDL,VLDL,Trigliserid),glukoz,AST,ALT,LDH,
Üre;kreatinin(tablo 4), elektrolit,hemogram,sedimantasyon (tablo 5) ,Tiroid fonksyon testleri (T3, T4,
TSH ,Anti-TPO,Anti-tiroglobulin (Tablo 6)), ve NT-proBNP değerleri (tablo 7) kaydedildi. Hiç bir
kardiyak yakınması bulunmayan tüm hastalara ve kontrol gurubu bireylerine elektrokardiografi
çekildi. Ekokardiografi ve troid USG yapıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak verilmiştir.
İstatistiksel değerlendirme SPSS 11 for windows programı kullanılarak independent-samples T testi ve
Pearson correlation testi ile yapıldı. P< 0.05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Tablo 1. Üç gurupta cinsiyet dağılımı görülmektedir. hipotiroid gurupta kadınların oranı daha
fazladır
Grup * cinsiyet
Cinsiyet
Grup
Kontrol
hipotiroid
hipertiroid
K
24
60.0%
24
85.7%
16
64.0%
Sayı
% Gurup İçi
Sayı
% Gurup İçi
Sayı
% Gurup İçi
(χ2 = 5,44 p=0,066)
Ki-kare test
Value
df
Pearson Ki-kare
5.445(a)
Asymp. Sig.
(2-sided)
0.066
2
30
Total
E
16
40.0%
4
14.3%
9
36.0%
40
100.0%
28
100.0%
25
100.0%
Tablo2.
Gruplarda yaş ortalamaları
Yaş
Ortalama
Standart sapma
Ortanca
Sayı
Kontrol
39.03
12.37
37.50
40
hipotiroid
46.79
11.91
48.50
28
hipertiroid
34.40
11.49
29.00
25
Grup
Hipotiroidi gurubun yaş ortalaması diğer iki gruba göre daha büyüktür.Aradaki fark
istatistiksel olarak anlamlıdır.(F=7,32; P=0,001)
ANOVA
Yaş
Sum of
Squares
2,110.010
12,965.689
15,075.699
Guruplar arası
Gurup içi
Total
df
Mean
Square
1,055.005
144.063
2
90
92
Post Hoc Tests
Çoklu karşılaştırmalar
Bağımlı değişken:yaş
TukeyHSD
(I) grup
Hipotiroid
Hipertiroid
Grup
p
Kontrol
p=0,0273
p=0,0009
31
F
Sig.
7.323
0.001
Kontrol gurubu hipotiroid ve hipertiroid hastaların labaratuar (glukoz üre kreatin, AST, ALT,
LDH, Kolesterol, HDL, LDL, VLDL, sedimantasyon, elektrolit, hemogram, TSH, T3, T4,
Anti-TPO ve Anti-tg) ortalama değerleri standart sapma aşağıda belirtilmiştir.
Tablo 4:
Grup
Kontrol
hipotiroid
hipertiroid
Ortalama
Standart
sapma
Sayı
Ortalama
Standart
Sapma
Sayı
Ortalama
Standart
sapma
Sayı
Glikoz
ure
Kreatin
AST
ALT
LDH
94.50
10.301
28.2
7.46
0.716
0.16414
21.1
6.91
21.7
6.81
184.3
33.03
40
91.39
9.942
40
28.3
8.98
40
0.8179
0.16412
40
21.1
7.17
40
19.6
7.12
40
193.3
51.58
40
40
40
40
40
207.54
45.32
131.5
30.09
150.6
53.201
10.85
39.09
16.679
90.08
28
95.12
8.748
28
28.4
7.33
28
0.6716
0.15432
28
22.4
5.07
28
24.0
6.51
28
184.8
33.97
28
28
28
28
28
164.56
45.24
96.88
22.96
118.8
29.322
8.757
28.65
9.399
25
25
25
25
25
25
25
25
25
25
44.18
1
25
Na
137.83
K
4.998
Cl
105.68
Ca
9.43
Sed.
17.15
WBC
8,282.50
Hb
13.853
Hct
39.265
2.159
5.8533
2.515
0.394
10,997.831
1.2064
4.1188
40
139.54
40
4.220
40
105.79
40
9.46
13.35
8
40
20.86
40
7,022.50
40
13.039
40
37.806
1.732
0.3671
2.455
0.392
1,966.918
1.4451
3.6147
28
139.12
28
4.052
28
106.32
28
9.62
12.94
6
28
12.08
28
6,871.60
28
13.732
28
39.212
1.787
0.3385
2.410
0.435
1,968.353
1.4927
4.7179
25
25
25
25
10.53
9
25
25
25
25
Kolesterol
185.83
HDL
LDL
VLDL
TG
45.48
47.782
9.656
112.6
28.27
135.3
36.76
13.317
73.19
Tablo 5:
Grup
Kontrol
Ortalama
hipotiroid
Standart
sapma
Sayı
Ortalama
hipertiroid
Standart
Sapma
Sayı
Ortalama
Standart
sapma
Sayı
32
PLT
241,300.0
0
48,149.44
7
40
267,642.8
6
56,928.29
4
28
242,160.0
0
46,962.46
7
25
Tablo 6.
Grup
Kontrol
hipotiroid
hipertiroid
Ortalama
Standart sapma
Sayı
Ortalama
Standart Sapma
Sayı
Ortalama
Standart sapma
Sayı
TSH
2.553
0.7497
40
44.428
48.5608
28
0.010
0.0004
25
FT3
2.5975
0.49996
40
1.9618
0.65928
28
11.2032
12.51101
25
FT4
1.162
0.2147
40
0.567
0.1473
28
9.906
36.4995
25
AntiTPO
10.00
0.000
40
683.87
408.265
28
478.14
460.995
25
AntiTg
20.00
0.000
40
730.94
1,083.150
28
162.99
258.572
25
Tablo 7.
Gruplarda NT-pro BNP ortalamaları
NTProBNP
grup
ortalama
kontrol
hipotiroidi
hipertiroidi
20.07
48.65
42.69
Standart
sapma
18.75
60.79
48.20
N
40
28
25
Tablo 8.
Hipertiroidi ve hipotiroidili hasta gurubunun NT-proBNP ortalaması kontrol gurubu NTproBNP ortalamasına göre daha yüksekti.Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır. (F=4,13;
p=0,019)
ANOVA
NTProBNP
df
Mean Square
F
Sig.
Guruplar Arası
Sum of
Squares
15,209.404
2
7,604.702
4.135
0.019
Gurup içi
Total
161,858.463
177,067.867
88
90
1,839.301
33
Tablo 9.
Hipertiroidili ve hipotiroidili hastalar ayrı ayrı kontrol gurubu ile karşılaştırıldıklarında her iki
hasta gurubu kontrol gurubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek
bulunmuştur.sırasıyla (p=0,0415) (p=0,0096)
Post Hoc Tests
Çoklu karşılaştırmalar
Bağımlı Değişken:NT-ProBNP
LSD
(I) grup
(J) grup
p
Kontrol
hipotiroidi
hipertiroidi
p=0,0096
p=0,0415
Tiroid disfonksiyonlu hastalarla kontrol gurubu NT-proBNP ortalamaları arasındaki fark
istatistiksel olarak anlamlıdır.(t=2,85; p=0,006)
NT-ProBNP
Grup 2
Kontrol
tiroid
disfonksiyonu
(Hipertiroidi )
(Hipotiroidi )
ortalama
20.0725
45.7294
Standart sapma
18.75097
54.51578
N
40
53
Tablo 10.
T-Test
Independent Samples Test
t-test for Equality of Means
NT-ProBNP
Equal variances assumed
34
t
Sig. (2-tailed)
2.845
0.006
Tablo 11. Hipotiroidi hastaların Ekokardiogarfik değerleri
Hipotiroidi Sol atrium çapı Sağ ventrikül çapı Sol ventrikül diastol sonu çapı Sol ventrikül sistol sonu çapı EF % 3.9
2.2
4.9
3.4
60
3
2.2
4.4
3.2
60
3.8
2.3
4.6
3.2
60
3.3
2.1
4.9
2.8
65
2.6
2.1
4.1
3.3
60
2.4
2.1
3.8
3
60
3.7
2.2
4.4
3.1
65
3.3
2.1
5.2
2.6
60
3.6
2.3
4.1
2.6
60
2.2
2.3
4.2
2.6
60
2.9
1.9
4.2
2.6
60
2.8
2.2
4.4
3.4
60
3.3
2
4.6
3.2
60
3.9
2.2
5
3.5
60
2.8
2.2
4
2.9
60
2.3
2.1
4.1
3.1
60
3.3
2.1
5.2
3.6
63
3.8
2.2
3.9
3.4
60
3.6
2.1
4.4
3.6
65
3.4
2.3
5.4
3
60
2.7
2.2
4.8
3.3
60
2.9
1.9
4.9
3.4
60
2.3
2.1
4
2.4
60
3.3
2.4
5
3.3
67
2.7
2.1
4.5
3.4
60
3.6
2.2
5
3.6
60
3.9
2.4
5
4.3
60
2.7
2.1
4.4
2.7
60
35
Tablo 12. Hipertiroid hastaların Ekokardiogarfik değerleri
Hipertiroidi
sol atrium çapı
sağ ventrikül çapı
Sol ventrikül
diastol sonu çapı
Sol ventrikül
sistol sonu çapı
EF %
3.9
2.1
4.3
3.3
60
3.2
1.9
4.3
3.3
60
3
2.2
4.1
3
60
4.3
2.2
4.6
3.2
60
2.4
2.3
4.5
2.8
60
3.3
2.1
4.6
3.1
60
3.2
2
4.5
3.1
60
2.8
2.2
4.3
3.3
60
3.6
2.4
4.2
3.1
60
2.6
2.2
4
2.9
65
3.2
2.1
4.9
3.1
60
2.1
1.8
4.1
3.1
60
2.8
2
4.6
3.2
60
3.7
2.3
5.4
3.7
60
3.1
2
4.6
3.1
65
2.9
2.1
4.8
3.6
60
3.2
1.9
4.1
3.1
60
2.5
2
4
3.1
60
3.1
2.1
4.5
3
60
2.9
2.3
4.9
3.1
65
3.2
2.1
4.6
3.1
60
2.8
2.1
4.1
3.3
65
2.7
2.1
4.2
3.2
60
3.4
2
3.8
3.2
60
2.8
2.1
4.1
3.2
75
36
Tablo 13. Kontrol grubu ekokardiogarfi
sol atrium
çapı
sağ ventrikül
çapı
Sol ventrikül
diastol sonu
çapı
Sol ventrikül
sistol sonu
çapı
EF %
2.5
2.3
3.6
3.3
2.2
2.3
2.2
2.1
4
3.7
4.3
4.6
3.4
3.1
3
2.7
60
60
60
60
3.5
2.2
2.9
2.9
3.2
3.9
2.8
2.3
3.3
3.8
3.7
3.4
2.7
3.1
2.3
3.4
2.7
3.6
3.9
2.7
4.3
2.4
3.3
3.2
2.8
3.6
2.3
2.3
1.9
2.2
2
2.2
2.3
2.2
2.1
2.2
2.1
2.4
2.2
1.9
2.3
2.4
2.2
2.2
2.4
2.1
2.2
2.3
2.1
2
2.2
2.4
4.2
4.2
4.2
4.5
4.4
4.6
4
4.1
4.8
3.9
4.4
5
4.8
4.8
4.1
5
4.5
5
5
4.3
4.6
4.5
4.6
4.5
4.3
4.2
2.5
2.6
2.6
3.4
3.2
3.5
2.9
3.1
3.6
3.4
3.6
3
3.3
3.4
2.4
3.3
3.4
3.6
4.3
2.7
3.2
2.8
3.1
3.1
3.3
3.1
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
37
Gruplar arasında sol atrium çapı bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur(F=0,19;
p=0,824).
Tablo 14.
Varyans Analizi uygulanmıştır.
Sol atrium çapı
Grup
Kontrol
hipotiroidi
hipertiroidi
Total
Ortalama
3.070
3.143
3.068
3.091
Standart sapma
0.5360
0.5385
0.4811
0.5181
Sayı
40
28
25
93
Tablo 15.
ANOVA
Sol atrium çapı
Guruplar arası
Gurup içi
Total
Sum of Squares
0.106
24.587
24.693
df
2
90
92
Mean Square
0.053
0.273
F
0.194
Sig.
0.824
Tablo 16.
Post Hoc Tests
Çoklu karşılaştırmalar
Bağımlı Değişken: Sol atrium çapı
Tukey HSD
(I) grup
(J) grup
hipotiroid
hipertiroid
Kontrol
hipotiroid
hipertiroid
hipertiroid Kontrol
hipotiroid
Kontrol
Mean Difference
(I-J)
Std.
Error
Sig.
-0.0729
0.0020
0.0729
0.0749
-0.0020
-0.0749
0.1288
0.1333
0.1288
0.1438
0.1333
0.1438
0.839
1.000
0.839
0.862
1.000
0.862
38
95% Confidence Interval
Upper
Lower
Bound
Bound
-0.380
0.234
-0.316
0.320
-0.234
0.380
-0.268
0.418
-0.320
0.316
-0.418
0.268
Guruplar arasında sol ventrikül diastol sonu çapı bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark
yoktur.(F=0,97;p=0,383)
Tablo 17.
Sol ventriül diastol son çapı (SVDSÇ)
Ortalama
grup
4.45
kontrol
4.55
hipotiroid
4.40
hipertiroid
Standart sapma
0.373
0.446
0.361
sayı
40
28
25
Tablo 18.
ANOVA
Sol ventriül diastol son çapı (SVDSÇ)
Sum of Squares
df
Mean Square
F
p (Sig.)
Guruplar arsı
0.300
2
0.150
0.969
0.383
Gurup İçi
13.939
90
0.155
Total
14.240
92
Tablo 19.
Post Hoc Tests
Çoklu karşılaştırmalar
Bağımlı değişken:Sol ventrikül diastol sonu çapı
Tukey HSD
(I) grup
(J) grup
hipotiroid
hipertiroid
kontrol
hipotiroid
hipertiroid
kontrol
hipertiroid
hipotiroid
kontrol
Mean Difference
(I-J)
Std.
Error
p
(Sig.)
-0.098
0.048
0.098
0.146
-0.048
-0.146
0.097
0.100
0.097
0.108
0.100
0.108
0.575
0.879
0.575
0.373
0.879
0.373
39
95% Confidence Interval
Upper
Lower
Bound
Bound
-0.33
0.13
-0.19
0.29
-0.13
0.33
-0.11
0.40
-0.29
0.19
-0.40
0.11
5-TARTIŞMA
Troid disfonksiyonunun kardiovasküler sistem üzerine etkilerini yukarıda geniş bir şekilde
değerlendirip anlattık.Ve artık biliyoruz ki hem hipertiroidi hem de hipotiroidi kardiovasküler sistem
üzerinde direkt ve indirk etkilere sahiptir.Yapılan bir çok çalışma (124-125-126-127 vb..) ile artık
NT-proBNP nin kardiak disfonksiyonu göstermede önemli bir marker olduğu fikri benimsenmiştir.Biz
troid disfonksiyonu bulunan hastalarda erken dönem kardiak disfonksiyonunu göstermek amacı ile
hastalarda NT-proBNP düzeylerini saptayıp kontrol gurubu ile karşılaştırdık.
B tipi natriüretik peptidler artmış ventriküler duvar stresine karşı kardiyak miyositler tarafından
sentezlenmekte, prohormon olarak salgılandıktan sonra biyolojik olarak aktif hormon BNP ve inaktif
N-terminal kısmı içeren NT-proBNP olarak ayrılmaktadırlar. Bu bağlamda kalbin aynı zamanda bir
endokrin fonksiyonunun oldugu ve natriuretik peptid salınımında rol oynadıgı anlaşıldıktan sonra;
natriüreitik peptidlerin etkileri üzerinde geniş çalımşalar yapılmıştır. Bu peptidlerden ilk keşfedilen
ANP ‘nin kalp yetersizliginde yükseldigi saptanmış ve yüksek ANP degerlerinin artmış SVDSB ile
birlikte oldugu görülmüştür (124). ANP den sonra bulunan natriüretik peptidlerden BNP, ventrikülden
salındıgı için sol ventrikül disfonksiyonunu daha iyi gösterecegi savunulmuştur. Yapılan klinik
çalısmalar sonrasında BNP nin özellikle EF düşüşünü saptamada ANP den daha duyarlı olduğu
saptanmıştır (125). Sonrasında yapılan çok sayıda klinik çalışmayla BNP’nin konjestif
kalp
yetersizligi tanısındaki yeri saglamlaşmıştır. Ve BNP, tanı ile birlikte prognoz tayini ve tedaviye
cevabı degerlendirmede kullanılmaya başlandı. Ancak BNP nin, diyastolik disfoksiyonun en iyi
prognoz tayin edici belirteçlerinden olan LAVi (sol atriyal volüm indeksi) ile iliksisi yeterince
irdelenmeyip, daha çok semptomatik kalp yetersizligindeki tanı ve prognoz tayini üzerindeki etkisi
üzerinde durulmustur. BNP nin LAVi ile birlikteligini gösteren kısıtlı sayıda çalısma olup, bu
çalısmalarda; semptomatik kalp yetersizligi olan hasta grubunda BNP çalısılmış ve BNP ile LAV
degeri dogru orantılı bulunmustur (126-127).
Aşikâr hipotiroidi ve hipertiroidi hastalarda sol ventrikül fonksiyonunun bozulduğu
kanıtlanmıştır. Ancak subklinik tiroid fonksiyon bozukluklarında kanıtlar yetersizdir. Tiroid kanserli
vakalarda troidektomi sonrası hemodinamik değişiklikler ekokardiografi ve MR ile belirlenmiş ve
bunlara troid hormon replasmanı yapılmamış sonrasında sekonder ciddi hipotiroidizm gelişmiştir
(128).Kontrol ile karşılaştırıldığında normal serbest T4 düzeyine sahip olsalar bile azalmış
diastol sonu volüm, kardiak index ve artmış vasküler resistans gözlemlenmiştir (129).Sol
ventrikül disfonksiyonu yaygın şekilde açık hipotiroidizmi olan hastalarda gözlemlenmiştir.
Troid hormonlarının yükselmesi miyokard kontraktilitesini, kardiak outputu kısmen
arttırmış ancak uzun dönem tiroid hormon yüksekliği kalp yetmezliğine neden olmuştur.
40
Yapılan bir çalışmada (130) aşikâr hipertiroidizmde kontrol gurubuna göre BNP düzeyi
6 kat yüksek tespit edilmiştir. Çok sayıda vaka raporunda aktif Basedow –Graves
(tirotoxikoz) hastalarında sol ventrikül dilatasyonu ve düşük ejeksiyon fraksiyonu
gözlemlenmiştir (131).Aşikâr hipertiroidizme bağlı gelişen kalp yetmezliğindeki önemli
patofizyolojik mekanizma muhtemelen miyokardium ve sol ventrikül hipertrofisindeki
histolojik değişiklikler ile ilgilidir. Aşikâr hipertiroidizm de miyokard hücrelerinde fokal
nekroz ve fibroz geliştiği bildirilmiştir (132).
Hamster’ larda yapılan en son deneysel çalışmalarda troid hormon uygulamalarından
sadece 2 ay sonra sol ventrikül çapında artış, ejeksiyon fraksiyonunda düşüş
saptanmıştır.Benzer şekilde tirotoksikoz olarak prezente edilen aşırı artmış tiroid hormonu
düzeyinin sol ventrikül hipertirofisi ve dilatasyona neden olduğu gözlenmiştir (133-134).
Troid hormon düzeyinin normalleşmesi ile hemodinamik parametrelerin düzeldiğine ait
çok fazla yayın rapor edilmemiştir ancak birdizi çalışmada ciddi tirotoksikoz durumlarında
serbest T4 düzeyinin azaltılması ile ejeksiyon fraksiyonunda artış ve ventrikül dilatasyonunda
azalma gözlemlenmiştir. (131)
M.Christ-Crain ve arkadaşları yaptıkları çalışmada (135) aşikar hipertiroidizmi bulunan
hastalarda NT-proBNP düzeyini ötiroidizme nazaran 3 kat yükselttiğini, midrejyonel-proANP
düzeyini 2 kat yükseltiğini gözlemiş; Hipertiroid hastalarda NT-proBNP düzeyleri midrejyonelproANP düzeylerinden daha güçlü bir korelasyon gözlemlemişlerdir. Ve bu verilerin ışığında NTproBNP düzeyleri kardiak disfonksiyonu daha doğru bir şekilde yükselttiği kanısına varmışlardır.
Ancak Natriüretik peptid düzeyleri hipotiroidiye nazaran hipertiroidizm de daha belirgin olarak
artmıştır. Bu durumu hormon düzeylerinin atrial ve ventriküler disfonsiyonu yansıması şeklinde
olabileceği gibi tiroid hormonunun natriüretik peptid gen ekspresyonu üzerine etkisine bağlı
olabileceği yorumlarıda yapılmıştır.
Alireza M Manuchehri ve arkadaşları (136);Tiroid disfonksiyonu bulunan hastalada tedavi
öncesi ve sonrası NT- proBNP konsantrasyonlarındaki değişiklikleri saptamayı amaçlamışlar; 17 ‘si
aşikar hipotiroid (12 bayan ,5 erkek;24-77 yaş arası) ve 21’i aşikar hipertiroid (16 bayan ,5 erkek ; 2166 yaş arası) hasta ile yaptıkları çalışmada yeni tanı hipotiroid ve hipertiroid hastaların tanı ve tedavi
sonrası ötiroid halde NT-proBNP değerlerini ölçmüşler,NT-proBNP düzeyleri Hipotirod ve hipertiroid
gurupta tedavi sonrası hipotiroidi ile hipertiroidi guruplarının düzeyleri arasında anlamlı bir fark
saptamışlardır.Hipotiroid
gözlemlemişlerdir.Ve
gurupta
hipotiroidinin
anlamlı
yükselme,hipertiroid
NT-proBNP
düzeyini
gurupta
anlamlı
değiştirdiğini,Ancak
bu
düşmeler
etkinin
natriüretikpeptilerin geniş çeşitliliğinde anlamlı kabul edilemeyebileceğini,istatistiksel olarak anlamlı
olan bu verilerin klinik olarak anlamlı olmayabileceği fikrine varmışlardır.
41
Schultz M arkadaşları (137)Tiroid fonksiyonunun NT-proBNP düzeyi üzerine etkisini
araştırmayı amaçlamışlar,17 si aşikar hipotiroid 4 subklinik hipotiroid hasta ve 13 aşikar hipertiroid 6
subklinik hipertiroid hastada tedavi öncesi ve sonrası tiroid hormonları, NT-proBNP, kardiak output
ölçülmüş,NT-proBNP düzeyi hipertiroid hastalarda hipotiroid hastalara nazaran 4 kat yüksek olduğu
saptanmıştır.Serum NT- proBNP düzeyleri troid hormonu ile korele bulunmuştur.Ve tedavi sonrası
hipertiroid gurupta NT-proBNP düzeyinde düşüşe Hipotiroid gurupta NT-proBNP düzeyinde artışa
neden olduğunu gözlemlenmiştir.Ancak kardiak output ta anlamlı düzelme saptamamışlardır.Ve serum
NT -proBNP düzeylerinin tiroid hormonlarından etkilendiği ve tiroid hormonunun stimulan etkine
bağlı olduğu fikrine varmışlardır.
Yine benzer şekilde S arıkan ve arkadaşları
(138) yaptıkları bir çalışmada; hipertiroidili
hastaların ortalama serum NT-proBNP düzeyi hem kontrol gurubundan hemde hipotiroidili hastaların
düzeyinden yüksek bulunmuşlardır. Hipotiroidili hastaların NT-proBNP düzeyleri arasında anlamlı
farklılık bulunmamış, Serum NT-proBNP düzeyi ile troid hormonu düzeyi arasında pozitif bir
korelesyon saptanmıştır. Hipertiroidizmin kardiak yetersizlikten bağımsız olarak serum NT-proBNP
düzeyini etkilediği, NT-proBNP nin hipertiroidizm de arttığı belirtilmiştir.Yine hipertiroidizimin
geleneksel Ekokardiografi ile tespit edilemeyen kardiak kardiak disfonksiyonlara neden olabileceği ve
tespit edilemeyen bu değişikliklerin NT-proBNP yüksekliklerine neden olabileceği fikrine varılmıştır.
Ozmen B ve arkadaşlarıda (139) 21 hipertiroidili,24 hipotiroidili ve 20 sağlıklı bireylerle
yaptıkları çalışmada tiroid hormon düzeyleri
ile NT-proBNP arasında
pozitif bir korelasyon
bulmuşlar ,serum NT-proBNP düzeyleri hipotiroid ve ötroid hastalar ile karşılaştırıldığında hipertiroid
hastalarda daha yüksek bulunmuştur.Ve bu verilerle kardiak disfonksiyonu bulunmayan yüksek NTproBNP düzeyine sahip kişilerin tiroid disfonksiyonu yönünden incelenmesi gerektiği kanısına
varmışlardır.
Dolaşımdaki natriüretik peptit düzeyleri, myokardial ve kardiovasküler disfonksiyonu yansıtır
ve troid fonksiyon düzeyleri ile korelasyon gösterir.(140,141) Ayrıca tiroid hormonları hücresel
mRNA düzeyini artırarak ANP ve BNP sentezini doğrudan etkilerler. Böylelikle tiroid hormonları
ANP ve BNP düzeyini kardiak hemodinamiden bağımsız olarak doğrudan etkileyebilir.(142,143)
Yapılan bu çalışmalarda NT- pro BNP ile troid hormonu arasında pozitif korelasyonlar
kurulmuş, hipertiroid hastaların NT-proBNP düzeyinin troid hormonlarının gen expresyonu ile direk
olarak uyarılması nedeni ile yükseldiğ fikri ağırlık kazanmakla birlikte, hipertiroidizmin oluşturduğu
kardiak disfonksiyondan kaynalanıp kaynaklanmadığı fikride net olarak ortaya koyulamamıştır.
Hipotiroid hastaların ise NT-proBNP düzeyleri ile kontrol gurubu arasında istatistiksel anlamlı fark
bulunamamıştır. Ve yine yukarıda belirtiğimiz bazı çalışmalarda Hipotiroid hastaların tedavi öncesi ve
sonrası NT-proBNP düzeyleri ölçülmüş ve NT-proBNP düzeyinde yükselmeler saptanmıştır. Ve
42
hipotiroid hastalarda NT-proBNP düzeyinin kardiak prognostik risk faktörü olarak kullanılıp
kullanılmayacağı net olarak ifade edilmemiştir.
Biz ise yaptıgımız klinik çalısmada aşikâr hipotiridi ve hipertiridi tanısı almış, klinik olarak
herhangi bir kardiak semptomu bulunmayan ve ekokardiografisinde %EF, SVDSB ve LAV de dâhil
olmak üzere herhangi bir patalojik değere sahip olmayan hastalarda NT-proBNP düzeylerini saptadık.
Hipotiroidili hastalarda ve hipertiroidili hastalarda SVDSB, LAV,%EF arasında kendi aralarında ve
kontrol gurubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Hipertiroidili ve
hipotiroidili hastaların NT-proBNP düzeyleri kontrol gurubu ile ayrı ayrı karşılaştırıldı. Hipertiroidi ve
hipotiroidili hasta gurubunun NT -ProBNP ortalaması kontrol gurubu NT -proBNP ortalamasına göre
daha yüksekti. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu.(F=4,13; p=0,019).Hipertiroidili ve
hipotiroidili hastalar ayrı ayrı kontrol gurubu ile karşılaştırıldıklarında her iki hasta gurubu kontrol
gurubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu. Sırasıyla (p=0,0415) (p=0,0096)
Biz
biliyoruz
hipotiroidizmde
kalp
ki
hipertroidizmdeki
hastalığının
bulguları
belirgin
kardiyovasküler
genellikle
kolay
semptomların
farkedilemez.
Uzun
aksine
süreli
hipotiroidizmden kaynaklanan kardiyak semptom ve bulgular sol ventrikül performansının azaldığını
gösterir. Hem preejeksiyon zamanı, hem de izovolemik kontraksiyon uzar ve kardiyak output düşer.
Hipotiroidizmden kaynaklanan azalmış inotropiye, miyositlerin Ca alımı ve salınımındaki değişiklikler
katkıda bulunur. Bununla birlikte hipotiroidizm bazı kontraktil miyokard proteinlerinin yapımında da
değişiklikler oluşturur.(3) Ayrıca yavaş kalp hızı, stres durumunda kardiyak outputu azaltır.
Hipotiroidizm periferik sistemik vaskuler direnci artırır ve böylece diyastolik kan basıncı daha da
yüksek olabilir.
Yani hipotiroidizimin neden olduğu kardiak disfonksiyon belli bir zaman almaktadır. Hastaların
ilerleyen zamanda preejeksiyon zamanı, izovolemik kontraksiyonlar uzar ve kardiak output düşer.
Yani ejeksiyon fraksiyonuda düşer, Kalp debisi azalır, nabız basıncı daralır, diyastolik hipertansiyon
gelişir. Yukarıdada belirtiğimiz gibi natriüretik peptitler hem ejeksiyon fraksiyonunu belirlemede
hemde diastolik disfonksiyonu belirlemede önemli bir yere sahip olmuşlardır.
Bu bağlamda hipotiroidinin geç dönemlerde oluşturduğu kardiak disfonksiyonda NT-proBNP
düzeyi ile korele olacağı aşikârdır. Biz yaptığımız bu çalışmada ise hem hipertiroid hastaların hemde
hipertiroid hastaların erken dönem de yani hem semptomatik hemde ekokardiaogarfik olarak kardiak
disfonksiyonu saptanmamış hastaların NT-proBNP düzeyi ile korelasyonunu araştırdık.Ve yaptığımız
çalışmada yukarıda belirtilen çalışmaların aksine(136,137,138,139) hem hipertiroidide hemde
hipotiroidide NT-proBNP düzeyleri kontrol gurubuna göre istatistisel olarak anlamlı olarak yüksek
saptandı.Ve hipotiroid hipertiroid hastaların NT-proBNP düzeyleri ayrı ayrı kontrol gurubu ile
kıyaslandığında Hipotiroid hastaların NT-proBNP düzey ortalamaları daha fazla yüksekti.[Hipotiroidi
kontrol gurubu NT-ProBNP karşılaştırılması (p=0,0096).Hipertiroidi kontrol gurubu NT-ProBNP
43
karşılaştırılması (p=0,0415)].Buda bize hem hipotiroid hastaların hemde hipertiroid hastaların
oluşturduğu erken dönem kardiak disfonksiyonu riskini belirlemede önemli bir marker olabileceğini
fikrini düşündürdü.Ancak
bizim yaptığımız çalışmada üç gurupta cinsiyet dağlımı yapılmış ve
hipotiroid gurpta kadınların oranı daha fazla çıkmıştır.
χ² =5,44;p=0,066).Yine üç grubun yaş
ortalamaları alınmış hipotiroid gurubun yaş ortalaması diğer iki guruba göre daha büyük
saptanmıştır.(F=7,32;p=0,001).
Öte
yandan
biz
biliyoruz
ki
B
tipi
natriüretik
peptid
konsantrasyonlarının yaş, kadın cinsiyet, renal yetmezlik, kronik karaciğer yetmezliği, diabetes
mellitüs, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, miyokard infarktüsü ve kalp yetmezliği kliniğinin varlığı,
koroner arter hastalığı gibi durumlarla ilişkili olduğu bilinmektedir. (144,145).
Bu sonuçların literatürdeki ile paralel olmamasının nedeni, hasta sayımızın az
olmasından, hipotiroid gurup hastaların kadın cinsiyetinin fazlalığından ve yaş ortalamalrının
yüksek olmasından kaynaklanabilir. Literatürdeki bilgilerle çelişen bu durumun incelenmesi
açısından daha geniş hasta serileri içeren, randomize, yeni çalışmaların yapılması gerekmektedir.
Çalışmadaki kısıtlamalar:
Çalışmamıza NT-proBNP düzeyini etkileyebilecek KKY,İKH,Kronik Karaciğer
yetmezliği,KOAH,Kronik renal yetmezliği,Diabetes mellütüs,Kontrolsüz hipertansif hastalar
alınmayarak hata düzeyini enaza indirmeye çalıştık. Çalışmaya nisbeten az sayıda hasta
alınmış ve hipotiroid hastalarda kadın cinsiyeti daha fazla sayıda olmuştur. Yine hipotiroid
hastalar yaş ortalaması hipertiroid ve kontrol gurubuna göre daha yüksek saptanmıştır. Tüm
hastalar yeni tanı aşikar hipertiroid ve aşikar hipotiroid hastalar olup hastaların hipotiroid ve
hipertiroid
dönem
süreleri
bilinmemektedir.
Buda
çalışmamızı
kısıtlayan
önemli
nedenlerdendir. Çünkü bilmekteyiz ki hem hipotiroidinin hemde hipertiroidinin kardiak
disfonksiyonu oluşturması hastaların hastalık süreleri ile koreledir. Bu nedenle hasta sayısının
daha büyük olduğu çalışmalarda tiroid disfonksiyonu ile NT-pro BNP arasındaki ilişki daha
doğru şekilde değerlendirilebilir.
44
6-SONUÇ
BNP ve NT-proBNP’nin KKY’de ve AKS’li hastalarda yükseldiğini ve önemli
prognostik değere sahip olduğunu gösteren birçok çalışma bulunmasına rağmen tiroid
disfonksiyonunun
oluşturduğu
(hipotiroidi
ve
hipertiroidi)
erken
dönem
kardiak
disfonksiyonunu belirlemede NT-proBNP düzeyinin prognostik risk faktörü olduğunu
araştıran kısıtlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Çalışmamızda aşikar hipotiroidi ve hipertiroidisi
olan hastalarda NT-proBNP seviyeleri anlamlı olarak daha yüksek bulundu. NT-proBNP’nin
hipertiroid ve hipertiroid hastalarda risk değerlendirmesinde değerli bir laboratuvar belirteci
olabileceğini gösterdik. Ancak bu bulguyu desteklemek için daha geniş hasta gruplarının
alındığı klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
45
7-ÖZET
Çalışmamızın birilncil amacı Haseki eğitim ve araştırma hastanesi dahiliye polikliniğine
başvuran aşikâr hipotiridi ve hipertiridi tanısı almış,ekokardiografik ve klinik olarak herhangi
bir kardiak problemi bulunmayan hastaların NT-proBNP düzeylerini ölçerek hastalar ve
kontrol gurubu NT-proBNP düzeyleri arasındaki korelasyonunu ve saptanan bu NT–proBNP
düzeylerinin
aşikar
hipotiroidi
ve
hipertiroidili
hastalarda
erken
dönem
kardiak
disfonksiyonun bir belirteci olarak kullanılabilirliğini araştırtık.
Bu çalışma Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dâhiliye polikliniklerine başvuran
tiroid hastalığı tanısı konmuş
53 hasta ile yapıldı. Hastaların 13’ü erkek, 40’ı kadın
bireydi.Kontrol gurubu olarak olarak bilinen bir sistemik hastalığı olmayan, ilaç
kullanmayan,17’si erkek 23’ü kadın toplam 40 sağlıklı birey alındı.Çalışmaya alınan
hastaların özelliği daha öncesine ait bilinen bir hastalık öyküsü olmayan ,ekokardiografik ve
klinik olarak herhangibir kardiak disfonksiyon saptanmamış ,yeni tanı almış aşikar hipotiroidi
ve hipertiroidili hastalar olmasıydı.Hasta ve kontrol guruplarının TSH, sT4,sT3,AntiTPO,Anti-tg ve NT-proBNP (NT-ProBNP düzeyleri için kan örnekleri EDTA’lı tüplere
alınarak santrifüj edildi ve plazma ayrılarak -20 C’de saklandı. Örnekler NT-proBNP kiti ile
Dade Behring marka Dimention Plus cihazında sandviç immunoassay yöntemi ile çalışıldı)
degerleri ölçüldü. Tüm hastalarınhemogram,glukoz,Üre,kreatin,AST,ALT, LDH, elektrolit,
sedimantasyon, kolesterol ve lipid degerleri (Biyokimyasal değerler Abbott 16000ci entegre
sistemi ile Abbott orijinal kitleri kullanılarak, hormon ölçümleri ise Abbot Architech cihazı ile
CMIA yöntemi ile çalışıldı) kaydedildi. Elektrokardiogram çekildi.Ekokardiografisi ve tiroid
ultrasonografisi yapıldı. Gruplar arasındaki sayısal verilerin karsılastırılması için ‘’one-way
ANOVA’’ testi, çoklu karsılastırmalar için ise ‘’post-hoc Tukey HSD’’ testi kullanıldı. Gruplar
arasındaki oranların karsılastırılması ‘’χ²’’ testi ile yapıldı. istatistiksel analizler yapılırken p<0.05
degeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Üç gurupta cinsiyet dağılımı yapıldı. Hipotiroid gurupta kadınların oranı daha fazla
bulundu. Hipotiroid gurubun yaş ortalamsı diğer iki guruba göre daha yüksekti. Hipertiroidi ve
hipotiroidili hasta gurubunun NT-ProBNP ortalaması kontrol gurubu NT-proBNP ortalamasına göre
daha yüksekti. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıidi. (F=4,13; p=0,019). Hipertiroidili ve
hipotiroidili hastalar ayrı ayrı kontrol gurubu ile karşılaştırıldıklarında her iki hasta gurubu kontrol
gurubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu.
Sırasıyla (p=0,0415) (p=0,0096).
46
Yapılan bu çalışmada, hipotiroidi ve hipertiroidisi olan hastalarda NT-proBNP seviyeleri
anlamlı olarak daha yüksek bulundu. NT-proBNP’nin hipertiroid ve hipotiroid hastalarda risk
değerlendirmesinde değerli bir laboratuvar belirteci olabileceğini gösterdik. Ancak bu bulguyu
desteklemek için daha geniş hasta gruplarının alındığı klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
47
8-REFERANSLAR
1. Klein I , Ojamaa K. Thyroid Hormone and Blood Pressure Regulation. In:Laragh JH ,
Brenner BM , editors. Hypertension, Pathophysiology, Diagnosis andManagment. 2nd
ed. New York: Raven Press;1995.p.2247-62.
2. Agner T , Abundal T , Thorsteinzson B , Agner E. A Reevaluation of Atrial Fibrilation
in Thyrotoxicosis. Dan Med Bull 1984;31:157-9.
3. Weetman AP. Hypothyroidism: Screening and Subclinical Disease. BMJ.
4. Han B, Hasin Y. Cardiovascular Effect of Natriuretic Peptides and TheirInterrelation
with Endothelin 1. Cardiovascular Drugs and Therapy; 2003: 17:41-52.
5. Hama H, Itoh H, Shirakami G, ve ark. Rapid ventricular induction of brainnatriuretic
peptide gene expression in experimental acute myocardialinfarction. Circulation 1995;
92:1558-64.
6. Wei CM, Heublein DM, Perella MA, ve ark. Natriuretic peptide system in human
heart failure. Circulation 1993; 88:1004-9.
7. Nagagawa O, Ogawa Y, Itoh H, Suga S, Ihatsu Y, Kishmto I: Rapidtranscritional
evation and early mRNA turnover of BNP cardiocyte hypertrophy:evidence for BNP
an emergency cardiac hormone aganist riculer overload. J Clin Invest 1995; 96:128086.
8. Lunhner A, Stevens TL, Borgeson DD, et al. Differential atrial and ventricular pession
of myocardial BNP during evolation of heart failure. Am J Physiol 1998; 274: 168492.
9. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics —2004 Update.
Dallas, Tex.: American Heart Association; 2003.
10. Mair J, Hammerer-Lercher A, Puschendorf B. The impact of cardiac natriuretic
peptide determination on the diagnosis and management of heart failure. Clin Chem
Lab Med 2001; 39: 571-588.
11. Peacock WF. The B type natriuretic peptide assay: a rapid test for heart failure. Cleve
Clic J Med 2002; 69:243-51.
48
12. Dicstein K, Larsen AI, Bonarjee V, Thoresen M, Aarsland T, Hall C. Plasma pro atrial
natriuretic factor is predictive of clinical status in patients with congestive heart
failure. Am J Cardiol 1995; 76: 679-83.
13. Motwani JG, Mc Alpine H, Kennedy N, Struthers AD. Plasma brain natriuretic
peptide as an indicator for angiotensin converting enzyme inhibition after myocardial
infarction. Lancet 1993; 341: 1109-13.
14. Levey GS , Klein I .Disorders of The Thyroid. In:Stein J, editor. Stei’s textbook of
Medicine. 2nd edition. Brown;1994.p.1383-97.
15. Glass CK , Holloway JM. Regulation of Gene Expression by The Thyroid Hormone
Receptor. Biochem Biophys Acta 1990;1032:157-76.
16. Brent GA , Moore DD , Larsen PR. Thyroid Hormone Regulation of Gene Expression.
Ann Rev Physiol 1991;53:17-35.
17. Koerner D , Schwartz H , Surks MI , Oppenheimer JH , Jorgensen EC. Binding of
Selected Iodothyronin Analogues to Receptor Sites of Isolated Rat Hepatic Nuclei:
High Correlation Between Structurel Requirements for Nuclear Binding nad
Biological Activity. J Biol Chem 1975;250:6417-23.
18. Lazr MA.Thyroid Hormone Receptors: Multiple Forms, Multiple Possibilities. Endocr
Rev 1993;14:184-93.
19. Dillman WH. Biochemical Basis of Thyroid Hormone Action in The Heart. Am J Med
1990;88:626-30
20. Morkin E. Regulation of Myosin Heavy Chain Genes in The Heart. Circulation
1993;87:68-73
21. Kiss E , Jakab G , Kranias EG , Edes I. Thyroid Hormone Induced Alterations in
Phospholamban Protein Expression. Regulatory Effects on Sarcoplasmic Reticulum
Ca++ Transport and Myocardial Relaxation. Circ Res 1994;75:245-51.
22. Walker JD , Crawford RA , Mukherje R , Spinale FG. The Direct Effects of 3,5,3’
triiodo-L-thyronine (T3) on Myocyte Contractile Processes. J Thoracic Cardiovasc
Surg 1995;110:1369-79.
49
23. Landenson PW , Sherman SI , Baughman KL , Ray PE , Feldman AM. Reversible
Alterations in Myocardial Gene Expression in a Young Man with Dillated
Cardiomyopathy and Hypothyroidism. Proc Natl Acad Sci USA 1993;89:5251-5
24. Masters PA , Simons RJ. Clinical Use of Sensitive Assays for Thyroid – stimulating
Hormone. J Gen Intern Med. 1996;11:115-127.
25. İlçin , Biberoğlu , Süleymanlar , Ünal. İç Hastalıkları cilt 2 2.baskı s:2171- 2172
Güneş Kitapevi ISBN 975-8531-78-6
26. Klein I. Thyroid Hormone and The Cardiovascular System. Am J Med 1990;88:631-7.
27. Klein I.Thyroid Hormone and Blood Pressure Regulation. In: Laragh JH , Brenner
BM, Kaplan NM , editors. Endocrine Mechanisms in Hypertension. Vol.2 New York:
Raven Press ;1989.p.1661-74.
28. Haber RS , Loeb JN.Effect of 3,5,3’triiodothyronine Treatment on Potassium Efflux
From Isolated Rat Diaphragm: Role of Increased Permeability in The Thermogenic
Response. Endocrinology 1983;3:1217-23.
29. Kapitola J , Vilimovska D. Inhibition of The Early Circulatory Effects of
Triiodothyronine in Rats by Propranalol. Physiol Bohemoslov 1981;30:347-52.
30. Graettinger JS , Muenster JJ , Checcia CS , Grissom RL , Campbell JA. A Correlation
of Clinical and Hemodynamic Studies in Patients with Hyperthyroidism and without
Congestive Heart Failure. J Ciln Invest 1959;38:1316-27.
31. Morkin E , Flink IL , Goldman S. Biochemical and Physiologic Effects of Thyroid
Hormone on Cardiac Preformance. Prog Cardiovasc Dis 1983;25.435-64.
32. Dyke CM , Yek T Jr , Lehman JD , Abd-Effatah A , Ding M , Wechsler AS , et al.
Triiodonine-enhanced Left Ventricular Function After Ischemic Injury. Ann Thorac
Surg 1991;52:14-9.
33. Levey GS. Catecholamine Sensitivity, Thyroid Hormone and The Heart: A
Revealuation. Am J Med 1971;50:413-20.
34. Bilezikian JP , Loeb JN. The Influence of Hyperthyroid on Alfa and Beta Adrenergic
Receptor Systems and Adrenergic Responsiveness. Endocr Rev 1983;4:378-
50
35. Walker JD , Crawford FA , Mukherjee R , Zile MR , Spinale FG. Direct Effects of
Acute Administration 3,5,3’triiodo-L-thyronin on Myocyte Function. Ann Thorac
Surg 1994;58:851-6.
36. Ririe DG , Butterworth JF IV , Royster RL , MacGregor DA , Zaloga DP.
Triiodotyrnine Increases Contractility Independent of Beta-adrenergic Receptors of
Stimulation of Cyclic-3’, 5’-adenosine monophosphate. Anesthesiology 1995;82:1004
37. Sanford CF , Griffin EE , Wildenthal K. Synthesis and Degaradtion of Myocardial
Protein During The Development and Regression of Thyroxin Induced Cardiac
Hypertrophy in Rats. Circ Res 1978;43:688-94.
38. Klein I. Thyroxine Induced Cardiac Hypertrophy: Time Course of Dvelopment and
Inhibition of Propranalol. Endocrinology 1988;123:203-10.
39. Klein I, Hong C. Effects of Thyroid Hormone on The Cardiac Size and Myosin
Content of The Heterotopically Transplanted Rat Heart. J Clin Invest 1986;77:1694-8.
40. 40-Klein I. Thyroid Hormone and High Blood Pressure. In: Laragh JH, Brenner BM ,
Kaplan NM , editors. Endocrine mechanisms in hypertension. Vol.2 New York:Raven
Press; 1989 p.61-80
41. Polihar R. , Kennedy P. , Ziegler M. , O’Connor T. , Smith J. , Nicod P. . Plasma
Norepinephrine Kinetics , Dopamine , Beta- Hydroxaalse and Chromogranin-A5 in
Hypothyroid Patients before and followingReplacement Therapy. J Clin Endocrinol
Metab 1990;70:277-81
42. Atkins P , Cohen SB , Phillips BJ. Drug Therapy for Hyperthyroidism in Pregnanacy.
Drug Saf. 2000;23:229-244.
43. Wang M , Koheler S , Mariash C. Detecting Graves’ Disease: Presentations in Young
Athletes. Physician & Sportsmedicine. 1996;24(12):35-36
44. Singer PA , Cooper DS , Levy EG , et al. Treatment Guidelines for Patients with
Hyperthyroidism and Hypothyroidism. JAMA. 1995;273:808-812.
45. Imseis RE , Vanmiddelsworth L , Massie JD , et al. Preteratment with Propylthiouracil
but not Methimazole Reduces the Thrapeutic Efgicacy of Iodine-131 in
Hyperthyroidism. J Ciln Endocrinol Metab. 1998;83:685-687.
51
46. Mazafferi EL. Evaluation and Mangment of Common Thyroid Disorders in Women.
Am J Obstet Gynecol. 1997;176:507-514.
47. Mehta V , Savino JA. Surgical Managment of the Patient with A Thyroid Disorder.
Ciln Geriatr Med. 1995;11:291-309.
48. Attia J , Margetts P , Guyatt G. Diagnosis of Thyroid Disease in Hospitalized Patients:
A Systematic Review. Arch Intern Med. 1999;159:658-665.
49. Landenson PW. Recognition and Managment of Cardiovascuar Disease Related to
Thyroid Dysfunction. Am J Med 1990;88:638-41.
50. Rowe GG , Huston JH , Weinstein AB , Tuchman H , Brown JF , Crumpton CW , et
al. The Hemodynamics of Thyrotoxicosis in Man with Special Reference to Coronary
Blood Flow and Myocardial Oxygen Metabolism. J Clin Invest 1956;35:272-6.
51. Bing RF , Swales JD. Thyroid Disaese and Hypertension. In: Robertson JIS , editor.
Handbook of Hypertension. Vol 2. Clinical aspects of Secondary Hypertension.
Amsterdam: Elsevier; 1983.p.276-90.
52. Merillion TP , Passo P , Chastre J , Wollf A , Gourgon R. Left Venricular Function
And Hyperthyroidism. Br Heart J 1981;46:137-43.
53. Forfar JC , Muir AL , Sawers SA , Toft AD. Abnormal Left Ventricular Function
Hyperthyroidism: Evidence for a Possible Reversible C ardiomyopathy. N Engl J Med
1982;307:1165-70.
54. Mohr-Kahaly G , Meyer J. Cardiovascular Effects of Thyroid Hormones.
55. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors
influencing urine flow. Circ Res 1956; 4:85-90.
56. Kisch B. Electronmicroscopy of the atrium of the heart. Exp Med Surg 1956; 14:99112.
57. Sudoh T, Kangawa K, Minamino M, Matsuo H. A new natrıuretic peptide in porcine
braine. Nature 1988; 332:78-81.
58. Suga S, Nakao K, Hosoda K, et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family,
atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide.
Endocrinology 1992; 130:229-39.
52
59. Levin ER, Gardner DG, Samson WK: Natriuretic Peptides. New England J Med 1998;
339:321-328.
60. Yandle T: Biochemistry of natriuretic peptides. Intern Medi 1994; 135:561- 576.
61. Cheugn BMY, Kumara CR: Natriuretic peptides-revelance in cardiac disease. JAMA
1998; 280:1983.
62. Steirn BC, Levin RI: Natriüretic peptides: Physiology therapeutic potential and risk
stratification in ischemic heart diesase. J Am Heart 1998;135:914-23.
63. Kazanegra R, Cheng V, Garcia A, et al: ‘A rapid test for B-type natriuretic peptide
correlates with fallig wedge pressures in patients treated for decompensated heart
failure: a pilot study. J Card Failure 2001; 7:21-9.
64. Yoshimura M, Yasue H, Okumara K, ve ark. Different secretion patterns of atrial
natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart
failure. Circulation 1993; 87:464-9.
65. Yasue H, Yashimura M, Sumida H, ve ark. Localiztion and mechanism of secretion of
B type natriuretic peptide in comparison with those of A type natriuretic peptide in
normal subjects and patiens with heart failure. Circulation 1994; 90:195-203.
66. Yoshimura M, Yasue H, Okumara K, ve ark. Different secretion patterns of atrial
natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart
failure. Circulation 1993; 87:464-9.
67. Mukoyama M, Nakao K, Hosoda K, ve ark. Brain natriuretic peptide as a novel
cardiac hormone in homans. Evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system
atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. J Clin Invest 1991; 87:1402-12.
68. Charles CJ, Espiner EA, Nicholls MG, ve ark. Clearence receptors and endopeptidase
24.11: Equal role in natriuretic peptide metobolism in conscious sheep. Am J Physiol
1996; 271:R373-R380.
69. Roques BP, Noble F, Dauge V, Fournie Zaluski MC, Beaumont A. Neutral
endopeptidase
24.11:
Structure,
inhibition
pharmacology. Pharmacol Rev 1993; 45:87-146.
53
and
experimental
and
clinical
70. Marin Grez M, Fleming JT, Stenhausen M. Atrial natriuretic peptide causes pre
glomerular vazodilatation and post glomerular vazoconstriction in rat kidney. Nature
1986; 324:473-6.
71. Richards AM, Mc Donald D, Fitzpatrick MA, ve ark. Atrial natriuretic hormone has
biological effect in man at physiological plasma concentrations. J Clin Endocrinol
Metab 1988; 67:1134-9.
72. Tonolo G, Richards AM, Manunta P, ve ark. Low dose infusion of atrial natriuretic
factor in mild essential hypertension. Circulation 1989; 80:893-902.
73. Floras JS, Sympathoinhibitory effects of atrial natriuretic factor in normal humans.
Circulation 1990; 81:1860-73.
74. Brunner La Rocca HP, Kaye DM, Woods RL, Hastings J, Esler MD. Effects of
intravenous brain natriuretic peptide on regional sympathetic activity in patients with
chronic heart failure as compared with healthy control subjects. J Am Coll Cardiol
2001; 37: 1221-27.
75. Atarashi K, Mulrow PJ, Franco Saenz R. Effect of atrial peptides on aldesterone
production. J Clin Invest 1985; 76:1807-11.
76. Burnett JC Jr, Granger JP, Opgenorth TJ. Effect of synthetic atrial natriuretic factor on
renal function and renin release. Am J Physol 1984; 247:F863-66.
77. Cao L, Gardner DG. Natriuretic peptides inhibit DNA synthesis in cardiac fibroblasts.
Hypertension 1995; 25:227-34.
78. Hunt PJ, Richards AM, Espiner EA, Nicholls MG, Yandle TG. Bioactivity and
metabolism of C type natriuretic in normal man. J Clin Endocrinol Metab 1994;
78:1428-35.
79. Francis GS, Benedict C, Jhonstone DE, et al: Comparision of neuroendocrine
activation in patients with ventricular dysfunction with and without congestive heart
failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOVLD).
Circulation 1990; 82: 1724-9.
80. Kaan J, Hope J, Garcia A, et al. A rapid bedside test for brain natriuretic peptide
accurately predicts cardiac function in patients reffered for echocardiography. J Am
Cardiol 2000; 135:419A.
54
81. Criteria Committe of the New York Heart Association Functional capacity and
objective assesment in Normenclature and criteria for diagnosis of diseases of the
heart and great lessels. 9nd Ed., Braun and Co Boston 1994; 253-9.
82. Maisel A. B type natriuretic peptide in the diagnosis and management of congestive
heart failure. Cardiol Clinics 2001; 19:557-71.
83. Guidelines fort he evalution and management of chronic heart faliure. J Am Coll
Cardiol 2001; 38:2101-13.
84. Remme WJ, Swedberg K: Guidelines for diagnosis and treatment of heart failure. Eur
Heart J 2001; 22:1527-60.
85. Wieczorek SJ, Bailly KR, Thomas P, at al: Clinical evaluation of the Triage B type
natriuretic peptide assay for point of core testing of patients with congestive heart
failure. Clin Chem 2000; 46:A77.
86. Bettencourt P, Ferriera A, Dias P, at al. Predictors of diagnosis in patients with stable
mild to moderate heart faliure:J Card Faliure 2000; 6:306-13.
87. Maeda K, Tsotomato T, Wada A, et al: ‘High levels of plasma brain natriuretic peptide
and interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are indepented risk factors
for morbitidy and mortality in patients with congestive heart failure’. J Am Coll
Cardiol 2000; 36:1587-93.
88. Jhonson W, Omland T, Hall C, et al: Neurohumoral activation rapidly decreases after
intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am
Coll Cardiol 2002; 39:1623-9.
89. Murdock DR, McDonagh TA, Byrne J, et al: Titration of vasodilator therapy in
chronic heart failure according to plasma brain natriuretic peptide concentration:
randomized comparision of the hemodynamic and neuroendocrine effects of tailared
versus typical theory. Am Heart J 1999; 139: 1126-32.
90. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, et al. Treatment of heart failure guided by
plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concertraitons. Lancet 2000;
355: 1126-30.
91. Davis M, Espiner E, Richards G, at al: Plasma brain natriuretic peptide in assesment of
acute dyspnea. Lancet 1994; 343:440-4.
55
92. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, at al. Attenuation of compansation of endogenous
cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma
brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left
ventricular dysfunction. Circulation 1997; 96: 509-16.
93. Stanek B, Frey B, Hulsman M, at al. Prognostic evaluation of neurohormonal levels
before and during beta-bloker therapy in advenced left ventricular dysfunction. J Am
Coll Cardiol 2001; 38:436-42.
94. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, at al: Effects of spiranolactone on plasma brain
natriuretic peptide and left ventricular remodelling in patients with congestive heart
failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1228-33.
95. American Journal of Cardiology / Advisory Council to Improve Outcomes nationwide
in heart failure. Concensus recommondations fort he management of chronic heart
failure. Am J Cardiol 1999; 83:1A-38A.
96. Wuerz RC, Meadar SA: Effects of prehospital medications on mortality and lenght of
stay in CHF. Ann Emerg Med 1992; 21:669-74.
97. Kikuta K, Yasuhe K, Yoshimura M, Morila E, Sumida H, Kato H, et al. Increased
plasma levels of B type natriuretic peptide in patients with unstabil angina. Am Heart J
1996; 131: 101-7.
98. deLemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et all. The prognostic value of B typr
natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 20001;
345:1014-1021.
99. Jernebg T, Stridsberg M, Venge P, Lindhal B.N-terminal pro brain natriuretic peptide
on admission for early risk strafication of patients with chest pain and no ST- segment
elavation. JACC 2002 Aug 40: 437-45.
100. Omland T, deLemos JA, Morrow DA, Antman EM, Cannon CP, Hall C, Braunwald
E. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in
patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2002 Feb 89: 463-5.
101. James SK, Lindhal B, Siegbahn A, Stridsberg M, Venge P, Armstrong P, Barnathan
ES, Califf R, Topol EJ, Simoons ML, Wallentin L. N-terminal-pro brain natriuretic
peptide and other risk markers fort he seperate prediction of mortality and subsequent
myocardial infarction in patients with unstable coranery artery disease: a Global
56
Utilization of Stategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation
2003 Jul 108:275-81.
102. Galvani M, Ottani F, Oltrona L, Ardissino D, Gensini GF, Maggioni AP, Manucci
PM, Minini N, Prando MD, Tubara M, Vernocchi A, Vecchio C. Nterminal pro-brain
natriuretic peptide on admission has prognestic value accros the whole spectrum of
acute coronary syndromes. Circulation 2004 Jul 110: 128-34.
103. Omland T, Persson A, Ng L, et all. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and
longterm mortality in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106: 2913-18.
104. Kawakami R, Saito Y, Kishimoto I, Harada M, Kuwahara K, Takahashi N,
Nakagava Y, Nakanishi M, Tanimoto K, Usami S, Yasuno S, Kinoshita H, Chusho H,
Tamura N, Ogawa Y, Nakao K. Overexpression of brain natriuretic peptide faciliattes
neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute
myocardial infarction. Circulation 2004 Nov 110:3306-12.
105. Heymans S, Luttun A, Nuyens D, et all. İnhibition of plasminogen activators or
matrix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impairs therapeutic
angiogenesis and causes cardiac failure. Nat Med 1999; 5: 1135-1142.
106. Alan Maisel. B Type Natriuretic Peptide (BNP) Levels: A Potantial Novel ‘White
Count’ for Congestive Heart Failure. Harrison’s Advence in Cardiology. Ed:
Braunwald E. Mc Graw Hill Conpanies 2003 page: 467-73.
107. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM ve ark. Rapid measurement of B type
natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Eng J Med 2002;
347: 1617.
108. Choy AM, Darbar D, Lang CC ve ark. Detection of left ventricular dysfunction after
acute myocardial infarction: comparison of clinical, echocardiographic and
neurohormonal methods. Br Heart J 1994; 72:16-22.
109. Maisel AS, Koon J, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Gardetto N ve ark.
Utility of B natriuretic peptide as a rapid, point of care test for screening patients
undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart
2001; 141: 367-74.
57
110. Lubien E, DeMaria A, Clapton P, Koon J, Kazanegra R, Gardeyyo N, ve ark. Utility
of B Natriuretic Peptide in Detecting Diastolic Dysfunction Comparison With Doppler
Velocity Recordings. Circulation 2002; 105: 595-601.
111. Bando M, Ishii Y, Sugiyama Y, Kitamura S. Elevated plasma brain natriuretic
peptide levels in chronic respirotary failure with cor pulmonale. Respir Med 1999; 93:
507-14.
112. Morrison LK, Harrison A. Utility of rapid B natriuretic peptide assay in
differantiating congestive heart failure from lung disease in patients preseting with
dyspnea. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 202-09.
113. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y ve ark. Plasma brain natriuretic peptide levels
increase in proportion to the extend of right ventricular dysfunction in pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 202-08.
114. Bolger AP, Sharma R, Li W ve ark. Neurohormonal activation and chronic heart
failure syndrome in adults with congenital heart disease. Circulation 2002; 106: 92-9.
115. Lucher A, Burnett JC Jr, Jougasaki M ve ark. Evuluation of brain natriuretic peptide
as marker of left ventricular dysfunction and hypertrophy in population. J Hypertens
2000; 18: 1121-28.
116. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee WS ve ark. Plasma brain natriuretic peptide as an
indicator of left ventrıcular systolic function and long term survival after acute
myocardial infarction: comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N
terminal proatrial natriuretic peptide. Circulation 1996; 93:1993-9.
117. Richards AM, Nicholls G, Yandle TG ve ark. Plasma adrenomedullin: new
neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial
infarction. Circulation 1998; 97: 1921-9.
118. Mc Donagh TA, Cunningham AD, Morison CE ve ark. Left ventricular dysfunction,
natriuretic peptides, and mortality in an urban population. Heart 2001; 86: 21-6.
119. Wallen T, Landahl S, Hedner T, Nakao K, Saito Y. Brain natriuretic peptide predicts
mortality in elderly. Heart 1997; 77: 264-7.
120. Tsutsui T, Tsutomato T, Maeda K, Kinoshito M. Comparison of neurohormonal
effects of short acting and long acting loop diuretics in patients with chronic
congestive heart failure. J Cardivasc Pharmacol 2001; 38: 81-5.
58
121. Tsutomato T, Wada A, Maeda K ve ark. Digitalis increases brain natriuretic peptide
in patient with severe congestive heart failure. Am Heart 1997; 134: 910-6.
122. 122. Yoshimura M, Yasue H, Tanaka H ve ark.Responses of plasma concentration of
A type natriuretic peptide and B type natriuretic peptide to alacepril an angiotensin
converting enzyme inhibitor, in patients with congestive heart failure. Br Heart J 1994;
72: 528-33.
123. The RESOLVD Investigators. Effects of Metoprolol CR in patients with ischaemic
and dilated cardionyopathy. Circulation 2002; 101: 378-84.
124. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, Hisanaga T, Kinoshita M. Plasma brain natriuretic
peptide as a biochemical marker of left ventricular end-diastolic pressure in patients
with syptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J May 1998 135:825-32.
125. Suga S, Nakao K, Hosoda K, et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family,
atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide.
Endocrinology 1992;130:229-39.
126. de lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et all. The prognostic value of B-type
natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2001;
345:1014-1021.
127. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B. N-terminal pro brain natriuretic
peptide on admission for early risk strafication of patients with chest pain and no
STsegment elevation. JACC 2002 Aug 40:437-45
128. Bengel FM, Nekolla SG, Ibrahim T, Wenniger C, Zıegler SI, Schwaıger M. Effect of
thyroid hormones in cardiac function, geometry and oxidative metabolism assessed
noninvasively by positron emission tomography and magnetic resonance imaging. J
Clin Endocrinol Metab 85: 1822-1827, 2000.
129. Rıpolı A, Pıngıtore A, Favıllı B, Bottonı A, Turchı S, osman NF, DE Marchı D,
Lombardı M, L'abbate A, Iervası G. Does subclinical hypothyroidism affect cardiac
pump performance. J Am Coll Cardiol 45: 439-445, 2005.
130. Weı T, Zeng C, Tıan Y, Chen Q, Wang L. B-type natriuretic peptide in patients with
clinical hyperthyroidism. J Endocrinol Invest 28: 8-11, 2005.
59
131. Boccalandro C, Boccalandro F, Orlander P, Weı CF. Severe reversible dilated
cardiomyopathy and hyperthyroidism: case report and review of the literature. Endocr
Pract 9: 140-146, 2003.
132. Callas G, Hayes JR. Alterations in the fine structure of cardiac muscle mitochondria
induced by hyperthyroidism. Anat Rec 178: 539-549, 1974.
133. Kuzman JA, Thomas TA, Vogelsang KA, Saıd S, Anderson BE, Gerdes AM. Effects
of Induced Hyperthyroidism in Normal and Cardiomyopathic Hamsters. J Appl
Physiol 99: 1428-1433, 2005.
134. Chıng GW, Franklyn JA, Stallard TJ, Daykın J, Sheppard M, Gammage MD.
Cardiac hypertrophy as a result of long-term thyroxine therapy and thyrotoxicosis.
Heart 75: 363–368, 1996.
135. M.ChristCraina,N.G.morgenthalerb,C.Meiera,C.Müllerc,C.Nussbaumerd,A.bergman
nb,J J.Stauba,B.Müllera , Pro-A-type and N-terminal pro-B-typenatriuretic peptides in
different thyroid function states
136. Alireza M Manuchehri, Vijay Jayagopal, Eric S Kilpatrick and Stephen L Atkin The
effect of thyroid dysfunction on N-terminal pro-B-type natriuretic peptide
concentrations.
137. Schultz M, Faber J, Kistorp C, Jarløv A, Pedersen F, Wiinberg N, Hildebrandt P.Nteminal-pro-B-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) in different thyroid function
states.
138. Senay Arikan, Alpaslan Tuzcu, Deniz Gokalp, Mithat Bahceci & Ramazan Danis
Serum n-terminal pro-b-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels in patients with
hyper- and hypothyroidism. Hyperthyroidism may affect NT-proBNP levels as
independent of cardiac dysfunction
139. Bilgin özmen ; Dilek zmen ; Zuhal Parildar ; Iıl Mutaf ; Oya Bayindir Serum NTerminal-pro-B-Type Natriuretic Peptide (NT-pro-BNP) Levels in Hyperthyroidism
and Hypothyroidism ,
140. Bernstein R,Midtbo K,Urdal P,Morkrit L,Smith G,Muller C,et al. Serum N-terminal
pro-atrial natriüretic factor 1-98 before and during thyroxin replacement therapy in
severe hypothyroidism.Thyroid 1997;7:415-9)
60
141. Schultz M,Faber J,Kistorp C,Jarlow A,Pedersen F,Wiinberg N,Hildebrandt P.Nterminal-pro-B-tip natriuretic peptide in different thyroid function states.Clin
Endocrinol (Oxf) 2004;60:54-9)
142. Liang F,Webb P,Marimuthu A,Zhang S,Gardner DG,triiodothyronine increases brain
natriuretic peptide (BNP) gene transcription and amplifies endothelin-dependent BNP
gene transcription and hyperthyropy in neonatal rat ventricular myocytes.J Biol Chem
2003 ;278:15073-83.
143. Rodriguez E,Garcia AM,Foyo E,Amoto D,Paniagua R,Role of thyroid hormones on
the synthesis and release of atrial natriuretic peptide in rats with acute renal failure
.Nephron Exp Nephrol 2003;95:e24-9
144. Omland T, Persson A, Ng L, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and
long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation. 2002;106:291-8.
145. James S, Armstrong P, Califf R, et el. Troponin T levels and risk of 30- day
outcomes in patients with acute coronary syndrome: prospective verification in
GUSTO_IV trial. Am J Med. 2003;115:178-84.
61