hıv pozitif hastalarda sık görülen malign hastalıklar ve tedavi yönetimi

HIV POZİTİF HASTALARDA SIK
GÖRÜLEN MALİGN HASTALIKLAR
VE TEDAVİ YÖNETİMİ
Dr. Banu Öztürk
Gaziosmanpaşa Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Tokat
5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi 19-23 Mart 2014-Antalya
Sunum planı
•
•
•
•
Patogenez
Epidemiyoloji
Klinik özellikler
Tedavi prensipleri
4/2/2014
• Giriş
• AIDS-ilişkili maligniteler
• Kaposi sarkomu
• Non-Hodgkin lenfoma
• Preinvaziv ve invaziv servikal neoplaziler
• AIDS ilişkili olmayan maligniteler
• Sonuç
2
• HIV enfekte bireylerde malignite gelişme riski artmıştır.
• HIV ilişkili maligniteler yani Kaposi sarkomu (KS), non-Hodgkin
lenfoma (NHL) ve invaziv servikal kanser ilerlemiş HIV
enfekiyonunda sık görülür.
• Bu maligniteler AIDS-ilişkili maligniteler (AIDS-defining
malignancy-ADM) olarak adlandırılır
• AIDS’li hastalarda görülen kanserler daha ciddi ve kür şansı
daha az malignitelerdir.
• HIV enfekte bireylerin 1/3’ü malignite sonucu ölür, bunların
%42’si ADM, %58’i non-ADM’dir.
• AIDS hastalarında 24 aylık sağkalım oranları KS için %58,
sistemik NHL için %41, primer beyin NHL için %29 olarak
bildirilmiştir
4/2/2014
Giriş
3
Patogenez
• Anti-retroviral tedavi (ART) öncesi azalmış CD4 sayısı artmış KS ve NHL insidansı ile
koreledir.
• ART kesildiğinde bazı inflamatuar sitokin düzeylerinde (IL-6 gibi) artış ve kanser
insidansında artış olduğuna dair bulgular mevcuttur.
4/2/2014
• Progresif immün yetmezlik:
• Onkojenik süreçlere etki: (protoonkogen aktivasyonu, tümör supresor
gen aktivite kaybı gibi) maligniteyi artırdığı düşünülmektedir.
• Diğer onkojenik viruslarla koenfeksiyona sıklığında artış.
• HHV-8, HPV, EBV, HBV, HCV enfeksiyonları
• Çevresel maruziyet;
• sigara ve alkol
• HIV enfeksiyonu tütün gibi çevresel faktörlerin onkojenik etkisine hücreyi daha duyarlı
hale getirebilir.
4
• İlk olarak 1981 yılında genç, homoseksuel bir erkekte eşlik
eden daha sonra AIDS olarak refere edilen ciddi bir immun
supresyonla beraber Kaposi sarkomunun tanımlanmıştır
• KS gibi NHL ve invaziv servikal kanser insidansı HIV enfekte
immunsuprese bireylerde beklenmeyen şekilde artmış, bu
maligniteler AIDS-ilişkili tümörler (ADM) olarak adlandırılmıştır
4/2/2014
Epidemiyoloji
5
• Araştırma grubundaki (yani HIV enfekte bireyler) gözlenen
vaka sayısı ile normal populasyonda beklenen sayıyı kıyaslayan
bir yöntemdir.
• cART döneminde ADM’lerden KS ve NHL inisidansları azalmış
ancak servikal kanser SIR oranı değişmemiştir.
• AIDS ilişkili olmayan maligniteler için SIR oranları 2-3 arasında
bildirilmiş, ART ile HL artmış ancak akciğer, karaciğer ve anal
kanser gibi diğer maligniteler için SIR oranları üzerinde ART’nin
bir etkisi olmamıştır.
4/2/2014
Standardize insidans oranı (SIR)
6
• ●Swiss HIV Cohort study, ART öncesi HIV enfekte
populasyonda genel populasyona göre KS için SIR 246, tüm
malignitelerin %51’i, ADM’lerin %58’ni oluşturuyor. Geç ART
(2002-2006) döneminde genel populasyona göre 23 kat daha
yüksek, tüm malignitelerin %10, ADM’lerin %30’unu
oluşturuyor
• ●HIV infekte olmayan bireylere göre relatif NHL insidansında
progresif düşüş mevcut (ART öncesi, erken ve geç ART
dönemleri için SIR oranları sırasıyla 103, 27, and 16)). NHL
tüm malignitlerin sırasıyla %36, 28, ve 23’ünü oluşturur.
• ●US verileri benzer. Pre-ART (1990-1995) ve yaygın ART
kullanımı (1996-2002) dönemlerinde KS insidansı yılda 100bin
kişide 1839’dan 335’e, NHL insidansı 1066’dan 390’a
düşmüştür. NHL’da bu ilişki DBBHL ve SSS lenfoması ile
sınırlıdır.
4/2/2014
ADM-SIR
7
Malignite
HIV-enfekte bireyler
Transplant alıcıları
Kaposi sarkomu
3640
208
Servikal kanser
1-22
1.5-2.5
Non-Hodgkin lenfoma
22.6-353.5
5.5-9.9
Non-AIDS-defining
maligniteler
1.6-2.8
2.5-4.1
Anal kanser
19.6-50
2.8-10.3
Akciğer kanseri
1.4-4.5
1.7-2.1
Hodgkin lenfoma
3.6-18
2.2-8
Karaciğer kanseri
1.9-22.2
1.1-3.2
AIDS-defining
maligniteler
4/2/2014
İmmünsupresif bireylerde genel populasyona
göre malignite insidansları (SIR)
8
Anti-retroviral tedavi (ART)
• Yeni sınıf anti-HIV ilaçları olarak proteaz inhibitörlerinin 1996
yılında tanımlanmasıyla başlamış
• HIV enfekte hastalardaki malignite spektrumunu da değiştirmiştir.
• ADM’ler zaman içinde azalmış, non-ADM’ler (HL, akciğer,
karaciğer, anal maligniteler) ön plana çıkmaya başlamıştır
4/2/2014
• Kombine antiretroviral tedavi (cART) dönemi:
• ART ile:
• CD4 sayısının normalizasyonu ile ortaya çıkan bir immünolojik
yanıt
• HIV viral replikasyonunun tama yakın baskılanması ile oluşan bir
virolojik yanıt
• İmmünolojik ve virolojik yanıt immün sistemin kısmen onarımını
sağlar ve böylece fırsatçı enfeksiyonların insidansı azalır, NHL ve
KS gelişme riski azalır ve sağkalım uzar
9
ART -ADM ilişkisi
Pre-ART (1985-1996)
88%
4/2/2014
ADM yüzdesi
Erken_ART (1997-2001)
Geç_ART (2002-2006)
47%
33%
10
ADM
• ART ile KS ve NHL azalmış (bu azalma santral ve diffüz büyük B
hücreli lenfomada)
• KS ve NHL insidansı CD4 sayısı ile ters orantılı
• Ancak servikal kanserde değişim yok
• ART ile Non-ADM artışı pek çok nedene bağlı (ART öncesi pek
çok başka ölüm nedeni var)
• Çocuklukta HIV enfeksiyonu malignite riskini daha da artırır
4/2/2014
İnsidans
11
Yüksek greyd
Agresif seyir
Yüksek relaps
riski
Tanıda ileri
evre
Tedavi
başarısızlığı
Tarama
programları
4/2/2014
Hızlı
progresyon
önlem
Erken
başlangıç yaşı
sonuç
HIV-pozitifliği
HIV pozitif bireylerde görülen
malignitelerin klinik özellikleri
Sigarayı
bırakma
Aşılama
12
• HIV enfekte bireylerin kanser tedavisi HIV enfekte olmayan
bireylerle aynı genel prensiplere sahiptir. (erken evrede küratif
adjuvant tedaviler ileri evrede palyatif tedaviler verilir)
• Ancak sitotoksik kemoterapinin ART ile birlikte kullanımı adidif
toksisite (nörotoksisite, myelotoksisite, hepatotoksisite), ilaçilaç etkileşimi ve immünsupresyonun artmasına yol açabilir.
• Tedavide sitotoksik ajan seçimi toksisiteyi artırmayacak ya da
etkileşime girmeyecek ajanlar olarak yapılır .
• ART kesilmesinden çok doz ayarlama ya da ilacın değiştirilmesi
yoluna gidilir.
4/2/2014
HIV pozitif bireylerde görülen malignitelerin
tedavisinde genel prensipler
13
• HIV’e bağlı ek lezyonlar ( reaktif lenfadenopatiler, malignite ile
ilgisi olmayan görüntüler) evrelemede hatalara yol açabilir
• Gecikmiş AIDS-artmış postop enfeksiyonlarda artmış risk ilişkisi
• HIV ilişkili komorbidite, kötü performans-tedaviye olumsuz etki
ile ilişkili
4/2/2014
Tedavi-Diğer sorunlar
14
• ART ile HIV enfekte bireylerde yaşam süresi uzamış hastalık
kronikleşmiştir
• Bu nedenle ADM ve non-ADM’ler önem kazanmıştır
• İlaç-ilaç etkileşimi ve overlap yapan toksisiteler nedeni ile T.
Onkolog ile İnfeksiyon hst. uzmanı işbirliği yapmalı.
• Ancak overlap toksistesi ihtimali varsa:
4/2/2014
ART altında sistemik anti-neoplastik tedavi
• Alternatif bir kemoterapi seçimi
• Farklı toksisite profiline sahip alternatif bir ART seçimi
• ART’e geçici süre ara verilmesi
15
• Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs): didanosine
ve stavudine ciddi periferik nöropati yapar var olan nöropatiyi
ağırlaştırabilir
• Platinum bileşikleri, taksanlar ve vinca alkaloidleri
nörotoksisite yapar, genelde kümülatif ve doz ilişkilidir
• Doz modifikasyonları yapılabilir
4/2/2014
Nörotoksiste
16
• KI supresyonu özellikle nötropeni HIV enfeksiyonunun önemli
bir komplikasyonudur
• Zidovudin: ciddi nötropeni ile ilişkili
• Myelosupresif bir KT ile zidovudin kullanımından kaçınılmalı
başka bir revers transkriptaz inh kullanılmalı.
• Eğer zidovudin şartsa kemoterapi modifiye edilmeli.
4/2/2014
Myelotoksisite
17
• Didanosine, stavudine, ve zidovudine laktik asidoz ve steatozis
yaparak hepatoksisiteye yol açar
• Maraviroc allerjik özelliklerle nadiren hepatotoksisite yapar
4/2/2014
Hepatotoksisite
• Bu ajanlar karaciğerden metaolize olan KT başlamadan önce
kesilmeli değiştirilmelidir.
• Diğer nucleoside reverse transcriptase inhibitorleri (abacavir,
emtricitabine, lamivudine, ve tenofovir) ve bir non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitor (efavirenz) daha az
hepatotoksiktir ve tercih edilebilir.
18
• Serum bilirubin karaciğer fonksiyonlarını izlemede güvenli bir
marker, KT ajanlarının doz ayarlanması için bir rehber niteliği
taşır
• Bazı ART’ler (atazanavir ve indinavir) iUGT1A1 inhibe ederek
Gilbert’e benzer indirekt hiperbilirübinemi yaparlar
• Bu ajanları alan hastalarda transaminaz ve ALP ölçümü
karaciğer fonskiyonlarını izlemede daha güvenlidir.
• İndirekt hiperbilirübineminin tek başına hepatik disfonksiyon
göstergesi olduğuna dair veri yoktur.
4/2/2014
Hepatotoksisite-2
19
• Antiretroviral ajanlar (atazanavir , ritonavir boosted lopinavir ,
saquinavir ) uzamış QT yapar
• QT aralığını uzatan ajanlarla kullanımı aritmi ve ani ölümlere
yok açabilir.
• (eribulin, bazi TKI (sunitinib, vandetanib, dasatinib, crizotinib,
vemurofanib...))
4/2/2014
Kardiyotoksisite
20
4/2/2014
İlaç-ilaç etkileşimleri
ART
Sitokrom
p450
Substrat,
inducer,
inhibitor
Artmış
toksisite
Azalmış
etkinlik
21
22
4/2/2014
• Paklitaksel ve dosetaksel CYP sistemi ile metabolize edilir.
Nelbinafir ile beraber dosetaksel alan bir meme kanserli kadın
hastada respiratuar distres ve fatal febril nötropeni
bildirilmiştir
• Vinkalar CYP’nin br izoenzimi için substrat olup, ART altında
CHOP alan hastadalar ciddi nöropati, vinblastin ile öldürücü
etkiler bildirilmiştir
• Antrasiklinler için ciddi bir etkileşim bildirilmemiştir çünkü CYP
major metabolizma yolu değildir.
4/2/2014
İlaç-ilaç etkileşimleri
23
• İn-vitro çalışmalarda p glikoprotein ve başka MDR’lerle (ilaç
effluxu ile ilişkili) proteaz inhibitörleri etkileşimi gösterilmiştir
• Pegile doksorubisin ile ART alan bir hastada periferal kan
lökositlerinde geçici p glikoprotein ekspresyonu gösterilmiştir
4/2/2014
P-glikoprotein
24
• ART kesilmesinden çok modifikasyon önerilmekte
• Bazı istisnalar mevcut:
• OKHN öncesi hazırlık olarak YDT verilen hastalar: AIDS related
NHL’da EPOCH rejimi öncesi ART kesilirse toksisite olmadan
maksimum doz yoğunluğu sağlanabilir
4/2/2014
Tedavi
İleri kanser olgularında malignite tedavisi ART’nin önüne geçebilir
Yine de spesifik bir rehber YOK...
25
• AIDS ilişkili non-Hodgkin lenfoma
• Kaposi sarkomu
• Servikal neoplaziler
4/2/2014
AIDS-defining malignancies
(ADM)
26
• HIV pozitif hastaların %25-40’ında malignite gelişir ve %10’u
NHL’dır.
• Sistemik NHL AIDS-bağlı lenfomaların en sık görülenidir, primer
efüzyon lenfoma %1, SSS lenfoması %15 oranında görülür.
• AIDS-bağlı sistemik NHL agresif seyirli ve yüksek greydli
lenfomalardır.
• ART sonrası insidansta azalma olmuştur
• AIDS-bağlı lenfomaların %70-90’ı çok agresif, DLBCL
immünoblastik varyant ve Burkit lenfomadır.
• Genel populasyona gore çok agresif lenfomaların görülme riski
400, DLBL için 650, Burkit için 260 kat artmıştır
4/2/2014
AIDS ilişkili lenfomalar
27
AIDS ilişkili lenfomalar
•
•
•
•
•
Burkitt lenfoma (yaklaşık %25)
Diffuse large B cell lenfoma (DLBCL, yaklaşık %75)
Plasmablastic lenfoma (%5’den az)
T cell lenfoma (%1-3)
Indolent B cell lenfoma (%10’dan az)
4/2/2014
• Sistemik NHL (%80’in üzerinde)
• Primer santral sinir sistemi lenfoma (%15)
• Primer efüzyon lenfoma (%1)
28
• Thücreli lenfomalar ve indolent lenfomalar AIDS hastalarında
nadir görülür.
• CD4 sayısı NHL gelişimi için prediktif bir faktördür.
• Genellikle ilerlemiş HIV enfeksiyonunda, CD4 sayısı 100’ün
altında sıklığı artar (Burkit hariç)
• Ayrıca viral yük (plazma m-RNA düzeyi) prognozla ilişkilidir.
• Kontrolsüz HIV enfeksiyonu (Plazma HIV RNA düzeyi >100,000
kopya/mL’de NHL özellikle Burkit artar) önemli bir risk
faktörüdür
4/2/2014
AIDS-ilişkili lenfomalar
29
• Hodgkin lenfoma ise en sık non-ADM olup HIV enfekte
olmayan populasyona gore sıklığı 15-30 kat artmıştır.
• Ancak HL sıklığı ART ile azalmamış ve immun supresyon
derecesi ile ilişkili bulunmamıştır.
• AIDS hastalarında görülen HL kötü histoloji (%60 mikst
sellüler), EBV pozitifliği ile karakterizedir.
4/2/2014
AIDS-Hodgkin lenfoma
30
• AIDS ilişkili lenfomalar genelde B hücre kökenli
• B hücrelerinin kontrolsüz çoğalma ve terminal
diferansiyasyona girmemelerinden kaynaklanır
• İmmün supresyon EBV gibi virüslerin kontrolsüz çoğalmalarına
neden olur
• Dendritik hücre fonksiyonu bozulmuştır, sitokinler salgılanır ve
lenf nodu işlevi bozulur
• B hücreler viral tat proteini alır ve onkosupresor proteinler
disregüle olur
• Bcl-2 aktivasyonu, Bcl-6 disregülasyonu, c-myc aşırı
ekspresyonu
• P53 mutasyonu
4/2/2014
AIDS ilişkili lenfoma-patogenez
31
• İlerlemiş HIV enfeksiyonlarında, sıklıkla CD4 sayısının 100
hücre/mm3 olduğu, yüksek viral yük olan hastalarda ve AIDS
tanısından önce görülür
• HIV pozitif hastalarda sistemik NHL
4/2/2014
AIDS ilişkili NHL-klinik
• sık B semptomları,
• ekstranodal hastalık,
• alışılmadık tutulum yerleri (vücut boşlukları, rektum, yumuşak
doku)
• ileri evre hastalıkla karakterizedir
32
• GIS (en sık mide ve duedonum) %30-50 hastada ilk tutulum
bölgesi ve en sık ekstranodal tutulum bölgesidir.
• Düşük CD4 sayımı ile ilişkilidir.
• Karaciğer, kemik iliği ve pulmoner tutulum vakaların 1/3’ünde
görülür.
• Tanı anında %5-20 hastada SSS tutulumu olabilir (lenfomatöz
menenjit).
• Ekstranodal hastalık ve Burkit histolojide SSS tutulumu daha
sık görüldür.
• Evrelemenin bir parçası olarak riskli gruba BOS incelemesi
yapılmalıdır.
4/2/2014
Ekstranodal hastalık
33
• Kombine ART sayesinde artık AIDS-bağlı lenfomalar toksisitede çok
fazla bir artış olmadan standart doz kemoterapi ile tedavi
edilebilmektedir.
• Myelospresif etki nedeni ile zidovudin tercih edilmemelidir.
• Proteaz inhbitörleri içeren ART, içermeyen ART’e göre daha
myelotoksik olabilir, bu durum CYP3A inhibisyonuna bağlı olabilir.
• Ritonavir potent ibir CYP3A inhibitörüdür. Her ne kadar
konvansiyonel doz KT ile bu ajanların kullanımı kontraendike olmasa
da daha agresif veya yüksek doz tedavilerde alternatif ilaçlar tercih
edilebilir.
• Raltegravir temelli rejimler (integraz inhibitörü) hepatik
metabolizma olmaması ve ilaç etkileşimi olmaması nedeni ile tercih
edilebilir.
• Kemoterapi ile beraber cART kullanımı ile kemoterapi toleransı artar,
fırsatçı enfeksiyonlar azalır ve hem yanıt hem sağkalım oranları artar
4/2/2014
Tedavi-ART
34
• Kombinasyon KT esnasında ART’e PCP profilaksisi ile beraber
devam edilmelidir.
• Çok immünsüpresif hastalarda (CD4<50 hücre/microL)
mycobacteriıum aviıum kompleks (MAC) profilaksisi önerilir.
• Enterik bakteriler, herpes ve kandida profilaksisi önerilir
4/2/2014
Tedavi-antimikrobiyal
profilaksi
35
• Tedavi HIV enfekte olmayan bireyler gibidir
• Ancak hastalar çoğunlukla ileri evrededir
• Kemoterapi rejimi olarak CHOP temelli tedaviler yada doz
ayarlı EPOCH (Doz-ayarlı infuzyonel etoposide, vincristine, ve
doxorubicin, oral prednisone ve bolus doz-escalated
cyclophosphamide (daEPOCH)) önerilir
• CD4> 50/microL, yüksek growth fraksiyon (Ki 67 >%80), ya da
plasmablastik histolojide, doz ayarlı EPOCH (CD20+ ise
Rituksimab ile kombine) tercih edilmelidir
4/2/2014
DBBHL-tedavi
36
• CD20+ ise rituximab (ancak CD4>50/microL ise verilir, diğer
durumlarda bireyselleştirilmeli, eğer daha önce ART almadıysa
R, KT ve ART beraber yakın izlem ile antibiotik profilaksi ile
beraber verilebilir, ART altında son dönem bir AIDS hastasında
tek başına KT tercih edilebilir)
• Tedaviye rituximab eklenmesi CD4 sayısı, ART süresi, aa-IPI,
yaş, cins gibi etkenler ne olursa olsun yanıt oranlarını ve
sağkalımı uzatmaktadır
4/2/2014
Tedavi-Rituksimab
37
38
4/2/2014
• Agresif seyirli, c-myc disregülasyonu ile karakterize hastalık
• CHOP gibi standart rejimlere yanıt kötü
• Yoğun kemoterapi şemaları (CODOX-M/IVAC (Magrath) ve
CALGB-9251 protokolü) HIV seronegatif hastalardaki gibi verilir
• CD20+ ise rituksimab eklenir
• Yüksek santral tutulum oranı mevcuttur
• Bu rejimlerde SSS penetrasyonu iyi ilaçlar vardır ve intratekal
tedavi tedavinin bir parçasıdır
4/2/2014
Burkitt lenfoma/lösemi
39
• En nadir AIDS ilişkili bir lenfoma (%1-4)
• Serozal yüzeyleri etkiler (plevra, perikard, eklem), malign
lenfositten zengin, yüksek greydli semptomatik efüzyonla
karakterizedir, kitle görülmez.
• HHV-8 latent gen ürünleri patogenezde rol oynar.
• Tedavisiz ortalama yaşam süresi 3 ay iken tedavi ile 6 aya kadar
uzayabilir.
• Tedavide ART ile beraber kemoterapi (CHOP benzeri rejimler,
doz ayarlı EPOCH gibi) ve CD20+ olgularda rituximab verilir.
4/2/2014
Primer efüzyon lenfoma
40
• AIDS ilişkili, EBV infeksiyon ve immünsupresyonla bağlantılıdır.
• Fokal ve non-fokal bulgular (konfüzyon, letarji, hafıza kaybı,
hemiparazi, afazi, nöbetler) görülebilir.
• Tanıda BOS sitolojisi, Toxoplazma için serololojik testler, ampirik
antibiotik, BOS’da EBV-DNA ölçümü gerekirse beyin biopsisi
yapılabilir.
• Korpus kallosum, periventriküler bölgede 4 cm den büyük
lezyonlardır.
• Kortikosteroid tedavisi eğer acil değilse tanı sonrası başlanmalıdır.
• Tedavide cART, steroid, yüksek doz MTX ile 12-18 aylık bir semptom
palyasyonu sağlanır.
• Steroid tedavisi tümörün kitle etkisi geçtikten sonra kesilmelidir.
• Tüm beyin ışınlaması ile sağkalım oranları kısa ve nörolojik
kötüleşme ağırdır
4/2/2014
Primer SSS lenfoması
41
• KS; HHV-8 (ya da KS ilişkili herpes virus) ile ilişkili düşük greydli
bir vasküler tümördür.
• AIDS-bağlı KS değişken bir klinik seyir gösterir, tutulum
bölgesine göre morbidite ve mortalite nedeni olabilir.
• CD4 sayısı 500 hücre/mm3 olan bireylere göre 200’ün altında
olan bireylerde KS riski 18 kat artmıştır.
• ART kullanımı sonrası KS insidansında özellikle 6 aydan sonraki
dönemde dramatik bir azalma olmaktadır
4/2/2014
Kaposi sarkomu (KS)
42
• ●AIDS-ilişkili ya da epidemik KS: HIV enfekte bireylerde
görülür, ADM’lerden biridir. ART öncesi dönemde genel
populasyona göre HIV infektelerde 20bin kat daha yaygın
görülüyordu.
• ●Endemik ya da African — HIV epidemisi öncesi KS
ekvatoryal Afrikanın tüm bölümlerinde özellikle sub-Saharan
Africa’da endemik olarak görülürken, HIV sonrası insidans
artmıştır
• ●Organ transplant-ilişkili — KS insidansı solid organ nakli
sonrası artar bu durum genelde kronik immünsüpresyon veya
transplanttan HHV-8 bulaşına bağlı olabilir.
• ●Klasik — Klasik KS indolen kutanöz proliferatif hastalık olup
Akdeniz, jewish orjinli yaşlı erkekleri etkiler
4/2/2014
KS-epidemiyoloji
43
• Deri tension çizgileri boyunca pembe-mor renkli etrafında sarı
halosu olan simetrik eliptik lezyonlardır.
• Ağrı kaşıntı nekroz yoktur
• Alt ekstremite, yüz özellikle burun, oral mukoza ve genital
bölge yerleşimli olabilir.
• AIDS hastalarında sık görülen Bartonella enfeksiyonuna bağlı
cilt lezyonlarından ayrımı önemlidir.
4/2/2014
Kutanöz KS-klinik
44
45
4/2/2014
• En sık tulum oral kavite, GIS ve respiratuvar sistemdir.
• Başlangıçta visseral tutulum yaygın değil
• ART sonrası visseral tutulum azalmış
4/2/2014
KS-visseral hastalık
46
• Hastaların 1/3ünde görülür
• %15 hastada ilk başlangıç
yeridir
• Damak ve gingivayı tutar
• Çiğneme ile travmatize olduğu
için ağrı, kanama, ülserasyon
ve sekonder enfeksiyonlar
olabilir
• Tedavi kararı semptom
durumuna göre verilir
4/2/2014
KS-Oral kavite tutulumu
47
•
•
•
•
ART öncesi dönemde %40 oranda başlangıç bölgesi GIS idi.
GIS tutulumu kutanöz hastalık yokken olabilir
Asemptomatik olabilir
Kilo kaybı, karın ağrısı, bulantı kusma, kanama,
malabsorbsiyon, obstrüksiyon, diare görülebilir
4/2/2014
KS-Gastrointestinal sistem tutulumu
48
• Endoskopide tipik olarak izole ya da birleşen hemorajik
nodüller görülür
• Lezyonlar submukozal olduğu için biopsi ile gösterilemeyeblir
• High grade lezyonlar invazyon ve yayılma eğilimindedir
4/2/2014
KS-GIS tutulumu
49
KS-Gastrik ve kolonik mukozal tutulumlar
4/2/2014
• R
50
• Hastaların %80-90’ında daha yaygın mukokutanöz hastalıkla
beraber görülür
• Düşük CD4 sayısı ve yüksek viral yük ile ilişkilidir
• Parankim, hava yolları, plevra ve lenf nodlarını tutabilir
• Parankimal tutulum dispne, hipoksi, birkaç haftadan uzun
süren öksürük ile prezente olabilir, EBL varlığında öksürük,
hemoptizi, obstrüksiyon, atelektazi olabilir
• Visseral plevrayı tutarak efüzyon yapabilir
• BT’ de perivasküler peribronşial yollar boyunca parankim içine
uzanan hiler dansite artımları ya da eşlik eden plevral
efüzyonla beraber karakteristik septal nodüler tutulum olabilir
4/2/2014
KS-pulmoner tutulum
51
4/2/2014
KS-x-ray
bilateral perihilar/alt zon retikulonodular infiltratlar
52
4/2/2014
KS-HRCT
Bronkosentrik hastalığı yansıtan bronkovasküler dallarda
kalınlık artışı ve tümör invazyonuna bağlı lenfatik
obstrüksiyon sonucu interlobular septal kalınlaşmalar
53
4/2/2014
KS-plevral efüzyon
54
• KS ve HIV enfeksiyon durumuna göre prognoz iyi veya kötü
olarak gruplandırılır:
• Tümör yayılımı: (T0) iyi prognoz cilde sınırlı ve/veya minimal
oral mukoza tutulumu ile ilişkilidir. Lenfödem, yaygın oral
tutulum, viseral tutulum kötü prognostiktir (T1).
• İmmün status: (I0) iyi prognoz CD4>200hücre/mikroL, ancak
CD4≤200 kötü prognoz (I1)
• Sistemik hastalığın şiddeti: (S1) kötü prognoz kriterleri:fırsatçi
enfeksiyon, oral kandidiasis, B semptomları (ateş, gece
terleme, belirgin kilo kaybı, 2 haftadan uzun diare). Eğer
bunlar yoksa S0-iyi prognoz.
• İyi prognostik hastaların her 3 parametreye ait iyi prognoz
özelliklerini taşımaları gerekir.
4/2/2014
KS-prognoz
55
• Kombine ART ile KS lezyonlarının sayı ve boyutlarında azalma
görülür
• Ayrıca ART sonrası dönemde KS insidansında azalma olmuştur
• ART ile KS visseral tutulum azalmıştır
• "immune reconstitution inflammatory syndrome" (IRIS):
4/2/2014
KS-ART
• ART sonrası konakçı yanıtlarının toplamını ifade eder.
• Bazen ART’nin 3-6. haftasında KS progresyon olabilir.
• Bu durumda ART’e devam edilebilir.
56
• Kozmetik nedenler ya da bulky KS lezyonlarının tedavisinde
kulanılır
• Tedavi sahası dışında yeni lezyonlar gelişmesini önlemez
• İntralezyoner KT (vinblastin) ya da daha yaygın kutanöz
yayılımda RT uygulanabilir
4/2/2014
KS-lokal tedavi
57
•
•
•
•
•
Yaygın cilt tutulumu (25’den fazla lezyon)
Lokal tedaviye yanıt vermeyen yaygın cilt tutulumu
Yaygın ödem
Semptomatik visseral tutulum
Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
4/2/2014
KS-sistemik tedavi
endikasyonları
58
• Lipozomal doksorubisin: birinci basamakta tercih edilecek bir tedavi
olup konvansiyonel kombinasyon tedavilerden daha az toksiktir ve
daha iyi yanıt oranlarına (%30-60) sahiptir
• Paklitaksel: antrasiklin dirençli hastalarda etkinliği gösterilmiş bir ilaç
olsa da toksisite profili, ART ile etkileşimi, steroid premedikasyon
gerektirmesi nedeni ile birinci basamak tedavide tercih
edilmemektedir
• İnterferon: Kombine ART sonrası uygun immün restorasyon sonrası
rezidü kutanöz lezyonlarda IFN tedavisi ile %40-60 yanıt oranı elde
edilmiştir
• Diğer ajanlar:Anti-anjiojenik ilaçlar (bevacizumab, thalidomid), TKI
(imatinib), m-TOR inhibitörleri (temsirolimus) ile ilgili küçük çaplı faz
II çalışmalar mevcuttur
• HHV-8 tedavisi: günümüzde etkili bir anti-viral tedavi yoktur. Oral ya
da iv gansiklovirin KS gelişme riskini azalttığına dair veriler mevcuttur
4/2/2014
KS-sistemik tedavi
59
• Benzer seksuel riskteki HIV enfekte kadınlarda HIV negatif
kadınlara göre servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) gelişme
riski 3-4 kat, servikal kanser riski ise 7-10 kat artmıştır.
• İmmünsupresyon ve persistan HPV özellikle yüksek riskli
HPV16 ile koinfeksiyon hastalığın patogenezinde kritik role
sahiptir
• CD4 sayımı 500’ün üzerinde olan HIV enfekte bireylere göre
200’ünde altında olanlarda CIN riski 2 kat artmış ve tedavi
edilmemiş düşük greydli hastalıkta daha düşük regresyon
oranları bildirilmiştir.
• HIV infeksiyonu HPV-ilişkili onkogenezi moleküler düzeyde
geliştiriyor olabilir. HIV-tat proteini viral onkogenezde eksprese
olur.
4/2/2014
Preinvaziv ve invaziv servikal
neoplaziler
60
• HPV aşılaması ile ilgili net bir görüş yoktur. Çünkü seksuel dışı
bulaşla HIV enfekte olan bireyler daha önce seksuel yolla
bulaşan HPV ile enfekte olmuş olabilir.
• Yine de daha genç yaşta aşılanmamış ya da eksik dozu olan HIV
enfekte kadınlara 26 yaşa kadar HPV aşısı yapılabilir.
• CIN artan sıklığı nedeni ile HIV enfekte kadınlarda ilk yıl yılda 2
kez, sonrasında eğer sonuçlar normalse yılda bir servikal
tarama yapılmalıdır.
• Anormal sitolojik bulgular varsa (atypical cells of
undetermined significance (ASC-US) dışında) kolposkopi
önerilir.
4/2/2014
Servikal neoplaziler-önleme ve tarama
61
• CIN II/III ve persiste CIN I lezyonlarda ablasyon ve eksizyon
tercih edilebilir.
• Çok aktif ART (Highly active antiretroviral therapy (HAART)) ile
CIN lezyonları median 2.7 yılda %45 hastada regrese olmuş ve
düşük greydli CIN ve daha yüksek CD4 sayımı olanlarda daha
iyi regresyon sağlandığı görülmüştür
4/2/2014
Servikal intraepitelyal neoplazi-CIN
62
• HIV pozitif hastalarda invaziv karsinom riski artmıştır ve bu
insidans diğer ADM’lerin aksine ART sonrasında düşmemiştir.
• Ancak HAART ile prognozu olumlu etkiliyor olabilir.
• HIV enfekte kadınlarda servikal kanser daha genç yaşta
görülür.
• Çoğu vakada AIDS’in ilk bulgusu olabilir.
• Diğer ADM’lere göre servikal kanserli hastalar daha az
immünsupresedir.
4/2/2014
İnvaziv servikal kanser
63
• Evre 1 tümörlerde uygulanır
• Lokal eksizyon konizasyon mikroinvaziv (<3mm invazyon) ve
fertilite isteyenlerde, diğerlerinde basit histerektomi
• Servikse sınırlı daha gros hastalıkta radikal histerektomi
(evre2A’ya kadar)
• Over ve vaginal fonksiyon korunur
• HIV enfekte kadınlarda cerrahi riskinde artış yok
• Riskli hastalara adjuvan tedavi verilir
4/2/2014
İnvaziv servikal kanser-cerrahi
64
• Küratif kemoradyoterapi daha ileri evrelerde uygun tedavi
yaklaşımıdır
• Eş zamanlı cisplatin etkinliği artırır
• Ancak HIV pozitif bireylerde pelvik radyoterapiye bağlı
myelosupresyon daha geç düzelebilir ve tedavide aksamalara
yol açabilir.
• Ayrıca radyoterapi HIV’e bağlı immünsupresyonu artırabilir
• HIV enfekte metastatik hastalıkta palyatif KT ile ilgili veri az.
4/2/2014
İnvaziv servikal kanserRadyoterapi-Kemoterapi
65
• Uzamış immünsupresyon (CD4<500/microL) genel
populasyona göre artmış non-ADM ile ilişkili
• HIV enfekte bireylerdeki bu maligniteler de genel populasyona
göre daha agresif seyirli
• Non-ADM’ler: HL, Plazma hücre hst, AML, cilt, merkel hücreli
karsinom, HCC, meme, akciğer ve diğer solid tümörler...
4/2/2014
Non-AIDS-defining maligniteler
(non-ADM)
66
• Genel populasyona göre ART dönemine 5-25 kat risk artışı vardır
• CD4 sayısı 150-200hücre/microL iken HL riski pik yapar ve ART ile
CD4 sayısı artar
• RS hücreleri CD4 ve inflamatuar hücrelerin influxunu artıran growth
faktörler üretir, ciddi immünsupresyon durumunda RS hücreleri
baskılanabilir
• Daha kötü prognozlu histolojik tipler görülür (MS ve LF), B
semptomları, ileri evre hastalık, ekstranodal hastalık görülür
• Tüm vakalarda EBV ilişkisi vardır (genel pupulasyonda %20-50)
• Kemik iliği %50 olguda tutulu.
• Tedavi normal populasyona benzer
• ABVD ya da daha agresif rejimler tercih edilebilir
• Tedaviye ART eklenmesi tedavi sonuçlarını iyileştirir
4/2/2014
Hodgkin lenfoma
67
• HIV enfekte bireylerde HPV-ilişkili anogenital lezyonlarda artış
mevcut
• Bu artış bisexuel ve homsexuel erkeklerin yanında
nonhomosexuel erkek ve kadınlarda da mevcuttur
• Tedavi HIV negatif hastalar gibi
• Kemoradyoterapi ile lokal invaziv anal kanserde %55-75
sağkalım, %70-95 yanıt oranları bildirilmiştir
• Özellikle genç ve erkek anal kanserler HIV yönünden
araştırılmalıdır
4/2/2014
Anal kanser
68
• Yaş ve cins uyumlu bireylere göre HIV enfekte bireylerde
akciğer kanseri 2-4 kat artmış
• HIV enfekte bireylerde sigara kullanımı sık
• Ancak sigaraya göre ayarlanmış risk yine de yüksek
• SIR oranı 2-3, ART ile değişmemiş
• Genç yaş (median yaş 38-44) ve ileri evre (%80 evre III/IV)
hastalıkla karakterize.
• Bazı serilerde en sık adenokarsinom bazılarında skuamöz
hücreli
• Tedavi HIV enfekte olmayan hastalara benzer
• Prognoz kötü median sağkalım 3-8 ay.
• En önemlisi sigara ile mücadele.
4/2/2014
Akciğer kanseri
69
• HIV enfeksiyonun etkisi minor (SIR 0.7-1.4)
• Kötü diferansiye, bilateral, erken metastaz yapma eğilimde.
• Ancak özellikle CD4>200 olanlarda agresif tedavilerle iyi
sonuçlar mevcut
• HIV pozitif bireylerdeki kötü prognoz nedeniyle tarama
yöntemleri ile erken yakalamak önemli.
4/2/2014
Meme kanseri
70
• SIR 0.9-1.4
• ART sonrası normal populasyona göre 2.4 kat artış
• HIV enfekte bireylerde adenom ve neoplazi (10 mm’den büyük
adenom, villöz histoloji, yüksek derece displazi ve
adenokarsinom) prevelansı artmış
• Daha genç yaş ve daha agresif hastalık ile karakterize.
• Tanı anında %50’ye yakın evre IV hastalık.
• Sağ kolon yerleşimi sık.
• Bu nedenle taramada tüm kolonoskopi önerilir.
4/2/2014
Kolorektal kanser
71
• HIV pozitif bireylerde HCC insidansı genel populasyona göre
artmıştır
• HCV HBV’yi takiben karaciğere bağlı ölümler için en güçlü
prediktördür
• Sadece HIV enfeksiyonu ile HCC de artış yok ancak HBV ve
HCV’e bağlı karaciğer hastalığının siroz ve kansere
progresyonunu hızlandırır
• HIV tat geninin proliferatif, anti-apoptotik, anjiyojenik
özellikleri vardır
• HIV enfekte bireylerde HCC ileri, infiltratif tip, ekstranodal
hastalık, ileri evre siroz ve azalmış sağkalım ile karakterizedir
• Daha genç yaşta görülür ve median AFP daha yüksektir
• Saptanamayan HIV-RNA daha iyi sağkalım için bağımsız
belirleyicidir
4/2/2014
Hepatosellüler kanser
72
• Küratif yaklaşımlar cerrahi rezeksiyon, karaciğer nakli,
perkutan etanol enjeksiyon, RFA.
• Cerrahi rezeksiyonla soliter 5 cm altında lezyonlar, vasküler
invazyon ve ekstrahepatik yayılım, portal HT yoksa yeterli
karaciğer rezervinde %50 oranda 5 yıllık yaşam şansı vardır
• Sirotik hastalıkta nakil (Milan kriterleri)
• Yaygın hastalık sorafenib (HIV enfekte bireylerde veri az)
4/2/2014
HCC-tedavi
73
• Önceden HIV olması nakil için hariç bırakılma kriteri idi.
• Günümüzde HAART ile viral enfeksiyon kontrolü arttıkça nakil
sonuçlarında iyileşme mevcut
• HIV enfekte bireylerin nakil için Milan kriterlerini
karşılamalarının yanısıra CD4>200 hücre/microL, HIV viral
yük<50 kopya/mL olmalı.
• ART nakil sonrası mümkün olduğunca çabuk başlanmalıdır
• HIV pozitif bireylerde erken ve agresif HCV rekürrensi, hızlı
hepatik fibrozis gelişimi, transplant rejeksiyonu ve takrolimus
toksisitesi nakil sonrası önemli problemlerdir
4/2/2014
HCC-karaciğer nakli
74
HCC-korunma ve erken tanı
• Alkol ve iv ilaç kullanımından kaçınma
• HBV aşılaması.
• Sekonder prevensiyon: (HCC erken yakalama)
4/2/2014
• Primer prevensiyon:
• HIV-HBV, HIV-HCV koinfekte bireyleri tarama (6 ayda bir USG ve
AFP)
• HBV ve HCV tedavisi
• Tersiyer prevensiyon: (cerrahi sonrası nüksten korunma)
• Yok
75
• HIV enfekte bireylerde ADM’lerin yanısıra özellikle cART
kullanımı ile non-ADM’lerde de artış olmuştur
• Tüm maligniteler erken başlangıç yaşı ve agresif klinik seyir
gösterir
• cART kullanımı hem virolojik hem immünolojik yanıt sayesinde
tedavi sonuçlarını iyileştirir ancak overlap toksisite ve ilaç-ilaç
etkileşimine dikkat etmek gerekir
• HIV enfekte bireylerde preventif yöntemler ve taramalara
ağırlık verilmelidir
4/2/2014
Sonuç
76
4/2/2014
77
Sabrınız için teşekkür ederim...