Sabit Doz Kombinasyonlarının Antihipertansif Tedavideki Yeri

Sabit Doz Kombinasyonlarının
Antihipertansif Tedavideki Yeri
Doç. Dr. Başol CANBAKAN
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma
Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği
Plan
• Amaç
• Kombinasyon tedavisi bir ihtiyaç mı?
• Kombinasyon tedavisinde etkinlik, tolerabilite
ve tedaviye uyum
• Spesifik ilaç kombinasyonları
• Klinik uygulama prensipleri
• Özet
KB’nın Her 20/10 mm Hg Artışında Kardiyovasküler
Mortalite İki Kat Artar
8
7
6
KV
mortalite
riski
5
4
3
2
1
0
115/75
135/85
155/95
175/105
SKB/DKB (mm Hg)
*Individuals aged 40-70 years, starting at BP 115/75 mm Hg.
CV, cardiovascular; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure
Lewington S, et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913.
JNC 7. JAMA. 2003;289:2560-2572.
Kan Basıncında 2 mm Hg’lık Düşüş Bile
KV Olayları %10 ‘a Kadar Azaltır
• 61 prospektif, gözlemsel çalışmanın meta-analizi
• 1 milyon erişkin
Ortalama SKB’nda
2 mm Hg lık
azalma
7% iskemik kalp
hastalığı
mortalite riskinde
azalma
10% inmeye bağlı
mortalite riskinde
azalma
Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913.
“Amaç: Hedefe Ulaşmak”
Hipertansiyon
< 140/90 mmHg
-ARTIDiabet veya Renal Hastalık
< 130/80 mmHg
Yaşam stili
Farmakolojik Tedavi
Kombinasyon tedavisi bir ihtiyaç mı?
Kan Basıncının Fizyolojik Komponentleri
Kalp
Kalp Hızı
Venler
Atım Volümü
Arterler
SVR
Kan Basıncı Denklemi
KB = CO x SVR
KB
CO = Kalp hızı x Atım volümü
↓
= Kalp hızı x Atım volümü x SVR
VAZOMOTOR MERKEZLER
Sempatik SS
Baroreseptör
Periferik
vasküler direnç
Ortalama
kan basıncı
Kalp hızı
Kalp
debisi
Kontraktil güç
Atım
volümü
Venöz
dönüş
Venöz tonus
Kan
volümü
Aldosteron
Renal kan
akımı
RENİN
Angiotensin
ALLHAT: Hastalar
•
•
•
•
•
•
•
Ortalama yaş = 67
Siyah %32
Kadın %47
Bazal KB: 146/84 mmHg
Antihipertansif kullanan hasta oranı %90
Önceden MI veya inme öyküsü: %23
Tip 2 Diabet: %36
ALLHAT. JAMA. 2002 288(23):2981-97
ALLHAT Çalışması ve KB Kontrolü
1 Drug
3 Drugs
2 Drugs
2.0
Hastalar (%)
Ortalama ilaç sayısı
1.7
1.4
1.3
6 ay
1 yıl
3 yıl
5 yıl
Kan basıncı kontrolü <140/90 mmHg
%49.8
%55.2
Cushman WC, et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.
%62.3
%65.6
LIFE Çalışması Tedavi Dağılımı*
Losartan (ortalama doz 82 mg)
Yalnız 50 mg
50 mg + ek ilaçlar*
Çalışma dışı ilaçlar
100 mg ± ek ilaçlar*
Yalnız
Atenolol (ortalama doz 79 mg)
Yalnız HCTZ ile
Yalnız diğer ilaçlarla
HCTZ ve diğer
ilaçlarla
*Sonlanım noktasında ya da
takip sonrasında
Dahlof B, et al. Lancet. 2002;359:995-1003.
www.hypertensiononl
Antihipertansif Tedavi: Kan Basıncı Hedefine
Ulaşmak İçin Gerekli Ajan Sayısı
UKPDS (<85 mm Hg, diastolic)
MDRD (92 mm Hg, MAP)
HOT (<80 mm Hg, diastolic)
AASK (<92 mm Hg, MAP)
RENAAL (<140/90 mm Hg)
IDNT (135/85 mm Hg)
1
2
3
Antihipertansif İlaç Sayısı
.
Adapted from Bakris et al, Brenner et al, and Lewis et al.
4
Antihipertansif ilaçlar
Diüretikler
Sempatik sistem
blokörleri
Ganglion
Vazodilatörler
ACE
inhibitörleri
a/b
blokörler
Sinir
terminali
Kalsiyum
kanal
blokörleri
RAS Blokörleri
Parenteral
vazodilatörler
Renin
antagonistleri
ARB
Antihipertansif İlaçlar
(Etki Mekanizmaları)
İlaç Grubu
Etki Mekanizması
Diüretik
Thiazide diüretikleri distal tübüllerde NaCl reabsorbsiyonunu
bloke eder
ACE-İ
AT II aracılı etkileri (vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının
uyarılması) azaltır, kinin aracılı vazodilatasyonu artırır.
ARB
AT-1 reseptör blokajı ile AT II’nin vasküler ve myokardial
düzeydeki etkilerini antagonize eder
CCB
Vasküler düz kas relaksasyonu ile vasküler direnci azaltır
BB
Renin salınımını direk baskılayarak ve beta-adrenerjik sempatik
stimülasyonu engelleyerek myokard kontraktilitesi ve kalp
hızını azaltır
HT Tedavisinde Farmakolojik
Stratejiler
• Basamak tedavisi
• Ardışık monoterapi
• Düşük doz kombinasyonu
STRATHE
(STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation)
Düşük Doz
Kombinasyonu
(n: 180)
Ardışık
Monoterapi
(n: 176)
Basamak
Tedavisi
(n: 177)
Düzey 1
Perindopril/
İndapamid
2/0.625 mg
Atenolol 50 mg
Valsartan 40 mg
Düzey 2
Perindopril/
İndapamid
3/0.937 mg
Losartan 50 mg
Valsartan 80 mg
Düzey 3
Perindopril/
İndapamid
4/1.25 mg
Amlodipin 5 mg
Valsartan/HCTZ
80/12.5 mg
J Hypertens 22:2379–2386 :2004
STRATHE
(STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation)
J Hypertens 22:2379–2386 :2004
STRATHE
(STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation)
J Hypertens 22:2379–2386 :2004
Sabit Doz Kombinasyonları: Tarihçe
Black H R Hypertension 2009;54:19-22
Düşük Doz Kombinasyonları
• BB, ACEİ, ARB ve CCB’ni
içeren 354 randomize
çalışmanın meta analizi
• Kullanılan her bir ajanın
dozu standart dozun
katı olarak ifade edilmiş
• n=56,000 hasta
• 40.000 tedavi gören
hasta
• 16.000 plasebo
• Plaseboya göre
düzeltilmiş KB düşüşü
• Doza bağlı yan etki
sıklığı
Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
Düşük Doz Kombinasyonları
• Beş grup ilacın tümü kan basıncında benzer oranda
düşme sağladı
• Standart dozun yarısı ile sağlanan KB düşüklüğü
standart dozdan sadece %20 daha düşük idi
Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
Düşük Doz Kombinasyonları
• Farklı ilaç kategorilerinin KB düşürücü etkileri
additif idi
19.9
Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
Düşük Doz Kombinasyonları
• ACE inhibitörleri hariç tüm ilaç kategorilerinde yan
etkiler doza bağlı idi
• Kombinasyonda yan etkilerin sıklığı additif etkiden
daha az oranda idi
Sonuç:
Tedavide düşük doz kombinasyon kullanımı yan
etki sıklığını sınırlarken kan basıncını etkin olarak
düşürebilmektedir.
Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
Kombinasyon Tedavisinden
Beklenenler
• Etkinlik
– Farklı mekanizma
– Kontrregulatuar sistemlerin blokajı
– Additif etki
– Farmakokinetik uyum
• Tolerabilite
– Yan etkilerde azalma
• Tedaviye uyum
– İlaç sayısının azaltılması
Bazı antihipertansif ilaçlar
arasındaki olası kombinasyonlar
Diuretikler
AT1-reseptor
β-blokerler
blokerleri
α-blokerler
CCB
ACE inhibitörleri
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187
RAS İnhibitörü + Diüretik
• Additif etki
• Diüretikler intravasküler volümü azaltıp RAS ı
aktive eder.
• Tuz ve su retansiyonuna yol açan RAS sistemi
aktive olur.
• Vazokonstriksiyona yol açar
• RAS inhibitörü kontrregülatuar yanıtı azaltır
• Sıklıkla HCTZ kullanılır. Chlorthalidon da
kullanılabilir.
RAS İnhibitörü + CCB
•
•
•
•
•
Additif etki
CCB tolerabilitesini artırır
Kalp hızı artışını RAS inhibitörü bloke eder
Periferik ödemi azaltır
Arterioler dilatasyonun yol açtığı ödem RAS
inhibitörlerinin yol açtığı venodilatasyon
aracılığı ile artmış basınç gradientini düşürerek
bu etki sağlanır.
ACCOMPLISH: Tasarım
Serbest
antihipertansijf
ajanlar*
Tarama
Randomizasyon
Amlodipin 10 +
benazepril 40 mg
Amlodipin 5 mg +
benazepril 40 mg
Amlodipin 5 mg +
benazepril 20 mg
Benazepril 20 mg +
HCTZ 12.5 mg
Benazepril 40 mg +
HCTZ 12.5 mg
Benazepril 40 mg +
HCTZ 25 mg
KB Hedefi <140/90 mmHg; diabet ya da
böbrek yetmezliği varsa <130/80 mmHg
14 Gün
1. Gün
Serbest
antihipertansijf
ajanlar*
1. Ay
*Beta bloker alfa bloker; clonidine; (lup diüretikleri).
Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A
2. Ay
3. Ay
5. Yıl
Sistolik Kan Basıncının Seyri
ACEI / HCTZ
N=5733
CCB / ACEI
mm Hg
N=5713
130mmHg
Difference of 0.7 mmHg p<0.05*
129.3 mmHg
Month
Patients
5731
5709
5387
5377
5206
5154
4999
4980
*Mean values are taken at 30 months F/U visit
DBP: 71.1
DBP: 72.8
4804
4831
4285
4286
2520
2594
1045
1075
ACCOMPLISH: Başlangıç kombinasyon tedavisi ile
yüksek oranda kontrol
90
Kontrol oranı (%)
80
78.5
81.7
70
60
50
40
30
37.2
37.9
ACEI / HCTZ
CCB / ACEI
N=5733
N=5713
20
10
P<0.001 30 aylık takip sırasında
Kontrol tanımı: <140/90 mmHg
Bazal kontrol
oranları
Primer Sonlanım Noktası Kaplan Meier Eğrisi
Kümülatif olay oranı
ACEI / HCTZ
20% Risk Azalması
650
CCB / ACEI
526
p = 0.0002
İlk KV morbidite/mortalite süresi (gün)
HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)
INTERIM RESULTS Mar 08
Lercadipine Enalapril vs.
Monoterapi
Lercadipine Enalapril vs.
Monoterapi
Lercadipin enalapril kombinasyon tedavisinin
hem ambulatuar hem de ofis kan basıncı
ölçümleri ile yaşlı hastalarda additif olduğu ve iyi
tolere edildiği gösterilmiştir
CCB + Diüretik
• Kısmen additif etki
• Her iki ilaç da hem renal sodyum atılımını
artırır hem de uzun süreli vazodilatasyon ile
birliktedir.
• VALUE çalışmasında amlodipin randomizasyon
koluna ikinci adım olarak HCTZ eklenmiştir.
ACEİ/CCB veya ARB/CCB kombinasyonunun
aksine CCB/Diüretik kombinasyonunun
ilaçların yan etki profillerine olumlu bir katkısı
olmamıştır.
VALUE: Antihypertensive
Medications in the Study
Valsartan
(n = 7649)
Valsartan 80 mg or amlodipine 5 mg
Amlodipine
(n = 7596)
1213 (15.9%)
1583 (20.8%)
852 (11.1%)
1105 (14.5%)
159 (2.1%)
329 (4.3%)
Valsartan 160 mg or amlodipine 10 mg + HCTZ
1719 (22.5%)
1481 (19.5%)
Other combinations or add-ons
1758 (23.0%)
1279 (16.8%)
No study therapy
1948 (25.5%)
1819 (23.9%)
Valsartan 160 mg or amlodipine 10 mg
Valsartan 80 mg or amlodipine 5 mg + HCTZ
Median dose
Dose minimum/maximum
151.7 mg
8.5 mg
(0–160 mg)
(0–10 mg)
Number (%) of patients on study medication at primary endpoint, including stroke or at
final visit for patients without event, (ITT population).
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
VALUE: Primer Birleşik Kardiyak
Son Nokta
İlk olay gelişen hasta
oranı (%)
14
Valsartan-bazlı rejim
12
Amlodipin-bazlı rejim
10
8
6
4
HR = 1.03; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.49
2
0
0
6
12 18 24 30 36 42
48 54 60 66
Süre (ay)
Risk altındaki hasta
Valsartan
7649 7459 7407 7250 7085 6906 6732 6536 6349 5911 3765 1474
Amlodipin
7596 7469 7424 7267 7117
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
6955 6772 6576 6391 5959 3725 1474
VALUE: Tüm sebeplere bağlı ölüm
İlk olay gerçekleşen hasta
oranı (%)
16
Valsartan-bazlı rejim
14
Amlodipin-bazlı rejim
12
10
8
6
4
2
HR = 1.04; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.45
0
0
6
12
Risk altındaki hasta
18
24
30
Süre (ay)
36
42
48
54
60
66
Valsartan
7649 7527 7496 7383 7267 7136 6994 6843 6682 6273 3981 1563
Amlodipin
7596 7520 7484 7385 7276 7155 7025 6874 6729 6312 3961 1582
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
VALUE: Tolerabilite
Valsartan
(%)
Amlodipin
(%)
Yan etkiye bağlı ilaç kesilmesi
13.4
14.5
0.045
Önceden bilinen yan etkiler
Periferik Ödem
Başdönmesi
Başağrısı
14.9
16.5
15.2
32.9
14.3
12.9
<0.0001
<0.0001
<0.0001
İlave sık görülen yan etkiler
Diyare*
Angina Pectoris*
Angina Pectoris†
Ödem Diğer*
Hipokalemi*
Atrial Fibrillasyon†
Senkop†
8.8
9.3
4.4
3.2
3.5
2.4
1.7
6.8
6.4
3.1
6.1
6.2
2.0
1.0
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
0.1197
<0.0001
*Sıklığı >%3 ve tedavi grupları arasındaki fark >%1.
† Ciddi olarak bildirilen
P değeri
BB+Diüretik
• BB’lerin KV son noktayı azaltma oranı diğer
antihipertansiflerden daha azdır
• BB’ler CO’u ve renin salınımını baskılayarak
KB’nı düşürmektedir.
• Diüretik kullanımına eşlik eden RAS
aktivasyonunu zayıflatır
• Additif etki gösterir.
• Glukoz intoleransı, halsizlik ve seksüel
disfonksiyon riskini artırır.
BB ve HT Metaanaliz
Metaanaliz
BB vs. Diğer antihipertansif ilaçlar
Diüretik
CCB
RAS inhibitörleri
Tüm sebeplere bağlı
mortalite
1.04 [0.91, 1.19]
1.07 [1.00, 1.14]
1.08 [0.95, 1.23]
Koroner arter hastalığı
1.12 [0.82, 1.54]
1.05 [0.96, 1.15]
0.90 [0.76, 1.06]
İnme
1.17 [0.65, 2.09]
1.24 [1.11, 1.40]
1.30 [1.11, 1.53]
Kardiovasküler
mortalite
1.09 [0.90, 1.32]
1.15 [0.92, 1.46]
1.09 [0.92, 1.29]
Total KV olay
1.13 [0.99, 1.28]
1.18 [1.08, 1.29]
1.00 [0.72, 1.38]
Tedavinin kesilmesi
1.86 [1.39, 2.50]
1.20 [0.71, 2.04]
1.41 [1.29, 1.54]
Relatif Risk (%95 CI)
Beta Blokörler ve Hipertansiyon
Thiazide + K tutucu diüretikler
• HCTZ ile K tutucu diüretik kombinasyonu
hipokalemi riskini azaltır
• Spironolakton /HCTZ kombinasyonunun
özellikle obes hastalarda etkinliği gösterilmiş.
• GFR>50 ml/dk/1.73 m2 olan hastalarda
kullanılabilir
CCB (Dihidropiridin) + BB
• Additif etkilidir
• Felodipin ile metoprolol kombinasyonunda
ödem sıklığı plasebo ile benzer düzeyde
bulunmuştur
• Nondihidropiridin CCB ile kalp hızı ve av iletim
sistemi üzerine olan additif etkileri nedeniyle
kombine edilmez
ON TARGET Çalışması İlaçların Tamamen
Kesilmesini Gerektiren Sebepler
Hipotansiyon
Senkop
Öksürük
Diyare
Anjioödem
Renal
Yetmezlik
Diğer sebepler
Ram
N=8576
149
15
360
12
25
60
Ram + Tel
N=8502
406
29
392
39
18
94
2099
2495
Ram + Tel vs. Ram
RR
P
2.75
<0.0001
1.95
0.032
1.10
0.1885
3.28
0.0001
0.73
0.30
1.58
0.0050
1.20
<0.0001
Spesifik Kombinasyonlar
• Tercih edilen
kombinasyonlar
– RAS inhibitörü + diüretik
– RAS inhibitörü + CCB
• Kabul edilebilir olanlar
–
–
–
–
BB/Diüretik
CCB(dihidropiridin)/BB
CCB/Diüretik
Thiazide diüretik/K tutucu
diüretik
• Az etkin olanlar
–
–
–
–
–
ACEİ/ARB
ACEİ/BB
ARB/BB
CCB(nondihidropiridin)/BB
Santral etkili ajan/BB
Klinik Uygulama
• Tedavi monoterapi ile mi kombinasyon ile mi
başlanmalıdır?
• 2 ilaç başlanacak ise ayrı ayrı tabletler halinde
mi yoksa sabit doz kombinasyonu şeklinde mi
başlanmalıdır?
VALUE (posthoc analiz)
• 6 ay içinde KB kontrolu sağlanmış 5006 valsartan ve
amlodipin hastasının sonuçları KB kontrolu
sağlanamayan hastalardan daha iyi
• SKB, yaş, cinsiyet, önceden KAH, inme ve diabet
varlığı açısından eşdeğer
• KB kontrolünden sonraki 5 yıllık dönemde MI, inme
ve mortalite her 2 grupta eşit
• Valsartan grubunda KY ile hastaneye başvuru az
• KB kontrolü ilaç tipinden bağımsız olarak sonlanım
noktaları üzerinde önemli oranda yararlı etkiye sahip
INVEST
• 22576 hasta HT + KAH
• Verapamil ve atenolol bazlı rejimlerle tedavi
• Tüm sebeplere bağlı mortalite, non fatal MI ve
inme üzerine etkisinin değerlendirilmesi
• DM, KBY veya KY varlığında trandolapril 2mg
• KB kontrolü için ilave antihipertansif
INVEST
(International Verapamil Trandolapril Study)
Kan basıncının kontrol altında olduğu vizit oranı ile klinik sonuçlar arasındaki ilişki
Mancia G et al. Hypertension 2007;50:299-305
Valsartan vs Valsartan + HCTZ
• 9 çift kör, plasebo kontrollü, sabit doz
kombinasyonu içeren çalışmanın metaanalizi
• Valsartan 80/160/320 mg
• Valsartan/HCTZ: 80/12.5, 160/12.5, 160/25,
320/12.5, 320/25 mg
• 8 haftalık sonuçlar
Valsartan vs Valsartan + HCTZ
Valsartan vs Valsartan + HCTZ
Komplike Olmayan Hipertansif Hastalara
Basit Yaklaşım
The Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension
STITCH-care algorithm
Feldman R D et al. Hypertension 2009;53:646-653
STITCH-sonuç
•
•
•
•
Hedef KB değerine ulaşan hasta oranı
Kılavuz bazlı tedavi: %53
Sabit doz kombinasyonu: %65
Sabit doz kombinasyonu başlanan hastalarda
ilave yan etki gözlenmemiş
PatenT 2
Yeni Analiz Sonuçları
Kullanılan antiHT İlaç Sayısı
50%
45%
40%
45,3%
42,9%
39,5%
37,2%
35%
30%
Erkek
25%
Kadın
17,5%
20%
13,3%
15%
10%
2,0% 2,5%
5%
0%
1
2
3
İlaç Sayısı
4
100%
90%
80%
42,7%
48,5%
46,9%
70%
60%
HT İlaç ile Kontrol Altında Değil
50%
40%
30%
HT İlaç İle Kontrol Altında
57,3%
51,5%
53,1%
2
3 ve üzeri
20%
10%
0%
1
Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları
Derneği, 2012
Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012
PatenT2
Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012
PatenT2
Tek Tablet Kombinasyonu
• Başlangıçta çoklu ilaç tedavisi gerekli ise,
• Monoterapi ile yeterli kontrolün
sağlanamadığı hastalarda,
• En önemli avantajı kullanım kolaylığı,
• Güvenli, etkin ve iyi tolere edilebilen
kombinasyonlar KB kontrolünü daha kısa
sürede sağlayabilir
• Tercih edilebilir ya da kabul edilebilir
kombinasyonlar arasından seçim yapılmalıdır
• Komorbid durumlar, bireysel özellikler ve
maliyet gözönünde bulundurulmalıdır
SONUÇ
• Kombinasyon tedavisi rutin kullanılabilir
• Tercih edilen ve kabul edilebilir olan
kombinasyonlar kullanılmalıdır
• KB 20/10 mmHg veya daha fazla düşürülmesi
gerekiyorsa kombinasyon tedavisi başlanması
uygundur
• İlk kullanılan ilacın yan etkisini düzeltecek
ikinci ilaç içeren kombinasyonlar tercih
edilmelidir.