18-24 Antiyotensin

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(1): 18-24
Anjiyotensin Reseptör Blokerleri ve Kardiyovasküler
Hastal›klarda Kullan›m Alanlar›
Gülcan ABALI, M. Giray KABAKCI
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, ANKARA
Renin anjiyotensin sistemi (RAS) ile ilgili çal›şmalar kan bas›nc›n›n ölçülebilmesi, böbrek ve hipertansiyon ilişkisinin tan›mlanmas› ile başlam›şt›r (1).
Renin’in 1898 y›l›nda kavram olarak tan›mlanmas›ndan çok sonralar› RAS komponentleri aç›kl›ğa
kavuşturulmuştur (2-6). Günümüzde RAS komponentlerinin her birinin geni klonlanabilmiştir (7).
RAS hakk›ndaki bilgiler yak›n dönemde h›zl› bir şekilde artm›ş ve birçok sorunun yan›t› bulunabilmiştir. Ancak bu konudaki bilgiler artt›kça yeni sorular
gündeme gelmiş, RAS’›n birçok doku ve organ sistemlerini etkilediği, diğer endokrin, parakrin sistemlerle karmaş›k ilişkiler ağ› içinde olduğu görülmüştür. Klasik olarak bilinen endokrin RAS; böbrekteki
jukstaglomerüler aparatta çeşitli etkenler alt›nda
sentezlenen renin ile başlar. Daha çok karaciğerde
üretilen 14 aminoasitlik anjiyotensinojen renin taraf›ndan anjiyotensin I’e, dört aminoasidin kopar›lmas›yla dönüştürülür. Oluşan anjiyotensin I, anjiyotensin dönüştürücü enzim [Angiotensin Converting
Enzyme (ACE)] taraf›ndan iki aminoasitin kopar›lmas›yla efektör peptid olan anjiyotensin II (AT II)’ye
çevrilir. Bu efektör peptid etkilerini anjiyotensin II
subtip-1 (AT1) ve subtip-2 (AT2) reseptörleri arac›l›ğ›yla yerine getirir.
Angiotensin Receptor Blockers and Their Usage
for Cardiovascular Diseases
Anahtar Kelimeler: Anjiyotensin resept r blokerleri, kardiyovask ler hastal k
Key Words: Angiotensin receptor blockers, cardiovascular diseases
18
Yak›n zamana kadar RAS; sadece kan bas›nc›n›, s›v›
ve elektrolit dengesini, renal fonksiyonlar› kontrol
eden bir hormonal kaskad olarak bilinirdi. Oysa hücre
ve moleküler biyolojideki gelişmeler, böbrek fizyolojisinde katedilen mesafeler sayesinde varl›ğ› yaklaş›k 20
y›ld›r bilinen bu sistem hakk›ndaki bilgilerimiz h›zla
artm›ş; sadece dolaş›mda bulunmad›ğ›, spesifik organ
sistemlerinde de bulunduğu ve buralarda otokrin/parakrin ve hatta intrakrin fonksiyonlar›n›n olduğu ortaya
ç›km›şt›r (7-12). Özellikle kardiyak lokal RAS’›n miyokardiyal hipertrofi, anjiyogenez ve fibrozis üzerine
etkileri yoğun bir çal›şma alan› olmuştur (13-17). Ayr›ca, RAS’›n diğer sinyal sistemleriyle ve kaskadlar›yla olan ilişkisi güncel literatürde ilgi çekmektedir (1721). Çeşitli anjiyotensinler bulunmuş ve fonksiyonlar›
araşt›r›lmaktad›r (22). ACE molekülünün incelikleri
çal›ş›lm›ş, subtipi ve afinitesi tespit edilmiştir (23,24).
RAS’›n sisteminin damar çeperlerinde, kalpte, adrenal bezde, beyinde, hipofizde, overde, testiste, uterusta, koryoamniyonda, plasentada, jejunumda, deride ve tükürük bezlerinde var olduğu gösterilmiştir
(8,17,25,26). Lokal olarak üretilen anjiyotensin peptidlerinin bu spesifik dokularda otokrin/parakrin işlevleri olduğu yolunda kan›tlar vard›r (27). AT II’nin etkileri, reseptör tipleri ve bu reseptör subtiplerinin
fonksiyonlar›, baz› organ ve doku sistemlerindeki intrakrin ve parakrin etkileri aç›ğa ç›kar›lm›şt›r (8,17,28).
RAS komponentlerinin spesifik dokularda üretildiği,
bu sentezin farmakolojik ajanlardan etkilendiği ve AT
II’nin hücresel hiperplazi oluşturabildiği gösterilmiştir.
Son zamanlardaki çal›şmalarda AT II’nin, yerel olarak
aktif bir büyüme hormonu olduğu ve AT1 reseptörleri
arac›l›ğ› ile hücresel hipertrofi, fibrozis patobiyoloji-
Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(1): 18-24
sinde rol ald›ğ› bildirilmiştir (11-14,17,28-30). AT II,
ayr›ca AT2 reseptörleri arac›l›ğ›yla proapoptotik özellikte olup, hücresel gelişimi inhibe etmektedir (31).
AT II’nin tümü ACE yolu ile oluşmaz. İnsan kalp ve
vasküler dokusu da dahil olmak üzere birçok dokuda
serin-proteaz-kimaz enzim yolu ile de AT II oluştuğu
bilinmektedir. Bu yolla oluşan AT II, ACE inhibitör tedavisi sonras› oluşan AT II düzeyindeki art›ştan sorumludur. Buna ek olarak ven greftlerindeki proliferasyon oluşum nedeni bu kimaz yolu ile oluşan AT II’ye
bağlanm›şt›r.
AT II etkisini iki reseptör üzerinden gösterir: AT1 ve
AT2 reseptörü. Tablo 1’de AT reseptörleri, vücutta
bulunduklar› yerler ve etkileri özetlenmiştir.
Görüldüğü gibi anjiyotensinin bilinen etkileri AT1 reseptörü üzerinden olmaktad›r. Anjiyotensin reseptör
blokerleri (ARB) veya ACE inhibitörleri ile AT1 reseptör blokaj›n›n kardiyo protektif olmas› düşüncesi
mant›kl› gibi görünmektedir. Yine AT2 reseptörünün
uyar›lmas› AT1 reseptörü ile oluşan etkilerin dengelenmesini sağlayabilir. RAS etkilerinin çoğunu AT II
arac›l›ğ› ile gösterir. ARB’ler AT1 reseptörünü bloke
ederek etkilerini gösterirken, AT II’nin AT2 reseptör
üzerinden olan etkileri devam eder.
Yedi tane ARB bulunmaktad›r. Bunlar; Candesartan,
irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan, eprosartan ve olmesartan olup, ilk beş ürün Türkiye’de de
kullan›lmaktad›r. ARB’ler ACE inhibitörleri ile benzer klinik kullan›m alanlar›na sahip olmakla birlikte
daha az yan etki profilleri bu ilaçlara karş› hasta uyumunu artt›rmaktad›r.
Teorik olarak ARB’ler ACE inhibitörlerine göre AT
II blokaj› ile sağlanacak etkiler aç›s›ndan daha üstün
olmal›d›r. Çünkü, ARB selektif olarak AT1 reseptörü
üzerinden oluşan AT II etkilerini bloke ederken, AT
II’nin AT2 reseptörü üzerinden olan etkileri devam
edecektir. Ayn› zamanda ACE d›ş› oluşan AT II’de
bloke edilmiş olacakt›r. Ancak ACE inhibitörleri ile
bradikinin y›k›m›n›n azalmas› nedeni ile oluşabilecek
olumlu etkilerin de ortadan kalkabileceği ak›lda tutulmal›d›r. Bu yaz›da ARB’lerin kardiyovasküler hastal›klarda kullan›m alanlar› tart›ş›lacakt›r.
İSKEMİK KALP HASTALIĞI ve
ANJİYOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ
Bilindiği gibi AT II vazokonstrüksiyona yol açar ve
aterosklerotik lezyonlarda hem AT II hem de ACE
düzeyi artm›ş olarak izlenir (32,33). Artm›ş olan
ACE ve AT II düzeyi değişik mekanizmalar ile ateroskleroz patofizyolojisinde rol al›yor olabilir (33).
APO-E eksik farelerde aterojenik diyet ve AT II infüzyonu sonras› kontrol grubu farelere oranla asendan aorta ve torakal aortada difüz ateroskleroz gelişmesi izlenmiştir (34). AT II’nin buradaki rolü oksidatif stresi artt›rmas› ve okside LDL’nin damar duvar›na daha kolay geçmesi ile aç›klanm›şt›r.
AT II reseptör blokerlerinin ateroskleroz gelişimindeki
etkileri araşt›r›lmak üzere aterojenik diyetle beslenen
maymunlar›n bir grubuna losartan verilirken diğer gru-
Tablo 1. AT reseptörleri, vücutta bulunduklar› yerler ve etkileri.
Reseptör
Etki
Lokalizasyon
AT1 reseptör
Vazokonstrüksiyon
Artmış sodyum tutulumu
Renin salınımının süpresyonu
Endotelin salınımında artış
Vazopressin salınımında artış
Sempatik aktivasyon
Miyosit hipertrofisi
Vasküler ve kardiyak fibrozis
Miyokardiyal kontraktilitede artış
Aritmi indüksiyonu
Süperoksit formasyonu
Plazminojen aktivatör inhibitör düzeyinde artış
Kan damarları
Kalp
Beyin
Hücre büyümesinin inhibisyonu
Hücre diferansiasyonunda artış
Doku tamiri
Apoptozis
Vazodilatasyon (muhtemelen nitrik oksit yolu ile)
Böbrekte prostaglandin, bradikinin ve nitrik oksit yapımını arttırır
Kalp
Böbrek
Adrenal bez
Miyometriyum
Fetus
Doku hasarı olan yerler
AT2 reseptör
Adrenal bez
Sinirler
19
Abalı G, Kabakcı MG
ba plasebo verilmiş ve losartan alan grupta ateroskleroz
gelişimi belirgin derecede az olarak saptanm›şt›r (35).
Yine losartan alan gruptan elde edilen ateroskleroz materyallerinde köpük hücrelerinde azalma ve internal
elastik lamina yap›s›nda korunma izlenmiştir. Ayn› şekilde olmesartan ile yap›lan bir maymun deneyinde de
diyetle hiperkolesterolemi oluşturulmuş, diğer risk faktörleri eşitlenmiş ve sonuçta olmesartan alan grupta daha az ateroskleroz gelişimi izlenmiştir (36).
Ateroskleroz gelişiminde, plak rüptürü ve burada
tromboz oluşumu akut miyokard infarktüsü ile sonuçlan›r. Lipid içeriği yüksek aktive makrofajlar içeren,
ince fibröz kapsülü olan ve düz kas içeriği az olan
plaklar rüptür şans› yüksek olan plaklard›r. Yukar›da
da anlat›ld›ğ› gibi AT II düz kas hücresi proliferasyon
ve büyümesi, inflamasyon, makrofaj aktivasyonu ve
çeşitli sitokinlerin sal›n›m›na yol açar. Ayn› zamanda
koagülasyon sisteminin aktivasyonundan da sorumludur. Bu etkilerin sonucu ise instabil plak ve miyokard
infarktüsü (Mİ) olabilir. Yine yukar›da bahsedildiği
gibi aterosklerotik dokuda ACE ve AT II düzeyi artm›ş olarak izlenir. Teorik olarak oluşan AT II’nin inhibisyonu; vasküler hücre büyümesini ve proliferasyonunu inhibe ederek, monositlerin aktivasyonu ve
damar duvar›na geçişini engelleyerek, endotel fonksiyonlar›n› düzelterek ve LDL oksidasyonunu azaltarak
aterosklerotik hastal›klar›n hem gelişmesini önleyecek hem de gelişmiş olan plağ›n stabilizasyonu yolu
ile prognozu düzeltecektir.
Hafif hipertansiyonlu hastalar›n losartan ile tedavisi
sonras› bir y›ll›k izlemde endotel fonksiyonlar›nda ve
bozulmuş rezistan arter yap›lar›nda düzelme izlenmiş, bu etkiler eşit kan bas›nc› hedeflerine ulaş›lm›ş
olan atenolol grubunda saptanmam›şt›r (37). Yine
atenolol tedavisi alt›nda iken endotel disfonksiyonu
saptanan hastalarda irbesartan tedavisine geçilmiş ve
benzer kan bas›nc› kontrolüne karş›n endotel fonksiyonlar›n›n geri döndüğü izlenmiştir (38). Renal fonksiyonlar› bozuk, endotel disfonksiyonu saptanan hipertansif hastalara 12 haftal›k valsartan tedavisi uygulanm›ş ve sonuçta kan bas›nc›ndaki düşmeden bağ›ms›z olarak, renal fonksiyonlar düzelmediği halde
endotel fonksiyonlar›nda düzelme saptanm›şt›r (39).
İrbesartan ile yap›lm›ş bir çal›şmada, orta şiddette koroner arter hastal›ğ› olan orta yaş normotansif erkeklerde irbesartan tedavisi inflamatuvar moleküller olan
tümör nekroz faktörü (TNF)-α, interlökin (IL)-6 ve
VCAM düzeylerinde düşmeye yol açm›şt›r (40).
Mİ sonras› nekroz olmam›ş kas dokusunda hipertrofi, interstisyel fibrozis ve ventriküler dilatasyondan
oluşan remodelling oluşumu bilinmektedir. Oluşan
bu remodelling kalp yetmezliği başta olmak üzere
20
Mİ’nin kronik komplikasyonlar› ile sonuçlan›r. Yay›nlanan meta-analizde, Mİ’nin akut safhas›nda başlanm›ş ACE inhibitörü tedavisi ile 30 günlük mortalitede %7 oran›nda düşme saptan›rken, tedavinin daha erken başland›ğ› hastalarda bu etki daha belirgin
olarak saptanm›şt›r (41). ACE inhibitörlerinin Mİ
sonras› oluşan bu remodelling ve sonuçta klinik olaylar üzerine olumlu etkileri olduğu şüphe götürmemektedir. ACE inhibitörlerinin bu olumlu etkilerinden AT II’nin etkilerinin inhibisyonu ve kinin kallikrein sisteminin direkt etkileri sorumlu tutulmuştur.
OPTIMAAL çal›şmas›nda günde tek doz kullan›lan
50 mg losartan ile günde üç defa 50 mg kaptopril akut
Mİ sonras› klinik olarak kalp yetmezliği olan veya sol
ventrikül sistolojik disfonksiyonu olan hastalarda karş›laşt›r›lm›şt›r (42). Bu çal›şmada losartan ile kaptopril aras›nda, sonlan›m noktalar› aç›s›ndan fark izlenmemiştir. Total mortalite kaptopril alan grupta daha
az saptanmas›na rağmen bu fark istatistiksel öneme
ulaşmam›şt›r. Tekrar Mİ, revaskülarizasyon ve her
sebebe bağl› hastaneye başvuru iki grupta da ayn›
oranda izlenmiştir. Losartan olan hastalarda ilaca
bağl› yan etki azal›rken, istenmeyen etkiler dolay›s›
ile ilac› b›rakma daha az oranda izlenmiştir.
Son zamanlarda yay›nlanan VALIANT çal›şmas›nda
ise akut Mİ sonras› klinik olarak veya ekokardiyografik olarak sol ventrikül disfonksiyonu saptanan yaklaş›k 4900’er kişilik hasta gruplar›na valsartan, kaptopril veya bu iki ilac›n kombinasyonu verilmiş ve hastalar ortalama 24 ay takip edilmişlerdir. Tüm sebeplere
bağl› ölüm, kardiyovasküler ölüm ve nonfatal kardiyak olaylar aç›s›ndan kaptopril ve valsartan alan
gruplar aras›nda anlaml› fark yokken, bu iki ilac›n
kombinasyonunu alan grupta monoterapiye üstünlük
saptanmam›şt›r. Ancak yan etki görülme s›kl›ğ› kombinasyon grubunda artm›ş olarak izlenmiştir (43).
Bu sonuçlar bize ARB’lerin iskemik kalp hastal›ğ›nda ACE inhibitörleri yerine kullan›labileceğini, ancak ilk tercihin ACE inhibitörleri olmas› gerektiğini
düşündürmektedir.
SOL VENTRİKÜL HİPERTROFİSİ ve
ANJİYOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ
Sol ventrikül hipertrofisi kardiyovasküler mortalite
ve morbidite için bağ›ms›z bir risk faktörüdür (44).
Günümüzde ACE inhibitörleri sol ventrikül hipertrofisini en fazla gerileten ilaç grubu olarak kabul
edilmektedir (45). Valsartan ve atenolol ile yap›lan
bir çal›şmada, daha önceden tedavi almayan, 67 sol
ventrikül hipertrofisi olan hastada 80 mg valsartan,
eşit kan bas›nc› düşürücü etkiye rağmen atenolole
oranla sol ventrikül hipertrofisini daha belirgin geri-
Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(1): 18-24
letmiştir (46). Yine yeni yay›nlanan LIFE çal›şmas›nda, EKG’de sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda losartan tedavisiyle atenolole oranla kardiyovasküler mortalitede daha fazla azalma izlenmiştir
(47). Atenolol ile irbesartan›n karş›laşt›r›ld›ğ› bir
başka çal›şmada, ekokardiyografik olarak saptanm›ş
sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda, irbesartan
atenolole oranla sol ventrikül hipertrofisini daha belirgin azaltm›ş, ayn› zamanda QT ve QTc dispersiyonda da azalmaya neden olmuştur (48).
Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda
ARB’ler tercih edilmesi gereken ilaçlardan biridir.
DİYABET ve ANJİYOTENSİN RESEPTÖR
BLOKERLERİ
Bilindiği gibi son dönem böbrek hastal›ğ›n›n en s›k
nedenleri hipertansiyon ve diabetes mellitus (DM)’tur
(49). Tip 2 diyabet hastalar›n›n en az %50’sinde hipertansiyon bulunmaktad›r ve kardiyovasküler mortalite ve nefropati sürecinde hipertansiyon majör rol oynar (50). Diyabetik hastalarda kan bas›nc› kontrolü
hem diyabetik nefropati ilerleme h›z›n› yavaşlat›r
hem de gelişimini engeller. ARB’ler kan bas›nc›
kontrolü sağlamada etkili olduklar› gibi, ayn› zamanda güvenli ilaçlard›r. RAS’›n inhibisyonunun kan bas›nc› kontrolünün üzerinde renoprotektif etkisinin olduğuna kuşku yoktur.
HOPE ve Micro-HOPE çal›şmalar›nda, ACE inhibitörünün (ramipril) diyabetik nefropatiyi geciktirdiği, mikroalbuminüriyi azaltt›ğ› ve kardiyovasküler komplikasyonlar üzerine diyabetik hastalarda olumlu etkileri olduğu izlenmiştir (51,52). HOPE çal›şmas›ndan öğrenilen önemli bir nokta da ramiprilin diğer ilaçlar (ki bunlar›n aras›nda beta-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri
ve lipid düşürücü ilaçlar ile aspirin de bulunmaktad›r)
ile kombine kullan›ld›ğ› hastalarda da bu ilaçlardan bağ›ms›z olarak olumlu etkileri devam etmiştir.
ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, AT II
düzeyinin tedaviye başland›ktan bir süre sonra başlang›ç düzeyine döndüğü bilinmektedir. Bunun nedeni doku düzeyinde ACE’den bağ›ms›z olarak, kimaz
yolu ile oluşan AT II’dir. Diğer taraftan da ACE inhibitörleri kullan›m› sonucu vücutta bradikinin, prostaglandin E2 (PGE2) ve nitrik oksit birikiminin oluştuğu da bilinmektedir. Bu maddeler lokal vazodilatasyon ve kollojen yap›m›nda azalmaya neden olurlar. ACE inhibitörü kullan›larak tedavi edilen diyabetik hipertansiflerdeki klinik faydalar›n AT II blokaj› veya artm›ş bradikinin, nitrik oksit ve PGE2 düzeyi ile mi ilişkili olduğu tart›şmal›d›r. ARB kullan›m› ile ayn› düzeyde klinik fayda sağlanabilir mi?
Fareler üzerinde yap›lan preklinik çal›şmalarda, diyabe-
tik hayvanlarda üriner albumin at›l›m›n› hem ACE inhibitörleri hem de ARB’ler eşit miktarda azaltm›şt›r (53).
IDNT çal›şmas›nda 1640 tip 2 DM hastas›na 75-300
mg irbesartan veya 2.5-10 mg amlodipin veya plasebo başlanm›şt›r (üç grupta da kan bas›nc› hedefine
ulaş›lamayan hipertansif hastalara ACE inhibitörleri,
ARB ve kalsiyum kanal blokerleri d›ş›nda antihipertansif kullan›m›na izin verilmiştir). İrbesartan alan
grupta kalsiyum kanal blokeri alan gruba göre son
dönem böbrek hastal›ğ› veya renal fonksiyonlarda
kötüleşme aç›s›ndan anlaml› olarak daha olumlu sonuçlar al›nm›şt›r (54).
RENAAL çal›şmas›nda ise 1513 hipertansif, proteinürisi olan tip 2 DM hastas› 50-100 mg losartan tedavisine al›nm›ş ve ortalama 3.5 y›l izlenmiştir (55).
Serum kreatinin düzeyinin iki kat›na ç›kmas› ve son
dönem böbrek hastal›ğ›na gidiş azal›rken, kalp yetmezliğine bağl› yat›ş d›ş›nda kardiyovasküler sonlan›m noktalar›nda anlaml› düşme saptanmam›şt›r.
IRMA-2 çal›şmas›nda irbesartan›n tip 2 DM hastalar›nda mikroalbuminürik evreden son dönem böbrek
yetmezliğine gidişi yavaşlatt›ğ› izlenmiştir (56). Bu
çal›şmada persistan mikroalbuminürisi olan ve renal
fonksiyonlar› normal 590 hasta irbesartan veya plaseboya randomize edilmiştir. Kan bas›nc› hedefine
ulaş›lamayan hipertansif hastalara ACE inhibitörleri
d›ş›nda antihipertansif kullan›m›na izin verilmiştir.
Primer sonlan›m noktas› olarak belirgin diyabetik
nefropati gelişimi ve klinik olarak anlaml› proteinüri
gelişimi, ikincil sonlan›m noktas› olarak ise normoalbuminüriye gerileme veya kreatinin klerensinde değişiklik al›nm›şt›r. Sonuçta irbesartan grubunda kan
bas›nc›ndaki azalmadan bağ›ms›z olarak sonlan›m
noktalar›nda iyileşme izlenmiştir.
Daha önce de belirtildiği gibi AT II yaln›zca ACE yolu ile oluşmamakta, doku düzeyinde başka enzimler
yoluyla da oluşmaktad›r. Oluşan bu AT II’nin etkilerinin ACE inhibitörü ve ARB kombine kullan›m›yla
maksimum blokaj› ile birlikte bradikinin, PGE2 ve nitrik oksit etkisi daha fazla renoproteksiyon sağlayabilir
mi? sorusu gündeme gelmiştir. Bu amaçla CALM çal›şmas›nda, hipertansif, mikroalbuminürisi olan tip 2
diyabet hastalar›nda lisinopril ve candesartan kombinasyon tedavisi denenmiştir (57). Bu çal›şmada, 199
hasta ilk 12 hafta 16 mg candesartan veya 20 mg lisinopril tedavisine al›nm›şt›r. Oniki haftan›n sonunda her
iki grupta da benzer kan bas›nc› ve idrarda albumin at›l›m›n›n serum kreatinin düzeyine oran› hedeflerine ulaş›lm›şt›r. Takip eden 12 haftada hastalar lisinopril, candesartan veya kombinasyonu tedavisine devam ettirilmiştir. Sonuçta kombinasyon tedavisi alan grupta kan
bas›nc›ndaki düşme, idrarda albumin at›l›m›n›n serum
21
Abalı G, Kabakcı MG
kreatinine oran› diğer iki gruptan anlaml› olarak daha
iyi saptanm›şt›r. Ancak bu çal›şma k›sa süreli ve küçük
bir çal›şma olup, ACE inhibitörü ile ARB’nin kombine kullan›m›n›n renoprotektif olup olmad›ğ›n›n belirlenmesi için daha büyük çal›şmalara gereksinim vard›r.
ONTARGET çal›şmas› telmisartan, ramipril ve bu
iki ilac›n kombinasyonlar› verilen 55 yaş üzeri, koroner arter hastal›ğ›, inme, periferik arter hastal›ğ› olan
veya son organ hasar› olan diyabetik hastalarla yap›lan çok merkezli bir çal›şmad›r. Çal›şman›n sonlan›m noktalar› kardiyovasküler ölüm, inme, Mİ ve
kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye yat›r›lma olarak
saptanm›şt›r. Çal›şmaya 23.400 hasta al›nmas› ve 5.5
y›ll›k takip planm›şt›r. Bu çal›şma kardiyovasküler
hastal›klar›n tedavisi ve korunma amaçl› dizayn edilmiş en büyük çal›şmad›r. Çal›şma s›ras›nda ACE inhibitörünü tolere edemeyen hastalar paralel olarak
yürütülecek olan TRASCEND çal›şmas›na al›nacakt›r. Bu çal›şmada da telmisartan ile plasebonun 5000
hasta üzerinde karş›laşt›r›lmas› planlanmaktad›r. Bu
çal›şmalar›n sonuçlar› yay›nland›ğ›nda klinik uygulamalara ›ş›k tutacağ› aç›kt›r.
Günümüzde Amerikan Diyabet Cemiyeti, tip 2 diyabet hastalar›nda mikroalbuminüri veya aşikar proteinüri saptand› ise ilk tercih olarak ARB’lerin kullan›m›n› önermektedir. Albuminüri veya proteinürisi
olamayan hastalarda ise ACE inhibitörü veya ARB
primer korunma amac› ile kullan›labilir. Bu grup
ilaçlar›n kombine kullan›m›n›n getireceği faydalar
ise henüz kan›tlanmam›şt›r.
KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ ve
ANJİYOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ
1987 y›l›nda CONSENSUS çal›şmas› ile standart
kalp yetmezliği tedavisine ACE inhibitörü eklenmesi ile ciddi kalp yetmezliği olan hastalarda kalp boyutlar›nda ve fonksiyonlar›nda belirgin düzelme ile
birlikte mortalitede anlaml› düşme olduğu gösterilmiştir (58). 1991 y›l›nda SOLVD çal›şmas› ile daha
az semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda enalaprilin kalp yetmezliğine bağl› hastaneye
yat›ş› azaltt›ğ› ve yine mortaliteyi düşürdüğü saptanm›şt›r (59). Günümüzde asemptomatik veya semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda
ACE inhibitör tedavisinin kalp yetmezliği mortalite
ve morbiditesini azaltt›ğ› şüphe götürmez bir gerçektir. Ancak yukar›da bahsedilen iki çal›şmada da ACE
inhibitörü alan hastalarda belli bir zaman geçtikten
sonra sağkal›m eğrileri, almayan hastalarla paralel
hale gelmektedir. Bunun nedeni daha sonradan ACE
inhibitörü alan hastalarda gelişen, ACE’den bağ›ms›z olarak oluşan AT II ve aldosteron ka盺›na bağlanm›şt›r. O halde tüm yollardan oluşan AT II’nin re22
septör düzeyinde blokaj› bu ka盺› engelleyerek mortalite ve morbiditeye daha fazla olumlu katk›da bulunabilir mi? sorusu gündeme gelmektedir.
1999 y›l›nda yay›nlanan RESOLVD çal›şmas›nda,
kalp yetmezliği hastalar›, candesartan, candesartanla
birlikte enalapril ve enalapril kollar›na randomize
edilmiş ve plazma aldosteron ve AT II ve renin düzeyleri takip edilmiştir (60). Enalapril kullan›m› ile
karş›laşt›r›ld›ğ›nda candesartan alan grupta daha belirgin olmak üzere hem candesartan hem de kombinasyon kollar›nda plazma AT II düzeyi art›ş göstermiştir. Özellikle yüksek doz candesartan alan grupta
bu art›ş daha belirgin olarak izlenmiştir. Plazma aldosteron düzeylerine bak›ld›ğ›nda ise, tek baş›na
enalapril alan gruba göre hem candesartan alan grupta hem de kombinasyon tedavisi alan grupta plazma
aldosteron düzeyleri anlaml› azalma göstermiştir.
Renin düzeyi üç grupta da art›ş gösterirken en az art›ş candesartan alan grupta olmuştur.
Val-HeFT çal›şmas›nda ACE inhibitörü, beta-bloker
alamayan kalp yetmezliği hastalar›nda valsartan
mortalitede %33, morbidite de %44 azalma sağlam›ş,
ACE inhibitörü veya beta-bloker tedavilerinden herhangi birini alan gruba valsartan eklenmesi mortaliteyi %8 daha azaltm›şken, hem ACE inhibitörü hem
de beta-bloker alan gruba valsartan eklenmesinin
olumlu sonuçlar doğurmad›ğ› izlenmiştir (61).
Yak›n zamanda yay›nlanan CHARM çal›şmas›nda
ACE inhibitörü tedavisi alt›ndaki kalp yetmezliği hastalar›na candesartan eklenmesinin tüm sebeplere bağl›
ölüm ve kalp yetmezliğine bağl› hastaneye yat›r›lma,
fonksiyonel kapasitede artma gibi sonlan›m noktalar›nda olumlu etkileri olduğu izlenmiştir (62). Bu çal›şmada, hastan›n spironolakton ve beta-bloker al›p almamas›n›n bu sonucu değiştirmediği de izlenmiştir. Yani
maksimum renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin
(RAAS) blokaj› ile klinik sonuçlar daha olumlu olarak
saptanm›şt›r. Bu çal›şman›n diğer önemli bir sonucu,
çal›şma başlang›c›nda diyabet tan›s› olmayan hastalarda yeni diyabet gelişiminin candesartan grubunda plaseboya göre daha az olduğunun izlenmesidir. Bu çal›şman›n bir başka önemli sonucu da sol ventrikül sistolik
fonksiyonlar› normal olan semptomatik diyastolik sol
ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda, candesartan
ile mortalitede değişiklik olmamas›na rağmen semptomlarda gerilemenin gösterilmiş olmas›d›r.
Hem Val-HeFT hem de CHARM çal›şmalar›ndan
anlaş›ld›ğ› üzere, ARB’ler kalp yetmezliği hastalar›nda ACE inhibitörü yerine kullan›labileceği gibi iki
ilac›n kombinasyonu da bu hastalarda mortalite ve
morbidite katk›s› sağlayabilmektedir.
Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(1): 18-24
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Vallotton MB. The ups and downs of the renin-agiotensin-aldosteron since Tigerstedt’s first discovery
of renin. Endocr Res 1998; 24: 781-8.
Tigerstedt R, Bergman PG. Niere und Kreislauf.
Scand Arch Physiol 1898; 8: 223-71.
Tadashi Inagami. A memorial to Robert Tigerstedt:
The centennial of renin discovery. Hypertension
1998; 32: 953-7.
Atlas SA, Rosendorff C. The renin angiotensin system
from Tigerstedt to Goldblatt to ACE inhibition and
beyond. Mt Sinai J Med 1998; 65: 81-6.
Vertes V. Historical reflections on hypertension.
Prim Care 1991; 18: 471-82.
Skeggs L, Kahn J, Shumway N. The preparation and
function of the hypertensin converting enzyme. J Exp
Med 1956; 103: 295-8.
Peart Stanley W. Evolution of renin. Hypertension
1991; 18: 5 (Suppl III): 100-8.
Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin systems: Physiologic and pharmacological implications. Circulation 1988; 77 (Suppl I): 11-3.
Re RN, Bryan SE. Functional intracellular renin-angiotensin systems may exists in multipl tissues. Hypertens
Clin Exp Theory Pract 1984; 6 (Suppl 10-11): 1739-42.
Wolny A, Clozel JP, Rein J, et al. Functional and biochemical analysis of angiotensin-II forming pathways in the human heart. Circ Res 1997; 80: 219-27.
Berk BC, Corson MA. Angiotensin-II signal transduction in vascular smooth muscle: Role of tyrosine
kinases. Circ Res 1997; 80: 607-16.
Re RN. The cellular biology of angiotensin: Paracrine, autocrine and intracrine actions in cardiovascular
tissues. J Moll Cell Cardiol 1989; 21 (Suppl 5): 63-9.
Yamazaki T, Yazaki Y. Is there major involvement of
the renin-angiotensin systemin cardiac hypertrophy?
Circ Res 1997; 81: 639-42.
Bogoyevitch MA, Parker PJ, Sugden PH. Characterization of protein kinase C isotype expression in adult
rat heart: Protein kinase C-ε is a major isotype present, and it is activated by phorbol esters, epinephrin
and endotelin. Circ Res 1993; 72: 757-67.
Puceat M, Hilal-Dandan R, Strulovici B, et al. Differential regulation of protein kinase C isoforms in isolated neonatal and adult rat cardiomyocytes. J Biol
Chem 1994; 269: 16938-44.
Steinberg SF, Goldberg M, Rybin VO. Protein C isoform diversity in the heart. J Mol Cell Cardiol 1995;
27: 141-53.
Dostal DE, Baker KM. The cardiac renin-angiotensin system: Conceptual, or a regulator of cardiac
function? Circ Res 1999; 85: 643-50.
Haznedaroğlu İC, Ar›c› M, Büyükaş›k Y. A unifying
hypothesis for renin-angiotensin system and hematopoiesis: Sticking the pieces with JAK-STAT pathway.
Med Hypotheses 2000 (accepted, in press).
19. Rossi GP, Sachetto A, Cesari M, et al. Interactions
between endothelin-1 and the renin-angiotensin-aldosterone system. Circ Res 1999; 85: 643-50.
20. Noda K, Arakawa K. Pathophysiology of renin-angiotensin system. Braz J Med Biol Res 1999; 32: 373-81.
21. Folli F, Saad MJ, Velloso L, et al. Crosstalk between
insulin and angiotensin-II signalling systems. Vitam
Horm 1999; 57: 217-47.
22. Ferrario CM. Angiotensin-(1-7) and antihypertensive mechanisms. J Nephrol 1998; 11: 278-83.
23. Opie LH. The renin-angiotensin-aldosterone system
and other proposed sites of action of angiotensinconverting enzyme inhibitors. In: Opie LH (ed). Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. 2nd ed. New
York: Wiley-Liss, Inc. Publication, 1994: 1-19.
24. Siragy HM, Carey RM. Hypertension: Kidney, sodium,
and the renin-angiotensin system. In: Hollenberg NK,
Braunwald E (eds). Atlas of Heart Diseases, Hypertension: Mechanisms and Therapy. Vol 1. Philadelphia:
Current Medicine Inc, 1995: Chapter 3; 3.2-3.16.
25. Leung PS, Wong TP, Sernia C. Angiotensinogen expression by rat epididymis: Evidence for an intrinsic
angiotensin-generating system. Mol Cell Endocrinol
1999; 155: 115-22.
26. Steckelings UM, Czarnetzki BM. The renin-angiotensin system in the skin. Evidence for its presence and
possible functional implications. Exp Dermatol
1995; 4: 329-34.
27. Haznedaroğlu İC, Tuncer S, Gürsoy M. A local renin-angiotensin system in the bone marrow. Med
Hypotheses 1996; 46: 507-10.
28. Ardaillou R, Michel JB. Relative roles of circulating
and tissue renin-angiotensin systems. Nephrol Dial
Transplant 1999; 14: 283-6.
29. Mrug M, Stopka T, Julian BA, Prchal JF. Angiotensin-II stimulates proliferation of normal early erythroid progenitors. J Clin Invest 1997; 100: 2310-4.
30. Xrouichi M, Hamai M, Cui TX, et al. Cross-talk between
angiotensin-II type1 and type 2 receptors: Cellular mechanisms of angioten Ishida J, Fukamizu A. AngiotensinII and apoptosis. Nippon Rinsho 1999; 27: 1110-6.
31. Ishida J, Fukamizu A. Angiotensin-II and apoptosis.
Nippon Rinsho 1999; 27: 1110-6.
32. Diet F, Pratt RE, Berry GJ, et al. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease. Circulation 1996; 94: 2756-67.
33. Yusuf S. From thr HOPE to the ONTARGET and the
TRANSCEND studies. Challenges in improving
prognosis. The Am J Cardiol 2002; 89: 18-25.
34. Weiss D, Kolls JJ, Taylor R. AT II induced hypertension accelerates the development of atherosclerosis in
apo-E deficient mice. Circulation 2001; 103: 448-54.
35. Strawn WB, Chappell MC, Dean RH, et al. Inhibition
of early atherogenesis by losartan in monkey with diet induced hypercholesterolemia. Circulation 2000;
101: 1586-93.
23
Abalı G, Kabakcı MG
36. Koike H. New pharmacologic aspects of CS-866, the
newest ARB. Am J Cardiol 2001; 87(Suppl): 33-6.
37. Schiffrin EL, Park JB, Intengan HD, Touyz RM. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by ARB losartan. Circulation 2000; 101: 1653-9.
38. Schiffrin EL, Park JB, Pu Q. Effect of crossing over
hypertensive patients from a beta blocker to an ARB
on resistance artery structure and on endothelial
function. J Hypertens 2002; 20: 71-8.
39. de Gasparo M, Hess P, Nuesslein-Hildesheim B, et
al. Combination of non hypotensive doses of valsartan and enalapril improves survival of spontaneously
hypertensive rat with endothelial dysfunction. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000; 1: 151-8.
40. Navalkar S, Parthasarathy S, Santanam N, Khan BV. Irbesartan regulates markers of inflamation in patient
with premature atherosklerosis. JACC 2001; 37: 440-4.
41. ACE inhibitor Myocardial Infarction Collabarative
group. Indications for ACE inhibitor therapy in the
early treatment of acute myocardial infarction systematic overview of induvidual data from 100.000 patients
in randomised trials. Circulation 1998; 97: 2202-12.
42. The OPTIMAAL randomised trial. Dickstein K, Kjekshus J, and OPTIMAAL steering committee, for the optimaal study group. Effects of losartan and captopril on
mortality and morbidity in high risk patients after acute myocardial infarction. Lancet 2002; 360: 752-60.
43. VALIANT trial investigators. Valsartan, Captopril or
both in myocardial infarction complicated by heart
failure, left ventricular dysfunction or both. N Engl J
Med 2003; 349: 1893-906.
44. Levy D, Garrison R, Savage D, et al. Prognostic implication of echocardiographically determined left
ventricular mass in Fragmingham heart study. N
Engl J Med 1990; 322: 1561-2.
45. Schmider R, Martus P, Klingbel A. Reversal of left
ventricular hypertrophy in essential hypertension:
Meta-analysis of randomised double blind studies.
JAMA 1996; 275: 1507-13.
46. Thurmann P, Kenedi P, Schhmidt A, et al. Influence
of the ARB valsartan on left ventricular hypertrophy
in patient with essential hypertension. Circulation
1998; 98: 2037-42.
47. Lindholm L, Ibsen H, Dahlöf B, et al. The LIFE Study
Group. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with diabetes in the (LIFE) losartan intervention for
endpoint reduction in hypertension study. A randomised
trial againts atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-10.
48. Malmqvist K, Kahan T, Edner M, Bergfeldt L. Comparision of actions of irbesartan versus atenolol on
cardiac repolarisation in hypertensive ventricular
hypertrophy: Results from SILVHIA. Am J Cardiol
2002; 90: 1107-12.
49. USRDS-2001 annual data reports. Atlas of end stage
renal disease in the USA. Bethesda, MD, National
Institudes of Health, National Institude of Diabetes
and Digestive and Kidney Diseases, 2001.
24
50. Estacio RO, Schrider RW. Antihypertensive theraphy
in type 2 diabetes. ABCD trial. Am J Cardiol 1998;
82: 9-14.
51. Heart Outcomes Prevention evaluation study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus.
MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253-9.
52. Heart Outcomes Prevention evaluation study investigators. Effects of an ACE inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J
Med 2000; 342: 145-53.
53. Remuzzi A, Perico N, Amuchastegui CS, et al. Short and
long term effect of AT II reseptor blockade in rats with
experimental diabetes. J Am Soc Nephrol 1993; 4: 40-9.
54. Lewis ED, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of irbesartan in patient with nephropathy due
to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-60.
55. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects
of losartan on renal and cardiovascular outcomes in
patients with type 2 diabetes and nephropathy. N
Engl J Med 2001; 345: 861-9.
56. Parving H-H, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, et
al. The effects of irbersartan on the development of
diabetic nephropathy in a patient with type 2 DM. N
Engl J Med 2001; 345: 870-8.
57. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper A, Watts RW, Cooper ME, for the CALM study
group. Randomised controlled trial of RAS in patient
with hypertension, microalbuminuria, noninsulin dependent diabetes. The candesartan and lisinopril
microalbuminuria study. BMJ 2000; 321: 1440-4.
58. CONSENSUS trial study group. Effects of enalapril
on mortality in severe congestive heart failure: Results of the cooperative North scandinavian enalapril
survival study. N Engl J Med 1987; 316: 1429-35.
59. SOLVD investigators. Effects of enalapril on survival
in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med
1991; 325: 293-302.
60. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al. Comparison
of candesartan, enalapril, and their combinations in
congestive heart failure: Randomised evaluation of
strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD)
pilot study. Circulation 1999; 100: 1056-64.
61. Cohn JN, Tognoni G. For the valsartan heart failure
trial ivestigators. A randomised trial of the angiotensin receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-75.
62. Pfeffer M, Swedberg K, Granger CB, et al. Effects of
candesartan on mortality and morbidity in patients
with chronic heart failure: The CHARM-overall
programme. Lancet 2003; 362: 759-66.
YAZIŞMA ADRESİ
Prof. Dr. Giray KABAKCI
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi
Kardiyoloji Anabilim Dal›
S›hhiye-ANKARA