kolorektal kanserde epidemiyoloji

ANTİ-ANJİYOJENİK
TEDAVİLERDE
YAN ETKİ YÖNETİMİ
Dr. Bülent YALÇIN
Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Tıbbi Onkoloji BD, Ankara
1
KANSERLİ HASTA YÖNETİMİNDE
-ORTAYA ÇIKAN SORUNLAR-
- Hastalık (ların) Progresyonu
- Tedavi (ler) İlişkili Toksisite(ler)
- Başka (Yeni) Sorun/Tanı (lar)
2
Literatürde İlk defa
“Tümör Anjiyojenezi”
3
Tümör Büyümesini Önleme Stratejileri
Anjiyojenik proteinlerin
üretiminin inhibisyonu
Anjiyojenik
proteinlerin
nötralizasyonu
Anjiyojenik proteinlerin
reseptörlerinin inhibisyonu
veya endotel hücre
apopitozunun indüksiyonu
Wu, J Cancer Mol 2008
4
Anjiyojenez ve Anti-Anjiyojenik Ajanlar
•
Fizyolojik anjiyojenezde, proanjiyojenik ve anti-anjiyojenik faktörler sıkı şekilde denetlenir.
•
Tümör anjiyojenezi düzensiz ve özensiz olup, sağlam olmayan damar yapılarına sahiptir
•
Tümör içi endotel hücreleri, endotel hücrelerine göre çok hızlı bölünürler. İlaçlar endotel
hücrelerine tümör hücrelerinden daha fazla ulaşır
•
Tümör büyümesi ve yayılması için (T<2 mm için difüzyon) anjiyojenez şarttır
–
Metronomik kemoterapi
•
•
•
Endotel proliferasyon inhibisyonu: vinka, taksanlar
Endotel öncü hücrelerin inhibisyonu: siklofosfamid
Anjiyojenez inhibitörleri, tümörün hem büyümesini hem de yayılmasını durdurmak /
yavaşlatmak için, yeni damarların oluşumunu önlemek amacıyla tasarlanır
–
–
–
–
–
Bevasizumab (mKRK, GBM, mKHDAK (yassı hc dışı), mRCC)
Sorafenib (HCC, mRCC)
Sunitinib (mRCC, nöroendokrin tm)
Pazopanib (mRCC)
Everolimus (mRCC, nöroendokrin tm)
5
Tümör Hücresi Pro-anjiyojenik Faktörleri
Salgılayarak/salgılattırarak Anjiyojenezi Uyarır
Tumor cell
N Engl J Med. 2008:358:1160-1174
CA CANCER J CLIN 2010;60:222–243
6
Kim Anti-anjiyojenik?
(yelpaze geniş)
•
Fumagillin ve TNP-470
•
Talidomid (TNF-alfa sentezini inhibisyonu)
•
Büyüme Faktör İnhibitörleri
• Bevasizumab (insan monoklonal Ab: VEGF-A)
• Aflibersept (VEGF-Trap): VEGF-A, VEGF-B, PlGF-1, PlGF-2
• TK reseptör inhibitörleri
– Sunitinib, sorafenib, semaksanib,
erlotinib, pazopanib, erlotinib
•
EGFR’e karşı monoklonal antikorlar
• Setuksimab, panitumumab
•
PI3K/AKT/mTOR yolağı inhibitörleri (VEGF inh)
• PX-866,
• Temsirolimus, everolimus (HIF-1a inhisyonu)
•
MAPK-Farnesil transferaz Rho ve Ras inhibitörleri (HIF-1a inh)
• Tipifarnib, lonafarnib
• IFN- a, 2-metoksiöstradiol
•
HIF yolak inhibitörleri
• Ekinomisin, Şetomin (koagülatif venöz nekroz),
• HSP90 inhibitörleri, Tiyoredoksin inhibitörleri (PX-12)
7
Anti-anjiyojenik tedavilerde toksisite
• Yeni damar gelişimi karmaşık ve çok basamaklı biyolojik olay
• VEGF çok önemli (Hematopoez, miyelopoez ve endotelyal hücre)
• Bazı anti-anjiyojenik ilaçlar çok hedefli TK’ları inhibe eder
( Toksisite yelpazesi geniş)
• Kemoterapötiklerle beraber kombinasyonlarda daha fazla toksisite
8
Bazı Büyüme Faktörü Reseptörleri
9
VEGFR-TK İlişkili Yolları Bloke Eden İlaçlar
10
Çok hedefli-Tirozin Kinaz İnhibitörlerinin
TK-Aktivitelerini Azaltma Durumu
Kinaz
inhibisyon
Sunitinib
(IC50, M)
Motesanib
(IC50, M)
Sorafenib
(IC50, M)
PTK/ZK
(IC50, M)
Vandetanib
(IC50, M)
Pazopanib
(IC50, M)
VEGFR-1
2
2
--
77
1600
10
VEGFR-2
4#
3
90
37
40
30
VEGFR-3
17
6
20*
620
110
47
PDGFR
--
84
--
--
39#
--
57*
580
1100
84
Raf
--
91
6
3600[7]
--
--
c-Kit
1#
8
68
730
> 20,000
74
FLT3
8
--
58
--
EGFR
> 10,000
> 3000
> 10,000
> 10,000
500
--
RET
224[8]
59
47[9]
--
130[10]
--
PDGFR-β
--
11
Terapötik İndeks (TI)
TI=
Etkinlik
Toksisite
TI: Ne kadar geniş
(büyük) ise güvenilir
12
TEDAVİ TOKSİSİTESİ
•Morbidite ve mortalite
•Yaşam kalitesinde bozulma
•Hastalığın ilerlediği endişesine sebep olma
•İyi bir objektif yanıta rağmen tedavinin reddine sebep olabilir
13
VEGF ve Sinyal Akışı
14
Anti-anjiyojenik tedavi
-GENEL TOKSİSİTE•
Kanama ve yara iyileşme
bozuklukları
•
GIS perforasyon/fistül
•
Hipertansiyon / sol vent
bozukluğu
•
Hipotiroidizm /halsizlik
•
Böbrekte osmotik basınç/
proteinüri-ödem
•
Cilt toksisitesi (akne)
•
Lökopeni/lenfopeni
•
Trombotik olaylar
Wu, J Cancer Mol 2008
15
Anti-anjiyojenik tedavide toksisite
• Kardiyovasküler sistem toksisite
• Diğer sistemler üzerine toksisite
kardiyovasküler)
(non-
16
VEGF aksının inhibisyonunda görülen
Sınıf Toksisiteler (VEGF-ligand / TKI ile)
• Kardiyovasküler
• Hipertansiyon
• Tromboembolizm (ATE, VTE)
• Sol ventrikül disfonksiyonu
• Non-kardiyovasküler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Proteinüri,
Kanama
Yara iyileşme bozukluğu
GIS perforasyon/fistülizasyon
Halsizlik
Ses kısıklığı
Posterior lökoensefalopati
Çene kemiği osteonekrozu
Mikroanjiyopatik hemoliz
Nazal septum perforasyonu (bevasizumab)
Sarkopeni (sorafenib)
17
Tirozin kinaz inhibitörlerine bağlı
İlave Toksisiteler
• Kardiyovasküler
•
•
•
•
Hipertansiyon
Tromboembolizm
Sol ventrikül disfonksiyonu
QT-intervalinde uzama
• Non-kardiyovasküler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Diyare, kusma
Tiroid disfonksiyonu
Halsizlik
Stomatit,
Miyelosupresyon
Cilt lezyonları (raş, akne, el-ayak send)
Ses kısıklığı
Fatal hepatotoksisite (sunitinib, sorafenib, pazopanib)
Pankreatik enzim yüksekliği, hipoglisemi,
18
Tedavi sırasında ölüm riski ?
• 3 Meta-analiz.
• Bevasizumab ve TKI: %1.5-2.5 ölüm riski (RR:1.5-2.2)
• Bevasizumab, taksan/platin ile kombine kullanılırsa ölüm riski
artıyor (RR:3.49)
• Kalp yet, pulmoner emboli, hepatik yet, GIS perforasyon,
pnömonit/solunum yet bağlı ölüm riski RCC’de daha yüksek
(Daha uzun süre kullanım).
Ranpura V, JAMA 2011;
Schutz FA, J Clin Oncol 2012;
Sivendran S, Cancer Treat Rev 2012;
19
Kardiyovasküler Toksisite
Karditoksisite
Ederhy S, Critic Rev Hem/Onc 2011
20
Kardiyovasküler Toksisite
Lorenzo G, Eur Urol 2011
21
Hipertansiyon ve
Sol Ventrikül Pompa Bozukluğu
•
VEGF endotel hücreleri aktive eder (nitrik oksid
sentaz). Nitrik oksid damar düs kaslarını gevşetir
–
–
–
–
•
Bevasizumab’lı tedavilerde (%3-15, Gr3/4)
Sunitinib’le %33
Hipertansiyon olursa: sıvı-tuz kısıtlama, diüretik,
ACEİ/ARB, B-bloker)
Kalsiyum kanal blokerleri (verapamil,diltiazem)
CYP 3A4’ü inhibe ettiği için toksisite artabilir!
Kardiyomiyositlerde, PDGFR eksprese edilir.
Ayrıca, 2 yolağın (RSK ve AMPK) aktivasyonu
sonucu apopitoz ve ATP tüketimine bağlı sol
vent EF bozukluğu gelişmesi.
–
–
TKI alanların %30’unda EKG/enzim değişiklikleri ve
ortanca 8. haftada gelişir. %9’unda EKO bozukluğu.
(Schmidinger, JCO 2008)
Tedavide diüretik, ACEİ/ARB, B-bloker, bazen +
dijital
Gerardi, Oncologist 2010
22
Hipertansiyon
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Genel sınıf etkisi, meta-analizler var.
(N=12949) Bevasizumab doz bağımlı olarak HT: % 24 (Gr 3-4: %5)
Sunitinib (N=4999) ve sorafenib (N=4599) ile HT: %22 (Gr 3-4: %7)
Pazopanib vs Sunitinib vs Sorafenib: %36, %23, %22 (Gr 3-4: %6-7)
Pazopanib vs. Sunitinib faz III’de: %46 vs. %41
Aksitinib vs. sorafenib: %40 vs. %29
Aflibersept’de daha sık (plasebo): %19 vs %1.5
Ciddi HT görülebilir. (Tedavinin ilk haftalarında sık TA ölçümü)
RCC de sunitinib alanlarda HT (+) ise (140/90 mmHg veya üzeri) sağkalım ve
objektif yanıt daha iyi (30.9 ay vs. 7.2 ay; %55 vs. 59)
• Bevasizumab sırasında HT gelişimi ile prognoz arasında ilişki yok
1.An MM, Eur J Clin Pharm 2010, 2.Zhu X, Act Onc 2009, 3.Wu S, Lancet Onc 2008, 4.Qi WX. Cancer Che Pharm 2013, 5.Motzer RJ, ESMO 2012,
6.Maitland ML, Clin Canc Res 2009, 7.Azizi M, NEJM 2008, 8.Maitland ML, JNCI 2010 , 9.Dahlberg SE, J CO 2010, 10.Schneider BP, JCO 2008,
11.Scartozzi M, Ann Oncol 2009, 12.Goodwin R, Ann Oncol 2010, 13.Rini BI, JNCI 2011, 14.Wick A, J Neurooncol 2010, 15.Hurwitz HI,Oncologist 2013,
16.Langenberg MH, JCO 2009, 17.Houk BE, Cancer Chemot Pharm 2010,
23
NCI-CTCAE 4.0- Hipertansiyon
Grade
Tanım
1
Prehipertansiyon (sist:120-139 mmHg veya diast: 80-89 mmHg)
2
Evre 1 Hipertansiyon( sist: 140-159 veya diast:90-99 mmHg); tıbbi tedavi gerekir; Rekürren veya 24
saat ve üzeri sebat eden; diastolik 20 mmHg den fazla semptomatik artış veya önceden normal iken
140/90mmHg üzerine çıkan; monoterapi endikasyonu
3
Evre 2 Hipertansiyon (sist:160 ve üzeri veya diast: 100 mmHg ve üzeri); tıbbi tedavi gerekir;
Monoterapi veya önceden HT varsa daha yoğun tedavi
4
Hayati tehdit eden sonuçlar (malign HT, geçici veya kalıcı nörolojik bozukluk, hipertansif kriz); Acil
müdehale gerekli
5
Ölüm
Hipertansiyonun kontrolde tutulması optimal dozda ve uzun süreli ilaç kullanımına imkan tanır
Mümkünse Sunitinib alan RCC lerde devamlı ambulatuar TA takip.
140/90 mmHg ve üzeri olanlar tedavi edilmeli
TA: 140/90 mmHg altında tutulmalı (Kalp, böbrek, diabet varlığında daha aşağıya indirilmeli)
P450 enzim sistemini inhibe eden ajanlar (verapamil, diltiazem gibi) kullanılmamalı
24
Venöz /arteriyel tromboz
• Endotel hücreleri koagülasyonda temel rol oynar
(Endotel sağlam ise pıhtı olmaz)
– Yüksek dozlarda VEGF; doku faktörü aktivitesini, vasküler geçirgenliği,
endotel hücre proliferasyonu ve migrasyonunu arttırarak koagülasyonu
uyarır
– Düşük dozlarda VEGF; endotel hücrelerin sıralanmasında hayatidir
• VEGF yolağının inhibisyonu ile durağan endotellerde apopitoz
olabilir
– Prolifere endotel hücrelerinin yanında apopitotik endotel hücreleri
koagülasyonu etkileyebilir
25
Arteriyel/venöz tromboembolizm
ARTERİYEL TROMBOEMBOLİZM
(Ölüm riski yüksek, TİA, MI, Strok, angina):
• Kısa infüzyonel 5-FU + Bevasizumab:
–
–
–
–
–
•
%4-5 arteriyel tromboembolik olay görülür; RR:2,
65 yaş üzerinde RR:2.1
Önceden arteriyel tromboembolizm öyküsü olanlarda RR:4.1
65 yaş üzeri ve önceden arteriyel tromboembolizm öyküsü olanlarda RR:7.6
Doz bağımlı değil
Aflibersept ile (plaseboya göre): %2.6 vs. 1.5 (Gr 3-4; %1.8 vs. %0.5)
VENÖZ TROMBOEMBOLİZM:
• Bevasizumab ile ilişkisi belirsiz. N=7956 metaanalizde RR:1.33
Scappaticci FA, JNCI 2007
Van Cutsem E, JCO 2012
Nalluri SR, JAMA 2008
26
Arteriyel/venöz tromboembolizm TEDAVİ
ARTERİYEL TROMBOEMBOLİZM’de:
• Önceden arteriyel TE hikayesi varsa çok dikkatli olunmalı
– Son 6-12 ay içinde ise daha tehlikeli
•
Arteriyel TE gelişmesi halinde ilaç kesilmeli
VENÖZ TROMBOEMBOLİZM’de:
• Acil tanı ve müdahale önemlidir
• Bevasizumab/aflibersept için proflaktik antikoagülasyon önerisi yok
• Retrospektif çalışmada, warfarin kullanımı kanama riski artmıyor (%1.9 vs %1.2)
• VTE li kanserli hastalarda warfarin yerine düşük molekül ağırlıklı heparinler daha
fazla tercih edilir
Leighl NB, Br J Cancer 2011
Choueiri TK, JCO 2010
27
TKI-kullanımı & Tromboembolizm
ARTERİYEL TROMBOEMBOLİZM:
• N=10255 (%87 RCC) bir metaanalizde; %1.4 arteriyel ATE saptanmış
• N=903 sorafenib vs plasebo (RCC) miyokard iskemisi: %2.9 vs. %0.4
• Pazopanib vs plaseboda miyokard iskemisi: %3 vs %0
TEDAVİ
• Önceden kardiovasküler risk faktörü (HT, hiperlipidemi, diabet) varsa agressif
tedavi edilmeli
• 6-12 ay içinde ATE hikayesi varsa kaçınılmalı (düşük doz Aspirinle ?)
VENÖZ TROMBOEMBOLİZM:
• Sunitinib, pazopanib, sorafenib ile VTE riski artmıyor
Leighl NB, Br J Cancer 2011
Choueiri TK, JCO 2010
28
Miyokardial iskemi / Sol ventrikül Fonksiyon Bozukluğu
• Sunitinib alanlarda daha belirgin (%21-28’nde LVEF düşmüş, %3-15’i
semptomatik)
• Sıkı ve yakın takipli çalışmada, sunitinib ile %35’inde kardiyak bozukluk
saptanmış (İlacın kesilmesiyle reversibl)
• Son 12 ay içinde iskemik kalp hast/yet. öyküsü (+) ise sunitinib
çalışmalarına alınmıyor. Eğer verilirse dikkatli ve sık LVEF takip
• Sorafenib verisi kısıtlı. (RCC’de %2.9 vs. %0.4) (HCC’de %2.7 vs. %1.3)
• Regorafenib ile miyokard iskemi %1.2 vs % 0.4 (kalp yet yok)
• Pazopanib ile %6.7 vs. %2.4
• QTc uzaması da görülebilmekte
• Bevasizumab ile kalp yet ilişkisi belirgin değil (%1.5, RR:2.1)
Scappaticci FA, JNCI 2007
Van Cutsem E, JCO 2012
Nalluri SR, JAMA 2008
29
NCI-CTCAE 4.0- Kalp Yetmezliği
Grade
Tanım
1
Asemptomatik (B-NP yüksek) veya kardiyak görüntülemede
anormallik
2
Hafif-Orta aktivite/egzersizde semptomatik
3
İstirahatte veya minimal aktivite/egzersizde ciddi semptomlar;
tedavi gerekir
4
Hayatı tehdit eden sonuçlar; acil müdehale gerekir (devamlı İV
tedavi veya mekanik hemodinamik destek)
5
Ölüm
30
Kalp yetmezliği tedavisi
• Bazal EKG ve LVEF ölçümü önemli
– Özellikle yaşlı ve önceden antrasiklin almış veya kalp hast (+) ise
• Bevasizumab veya VEGFR-TKI alacak
– Yaşlı, kardiyovasküler hast/ HT öyküsü olanlarda bazal kardiyak görüntüleme, sık
TA takibi önemli
• Semptomatik olursa tam bir kardiyak değerlendirme yap.
• Klinik kalp yetmezliği varsa tedavi kesilmelidir
• Semptomatik değil ama LVEF %50’den düşük ve/veya bazala göre %20’den
fazla düşmüş ise tedaviye ara verilmeli veya doz azaltılmalı
• Kardiyak iskemi/infarkt (+) ise sorafenib kesilir veya ara verilir
31
QTc uzaması / Kardiak aritmi
• Vandetanib ile QT uzaması-ani ölümcül aritmilere neden olabilir
–
–
–
–
–
–
>0.45 saniye olma olasılığı %16.4,
Ciddi durum (>0.50 saniye, semptomatik, tedavi gerektiren) %3.7
Daha uzun süre ilaç kullananlarda (tiroid Ca) daha fazla (%18, ciddi:%12)
Tedavi öncesi, EKG, kalsiyum, potasyum, magnezyum normal olmalı
Tedavinin 2. 4. 8. ve 12. haftasında EKG ve sonra 3 ayda bir EKG.
QTc>0.50 sn ise ilaç kesilir; <0.45 sn olursa doz düşürülerek başlanabilir
• Sunitinib ve sorafenib ile doz bağımlı
– Rutin bir EKG takibi önerilmiyor
– QTc uzamasına neden olacak başka durumların var (HT3 inh.gibi) ise EKG takibi
• TKI ler CYP 3A4 ile metabolize olur. Bu enzimi inhibitörleri konkomitant alıyorsa
çok dikkatli olunmalı
32
Uzamış QT sendromuna yol açan durumlar
UpToDate
33
CYP 3A4 indükleyen ve inhibe edenler
UpToDate
34
Non-Kardiyovasküler Toksisite
35
Proteinüri-ödem
• VEGF kısmen renal fonksiyonu regüle eder
• VEGF inhibisyonu hafif proteinüri yapabilir
• VEGF nin lokal azalması trombotik
mikroanjiyopati ve glomerüler hasara yol
açabilir
36
VEGF, Normal Glomerul Fonksiyonu İçin Gereklidir
Eremina V, NEJM 2008
Proteinüri-Nefrotik Sendrom
•
Renal trombotik mikroanjiopati, glomerül kapiller endotel hasarı
•
Bevasizumab ile %21-63 hafif proteinüri, %2’sinde Grade3-4 (>3.5 gr/gün nefrotik)
–
Doz bağımlı veya konkomitant KT varsa risk fazla
•
Aflibersept +KT vs KT ile hafif proteinüri %62 vs %41. Grade 3-4 %7.8 vs. %1.2
•
TKI ile proteinüri: %21-63 (ciddi: %6.5)
•
Regorafenib ile %7 (ciddi %1)
–
Önceden HT, proteinüri olması veya RCC olması ile proteinüri ilişkisi var
•
Proteinüri>2 gram/gün ise geçici olarak ilaç kesilir
•
Nefrotik send olursa, ilaç kalıcı olarak kesilir
•
İlacın kesilmesi sonrası genellikle düzelme olmaz (ACEİ veya ARB verilebilir !?)
Scappaticci FA, JNCI 2007
Van Cutsem E, JCO 2012
Nalluri SR, JAMA 2008
38
Kanama ve yara iyileşmesi bozukluğu
•
Anti-anjiyojenik tedavi endotel-trombosit sıkı ilişkisini bozabilir
•
Vasküler bütünlüğün bozulması kanama komplikasyonlarına, GIS perforasyon/fistül,
yara ve ülser iyileşmesinde bozulmaya neden olabilir
•
Trombositler yara iyileşme alanında VEGF salgılar. Ayrıca trombositlerde VEGFR (+)
•
İntestinal villöz kapiller fonksiyonu için VEGF şart
(Ma, Proc Natl Acad Sci USA 2001)
39
Kanama
• Bevasizumab ile doz bağımlı olarak kanama: %30,
Major kanama:%2.8-3.7 (RR:3.0)
• Tromboemboli geçirip Aspirin/heparin tedavisi ile kanama riski artmamış
• Aflibersept ile ciddi kanama %3 vs. %1.7
• TKI ile kanama %16, major kanama %2.4
• İntraserebral hemorajik tm yoksa kullanılabilir
• Kaviter akciğer kanserlerinde kanama riski yüksek
• Son 3 ayda, 2.5 cc den fazla hemoptizi veya yassı hc.li KHDAK kanama riski
yüksek olduğundan kullanılmamalı
• TKI ile akciğer hemorajisi bildirilmemiş
• Major kanama varlığında ilaç kesilir, destek tedavisi verilir
• Minör kanamalarda geçici ilaç kesilir veya kesilmez
Goodwin R, Ann Oncol 2010
Rini BI, JNCI 2011
40
Yara iyileşmesi sorunu
• Bevasizumab son dozu-cerrahi arası süre:
>60 gün ise problem yok, 4-6 hafta ise sorun olabilir
• En az 28 gün, ideali 6-8 haftalık ara olmalı
• GBM operasyonu için 4 hafta,
• Karaciğer rezeksiyonu için 6-8 hafta
• Port kateter işlemi-bevasizumab arasında > 2 hf
• Trakea-özefageal fistül: KemoRT+bevasizumab alan KHDAK hastalarda
görülebilmekte
• TKI ile minör cerrahi arasında 2 hafta, major cerrahi arasında 4 hafta aralık
öneriliyor
Scappaticci FA, JNCI 2007
Van Cutsem E, JCO 2012
Nalluri SR, JAMA 2008
41
GIS perforasyon/fistül
• Bevasizumab ile nadir ama ölümcül
–
–
–
–
–
%1-1.9’nda görülür (ilk 6 ayda), %20’si fataldir.
Bevasizumab dozu ile orantılı
mKRK’de daha fazla
Enteral stent uygulanmışlarda risk fazla
Refrakter met.Over Ca.da %1-3
• Aflibersept ile %0.5-1
• Sunitinib ve sorafenib ile olgu sunumları var (1 yıldan fazla
ilaç)
• İlaç hemen kesilir ve cerrahi yönden değerlendirilir
Scappaticci FA, JNCI 2007
Van Cutsem E, JCO 2012
Nalluri SR, JAMA 2008
42
Halsizlik
• Sebebi ? %50-60, sık
• Hipotiroidi, kalp yet, dehidrasyon,
• TKI ile sıklıkla hafif halsizlik görülür (nadiren ileri derecede)
• Destekleyici tedavi önemli
• Doz azaltımı, ilaç kesilmesi gerekmez
Lorenzo G, Eur Urol 2011
43
Hipotiroidizm
• Tiroid bezi kapillerler bakımından zengin
• Anti-anjiyojenik TKI tiroid homeostazisini bozar
• Sunitinib alanların %36’sında gelişir (iyot uptake inhibisyonu ?)
– Ortalama 50.haftalarda gelişir
– Hipertiroidizm de olabilir
• Sorafenib, pazopanib ve aksinitinib ile daha az
• TSH; Bazal ve 3 ayda bir kontrol
• Hipotiroidizm tedavi edilir (ilaç kesilmez)
Lorenzo G, Eur Urol 2011
44
Endokrin Sorunlar
Lorenzo G, Eur Urol 2011
45
Çene kemik nekrozu
•
Nadir
•
Kemik met +bifosfonat ile birlikte TKI veya bevasizumab kullananlarda
%20’lere varan oranlarda görülebilir
•
Tedavi öncesi dental muayene
•
Diş çekiminden kaçınılmalı
Scappaticci FA, JNCI 2007
Van Cutsem E, JCO 2012
Nalluri SR, JAMA 2008
46
Miyelosupresyon
•
Hematopoietik ve endotelyal prekürsor hücrelerde VEGFR (+)
•
Lökopeni, lenfopeni ve trombositopeni olabilir
•
VEGF, progenitörlerden dentritik hücre matürasyonunu inhibe eder
(immünmodülasyon ?)
•
TKI’lerin Flt3 (FMS-ilişkili tirozin kinaz 3 reseptör) ve KIT inhibisyonuna bağlı
•
Sunitinib ve sorafenib nonselektif olup daha fazla miyelosupresyon
•
Pazopanib, aksitinib daha az miyelotoksik
•
Grade 3-4 sitopeni 5 günden fazla sürüyorsa, febril nötropeni oluyorsa doz azaltımı
gerekir
47
Miyelotoksisite
Lorenzo G, Eur Urol 2011
48
Stomatit ve GIS toksisite
• TKI leri ile %25-50 görülür
• Aflibersept + Kt ile %55 (%14 ciddi)
• Diyare %30-80 (% 3-17 ciddi)
– Sulu gıda (elma,muz,pirinç), lopermid, opioid, somatostatin, antibiotik
– Ciddi ise ilaç kesilir, düşük dozda devam edilebilir
• Bulatı-kusma %23-58 sunitinib ile fazla, pazopanib ile daha az
– Granisetron, ondansetron (QTc uzaması !) verirken dikkatli olunmalı
Scappaticci FA, JNCI 2007
Van Cutsem E, JCO 2012
Nalluri SR, JAMA 2008
49
Gastrointestinal Sorunlar
Lorenzo G, Eur Urol 2011
50
Anti-anjiyojenik tedavi toksisitesi-GENEL
•
Kanama ve yara iyileşme
bozuklukları
•
GIS perforasyon/fistül
•
Hipertansiyon / sol vent
bozukluğu
•
Hipotiroidizm /halsizlik
•
Böbrekte osmotik basınç/
proteinüri-ödem
•
Cilt toksisitesi (akne)
•
Lökopeni/lenfopeni
•
Trombotik olaylar
Wu, J Cancer Mol 2008
51
Metabolik sorunlar ve Tedavisi
Lorenzo G, Eur Urol 2011
52
İlaca bağlı Pnömonitis
Lorenzo G, Eur Urol 2011
53
Konkomitant Tedavide TKI metabolizmasına etki edecek
ilaçlara dikkat!
Lorenzo G, Eur Urol 2011
54
Dermatolojik Sorunlar
• İlaçların sınıf etkileri var
– EGFR blokajı:
•
•
•
•
•
•
papülopüstüler erüpsiyon %90
Kuruluk
Kaşıntı
Paronişi
Alopesi , renk değişikliği
Hipertrikozis
– VEGF blokajı:
•
•
•
•
•
El-ayak sendromu
Kuruluk
Tırnak yatağında kanama
Papülopüstüler döküntü (%30)
Keratoakontoma (ipilimumab, vemurafenib)
55
Lorenzo G, Eur Urol 2011
56
Hangi Kanserler Türlerinde
Faz III Anti-Anjiyojenik İlaç-Araştırmaları ?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Meme kanseri
Kolorektal kanser
Özefagus kanseri
GIST
Renal kanser
HCC
Lenfoma
Melamom
KHDAK
Over kanseri
Pankreas kanseri
Prostat kanseri
Mide kanseri
NCI Clinical Trials Search Form
57
Yan Etki
İDEAL TEDAVİNİN ETKİNLİĞİ AĞIR BASMALI !
Etkinlik
58
Sonuç
• Etkili ve uzun süren hedefe yönelik (anti-anjiyojenik) değişik tedavilerin
kullanımı gün geçtikçe hızla artmaktadır.
• Çok değişik ve hayati toksisiteleri daha sık göreceğimiz bir gerçektir. “Yan
etkisi olan ilacın etkisi de var”
• Hekimin, “tedavi yan etkileriyle uğraş vermesi ve yönetmesi” hayatidir.
• Onkoloji pratiğinde ekip çalışmasının (özellikle değişik sistem toksisiteleri
bakımından) önemi tartışılmaz bir aforizmadır.
59
Sabrınız İçin
Teşekkürler
60