201-204 Ailevi Akdeniz

Türkiye Tıp Dergisi 2000; 7(4): 201-204
Derlemeler/Reviews
Ailevi Akdeniz Ateşinin Değişen Yüzü:
Patofizyolojide ve Tan›da Genetik Özellikler
Ahmet Alper KIYKIM, Bülent ALTUN, Mustafa ARICI
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Nefroloji Bilim Dal›, ANKARA
GİRİŞ
Ailevi akdeniz ateşi (FMF), çoğunlukla Akdeniz ülkeleri toplumlar›nda, özellikle de Kuzey Afrika yahudilerinde, Ermenilerde ve Anadolu Türklerinde
görülen, tekrarlayan ağr›l› poliserozit ataklar›yla karakterize, sebebi tam olarak bilinmeyen herediter bir
hastal›kt›r. Akdeniz d›ş› toplumlarda da sporadik
olgular bildirilmiştir. Kal›tsal ateşli hastal›klar›n (hiperimmünglobulin-D sendromu-HIDS-, tümör nekrozis faktör-reseptör-1 ilişkili periyodik ateş sendromu-TRAPS-, gibi) en s›k görülenidir.
FMF PATOFİZYOLOJİSİ
FMF’in en belirgin özelliği plevra, periton ve sinovya gibi serozal yüzeyleri etkileyen inflamatuvar reaksiyondur. Akut ataklar s›ras›nda polimorfonükleer
lökositlerin (PMNL) kemotaksisinde art›ş ve granülositlerin serozal membranlara yoğun bir şekilde yer-
The Changing Face of Familial Mediterranean
Fever: The Genetic Features in Pathophysiology
and Diagnosis
Anahtar Kelimeler: Ailevi Akdeniz ateşi, genetik
özellikler.
Key Words: Familial Meditarian fever, genetic features.
leşimi sözkonusudur (1). Plevral, peritoneal ve sinoviyal eksudada dominant hücreler PMNL’lerdir (1).
Bunun yan›nda akut ataklar s›ras›nda inflamatuvar
sitokinlerde (özellikle “tümör nekroz faktor-α TNFα; interleukin-1, IL-1; soluble interleukin-2 reseptörü, sIL-2R; IL-6, IL-8 ) belirgin art›ş gözlenir (2-4).
Yak›n zamana kadar FMF’in inflamatuvar ataklar›n›
aç›klama amac›na yönelik birçok hipotez ileriye sürülmüş ancak kesin bir sonuç elde edilememiştir. Bu
hipotezler;
1. İnflamasyon mediatörlerinin biyosentezinde yer
alan lipokortin proteinlerinde bir bozukluk olduğu,
2. İnflamatuvar cevab›n inhibitör düzenleyicilerinde
kal›tsal bir eksiklik olduğu (5),
3. Metaraminol infüzyonunun ataklar› ortaya ç›karabilme özelliğine dayanarak FMF’in katekolamin
metabolizmas›yla ilgili bir sorun olduğu (6),
4. FMF’in klinik belirtilerinin (artrit, ateş ve poliserozit) sistemik lupus eritematosus (SLE) ile benzerliğine dayanarak altta yatan olas› bir otoimmün
olay›n varolabileceği şeklinde idi (7,8).
Ancak bu hipotezler doğrulanamad›ğ› gibi antitezler
ve çal›şmalarla çürütülmüştür. Örneğin, FMF’li hastalarda dolaşan otoantikor saptanamamas› ve hastalar›n semptomlar›n›n steroid veya diğer immünsüpresyon yap›c› ajanlara yan›t vermemesi otoimmün hipotezleri çürütmüştür (7,8). FMF ile class I ve class II
201
Kıykım AA, Altun B, Arıcı M
doku antijenleri aras›nda da bir bağlant› bulunamam›şt›r (9).
FMF GENİ ve MUTASYONLAR
FMF, aile içinde Mendel’in kal›t›m yasalar›na uyan
(otozomal dominant ve otozomal resesif) geçiş örnekleri gösteren herediter bir hastal›kt›r. Son dekatta
yap›lan moleküler genetik çal›şmalar ile FMF’ten sorumlu olabilecek gen ortaya konmuştur. Oluşturulan
uluslararas› iki ayr› FMF konsorsiyumu (ilki ABD,
İsrail ve Avustralya; ikincisi Frans›z ve İsrailli gruplardan oluşmuştur) Eylül 1997’de bulgular›n› birbirlerinden bağ›ms›z ve senkronize şekilde rapor ederek
FMF genini, kodlad›ğ› proteini ve mutasyonlar›n›
bildirmişlerdir (10,11). Çal›şmalar, 16 nolu kromozomun k›sa kolunda (16p13.3), 10 exondan oluşan,
3.7 kilobaz uzunluğundaki genin, 781 aminoasitlik
bir protein sentezini, “marenostrin/pyrin”, kodlayan
transkripsiyonun FMF geni (MEFV) olduğunu ortaya konmuştur (10,11). MEFV’de exon 10’da kesin
olarak tan›mlanm›ş 3 mutasyon vard›r (Tablo 1)
(10,11). Son y›llarda bu mutasyonlara İran, Yunanistan ve Hindistanl› hastalarda saptanan 3 yeni mutasyon (T681I, M694I ve ∆M694) ile Frans›z grubunun
saptad›ğ› 8 mutasyon (ekzon-2’de E148Q, E167D ve
T267I; ekzon-5’te F479L; ekzon-10’da I692delK695R, A744S ve R761H) daha eklenmiştir
(12,13). Sağl›kl› bireylerde belirlenememesi, bu mutasyonlar›n FMF patogenezinde önemli bir yeri olduğuna işaret etmektedir. İsrailli araşt›rmac›lara göre
taş›y›c› kromozomlar›n %70’inde M694V ve V726A
mutasyonlar› saptanm›şt›r. Baz› aile bireylerinde ise
homozigot ya da heterozigot 3 mutasyon birden saptanmaktad›r (14). Etnik topluluklara göre mutasyon
yüzdeleri ve say›lar› değişmektedir. FMF hastalar›nda, mutasyonlar d›ş›nda MEFV geninde belirlenen
ve klinik anlam›n›n henüz ortaya konamad›ğ› 15 sekans varyasyonu ise MEFV gen polimorfizmi (sessiz
baz değişimleri ya da intronik varyasyonlar) olarak
tan›mlanm›şt›r (Tablo 2) (15).
Bir k›s›m araşt›rmac›lar bu mutasyonlar›n FMF’li
hastalarda dolaş›mda ortaya ç›kan ve kromozomal
hasarlara neden olan klastojenik (DNA’da yap›sal
hasara neden olan) faktörlere, lipid peroksidasyon
ürünleri ve baz› sitokinlere bağl› olduğunu ve bu
özelliğin; süperoksit dismutaz enzimiyle tamamen,
araşidonik asit metabolizma inhibitörleriyle k›smen
engellenebildiğini savunmaktad›rlar (16). Ayn› zamanda FMF’li hastalarda nötrofillerin spontan oksijen radikal üretimi de artm›ş olarak bulunmuş ve bunun klastojenik etkiyi artt›rd›ğ› bildirilmiştir (17).
Marenostrin/Pyrin ve Patofizyolojideki Yeri
MEFV gen ürünü proteinin, “marenostrin/pyrin”,
fonksiyonunun belirlenmesi sadece FMF patogeneziyle ilgili değil, klasik genel inflamatuvar yan›t›n
daha da ayd›nlanmas›na ›ş›k tutacakt›r. Marenostrin/pyrin ile “Regulatory Protein T-Lymphocyte-1
(rpt-1)”, (interleukin-2α arac›l› gen ekspresyonu inhibitörü) aras›nda %23’lük bir homoloji olduğu gösterilmiştir (18). Buna dayan›larak, olas›l›kla, inflamasyon mediyatörlerinin inhibitörü olarak fonksiyon
gördüğü düşünülmektedir. Normal immün yan›t s›ras›nda proinflamatuvar uyar›lar›n olgun PMNL’lerdeki etkinliği, özellikle bu hücrelerde eksprese olmas›
sebebiyle marenostrin/pyrin taraf›ndan dengelendiği
düşünülmektedir (10,11). Proteini kodlayan gendeki mutasyonun, konakç› kontrolünü devre d›ş› b›rakt›ğ› ve mikrotübüler aktivasyona yol açarak
Tablo 2. MEFV gen polimorfizmi (15).
Nükleotid varyantı
Kodon
Yerleşim
306, T→C
102
Exon-2
414, A→G
138
Exon-2
495, C→A
165
Exon-2
605, G→A
202
Exon-2
942, C→T
314
Exon-3
-
Intron-4
474
Exon-5
1356 + 44, A→G
Tablo 1. FMF geninde (MEFV) tan›mlanm›ş en s›k
üç mutasyon.
Mutasyon
M680I
M694V*
V726A
1428, A→G
476
Exon-5
Tanımlama
1503, C→T
501
Exon-5
Nükleotid 2040’ta methionin yerine izolözin gelmesiyle
1518, C→T
506
Exon-5
G→ C transversiyonu
1530, T→
510
Exon-5
Nükleotid 2080’de methionin yerine valin gelmesiyle
1588 - 69, G→A
-
Intron-5
A→ G transisyonu
1759 + 8, C→T
-
Intron-8
Nükleotid 2177’de valin yerine alanin gelmesiyle
1760 - 30, T→A
-
Intron-8
588
Exon-9
T→ C transisyonu
* En belirgin genotip-fenotip korelasyonu olan mutasyon.
202
1422, G→A
1764, G→A
Türkiye Tıp Dergisi 2000; 7(4): 201-204
PMNL’lerin inflamasyon alan›na aş›r› şekilde göçlerine neden olduğu ileri sürülmüştür. MEFVmRNA’s›n›n kemik iliğinde veya prepromiyelositik
hücre serisinde tespit edilmemiş olmas› bu proteinin
yaln›zca matür lökositlerin aktivasyonlar› s›ras›nda
eksprese edildiği hipotezini güçlendirmektedir (10).
Bir başka önemli nokta, peritoneal ve sinovial hücrelerde marenostrin/pyrin ekspresyonunun olmamas›
dokuya özgül etkinliğinin olmad›ğ›n› göstermektedir. Nötrofillerde pyrin gen mutasyonu, bu hücrelerde kontrolsüz bir aktivasyona ve serozal yüzeylere
göç etmelerine neden olabilir. Ancak hedef dokular›n
neden serozal yüzeyler olduğu konusu henüz aç›kl›k
kazanmam›şt›r.
FMF Gen Mutasyonlar› ve Genotip/Fenotip
Korelasyonu
FMF’te gelişen amiloidoz AA tipi, sekonder veya reaktif amiloidozdur. Genotip/fenotip korelasyonun en
belirgin olduğu durum, marenostrin/pyrin genindeki
M694V/M694V homozigot mutasyondur. Bu mutasyonu taş›yan FMF hastalar›nda klinik daha ağ›r,
ataklar daha s›k, kolşisin gereksinimi daha fazla ve
amiloidoz gelişimi önemli derecede daha yüksektir
(Tablo 3) (15). Amiloidoz gelişim s›kl›ğ›n›n daha
yüksek oluşunun genetik özellikle doğrudan m› ilişkili olduğu yoksa bu mutasyonlu bireylerde hastal›k
seyrinin daha agresif olmas›na m› bağl› olduğu noktas› henüz karanl›kt›r. FMF’li hastalarda klinik yak›nmalar ve hastal›k ciddiyeti değişkendir (19,20).
FMF’DE KLASİK TANI YÖNTEMLERİ ve
MOLEKÜLER TANI YÖNTEMLERİ
FMF tan›s›, patognomonik klinik belirti ve bulgular
ile birlikte basit biyokimyasal parametrelere dayan›larak konmaktad›r (Tel Hashomer kriterleri) (21).
Ancak atipik belirtilerin olmas›, belirtilerin geç yaşta
ortaya ç›kmas› ya da aile öyküsünün olmay›ş› gibi
faktörler baz› hastalarda tan› konulmas›n› güçleştirmekte ve geciktirmektedir. FMF geninin bulunmas›
tan›da moleküler genetik yöntemlerin geliştirilmesine de öncülük etmiştir. Genotipleme çal›şmalar› için
konulan endikasyonlar›n artt›r›lmas›, atipik birçok
olgunun belirlenmesini sağlam›şt›r. Homozigot gen
mutasyonlar›n› taş›yan baz› bireylerin asemptomatik
olmas›n›n belirlenmesi bu yöntemlerin kazançlar›n›
daha şimdiden ortaya koymaktad›r. MEFV geni
exon-10’da direk sekanslama ve polimeraz zincir
reaksiyonu (PCR) ile bu genlerin amplifikasyonu ile
klasik mutasyonlar belirlenmektedir. Exon-2, -3 ve 5’teki mutasyonlar “Denaturing Gradient Gel Electrophoresis (DGGE)”, restriksiyon enzim analizi ve
direk sekanslama yöntemleri tan›mlanm›şt›r (22).
Sonuç olarak, moleküler genetik metodlar›n FMF tan›s›nda kullan›lmas›, tam olmayan penetranslar ve
psödodominant hastal›k fenotiplerinin belirlenmesi
ve FMF gen analizlerinin prognostik yönlerinin ortaya konmas› baz› konular için yararl› olabilir:
1. Genetik konsültasyon işbirliği ile, şüpheli olgularda, daha ilk atakta bile hastal›k tan›s› konabilecektir. Böylece gereksiz kolşisin kullan›m› önlenecek, laparotomiye kadar giden gereksiz invaziv tan›sal yaklaş›mlar›n önüne geçilmiş olacakt›r.
2. İlk prezantasyonu amiloidoz olan riskli (örneğin
aile öyküsü olan) hastalarda, asemptomatik dönemde genetik inceleme ile hastal›k tan›s› konup
kolşisin tedavisinin erkenden başlanmas›na olanak verebilir. Böylece son dönem böbrek yetmezliği gibi giderilmesi zor ve maliyeti yüksek sorunlar önlenebilecektir.
Moleküler araşt›rmalar›n geliştirilmesi ve genişletilmesiyle hastal›k tan› ve tedavisinde yeni yollar aç›lacağ› kuşkusuz gibi görünse de geniş popülasyonlara
yay›lm›ş çal›şmalara gereksinim duyulmaktad›r.
KAYNAKLAR
Tablo 3. MEFV loküsündeki genotiple ilişkili renal
amiloidoz s›kl›ğ› (15).
1.
Genotip
Sıklık*
2.
M694V/M694V, homozigot
10/10
M694V/V726A
1/8
M694V/M680I
2/4
V726A/M680I
2/3
V726A/V726A
1/3
M680I/R761H
0/1
* Farklı serilerde amiloidoz tanısı almış hastalarda mutasyon sıklığı.
3.
4.
Bar-Eli M, Ehrenfeld M, Levy M, et al. Leucocyte
chemotaxis in recurrent polyserositis (FMF). Am J
Med Sci 1981; 281: 15-8.
Özy›lkan E, Şimşek H, Telatar H. Tumor necrosis
factor in familial mediterranean fever. Am J Med
1992; 92: 579-80.
Erken E, Güneşaçar R, Özbek S, et al. Serum soluble
interleukin-2 receptor level in familial mediterranean
fever. Ann Rheum Dis 1996; 55: 852-5.
Kiraz S, Ertenli İ, Ar›c› M, et al. Effects of colchicine
on inflammatory cytokines and selectins in familial
mediterranean fever. Clin Exp Rheum 1998; 16: 7214.
203
Kıykım AA, Altun B, Arıcı M
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
204
Matzner Y, Ayesh S, Hochner-Celniker D, et al. Proposed mechanism of the inflammatory attacks in familial mediterranean fever. Arch Intern Med 1990;
150: 1289-91.
Barakat MH, El-Khawad AO, Gumaa KA, et al. Metaraminol provacative test: A specific diagnostic test
for familial mediterranean fever. Lancet 1984; 1:
656-7.
Ben-Chetrit E, Levy M. Autoantibodies in familial
mediterranean fever (recurrent polyserositis). Br J
Rheumatol 1990; 29: 459-61.
Swissa M, Schul V, Korish S, et al. Determination of
autoantibodies in patients with familial mediterranean fever and their first degree relatives. J Rheumatol
1991; 18: 606-8.
Schlesinger M, Ilfeld DN, Zamir R. Brautbar C. Familial mediterranean fever: No-linkage with HLA.
Tissue Antigens 1984; 24: 65-6.
The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial mediterranean fever.
Cell 1997; 90: 797-807.
The French FMF Consortium. A candidate gene for
familial mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17:
25-31.
Booth DR, Gillmore JD, Booth SE, et al. Pyrin/Marenostrin mutations in familial mediterranean fever. Q
J Med 1998; 91: 603-6.
Bernot A, da Silva C, Petit JL, et al. Nonfounder mutations in the MEFV gene establish this gene as the
cause of familial mediterranean fever (FMF). Hum
Mol Genet 1998; 7: 1317-25.
Eisenberg S, Aksentijevich I, Zuoming D, et al. Diagnosis of FMF by molecular genetics method. Ann Intern Med 1998; 129: 539-42.
Cazeneuve C, Sarkisian T, Pécheux C, et al. MEFVgene analysis in Armenian patients with mediterranean fever: Diagnostic value and unfavorable renal
prognosis of the M694V homozygous genotype-Genetic and Therapeutic implications. Am J Hum Genet
1999; 65: 88-97.
16. Emerit I, Arutyunyan R, Sarkisian T, et al. Oxyradical-related chromosome damage in patients with familial mediterranean fever. Free Radic Biol Med
1993; 15: 265-7.
17. Sarkisian T, Emerit I, Arutyunyan R, et al. Familial
mediterranean fever; clastogenic plasma factors correlated with increased O2 free radical production by
neutrophils. Hum Genet 1997; 101: 238-42.
18. Patarca R, Freeman GJ, Schwartz J, et al. Rpt-1, an
intracellular protein from helper/inducer T-cells that
regulates genes expression of interleukin-2 receptor
and human immunodeficiency virus type-1. Proc Natl
Acad Sci USA 1988; 85: 2733-7.
19. Pras M, Bronshpigel N, Zemer D, Gafni J. Variable
incidence of amyloidosis in familial mediterranean
fever among different ethnic groups. John Hopkins
Med J 1982; 150: 22-6.
20. Pras M, Livneh A, Balow JE Jr, et al. Clinical differences between North African and Iraqi Jews with familial mediterranean fever. Am J Med Genet 1998;
75: 216-9.
21. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for
the diagnosis of familial mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997; 40; 1879-85.
22. Grateau G, Pécheux C, Cazeneuve C, et al. Clinical
versus genetic diagnosis of familial mediterranean
fever. Q J Med 2000; 93: 223-9.
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Ahmet Alper KIYKIM
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi,
Nefroloji Bilim Dal›,
06100, S›hhiye-ANKARA