kronik hepatit b tedavisi

KRONİK HEPATİT B
TEDAVİSİ
Prof. Hakan Bozkaya
II. Hepatoloji Okulu, Antalya 2008
HBV DNA Düzeyi ve Prognoz
“Survival distribution function”
1.00
HBV DNA <103
0.96
HBV DNA >103 – <105
RR*=1.7 (0.5–5.7)
0.92
0.88
HBV DNA >105
RR*=11.2 (3.6–35.0) – HSK
RR =15.1 (2.1-109.8) - Siroz
0.84
0.80
0
1
2
3
4
5
6
7
Sağ
ğkalıım (Yııllar)
8
9
10
11
12
58.545 erkek (%15 HBsAg +) ve 25.340 kadın (%11 HBsAg +) 8 yıl siroz ve HCC ile ilişkili mortalite
“Haimen City, China Cohort Study”
Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006; 101:1797–1803
Kronik HBV infeksiyonunun
tedavisinde acele etmeyelim
• Değil HBsAg, HBeAg serokonversiyonu açısından
bile tatmin edici ajan yok
– Tüm ajanların etkisinde immun kontrol önemli
• Bizde erişkin çağı öncesi bulaşı hakim
– İmmuntolerans (HBeAg+ infeksiyon)
– Tedaviye yanıt düşük. Histoloji önem taşır
– Erişkin HBeAg+ infeksiyon farklı
• Yıllık HBe seronversiyonu %5-15
– >2/3 hastada inaktif taşıyıcılık ile sonlanır ve son
derece iyi prognoza sahiptir (HBeAg- KHB’den ayır)
OLGU 1: MÇ, 27 yaş K
1998
HBeAgALT: 17
HAI: 8/1
H DNA: 104
2008
H DNA: 104-5
HBeAgALT: 20
HAI: 8/1
H DNA 104
Tedavi kararı algoritması
TASL 2007
•PEG IFN
•ETV
•ADF
•ETV
•ADF
•Kombi
Olgu 2: HÖ, 33 Yaş, E
PEG-IFNa2a
0
HBeAg+
ALT: 170
HAI: 10/1
H DNA 108
2.h
3.ay
6.ay
12.ay
HBeAg+
ALT: 70
H DNA -
HBeAgALT: 51
H DNA -
ALT: 1000
HBeAg+
ALT: 67
H DNA 103
18.ay
HBeAgHBeAb+
ALT: 40
H DNA -
NAİV HASTADA HANGİSİ İLK
PEGIFN
(Aşağıdaki tüm özellikler)
-Kontrendikasyon yok
-Nonsirotik*
-HBeAg+
-ALT≥x5
-HBV DNA<109 k/ml
* Kompanse ve dekompanse
ENTEKAVİR
LAMİVUDİN
(Aşağıdaki tüm özellikler)
PEGIFN ve LAM dışı Nonsirotik*
HBeAg(Siroz dahil)
HBVDNA≤105 k/ml
HBeAg serokonversiyonlu hastalar (%)
Bazal ALT Düzeyinin önemi
PEG-IFN alfa-2a + plasebo
PEG-IFN alfa-2a + lamivudin
Lamivudin
60
%41
40
%37
%30
%29
%20
20
0
%28
%27
%20
%16
27/92
19/93
≤2 x ULN
19/96
36/121
30/111
2–5 x ULN
20/129
24/58
25/67
13/47
>5 x ULN
ALT
Lau G ve ark. AASLD 2004
Bazal özelliklere göre yanıt
Cooksley EASL 2005
PEGIFN tedavisi sırasında oluşan alevlenmeler
Flink, H J et al. HBV 9901 study group Gut 2005;54:1604-1609
Neden IFN sınırlı hastada?
(HBsAg serokonversiyon oranları)
PEG-IFN α-2a[2]
24
24
21
21
18
18
15
Patients (%)
Patients (%)
PEG-IFN α-2b[1]
14%
12
9
6
3
9%
3%
2%
15
12
9
6
3
0
0
B
C
D
A
n = 90 n = 23 n = 39 n = 103
22%
2%
0%
0%
A
B
C
D
n = 23 n = 76 n = 162 n = 9
1. Flink HJ, et al. HBV 9901 study group Am J Gastro. 2006;101:297-303.
2. Hadziyannis S, et al. EASL 2005.
NAİV HASTADA HANGİSİ İLK
PEGIFN
ENTEKAVİR
(Aşağıdaki tüm özellikler)
-Kontrendikasyon yok
-Nonsirotik*
-HBeAg+
-ALT≥x5
-HBV DNA<109 k/ml
* Kompanse ve dekompanse
LAMİVUDİN
(Aşağıdaki tüm özellikler)
PEGIFN ve LAM dışı
(Siroz dahil)
Nonsirotik*
HBeAgHBVDNA≤105 k/ml
ALT<x5
Nükleos(t)id Analoglarının kullanımı
ile ilgili düşünceler
Direnç oranları
Lamivudin Adefovir Entekavir
HBeAg(+) hastalarda
HBeAg serokonversiyon
oranı
70
60
50
100
HBeAg(-) hastalarda
virolojik cevaplılık oranı
90
70
60
50
40
30
20
10
0
80
70
60
40
50
30
40
30
20
20
10
10
0
0
1.yıl
•
2.yıl
3.yıl
4.yıl
29
5 yıl
4 yıl
3 yıl
2 yıl
1 yıl
LAM
1.yıl
2.yıl
3.yıl
ADV
ETV
LdT
4.yıl
Güçlü antiviral seçilmeli
– Havuzdaki mutantta “seçilme baskısı” yapmaz. Hastada gösterilmeli (monitörizasyon)
•
Ekleme rejimi uygulanmalı
– Ardısıra tedavi ile “çok ilaca dirençli mutant”
•
Anti-viral kombinasyondan faydalanabilecek hastalar ortaya konmalı
– Etkisi? Pahalı. Direnç az. Yüksek viremik, havuzu kompleks, sirotik hasta?
Naiv hastada neden ETV
HBeAg+ hastada
• Log azalma> 7 log
• 3. yıl
– HBV DNA<300 k/ml
– ALT normal
– HBe serokonversiyon
– Direnç
%87
%85
%39
<%1
• Multipl değişiklik (2 vuru) gerekli
NEDEN BİR GRUPTA LAMİVUDİN
İLK SEÇENEK VERİLEBİLİR
• Tedavinin 4. haftasında HBV DNA< 4 log
kopya/ml, 5 yıllık tedavide (HBeAg+) ideal
cevabı öngörebilir (%100)
• Bazal HBV DNA≤105 k/ml, 6 ve 12. ay
PCR- (<4x102 k/ml) olgularda (10 yıl izlem)
direnç gelişmez
Yuen J Hepatology 2007
Bömmel EASL 2008
Tedavi süresi
• PEGIFN (6?-24 ay)
• Oral antiviral
– HBeAg+: HBe serokonversiyonundan >6 ay
– HBeg-: ≥5 yıl veya HBsAg serokonversiyonu
TEDAVİ DENEYİMLEMİŞ HASTALAR
Olgu 3: AÇ 46 yaş, K
6/99
IFN
3x10
6 ay
HBeAgALT: 200
HAI: 11/1
H DNA+
3/08
LAM (R)
12 ay
HBeAgALT: 160
DNA>2000 p
LAM
14 ay
LAM
+
ADF
ADF
3 ay
42 ay
HBeAg+
ALT: 750
DNA:3500 p
Mut: ?
ADF+LAM
18 ay
DNA:7X106
181V
7X106
ADF
+
ETV
3 ay
2X104
Nükleoz(t)id analogu direncinde tedavi
• Ardısıra (özellikle çapraz direnç+ ajanlar) veya yetersiz
“ad on”, ilaç/çok ilaca dirençle sonuçlanabilir
• LAM dirençlide ETV uygun değil
– Direnç 4. yıl %39
– İstisna (nadir) 181 değişikliği. İn vitro tenofovire azalan duyarlık
sağlarken entekavire duyarlı
• LAM veya LAM+ADF dirençlilerde LAM+ADF öncelikli
– Kombinasyonda 2-3 yılda %2-4 oysa monoterapide >%20 ADF
direnci gelişir
Rapti Hepatology 2007
Peters Gastro 2004
Lambertico Gastro 2007
Yatsuji J Hepatol 2008
Villet J Hepatol2008
Tedavi deneyimlemişler
TEDAVİ
NOT
PEGIFN YANITSIZ
Entekavir
LAMİVUDİN DİRENÇLİ
Lamivudin+Adefovir
+Tenofovir
LAMİVUDİN+ADEFOVİR
DİRENÇLİ (İSTİSNA)
Lamivudin+Adefovir
+Tenofovir
ADEFOVİR PRİMER
YANITSIZ
Entekavir
Tenofovir?
ENTEKAVİR DİRENÇLİ
Lamivudin+Adefovir
Entekavir+Adefovir
+Tenofovir
Mutasyona göre tedavi
LAM
204
+ADF
236
+ADF
181
+TNV
194
ETV?
TNV?
ETV
LAM
181
LAM
204
184, 202, 250
+ADF
236
+ADF
181
+TNV
194
+TNV+ETV
Nükleoz(t)id analogları ile yanıt
durumuna göre dinamik tedavi
0
Primer yanıtsız
Parsiyel yanıt
LAM
Tümü
Hızlı (LAM)
1. ay
3. ay
6. ay
Yavaş (ADF)
12. ay
<1 log ↓
HDNA>103 k
Virolojik yanıt kırılması ≥ 1 log artış
HDNA>103 k
SONUÇ
• Konsensuslar (algoritmalar) yol gösterici
olmakla beraber tedavi giderek
bireyselleşmekte
• Eldeki ilaçlarla kombinasyon ve yeni tedavi
rejimlerinin etkilerinin ortaya konması ile
tedavi yaklaşımlarımızın gelişeceği
muhakkak