pnömon‹ patogenez‹ - Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
tk
li k l e r i
S ü re k
Eğ it imi E
in
li
T ıp
Solunum Yolu Enfeksiyonlar› Sempozyumu
21 Ocak 2000, ‹stanbul, s. 127-139
İ.Ü. Cerrahpaşa
Tıp Fakültesi
Sürekli Tıp Eğitimi
Komisyonu
PNÖMON‹ PATOGENEZ‹
Doç. Dr. Günay Ayd›n Tosun
Normalde pulmoner defans mekanizmalar›, infralaranjial ve parankimi
steril olarak korur. Akut pulmoner enfeksiyonun geliflimi konak defans›nda
bir defekt oldu¤unu gösterir. ‹nfeksiyöz ajanlar alt solunum yollar›n› üç
majör yolla kuflatabilir. 1. Orofarenjial floran›n aspirasyonu, 2. ‹nfekte aerosollerin inhalasyonu, 3. Uzak bir infeksiyon oda¤›ndan hematojen yay›l›m
(daha az s›kl›kla).
Orafaringeal aspirasyon normal subjelerin uykular›nda yaklafl›k %45'inde
kaydedilmifltir. Fakat normal subjelerde aspirat›n volümü küçüktür ve genellikle nonpatojendir. Aspirasyonun s›kl›¤› ve miktar› bilinçte dalgalanma, yutma bozuklu¤u, epiglot refleks bozuklu¤u, gastrik boflalman›n gecikmesi, gastrointestinal motilitenin azalmas› gibi bir çok faktör nedeniyle artabilir. Orafarenjial florada bulunan pulmoner patojenler Tablo 1'de gösterilmifltir.
Tablo 1
Orafarenjial florada bulunan pulmoner patojenler
Aerob
• S. pneumoniae
• S. pyogens
• M. pneumoniae
• H. influenzae
• Moraxelle catarrhalis
Anerob
• Porphyromonas gingivatis
• Prevotella melaninogenica
• Fusobacterium nucleatum
• Actinomycess spp.
• Spirochetes
• Anaorobik streptococci
Aerobik gram negatif kolonizasyon sa¤l›kl› kiflilerde <%2'dir. ‹nhalasyon
yolu ile; s›kl›kla tüberküloz, psittakoz, influenza, histoplazmoz, legionella, Q
atefli oluflur. ‹nhale edilen mikroorganizmalarla ilk temas eden yerler nazofarinks, orofarinks ve larinksi kapsayan üst solunum yollar›d›r. 10 µm'den daha
127
TOSUN, GA
büyük partiküller anterior burun k›llar› ve nasal türbinantlar ile filtre edilebilir. ‹nhale edilen mikroorganizmalar solunum yollar›ndan öksürük ve epiglotik refleksler, mukosilyer aktivite gibi mekaniksel klirense u¤rar. Bunun yan›s›ra immunoglobulin sekresyonu önemli rol oynar. Sekretuar IgA burada
üretilen majör Ig'd›r ve nasal sekresyondaki total proteinin %10'u kadard›r.
Antibakteryel ve antiviral aktiviteye sahiptir. Düflük IgA seviyeleri artm›fl
bakteryel adherans (yap›flma) ile birliktedir. Oysa organizmalar›n üst solunum
yollar› epitelyel yüzeye yap›flmas› kolonizasyon ve bunu izleyen enfeksiyonlarda ilk ad›md›r. Baz› organizmalar IgA'y› azaltabilirler.
0.5-1.0 µm büyükl¤ündeki partiküller terminal hava yollar›na ve alveollere ulafl›r. Bu seviyede mukosilyer sistem yoktur. Alveoler örtü içinde opsonin
etkili; surfaktan, fibronektin, IgG, kompleman ve do¤rudan microbicidal etkili serbest ya¤ asitleri, lizozim, demir ba¤layan proteinler bulunur. Alt solunum yollar›n›n yerleflik fagositik hücreleri alveolar makrofajlard›r.
Hematojen yolla ise daha çok S. aureus (inravenöz drug kullananlarda) infeksiyonlar› oluflur. Bakteryel endokarditis, intravenöz kataterler, retrofarengeal abseler, juguler ven tromboflebitisi, yaralanma ve trekeal entübasyon gibi do¤rudan inokulasyon bu oluflumu kolaylaflt›r›r.
Tablo 2
Pnömoni patogenez flemas›
Orfarengeal
Gastrik
Kolonizasyon
Kolonizasyon
Aspirasyon
Bakteremia
inhalasyon
Akci¤er Defans›
Pnömoni
128
Translokasyon
PNÖMON‹ PATOGENEZ‹
Herhangi bir yolla alt solunum yollar›na ulaflabilen infeksiyon ajanlar›n›n
bir kiflide infeksiyon hastal›¤› gelifltirmesinde (pnömoni oluflturmas›nda),
mikroorganizma ve konak aras›nda bir dizi etkileflim rol oynar; 1. Mikroorganizmalar›n vücuda girifli; 2. Konak dokular›n kolonizasyonu, invazyonu; 3.
Konak taraf›ndan oluflturulan ba¤›fl›kl›k mekanizmalar›ndan kaç›fl; 4. Doku
hasar› ve fonksiyon bozuklu¤u (kona¤›n mikroorganizma ve ürünlerine gösterdi¤i yan›ta ba¤l›d›r) bunlar aras›nda yer al›r.
Pnömoniye neden olan farkl› mikroorganizmalar›n her bir çeflidi için farkl› direnç mekanizmalar› söz konusudur. Bunlar; 1. Hücre d›fl› bakterilere ba¤l› pnömoniler veya enfeksiyonlar; 2. Hücre içi bakterilere ba¤l› pnömoniler
veya enfeksiyonlar; 3. virüsler; 4. Parazitler.
Hücre d›fl› bakteriler
Konak hücrenin d›fl›nda ço¤alma yetene¤ine sahiptirler. Örne¤in; dolafl›mda, hücre d›fl› ba¤ dokusunda solunum yolu ve barsak lümeni gibi doku
boflluklar›nda. Gram pozitif koklardan stafilokoklar, sterptokoklar, gram negatif koklardan Neisseria cinsi bakteriler, gram negatif çomaklardan enterobacterler (E. coli), gram pozitif çomaklardan Clostridium gibi anaerob bakteriler bu gurubu olufltururlar.
Bafll›ca 2 mekanizma ile hastal›¤a yol açarlar; a- ‹nflamasyon olufltururlar. b- Toksinleri vas›tas›yla.
Toksinlerin birçok patolojik etkileri vard›r. Endotoksin veya eksotoksin
özelli¤indedir. Endotoksinler bakteri hücre duvar›nda bulunurlar. Ekzotoksinler ise bakteriler taraf›ndan ortama sal›n›rlar. Ço¤u sitotoksiktirler. Gram negatif bakterilerin hücre duvar›nda bulunan lipopolisakkarid yap›s›ndaki endotoksin sitokin üretiminin güçlü bir stimülatörüdür (TNF, IL-1, I-6, IL-8), Blenfositlerinin poliklonal aktivatörüdür, klasik ve alternatif kompleman yolunu aktive ederler, infeksiyon yerinde lökositlerin toplanmas›n› art›r›rlar. Gram
pozitif bakterilerin hücre duvar›nda bulunan peptidoglikan da kompleman› alternatif yoldan aktive eder.
Hücre d›fl› bakteriler doku makrofajlar›, monosit ve nötrofiller gibi fagositler taraf›ndan h›zla öldürülebilir. Bakterinin fagositoza ve makrofajlar içinde sindirime direnci bakterinin virulans›n› gösterir. Burada antikor olmaks›z›n kompleman sistemin aktivasyonu önemli rol oynar. Gram pozitif organizmalardaki lipopolisakkarid ve gram negatif organizmalarda bulunan peptidoglikan antikora gerek olmadan kompleman› aktive eder. Kompleman›n aktive olmas› bakteriyi opsonize ederek fagositozu kolaylaflt›r›r. Yine komple-
129
TOSUN, GA
man membran eritme kompleksi bakteriyi eritir. Kompleman son ürünleri ise
lökositleri aktive ederek inflamatuar yan›ta katk›da bulunurlar.
Sitokinlerin büyük miktarda ve kontrolsüz üretimi zararl› olabilir. Hücre
d›fl› bakteri enfeksiyonlar›n›n baz› patolojik belirtilerinden sorumlu olabilir.
Gram negatif bakteriler ile oluflan enfeksiyonlarda sitokinlerin yol açt›¤› en
ciddi sonuç yayg›n damar içi p›ht›laflma, vasküler kollaps ve septik floktur.
Burada ana mediatör tümör nekrozis faktör (TNF)’dür.
Gram pozitif bakterilerle oluflan pnömoniler
Pnömokoksik pnömoni geliflen hastalar genellikle organizman›n virulan
zincirleri ile kolonizedir. Kapsülün polisakkarid yap›s› virulans› belirleyen
majör faktördür. Kapsülün primer rolü fagositozunu kolaylaflt›ran opsoninleri inhibe etmektir. Biyolojik aktiviteleri henüz iyi bilinmeyen protein A, pneumolysin ve benzeri gibi yüzey proteinleri de pnömokok virulans›na katk›da
bulunurlar.
Pnömokoksik pnömoni geliflen hastalarda lokal konak defans› genellikle
geçici veya kronik bir hastal›¤a ba¤l› olarak bozulmufltur. Bu durumda virulan pnömokoklar alveollere ulaflt›ktan sonra karateristik olaylar geliflir. Alveolde bakterinin varl›¤› alveolün seröz s›v› ile dolmas›na yol açar. Bu seröz s›v› organizman›n replikasyonu art›r›r ve Kohn porlar› arac›l›¤› ile onu komflu
alveollere tafl›r. Ödem s›v›s› visseral plevra veya perikard gibi anatomik bir
bariyer ile s›n›rlan›ncaya dek yay›lmaya devam eder. Birkaç saat içinde alveol polimorfonüveli lökosit (PNL) ve eritrosit ile konsolide olur. ‹nfeksiyonun
daha sonraki evrelerinde alveollere makrofajlar göç eder ve geri kalan debrisi (döküntüyü) sindirirler. Alveol duvarlar› y›k›lmad›¤› için, infeksiyonun rezolüsyonundan sonra pulmoner parankim genellikle normaldir. Olgular›n
%25-30’unda bakteremi meydana gelebilir. Metastatik infeksiyonlar (menenjit, septik artrit, endokardit, endoftalmit) geliflebilir.
‹nfeksiyonun erken evresinde fagositoz pnömokok hücre duvar›daki lipopolisakkarid yap›s›ndaki bilefliklerin alternatif kompleman yolunu aktive etmesine ba¤l›d›r. Tipe spesifik antikorlar ise infeksiyonun bafllang›c›ndan 5-10
gün sonra görülür. Bu antikorlardaki art›fl antibiyotik öncesi devirlerde hastan›n h›zl›-çabuk iyileflmesi ile korele idi.
Gram negatif bakterilerle oluflan pnömoniler
Aerobik gram negatif kolonizasyon sa¤l›kl› kiflilerde <%2'dir. Koma, lökopeni, hipotansiyon, pulmoner hastal›klar, asidoz, asogastrik veya endotrakeal tüp kullan›m›, azotemi, antibiyotikler, alkolizm, hospitalizasyon, diyabet,
130
PNÖMON‹ PATOGENEZ‹
ileri yafl, lökositoz durumunda bu oran artar. Bu de¤ifliklik tükrük proteolitik
aktivitesinin art›fl› sonucu olabilir. Ayr›ca mukozan›n yüzeyini örten fibronektinin (bir glikoproteindir) y›k›l›fl› gram negatif floran›n art›fl›nda rol oynar.
Çünkü fibronektin orofarenksin normal gram pozitif floras› için reseptördür.
Fibronektinin kayb› ile epitel hücre yüzeyi aerobik gram negatif mikroorganizmalar›n reseptörlerine b›rak›lm›fl olur.
Hospitalize, özellikle yo¤un bak›m ünitelerindeki hastalarda daha patogenik aerobik gram negatif basillerle kolonizasyon ve aspirasyon riski artm›flt›r.
Nosokomial pömoniye sebep olan organizmalar›n di¤er önemli bir kayna¤› midedir. Normalde mide HCl asit ile sterildir. Oysa pH'nin 4 veya daha fazla puan yükseltilmesi organizmalar›n ço¤almas›na izin verir. Gastrik pH flu
durumlarda yükselir; ileri yafl, aklorhidri, ileus, üst gastrointestinal hastal›klar, enteral beslenme, histamin2 (H2) antagonist kullan›m›.
Nasotrakeal veya orotrakeal entübasyon nedeniyle birçok patofizyolojik
de¤iflimler oluflur. Sinüzit ve nazofarinkste travma geliflir. Sekresyonlar›n yutulmas› güçleflir. Bakterial proliferasyon için depo gibi rol oynar. Havayollar›n›n bakteriye adherens ve kolonizasyonu artar. Cuff bas›nc›na ba¤l› sekonder iskemi olur. Silyer klirens ve öksürük bozulur. Cuff etraf›ndaki sekresyon
s›z›nt›s› oluflur. Sekresyonlar› ortadan kald›rmak için genellikle aspirasyon
gerekir.
Solunum bak›m üniteleri (nebulizör gibi) özellikle gram negatif basiller
için kaynak olabilir. Hastane personeli (influenza, RSV, pertusis, grup A
streptokok, difteri, M. tuberculosis) ve hastane ortam› (Aspergillus, Zygomicetes, Legionella) birçok mikroorganizma için resarvuar oluflturabilir.
Pulmoner infeksiyonlarda konak savunmas›
Akci¤er özellikle uyku esnas›nda üst solunum yollar›ndaki sekresyonlar›n
aspirasyonu yolu ile mikroplara maruz kal›r. Akci¤er bu mikroorganizmalara
pulmoner konak savunmas› ile karfl› koyar.
Akci¤er konak defans› 4 k›s›mda incelenir
Mekanik defans: Anatomik bariyerler, aerodinami, epitelyel hücre bariyeri, mucus ve mukosiliyer merdiven belli durumlarda mikroplar ile bafledebilir.
Bundan baflka akci¤er mikroplara karfl› do¤al immunite, inflamatuar yan›t
ve spesifik immün yan›t olmak üzere 3 korunma mekanizmas›na daha sahiptir.
131
TOSUN, GA
Do¤al immünite: Havayollar›nda ve alveol yüzeyde do¤al immun sistem
hücreleri bulunur. Alveoler makrofajlar ve natural killer hücreler belli mikroplar› etkili bir flekilde ortadan kald›rabilir. Alveol yüzey örtüsünde bulunan
surfaktan, fironektin, IgG ve kompleman opsonin ekleri nedeniyle fagositoza
katk›da bulunurlar. Serbest ya¤ asitleri, lizozim, demir ba¤layan proteinler ise
mikrobisidal etkilidir.
Hücre d›fl› bakteriler fagositler taraf›ndan h›zla öldürülebildiklerinden bu
mikroorganizmalardan korunmada ana mekanizmad›r. Yani alveoler yüzeye
ulaflan mikroplar ilk olarak alveoler makrofajlar ile karfl›lafl›r. Alveoler makrofajlar monositlerden ve interstisyumdaki makrofaj prekürsörlerinden oluflur. Do¤al immunite için çok önemli olan alveoler makrofajlar›n mikrobisidal
fonksiyonlar› 4 önemli özelli¤ine ba¤l›d›r. a) Antijeni tan›ma, b) Partikülleri
sindirme, c) Mediatör salg›lama, d) Göç etme.
Makrofajlar antijenleri spesifik reseptörler ba¤layabilen, kompleman proteinleri, immunglobülinler, sitokinler, lipidler, polisakkaridler, toksinler gibi
yüzey reseptörleri sayesinde tan›r. Alveoler makrofajlar oksidatif ve non-oksidatif mekanizmalar ile mikroplar› sindirirler. Oksidatif mekanizmayla S. aureus öldürülebilir. Ancak birçok gram negatif organizmalar, C. neoformans,
T. gondii, L. Donovani’ye karfl› etkisizdir. Non-oksidatif mekanizmayla ise
proteaz, lizozim ve sitotoksik peptitler arac›l›¤› ile birçok gram pozitif, gram
negatif organizmalar, fungus hatta baz› virüsler üzerinde bile öldürücü etkiye
sahip olabilirler.
Do¤al öldürücü (natural killer) hücrelerin influenza ve fungal infeksiyonlara karfl› koruyucu etkileri vard›r. Komplemen (C3b) opsonik aktiviteye, C5a
PMN'ler için kemotaktik aktivite özelli¤i tafl›rlar.
‹nflamatuar yan›t: PNL ve lökositlerin toplanmas›na yol açan inflamatuar
yan›t ço¤u mikroplar›n pulmoner klirensi için çok önemlidir. Alt solunum
yollar›ndaki mikroplara karfl› alveoler makrofajlar ilk koruma hatt› oluflturmas›na karfl›n, birçok durumda pulmoner antibakteryel defans, alveoler makrofaj ve PNL'yi kapsayan dual fagositik sisteme ba¤l›d›r. Pulmoner infeksiyonlu hayvan modellerinde, verilen küçük doz aerosol S. aureus ile makrofajlar
kolayca bafledebilir. Fakat K. pneumonia, P. aeuroginosa, S. pneumoniae verilmesinden sonra alveollerin PNL s›z›nt›s› ile iflgal edildi¤i kaydedilmifltir.
Hücrelerin inflamasyon yerine tafl›nmas›n› sa¤layan mekanizmalar:
1. Alveol içine ulaflan bakteriler alveoler s›v› ile örtülür ve do¤rudan alternatif kompleman yolunu aktive ederler. C3b bakteriyi opsonize ederek fago-
132
PNÖMON‹ PATOGENEZ‹
sitozu kolaylaflt›r›r, lökositleri aktive eder. C5 molekülü ve onun fragmanlar›
ise PNL kemotaksisinde önemlidir. C5 yetersizli¤inde bronko alveoler lavajda (BAL) kemotaktik aktivite azalmas› nedeniyle S. pneumoniae, P. aeruginosa veya H. influenzae’n›n intrakkeal inokülasyondan sonra akci¤erde PNL
toplamas› azal›r.
2. Yine alveol içine ulaflan bakteriyel ürünler (örn. toksinler, lipopolisakkaridler gibi) alveolar makrofajlar› ve vasküler endotel hücreleri aktive eder
ve h›zla sitokin üretimi olur (TNF-(IL-1, IL-6, IL-8, LTB4, kemokinler). Sitokinler akut inflamatuar yan›t›n oluflmas›nda çok önemlidir. Nötrofil ve monositlerin damar endoteline yap›flmas›na yol açar. TNF ve IL-1 endotel hücrelerinden, fibroblastlardan, pulmoner epitel hücrelerinden kemokinlerin ve
IL-8'in salg›lanmas›n› art›r›r. Bu da inflamatuar yan›t›n oluflmas› ve sürdürülmesinde rol oynar. Kemotaktik aktiviteyi gösterir. ‹nflamasyon alan›na nötrofil göçüne hizmet eder.
Akut bakteriyel infeksiyonlar esnas›nda respiratuar sekresyonlarda bile
artm›fl IL-8 saptan›r. Yine TNF α MIP-2'nin K. pneumoniae infeksiyonunu takiben hemen artt›¤› kaydedilmifltir. Anti MIP-2 antikorlar›n›n verilmesi ile K.
pneumoniae klirensinin azald›¤› gösterilmifltir. IL-8, MIP-2 fagositozu artt›rd›¤› gözlenmiflir.
‹nflamatuar yan›t: Viruslar, virülan enkapsüle bakteriler, fungus ve mikobakterilerin etkili pulmoner klirensi için antijene spesifik yan›ta ihtiyaç vard›r. Bu yan›t›n bafllamas› için dendritik hücre ve T-lenfosit etkileflimi, geliflmesi için 7-10 gün gereklidir, ki bu süre T ve B lenf proliferasyon ve diferansiyasyonu için kullan›l›r. Hücre d›fl› bakterilere karfl› oluflan spesifik immun
yan›t humoral, hücre d›fl› bakterilere karfl› oluflan ise hücresel tiptedir.
Spesifik immun yan›t›n bafllamas› için antigen (bakteri) dendritik hücreler
taraf›ndan fagosite edilir, ifllenir. Bu arada mikroba maruziyet nedeniyle do¤al immun hücreler (makrofajlar) ve epitel hücresinde sal›nan sitokinler ile
dendritik hücreler olgunlafl›r, farkl›lafl›r ve hiler lenf noduna göç eder. Bu sitokinler, TNF-α GM-CSF, IL-4, IL-1'dir. Hiler lenf noduna giden dendritik
hücre, antijeni yüzeyinde bulunan MHC-S›n›f II molekülü ile birlikte T-lenfositine sunar. Lenf nodunda T-lenfosit altgruplar›n›n farkl›laflmas› kompleks
bir yolla oluflur ve lenfokinler aras› etkileflmeler ile düzenlenir.
T- lenfositleri tafl›d›klar› reseptörlere göre CD4, CD8 ve To olmak üzere
3 alt gruba ayr›l›r. CD4 hücrelerinden T-helper1 (Th1) ve Th2 lenfositler farkl›lafl›r. Th1 hücreler salg›lad›klar› IL-2, IFN-α, TNF- α GM-CSF salg›lar› ile
gecikmifl hipersensibiliteden sorumludurlar. Ayr›ca IFN- γ Th2 supresyonu
133
TOSUN, GA
yapar. Th2 hücreleri IL-4, IL-5, IL-6 ve IL-10 salg›larlar. B-lenfosit matürasyonunda rol oynarlar. IL-4 ve IL-10 arac›l›¤› ile Th1'in geliflmesini suprese
eder (Tablo 3).
Tablo 3
T-lenfosit alt gruplar›
CD4
Th1
IL-2
IFN-8
TNF-α
GM-CSF
CD8
Th2
IL-4
IL-5
Il-6
IL-2
IFN-γ
To
Hücre d›fl› bakterilere karfl› olan T lenfosit yan›t›n› CD4 lenfositler oluflturur. Baz› bakteri toksinleri çok say›da CD4 lenfositi stimüle ederek çok bol
miktarda sitokin üretilir. Bu toksinlere super-antijen denir Bunun sonucunda
endotoksik floktakine benzer tablo oluflur.
Humoral immun yan›t: Hücre d›fl› spesifik antikorlar›n varl›¤› alt solunum
yollar›n›n hücre d›fl› (ekstraselüler) mikroplara karfl› defans›nda önemlidir.
Ekstrüselüler bakterilerin ço¤u polisakkarid kapsüle sahiptir. Bu bakterinin
fagositik hücrelerden kaçmas›n› sa¤lar. Ayn› zamanda bu polisakkarid hücre
duvar› kapsülün en immunojen komponentidir. Bu antijenler direk olarak B
lenfositlerini uyararak güçlü IgM yan›t›na yol açar.
Antikor oluflturan hücrelerin akci¤erlerde birikimi ve immunglobülin üretimi: Ço¤u patojenlere karfl› humoral immun yan›t, antijene spesifik Th2 CD4
lenfositlerin gelifliminden sonra oluflur. Yani humoral immun yan›t için Th2
CD4 hücre aktivasyonu gerekir. Çünkü bir çok protein mikrobial antijen için
spesifik B hücresi, antijen için spesifik aktif helper CD4 T lenfositi ile karfl›lafl›ncaya dek aktive olmayabilir. Buna göre B-lenfosit proliferasyonunun
bafllang›ç evresi lenfoid dokular›n T-lenfosit alanlar›nda meydana gelir. Geliflmifl B-lenfosit klonlar› primer odakta primer immunizasyondan yaklafl›k 5
gün sonra görülür.
B-lenfositler lenfoid dokuda proliferasyona, somatik hipermutasyona, seleksiyona u¤rar. Daha sonra efferent lenfoidler yolu ile lenf nodunu terk eder.
Plazma hücrelerine differansiyasyonu tamamlamak üzere kemik ili¤ine göç
eder, baz›lar› da akci¤ere gider. Antikorlar›n %90'› kemik ili¤i plazma hücreleri taraf›ndan üretilir.
134
PNÖMON‹ PATOGENEZ‹
Bakterilerin yüzey antijenleri ve toksinlerine karfl› oluflan IgG ve IgM antikorlar›n›n etkileri:
1. Antikorlar (IgG) ana opsoninlerdir. Fc reseptörlerine ba¤lanarak bakterileri opzonize eder, fagositozu kolaylaflt›r›rlar.
2. Compleman sistemini aktive ederek opsonizasyon ile fagositozu kolaylaflt›r›r. Membran eritme kompleksiyle bakteriyi dor¤udan eritebilir.
3. Patojenleri ve onlar›n toksinlerini nötralize ederek bunlar›n hedef hücrelere ba¤lanmas›n› engeller (mikroplara veya onlar›n ürünlerine ba¤lan›r).
Dolay›s›yla hücre harabiyetini önler, koruyucu olur.
Serum ve alveoler antikorlar›n özellikleri ayn›d›r. Muhtemelen alveoler
antikorlar›n büyük bir k›sm› kandan elde edilir. ‹nflamasyon esnas›nda alveoler permiabilitede büyük de¤ifliklik olur ve alveoler alana serum IgG geçifli
artar. Serum IgG, alt solunum yollar›nda bakteriyel klirensi art›rmaktad›r.
Hayvan deneylerinde H. influenzae’ya spesifik IgG monoklonal antikorlar›n
intravenöz enjeksiyondan sonra pulmoner klirenste art›fl oldu¤u gözlenmifltir.
Bu demektir ki, akci¤erde koruyucu antikor elde etmek için do¤rudan havayolu immunizasyonu gerekmez.
Alt solunum yolunu örten s›v›da (BAL) immunglobülinlerin varl›¤› gösterilmifltir. Serum ve BAL'da antikorlar›n görülmesi ile klirens art›fl› aras›nda
pozitif korelasyon mevcuttur. Sistemik immunizasyon P. aeruginosa, P. mirabilis ve H. influenzae’n›n pulmoner klirensini artt›rmaktad›r.
Hava yollar›ndaki mucus ve BAL'da bulunan immunglobülinler bir protein bilefli¤idir. IgA trakea ve büyük bronfl sekresyonlar›nda predominantt›r.
Ayn› alanda IgG ve IgE'de bulunur. IgG ise bronko alveoler s›v›da (BAL) en
fazla bulunan immunglobülindir.
Eksternal sekresyonlarda bulunan IgA epitelyal hücreler ve plazma hücreleri taraf›ndan üretilir. IgA antikorlar› antiviral etkiye sahiptir. ‹nfluenza A ile
infekte edilen hastalarda hemaglütinin antijenine karfl› spesifite IgA antikorlar› elde edilmifltir. Bu antikorlar respiratuar epitelyuma bakteriyel (adherans)
yap›flman›n inhibisyonunda önemli rol oynayabilir. Antitoksin olarak hizmet
edebilir. Pertusisli hastalar›n respiratuar sekresyonlar›nda Bordatella pertusis
toksinlerine karfl› spesifik IgA izole edilmifltir. Sonuç olarak IgA opsonin gibi rol oynar. Çünkü alveoler makrofajlar IgA'y› ba¤layan Fc reseptörleri tafl›r.
Baz› bakteriler IgA'lar› sindiren proteazlar oluflturur. Bu proteazlar mikroplara selektif kolonizasyon üstünlü¤ü sa¤layabilir.
135
TOSUN, GA
Humoral ba¤›fl›kl›¤›n komplikasyonlar›: Akut inflamasyon ve endotoksik
flok, hücre d›fl› bakterilere karfl› savunman›n iki sonucudur. Humoral ba¤›fl›kl›¤›n geç bir komplikasyonu hastal›k oluflturan antikorlar›n oluflumudur. β hemolitik streptokoklar›n baz› serotipleri ile farenjiti takiben birkaç hafta ya da
ay sonra romatizmal atefl ortaya ç›kabilmektedir. Bu bakterilerin hücre duvar› proteinine (M proteini) karfl› myokard sarkolemma proteini ve myosin ile
çapraz reaksiyon oluflturan antikorlar oluflmakta ve kalpte yerleflerek kardite
yol açmaktad›r. Hücre d›fl› bakterilerle olan enfeksiyonlarda bakteri endotoksini ve super antijenler poliklonal lenfosit aktivasyonuna yol açarak otoimmunitenin geiflmesine katk›lar› olabilmektedir. Bu durumda pek çok lenfosit stimüle edilerek kiflilerin kendi antijenlerine kar›fl da antikor oluflabilmektedir.
T-lenfosit arac›l›kl› immun yan›t (hücresel immun yan›t)
Baz› bakteriler konak hücre içinde ço¤al›rlar. Bu bakterilerden en patojen
olanlar› makrofajlar içinde sindirime direnç gösterirler. Bu nedenle fagositler
içinde yaflama kabiliyetine sahiptirler. En iyi örnekler; Virus, fungus, mikobakteriler, Listeria, Legionella’d›r. Bu bakteriler dolafl›mdaki antikorlar›n etkisinden kaçabilecek bir yer bulabildikleri için bunlar›n eliminasyonunda
hücre d›fl› bakterilerin ortadan kald›r›lmas›ndaki mekanizmalar kolonizasyonun kontrolü ve yay›lmaya karfl› yetersiz kal›r.
Ço¤u mantarlar da konak hücre içinde yaflayabilir. Bu organizmalara karfl› direnç de hücre içi bakterilerdekine benzer. Bu nedenle bu bakterilerle y›llar süren kronik enfeksiyonlar oluflabilmekte ve eredikasyonu güç olmaktad›r.
Hücre içi bakterilerin temizlenmesi için T-lenfosit arac›l›kl› hücresel immün
yan›t gerekir.
Bakteriyel eliminasyon T hücre kaynakl› (özellikle IFN-γ sitokinlerin aktive etti¤i) makrofajlar taraf›ndan yap›l›r. IFN- γ makrofajlar›n fagositik ve
sindirim fonksiyonlar›n› stimüle ederek bakterilerin ölümünü artt›r›r. Bu mekinazmada CD4, CD8 hücrelerin katk›lar› vard›r. Mikobakteri ve funguslara
karfl› konak yan›t›nda CD4 T-lenfositleri merkezi rol oynar. C. neofomans enfeksiyonlar›nda ise Th1 ve Th2 önem tafl›r. Böylece hangi tür lenfosit alt grubu daha çok aktive olursa ona ait sitokinler daha çok izole edilirler. ‹ster CD4
isterse CD8 veya her ikiside olsun, bunlar taraf›ndan üretilen GM-CSF, IFNγ, TNF- α gibi sitokinler inflamatuar mononükleer fagosit infiltrasyonunda ve
makrofaj aktivasyonunda önemlidir. Kemokinler (MIP-1, MCP, RANTES)
monosit ve lenfositler için kemotaktiktir. Antikemokinler inflamasyonunu
%50 azaltabilir. Ancak hiçbir antikemokin tedavisi lökosit toplanmas›na antiT-lenfosit antikor tedavisi kadar inhibe edemez.
136
PNÖMON‹ PATOGENEZ‹
Aktif T-lenfositleri (Th, CD4 ve CD8) taraf›ndan salg›lanan sitokinler alveoler makrofajlar ve monositleri aktive ederek onlar›n fagositoz ve öldürme
gücünü artt›r›rlar. Bunlar›n mikrobisidal aktivitelerindeki art›fl H2O2, hidroksil radikal, ve/veya nitrojen oksitlere ba¤l›d›r. NO2 (Nitrit), NO3 (nitrat), NO
(nitrik) oksit aktive makrofajlar taraf›ndan guanidine nitrojen L-arginine'nin
oksidasyonu ile oluflturulur.
NO’nun fungal, parazit ve bakteri ölümü üzerine katk›s› vard›r; hedef hücrelerden demir kayb›na sebep olur, DNA sentezini inhibe eder, mitokondrial
solunumu inhibe ederek etki ederler. Aktive makrofajlarda ayn› zamanda proteaz ve lizozim miktarlar› artm›flt›r.
Ancak hücresel ba¤›fl›kl›¤› oluflmufl durumlarda bile hücre içi bakteriler
fagositlere dirençli olabilirler ve bu dirençli mikroorganizmalar kronik antijenik stimulusa yol açar bu aktivite lokal olarak makrofajlar›n toplanmas›na ve
granülomlar›n oluflumuna yol açabilir. ‹flte ço¤u mikobakteriyel ve mantar enfeksiyonun belirgin histolojik bulgusu granülomatöz inflamasyondur. Buna
doku nekrozu ve fibrozis efllik eder.
Böylece kona¤›n ba¤›fl›kl›k yan›t›, hücre içi bakterilerle olan enfeksiyonlarda doku hasar› ve hastal›¤›n ana nedenidir.
Virüs infeksiyonlar›na karfl› konak yan›t›: Virüsler zorunlu hücre içi canl›lar›d›r. Konak hücrelere fizyolojik olarak önemli normal hücre yüzeyi moleküllerine ba¤lanarak girerler. Örne¤in HIV CD4 lenfositlerine ba¤lan›r. Konak hücreye girdikten sonra çeflitli mekanizmalar ile doku hasar› ve hastal›¤a
yol açarlar. Ya litik enfeksiyona yol açarak hücrenin ölümüne sebep olur, ya
da latent enfeksiyon olufltururlar. Bu s›rada kona¤a yabanc› protein sentezi
gerçekleflir. Bu yabanc› protein üretimi spesifik ba¤›fl›kl›¤› oluflur, böylece
antijene özgü sitotoksik T-lenfositleri virüsü tan›yarak öldürme yetene¤i kazan›rlar.
Viral infeksiyon direkt olarak infekte hücrelerden Tip I-IFN sal›n›m›n› stimüle eder. Tip I-IFN viral replikasyonu inhibe eder, infekte olmam›fl hücrelerin infekisyonunu önler, natural killer hücrelerin aktivitesini art›rarak virusla infekte hücreleri eritmesini sa¤lar.
Virüslere karfl› spesifik ba¤›fl›kl›k humoral ve hücresel immünite ile sa¤lan›r. Yetiflkinlerde en s›k pnömoniye neden olan viruslar; influenza-A, B,
adenovirüs, parainfluenza virus, RSV pnömoninin majör sebepleridir. Toplum kökenli viral pnömonilerin %50'den ço¤unda influenza sorumludur. RSV
ba¤l› pnömoniler yetiflkinlerde çocuklara göre daha azd›r. Fakat yafll› ve or-
137
TOSUN, GA
gan transplant al›c›lar›nda s›k görülür. Herpes virus pnömonileri sa¤l›kl›
kiflilerde bildirilmiflse de immun sistemi bask›lanm›fl olgularda s›kl›kla
görülebilir. CMV pnömonileri kemik ili¤i ve renal transplant alan hastalar›n
%25'inde oluflur ve yüksek mortaliteye sahiptir. CMV pnömonilerin %50'sinde bakteri, fungus veya protozoon ile sekonder enfeksiyon bildirilmifltir. En
s›k sekonder enfeksiyon ajan› P. carinii'dir. Adenovirus ve k›zam›k (measless) pnömonisi daha az s›kl›kla görülür.
Virüsler üst ve alt solunum yollar›ndan geçerek pnömoniye neden olurlar.
Virüslere karfl› geliflen humoral immüniteyle oluflan spesifik antikorlar özellikle erken safhada önemlidir. Nötralize edici antikorlar virüse ba¤lanarak
virüsün konak hücreye ba¤lanmas›na engel olur. Opsonize edici antikorlar ise
fagositozu art›r›rlar. Kompleman aktivasyonu fagasitozu art›r›r, virüslerin
do¤rudan lizisini sa¤lar.
Virüslere karfl› oluflan hürcesel immünitede ise ana mekanizma sitotoksik
T-lenfositine(CD8) dayan›r. Yeni antigene spesifik CD8 sitotoksik T lenfositleri pulmoner viral enfeksiyonlara karfl› konak yan›t›nda önemlidir. Bunlar
MHC-S›n›f-1 antigenleri ile bir flekilde, endojen olarak sentez edilmifl viral
antijenleri tan›rlar. Ancak CD8 T lenfositlerinin tam olarak farkl›laflmas›, CD4
helper lenfositler taraf›ndan oluflturulan sitokinler ile olur. Bunun içinde CD4
lenfositlerinin MHC-S›n›f-II molekülleri ile birlikte viral antijeni tan›mas›
gerekir. Sitotoksik T lenfositlerinin antiviral etkileri infekte hücrelerin lizisine
ve IFN aktiviteli sitokin sekresyonuna ba¤l›d›r.
Ayr›ca viral enfeksiyonlar s›ras›nda immun-kompleksler oluflabilmekte ve
bunlar yayg›n vaskülite yol açabilmektedirler. Bundan baflka baz› viruslarda
kona¤›n kendi antijenlerinde bulunan benzer aminoasit dizileri yer alabilmektedir. Bu da oto-antikorlar›n oluflumuna neden olabilir.
‹MMÜN YANITTAN KAÇIfi
Hücre d›fl› bakterilerde
1. Antifagositik mekanizmalar; kapsüllü bakteriler fagositoza direnç gösterirler ki bu özellik virulans› art›r›r.
2. Kompleman inhibisyonu ve kompleman ürünlerin inaktivasyonu pekçok gram pozitif ve negatif bakteri kapsülünde bulunan sialik asit molekülü
kompleman›n alternatif yoldan aktivasyonunu inhibe eder.
3. Yüzey antijenlerini de¤ifltirmek. Örne¤in E. coli ve gonokoklar bu yolla hem oluflan spesifik antikor yan›t›ndan kaçar hem de konak hücreye en iyi
yap›flacak antijeni olufltururlar.
138
PNÖMON‹ PATOGENEZ‹
Hücre içi bakterilerde
Bu bakterilerin immun yan›ttan kaç›fllar› için en iyi mekanizma fagositler
taraf›ndan eliminasyona karfl› koymakt›r. Örne¤in: Mikobakteriler bunu
fagolizozom füzyonunu engelleyerek yaparlar. Listeria yapt›¤› hemolizin
vas›tas›yla fagozom membran›nda delik açarak sitoplazma içine kaçar ve böylece fagosit içinde sindirimden kurtulur.
Virüslerde
CD4 supresyonu, sitokin sentezi inhibitör faktörü sentezi gibi çeflitli yollarda yan ba¤›fl›kl›k sistemini bask› alt›na al›rlar.
Baz› durumlar normal konak korunmas›na zarar veren ve infeksiyona
zemin haz›rlar. Bilinç düzeyinde dalgalanmalar, sigara duman›, viruslar, ekstrapulmoner enfeksiyonlar, alkol, yatrojenik manipülasyonlar, baz› ilaçlar (aspirin, eritromisin, aminofilin), hipoksemi, asidoz, toksik inhalasyon, pulmoner ödem, üremi, malnütrisyon, immunsupressif ajanlar, mekanik obstrüksiyon, yafll›l›k, immun defektler (konjenital veya edinsel), altta yatan hastal›k
(pulmoner veya sistemik) say›labilir.
KAYNAKLAR
1.
Abbas KA, Lichtman HA, Pober SJ. Cellular and molecular immunology, W.B.Saunders Company 2nd ed. U.S.A. 1994.
2.
Armstrong D, Cohen J. (eds); Infectious Diseases, Mosby 1st ed. London 1999.
3.
Brostoff J, Scadding KG, Mole D, Roit MI. Clinical Immunology 1st ed. Gower, London 1991.
4.
Dimangio E, Zar HJ, Bryan R, Prince A. Diverse Pseudomonas aeruginosa gene products stimulate respiratoryepithelial cells
to produceinterleukin-8. J Clin Invest 96:2204-2210, 1995.
5.
Drutz JD. Fungal diseases chap.52 pp:657-71 in;Basic and clinical immunology 7th ed. Daniel PS,Terr IA (eds.) PrenticeHall international inc U.S.A. 1991.
6.
Goodman WJ. The immun response chap.3 pp: 34-60, in; Basic and clinical immunology 7th ed. Daniel PS,Terr IA(eds.)
Prentice-Hall international inc U.S.A. 1991.
7.
Johanson GW, Dever LL. Microbial flora and colonization of the respirotory tract chap.119 pp: 1883-90, in: Pulmonary diseases and disorders, 3rd ed. Fishman PA (ed), McGraw-Hill U.S.A. 1998.
8.
Mills J. Viral Infections chap.51 pp: 646-56, in; Basic and clinical immunology 7th ed. Daniel PS,Terr IA(eds.) PrenticeHall international inc U.S.A. 1991.
9.
Morrison CD, Ryan IJ. Endotoxins and disease mechanism. Ann Rew Med 38:417-432, 1987.
10. Onofrio JM,Toews GB, Lipscomp MF, Pierce AK. Granulocytealveolar macrophage interactions in the pulmonary clearance of Stophylococcus aureus. Am Rev Respir Dis 127:335-341, 1983.
11. Peakman M, Vergani D. Basic and Clinical Immunology, Churchill Livingstone 1st ed. U.K. , 1997.
12. Ryan LJ. Bacterial Diseases chap.50 pp: 637-645 , in; Basic and clinical immunology 7th ed. Daniel P.S.,Terr I.A.(eds.)
Prentice-Hall international inc U.S.A. 1991.
13. Reynolds HY. Norman and defective respiratory host defenses, pp:1-34, in Pennington JE (ed), Respiratory Infections: Diagnosis and Management, New York, Raven, 1994.
14. Roitt I, Brostoff J, male D. Immunology, 4th ed. U.K. , 1993.
15. Toews B G. Pulmonary Clearance of Infections Agents chap.120 pp: 1891-1904 in: Pulmonary diseases and disorders, 3rd
ed. Fishman PA (ed), McGraw-Hill U.S.A. 1998.
139