GİRİŞ
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KLİNİK ŞEFİ: DOÇ. DR. AHMET GÜLKILIK SERVİKAL KANSER TARAMASINDA ASETİKASİT SONRASI İNSPEKSİYONLA (VIA) , SERVİKAL SMEAR’İN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. HACER UYANIKOĞLU UZMANLIK TEZİ İSTANBUL-2006 KISALTMALAR AIS: Adenokarsinoma in situ AGH: Atipik Granüler Hücreler AGUS: Atypical Glanduler Cells of Undetermined Significance (anlamı saptanamayan anormal glanduler hücreler) ASCUS: Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (anlamı saptanamayan anormal yassı epitel hücreleri) ASC-H: Atypical Squamous Cells-can not exclude HSIL (yüksek grade lezyonun dışlanamadığı anormal yassı epitel hücreleri) ACOG: American College of Obstetricians and Gynecologists ACS: American Cancer Society AIDS: Acquirred Immun Deficiency Syndrome CIN: Cervical Intraepitelial Neoplasm CIS: Carcinoma In Situ DNA: Deoxiribo Nükleik Asit DES: Dietilstilbestrol ECC: Endo Cervical Curettage FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics HPV: Human Papilloma Virus HSIL: High-grade Squamous Intraepitelial Lesions (yüksek dereceli yassı epitel lezyonları) HSV: Herpes Simplex Viruses HIV: Human Immun Deficiency Virus LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure LSIL: Low-grade Squamous Intraepitelial Lesions (düşük dereceli yassı epitel lezyonları) NCI: National Cancer İnstitute (Ulusal Kanser Enstitüsü) PAP: Papanicolaou PCR: Polymerase Chain Reaction SCJ: Squamo Columnar Junction USPSTF: United States Preventive Services Task Force VIA: Visual Inspection of cervix after Acetic acid application VILI: Visual Inspection of cervix after Lugol solution application WHO: World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü) 2 İÇİNDEKİLER I.GİRİŞ…………………………………………………………………1 II. GENEL BİLGİLER………………………………………… 2 III. YÖNTEM VE GEREÇ………………………………………… 31 IV. BULGULAR………………………………………………… 32 V. TARTIŞMA…………………………………………………… 38 VI. SONUÇ………………………………………................................44 VII. ÖZET…………………………………………………………… 45 VIII. KAYNAKLAR…………………………………………… ÖNSÖZ 3 46 Hastanemiz Başhekimi Dr Hüseyin ALDEMİR’e Uzmanlık eğitimim sürecinde engin bilgi ve tecrübelerini bana aktaran, babacan tavırları ile hoşgörü ve disiplini öğreten kıymetli hocam, klinik şefim Doç. Dr Ahmet GÜLKILIK’a Aynı duygularla diğer klinik şeflerimiz; Op. Dr Ali İsmet TEKİRDAĞ, Op. Dr H. Cemal ARK ve Op. Dr Yavuz Ceylan’a teşekkürlerimi sunmayı bir borç bilirim. Eğitimime katkısı olan tüm şef yardımcısı ve uzmanlarımıza, Tezime katkılarından dolayı Op. Dr Ceyhun Numanoğlu, Op. Dr Gökhan Yıldırım ve Ass. Dr Taner Günay’a, Beraber çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, Hastanemizde çalışan tüm ebe, hemşire ve diğer sağlık personeline, Beni sevgiyle büyütüp, hiçbir maddi ve manevi desteği esirgemeyen kıymetli annem ve babama, Canımdan çok sevdiğim kızıma, Ve Eşime TEŞEKKÜRLER Dr Hacer Uyanıkoğlu 4 GİRİŞ İntraepitelial hastalıklar, genellikle serviks, vajina ve vulvada oluşur. Hastalığın invaziv kansere dönüşmesini engellemek için, erken tanı ve tedavi gereklidir. Serviks kanseri 20 yy. başlarına kadar kadın genital organ kanserleri içinde ön sıralarda iken 1950’lerden sonra insidansı ve serviks kanserinden ölüm %50 oranında azalmıştır. Serviks kanseri mortalitesindeki bu düşüş, servikal kanser taramasının jinekolojik muayenenin bir parçası olmasına bağlanmaktadır (1,2). Halen invaziv serviks kanseri dünyada kadınlardaki en yaygın 2. malign neoplazmdır ve her yıl 450.000 yeni kanser vakası saptanmakta, bunların 300.000’i ölmektedir. CIN insidansı, son 20 yıldan fazla süredir daha genç kadınlarda artmıştır (3). Hemen hemen servikal kanserin % 80’i gelişmekte olan ülkelerde ortaya çıkar ki; bu ülkelerde servikal kanser, kadınlarda kansere bağlı ölümlerin önde gelen sebeplerindendir (4,5). Biz de bu çalışmada ekonomik açıdan zayıf ülkelerde (gelişmemiş ve/veya gelişmekte olan ülkeler) servikal kanser ve preinvaziv lezyonlarının saptanmasında Pap smeare karşı, asetik asit uygulandıktan sonra seviksin direkt incelenmesinin (VIA) etkinliğini araştırdık. 5 GENEL BİLGİLER A- SERVİKSİN ANATOMİSİ 1) Embriyolojisi ve Anatomisi: İntrauterin hayatın 6.-7. haftalarında müllerian kanalın birleşmesi ile alt genital kanal meydana gelir ve aşağıda ürogenital sinüs ile invajinasyon yaparak birleşir. Serviks ve vajeni oluşturan müllerian kanal kolumnar epitelle döşelidir. İntrauterin 4. ayda vajen ve serviksin kolumnar epiteli skuamoz metaplazi ile skuamoz epitele dönüşmeye başlar (6). Bu dönemdeki kolumnar epitel- yassı epitel sınırına, orijinal skuamokolumnar junction (SCJ) denir. Doğumdan sonra (özellikle menarşdan sonra) uyarılara (travma, hormonal faktörler, PH değişiklikleri, enfeksiyonlar vs.) yanıt olarak skuamoz metaplazi oluşur. Bu yeni oluşmuş sınıra da fizyolojik SCJ denir. İşte orijinal SCJ ile fizyolojik SCJ arasındaki bu sürekli değişim bölgesine transformasyon zonu denir ki; serviksin prekanseröz lezyonlarının %90’ının bu bölgeden oluştuğu bilinir (7-9). Serviks erişkinlerde, uterusun alt bölümünü oluşturan 3-4 cm uzunluğunda, 2-3 cm çapında silindirik şekilli bir organdır. Kadının yaşına, doğum sayısına ve hormonal durumuna bağlı olarak büyüklüğü ve şekli değişir. Vajinanın içine doğru çıkıntı yapan kısmına portio vaginalis; vajinanın üstünde kalan kısmına ise portio supravaginalis denir. Endoserviksi uçtan uca geçen endoservikal kanal internal os ile uterusa, external os ile vajinaya açılır. Eksternal os doğurmamış kadınlarda küçük, yuvarlak iken, doğum yapmış kadınlarda enine bir yarık olarak görünür. Serviksin stroması, içinden serviksin damar, sinir ve lenfatiklerinin geçtiği yoğun fibromusküler dokudan oluşur. Serviksin arterleri, uterin arterin servikal ve vajinal dallarından köken alır ve serviksin dış yüzünden saat 3 ve 9 pozisyonunda inerler. Venler arterlere paralel seyreder ve hipogastrik venöz ağa drene olurlar. Serviksin lenfatikleri; common, internal ve eksternal iliak, obturator ve parametrial nodlara drene olurlar. Serviksin sinirleri hipogastrik pleksustan köken alır. Endoservikste yoğun duyu uçları vardır ancak ektoservikste pek bulunmaz. Sempatik ve parasempatik lifler de endoservikste çok bol bulunduğundan, endoserviksin manipulasyonu bu sinir uçlarını uyarabilir ve bazen baş dönmesi veya bayılmalara neden olabilir (10). 6 2) Mikroskopik Anatomisi: Serviks iki tip epitel ile kaplıdır; skuamokolumnar bileşkede birleşen çok katlı yassı epitel ve kolumnar epitel. Skuamoz epitel ektoserviksin geniş bir kısmını kaplayan, nonkeratinize, glikojen içeren, çoklu hücre (15-20) tabakasından oluşur (Şekil 1). Gözle muayenede soluk pembe renkli görünür. Koyu boyanan, büyük çekirdekli ve küçük sitoplazmalı, yuvarlak bazal hücrelerden oluşan tek tabakalı bir bazal membran içerir. Şekil.1: Çok katlı squamoz epitel (x20) Bazal membran, epiteli altındaki stromadan ayırır. Bazal hücreler parabazal, intermediate ve süperfisial tabakaları oluşturmak için bölünür ve farklılaşırlar. Bazal tabakadan süperfisial tabakaya doğru gittikçe hücreler, sitoplazmalarında artış ve çekirdeklerinin büyüklüğünde küçülme, böylece de protein içeriklerinde azalma gösterirler. Asetikasit, geri dönüşlü olarak hücresel proteinlerle presipite olur. Normal epitele asetikasit uygulanması, süperfisial hücrelerin düşük protein içeriğinden dolayı renk değişimine neden olmaz. İntermediate ve süperfisial tabaka hücreleri sitoplazmalarında bol miktarda glikojen içerirler. Glikojen içeren hücreler iyot ile kolayca boyandığından, Lugol solüsyonu ile normal epitel kahverengi veya siyah renge boyanır. Postmenopozal dönemde, skuamoz epitel hücreleri parabazal tabakadan sonrasına olgunlaşamazlar, böylece skuamoz epitel ince ve atrofik hale gelir. Kolumnar epitel; endoservikal kanalı döşeyen, çekirdekleri koyu boyanan tek tabaka hücrelerdir. Gözle muayenede damarlı, kırmızı renkli görünür, çünkü; tek katlı hücre tabakası alttaki stromanın renginin kolayca görünmesini sağlar. Servikal stromaya, endoservikal kript oluşumu ile sonuçlanan çok sayıda invajinasyonlar olur. Kolumnar hücreler serviksi ve vajinayı ıslatan mukus salgılarlar. Üst sınırında, endometrial epitel ile; alt sınırında ise skuamokolumnar bileşkede skuamoz epitel ile karşılaşır. 7 Skuamokolumnar bileşke; çok katlı yassı epitel ile kolumnar epitelin birleştiği yerdir ve keskin bir sınır olarak görünür. Eksternal osa göre yeri yaş, hormonal durum, gebelik gibi çeşitli fizyolojik durumlara bağlı olarak değişir (Şekil 2). Çocuklukta ve perimenarşta, eksternal osta veya çok yakınındadır. Puberte sonrası ve reprodüktif dönemde, kadın genital organları östrojenin etkisi altında büyür. Böylece serviks büyür ve endoservikal kanal uzar. Bu olay, ektoserviksteki kolumnar epitelin, özellikle ön ve arka dudaklarda eversiyonuna yol açar ve ektropiyon ile sonuçlanır. Bu nedenle, reprodüktif çağda ve gebelikte skuamokolumnar bileşke ektoservikste ve eksternal osa uzak yerleşmiştir. Şekil.2: (a) Erken reprodüktif dönemde, genç bir kadında orijinal SCJ, external ostan uzakta yer almaktadır. (b) Yeni SCJ, 30 yaşlarındaki kadınlarda external osa yakın yerleşmiştir. (c) Perimenopozal dönemde SCJ external osta bulunmaktadır. (d) Postmenopozal kadında yeni SCJ görülememekte, endoservikse çekilmiş bulunmakta. Matür metaplastik squamoz epitel ektoserviksin çoğunu kaplamaktadır 8 Dışa dönen kolumnar epitel, asidik vajen ortamı ile karşılaştığında, kolumnar epitelin harabiyetine ve yeni oluşan metaplastik skuamoz epitel tarafından yerinin alınmasına yol açar. Bir kadın reprodüktif yaşamında perimenopozal yaş gurubuna doğru ilerlerken, skuamokolumnar bileşkenin yeri giderek ektoserviksten eksternal osa doğru ilerlemeye başlar. Perimenopozal dönemden ve menopozun başlamasından sonra, serviks, östrojen eksikliği sonucu küçülür,ve bunun sonucu olarak skuamokolumnar bileşkenin eksternal osa ve endoservikal kanalın içine doğru yer değiştirmesi daha da hızlanır . Postmenopozal kadında skuamokolumnar bileşke endoservikal kanal içinde yerleşmiştir ve gözle muayenede görülemez (10). 3) Squamo Columnar Junction (SCJ): Endoservikse ait silindirik epitelin bitip, ektoserviksin çok katlı yassı epitelinin başladığı yerdir. (Şekil 3). SCJ ; puberte, hamilelik, menopoz ve hormonal uyarılma olaylarına yanıt veren dinamik bir noktadır. Yeni doğanlarda SCJ ektoservikse yerleşmiştir. Reproduktif dönemde ise, östrojen üretimi vajinal epitelin glikojenle dolmasını sağlar. Laktobasiller pH’ı değiştirmek suretiyle, skuamokolumnar rezerv hücrelerinin metaplaziye geçmesini uyarır. Metaplazi, orijinal SCJ’nın iç kısmından eksternal osa doğru ve kolumnar villusların üzerinden ilerleyerek transformasyon sınırının oluşmasına neden olur. Metaplazinin en aktif olduğu dönemde (reproduktif dönem , gebelik sonrası) onkojenlerle karşılaşma (özellikle HPV) CIN gelişmesinde önemlidir (11). 4) Transformasyon Zonu: Trasformasyon zonu kolumnar epitelin metaplastik skuamoz epitel tarafından değiştirildiği ya da değiştirileceği serviks alanıdır (Şekil 3). Premenopozal kadınlarda, transformasyon zonu ektoservikste yer alır. Menopozdan sonra, ileri yaşlara doğru östrojenlerin azalan seviyeleri ile serviks küçülür ve transformasyon zonu endoservikal kanalın içine doğru çekilir. Hemen hemen bütün servikal neoplaziler bu zonda, skuamokolumnar bileşke yakınında gelişir (10). 9 Şekil.3: Skuamokolumnar bileşke (SCJ) ve Transformasyon zonu Normal Transformasyon Zonu (11): Vajina ve ektoserviksteki orijinal skuamoz epitel dört tabakadan oluşur: 1. Bazal tabaka: Büyük çekirdekli ve az miktarda sitoplazmaya sahip olan tek bir immatür hücreler dizisidir. 2. Parabazal tabaka: Normal mitoz değerlerine sahip olan ve fazla epitelin yenilenmesini sağlayan 2-4 adet immatür hücre dizileridir. 3. Orta tabaka: Daha fazla sitoplazmalı ve hücreler arası bir aralık tarafından ayrılan çok yüzlü hücrelerden oluşan 4-6 adet dizi içerir. Glikojen yapımında farklılıkların oluşturduğu hücreler arası köprüler, ışık mikroskopuyla görülebilir. 10 4. Yüzeysel tabaka: Glikojenle dolu sitoplazma ve küçük çekirdekli 5-8 sıra basık hücrelerden oluşur. Çekirdek piknotik olur ve hücreler de yüzeyden ayrılırlar. Bu hücreler, Papanicolaou (Pap) testinin temelini oluşturur. B- SERVİKAL METAPLAZİ: Metaplazi; matür bir epitel türünün yerini başka bir matür epitelin almasıdır. Skuamoz metaplazide ilk olay kolumnar epitelin ekspoze alanlarında, rezerv hücre adı verilen küçük, yuvarlak, subkolumnar hürelerin ortaya çıkışıdır (Şekil 5a). Düşük vajinal asidite varlığında bu rezerv hücreler çoğalırlar (Şekil 5b) ve çok hücreli immatür skuamoz epitel adı verilen bir epitel oluşturmak için farklılaşırlar (Şekil 5c). İmmatür skuamoz metaplastik epiteldeki hücreler glikojen içermezler. Bu hücrelerin sonraki gelişimi iki yolun herhangi birine doğru olabilir (Şekil 4). Kadınların büyük çoğunluğunda; matür, sıralı, glikojen içeren, her bakımdan ektoservikste bulunan skuamöz epitele benzeyen skuamoz metaplastik epitel gelişir (Şekil 5d). Kadınların bir kısmında ise; immatür skuamoz metaplazi, bazı human papilloma virüs (HPV) tipleri ile enfeksiyon sonucu displastik epitele (prekanseröz hücresel değişiklikler gösteren değişime uğramış epitel) dönüşebilir (10). (Şekil.4) Şekil.4: İmmatür squamoz metapazinin sonraki matürasyonunun şematik diagramı 11 Şekil.5: (a) Rezerv hücrelerin ortaya çıkışı, (b) Rezerv hücrelerin hiperplazisi, (c) Rezerv hücrelerin immatür squamoz metaplastik epiteli oluşturması (d) Matür squamoz metaplastik epitelin orijinal skuamoz epitele benzerliği Servikal Metaplazinin Önemi ; Buraya kadar anlatıldığı gibi, servikste metaplazi olayı, yaşamın değişik dönemlerinde ortaya çıkan fizyolojik ve benign bir olaydır. Ancak bugün bilinmektedir ki; servikal neoplaziye götüren tüm değişiklikler, servikal metaplazi sonucu oluşan transformasyon zonunda gelişirler. Yassı epitel metaplazisinin daha başlangıcında, genç metaplastik hücrelerin fagositoz yeteneği vardır. Bunlar vajinada ne bulursa fagosite eder. Bu durumda yassı epitel metaplazisinin erken dönemleri, hücre değişimi ve servikal neoplazi gelişmesi açısından olayın kaderini belirleyecek en kritik dönemdir. Bu sırada vajinada bir mutajen (virus vs.) bulunduğu taktirde, epitelde premalign değişikliklere dönüşme olabilecektir. Bu yeni viral DNA ile birleşmiş metaplastik olay; atipik metaplazi olarak da adlandırılmaktadır . Atipik metaplastik epitel; hücrelerin kendi aralarında şekil, büyüklük, çekirdek ve kromozom içeriği ile epitel diferansiasyonu açısından farklılıklar göstermesiyle, fizyolojik metaplaziden ayrılır . 12 Sonuç olarak şunu söylemek gerekir ki; serviksin yassı epitel metaplazisi, hemen her genç kadında rastlanan fizyolojik bir olaydır, iyi huylydur, klinik, kolposkopik, sitolojik veya histolojik olarak saptanmış olması, bir patolojiyi göstermez; sadece uygun ve yeterli bir inceleme yapıldığını kanıtlar (12). C- SERVİKSİN BENİGN LEZYONLARI: 1) Kondilomlar: (Genital siğiller, Condyloma Acuminata) Genellikle servikste ve bazen vajina ve vulvada bulunan 6 ve 11 gibi bazı HPV tipleri ile enfeksiyon sonucu oluşan, sıklıkla çok sayıda olan ekzofitik lezyonlardır. Serviks ve vajinayı tutan diffüz, grimsi-beyaz lezyonlar şeklinde de olabilirler. Kondilomlar (asetik asit uygulamasından önce) çıplak gözle görülebilirler. Servikal smearde büyük ve hiperkromatik çekirdeğe sahip hücrenin etrafında halka bulunması HPV enfeksiyonu için tipiktir. Bu hücrelere Koilosit adı verilir. 2) Serviksin İnflamasyonu: Kadınların serviksini etkileyen en yaygın patolojik olay inflamasyondur. Çoğunlukla enfeksiyon (genellikle polimikrobiyal) ve daha az sıklıkla, yabancı cisimler , travma, jeller ve kremler gibi kimyasal irritanlar tarafından oluşturulur. Servikste inflamasyon oluşturan enfeksiyon etkenleri şunlardır: Trichomonas vaginalis, Candida albicans, Gardnerella vaginalis, G. mobilluncus , Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Escherichia coli, streptococci, staphylococci, peptostreptococcuslar gibi bakteri enfeksiyonları, ve HSV gibi viral enfeksiyonlar. Kolumnar epitel enfeksiyonlara skuamoz epitelden daha duyarlıdır. Klinik olarak servisit, aşırı akıntı, vulva ve vajinada kaşıntı, ağrı ve cinsel ilişkide yanma hissi ve alt abdominal ağrı gibi belirtilerle ilişkili olabilir. Klinik bulgular; aşırı, renkli ( grimsi, grimsi-beyaz, süt kesiğibeyaz, sarı veya yeşilimsi- sarı), kötü kokulu veya kokusuz, köpüklü veya köpüksüz akıntılar, hassas, veziküllü veya vezikülsüz, kırmızımsı serviks, ülserasyonlar ve fibrozisi içerebilir. Kolumnar epitel düzleşmiş görünebilir. Vulvar eritem ve ödem, vulvada, vajinada ve uyluk içleri ile perinede ekskoriasyon işaretleri bulunabilir (10). 13 3) Servikal Polipler ve Kistler: Endoservikal polipler serviksin en sık rastlanan tümöral gelişimleridir. Sıklıkla çok ince bir sap vardır , bu sapı döndürmek suretiyle kolaylıkla çıkartılabilir (13). Malign değişiklik insidansı %1’den az olup en sık skuamöz karsinom, daha az sıklıkta da adenokarsinom gelişir (14). Servikal kistlerden en sık görüleni Naboth Kistleridir. Bu kistler, servikal kripta ağızlarının travma, fibrozis veya dökülmüş bir epitel kümesi ile tıkanması sonucu ortaya çıkan küçük retansiyon kistleridir. Multiparların çoğunda görülür. Silindirik epitelle döşeli olup, mukus içerirler. Diğer kistler arasında embriyolojik kalıntı kistleri ve endometriotik kistler sayılabilir (13). 4) Servikal Lökoplaki: (Hiperkeratoz) Keratoza bağlı olarak servikste (asetik asit uygulanmasından önce) bulunan, çıplak gözle görülebilen iyi sınırlı beyaz alanlardır. Genellikle idiopatiktir, ancak kronik yabancı cisim irritasyonu, HPV enfeksiyonu veya skuamoz neoplazi tarafından da oluşturulabilir (10). 5) Servikal Leiomyomlar: Uterusun tüm myomlarının %8’i servikal kaynaklıdır. Makroskopik ve mikroskopik olarak korpustakilere benzerler. Serviksin tek taraflı büyümesine neden olur veya kanaldan dışarı uzanırlar (vajene doğmuş myom). Komşu organlara bası yaparak kabızlık, idrar sıklığı ve retansiyon gibi semptomlara neden olurlar, gebelikte distosi nedenidirler . D-SERVİKSİN PREMALİGN LEZYONLARI: 1) Servikal İntraepitelial Neoplazi (CIN) Tarihçesi: 1900 yılında Cullen uterus kanseri ile ilgili eserinde ilk kez invaziv olmayan lezyonlara dikkat çekmiştir. Sonraları Schaueristein (1908), Pronai (1909), ve Rubin (1910) süperfisial metaplastik epitelin yassı epitel hücreli karsinomanın erken evresi olduğuna karar vermişlerdir. 1927 yılında Schiller preinvaziv neoplazi kavramını desteklemiştir. Broders 1932 yılında karsinoma insitu (CIS) terimini kullanmıştır. 1943 yılında ise Papanicolaou eksfoliatif sitolojiyi jinekoloji pratiğine sunmuştur. Preinvaziv servikal hastalık kavramı, 1947 senesinde invaziv kanser görünümüne sahip ancak epitelle sınırlanan epitelial değişiklikler tanımlandığında ortaya atılmıştır. Reagan ve 14 arkadaşları 1956’da CIS ile normal epitel arasındaki histolojik ve sitolojik farklılıkları gösteren anormallikleri displazi olarak adlandırmış; hafif, orta ve şiddetli olmak üzere 3 gruba ayırmıştır. 1961 yılında 1. Uluslararası Eksfoliatif Sitoloji Kongresi’nde CIS teriminin epitelin tüm kalınlığının farklılaşmamış neoplastik hücreler tarafından oluşturulan lezyonlar için kullanılmasına karar verilmiştir. Displazi ve CIS’ın sürekli bir olayın farklı basamaklarını teşkil ettiğini düşünen Richart, 1967 yılında servikal intraepitelial neoplazi (CIN I, II, III ) terimini tanımlamıştır. Sonraki çalışmalar bu lezyonların tedavi edilmemeleri halinde servikal kansere yol açabileceğini gösterdi. Şimdi ise tedavi edilmediği zaman erken CIN lezyonlarının çoğunun eş zamanlı olarak gerilediği bilinmektedir (15). 2) CIN Tanımı, Etiyolojisi, Histolojisi Ve Sınıflaması: Anormal lezyonların gelişimi ; epitelin alt 1/3’ünde sınırlı ise CIN I , alt 2/3’ünde ise CIN II, epitelin tamamına yakını tutulmuş ise CIN III,tamamını içeriyorsa CIS olarak adlandırılır (Şekil 6). Bütün lezyonlarda bazal membran sağlamdır. Fakat CIN’lerde invazyon potansiyeli her aşamada vardır. İnvaziv servikal kanserler genellikle uzun bir preinvaziv hastalık evresini izlerler. Mikroskopik olarak, invaziv karsinomlara ilerlemeden önce hücresel atipiden, değişen derecelerde servikal intraepitelyal neoplazilere (CIN) ilerleyen prekürsor lezyonlar spektrumu ile karakterizedir. Epidemiyolojik çalışmalar, CIN ve servikal kanser gelişimine katılan bir dizi risk 15 faktörünü belirlemiştir. Bunlar; bazı human papillomavirus (HPV) tipleri ile enfeksiyonu, erken yaşta cinsel ilişkiyi, çok sayıda cinsel eşi, multipariteyi, uzun süreli oral kontraseptif kullanımını, sigara kullanımını, düşük sosyoekonomik durumu, Chlamydia trachomatis ile enfeksiyonu, yetersiz beslenmeyle sebze ve meyveden yoksun diyeti kapsar. HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 ve 68 tipleri ile CIN ve invaziv kanser arasında kuvvetli bir ilişki vardır. Bu HPV tiplerinden bir veya daha fazlası ile süregelen enfeksiyonun servikal neoplazi için gerekli neden olduğu kabul edilir. Onkojenik HPV tiplerinden bir veya daha fazlası ile enfeksiyon, viral genomun konakçı hücre genomuna bağlanması ve buna bağlı servikal neoplastik hücrelerin oluşumu ile sonuçlanır. Bu hücrelerin çoğalması, değişen dercelerde CIN ( I, II, III ) ve invaziv servikal kanser oluşumuna yol açar (10). CIN ‘lerde servikin ön dudağı arka dudağına göre 2 kat fazla tutulur, lateral serviks en az oranda tutulur (16). CIN ile ilişkili spesifik bir belirti veya görülebilir bir bulgu mevcut değildir. Bununla birlikte; %3-5 asetikasit uygulanmasından sonra transformasyon zonunda skuamokolumnar bileşkeye yakın veya ona bitişik, iyi tanımlanmış asetowhite alanların çıplak gözle tespit edilmesi ile CIN varlığından şüphe edilebilir (10). Asetikasit hücrelerde dehidratasyona ve hücresel proteinlerin koagulasyonuna neden olur. Böylece epitelin saydamlığı azalır. Bu değişiklikler daha yoğun nükleer dansiteli ve daha fazla protein içeriği olan anormal hücrelerde daha belirgindir. Bu da şüpheli lezyonlarda pozitif VIA testinin temelini oluşturur (17). CIN’ın kesin tanısı serviksten alınan doku örneklerinin histopatolojik incelenmesi ile konulur. CIN’deki indiferansiye hücreler; büyümüş nukleus, artmış nükleer boyanma yoğunluğu, nükleer polimorfizm ve sitoplazma miktarındaki azalmaya bağlı nükleus/ sitoplazma oranında artma ile karakterizedir. CIN II, CIN I’e göre daha belirgin nükleer anormalliklerin ve mitotik figürlerin bulunması ile karakterizedir. CIN III’te çok sayıda mitotik figürle birlikte diferansiyasyon ve sıralamanın tamamen ortadan kalktığı görülür. Nükleer anormallikler epitel kalınlığının her tarafına yayılmıştır. CIN I lezyonlarının büyük çoğunluğunun geçici olduğu; kısa dönemlerde normale gerilediği veya yüksek derecelere ilerlemediği iyi bilinmektedir. Diğer taraftan, yüksek dereceli CIN ( II, III)’ler, her ne kadar bu tür lezyonların da bir kısmı gerilese de, yüksek oranda invaziv kansere ilerleme olasılığı taşırlar. Servikal öncü lezyonların invaziv kansere ilerlemesinin ortalama 10 ila 20 yıl kadar uzun bir zaman aldığı bilinmektedir.. 16 Kolumnar epitelden gelişen öncü lezyonlar adenokarsinoma insitu (AIS) olarak adlandırılır. AIS’da normal kolumnar epitel; hücre ve nükleus boyutları artmış, nükleer hiperkromazi, mitotik aktivite, sitoplazmik müsin salınımı, hücre tabakalaşmasında bozulmaya bağlı düzensiz dizilmiş hücelerin oluşturduğu anormal epitel ile yer değiştirmiştir (10). E- SERVİKSİN MALİGN LEZYONLARI: 1) İnvaziv Serviks Kanseri: İnvaziv serviks kanserinin sıklıkla, servikal epitelde metaplastik olayların anormal gelişimi ile başlayan , servikal intraepitelial neoplazi (CIN I, II, III ) ve mikroinvaziv kanser ile devam eden bir sürecin sonunda meydana geldiği çalışmalarla gösterilmiştir. İnvaziv serviks kanseri, uzun preinvaziv dönemi, tarama programlarının varlığı ve preinvaziv lezyonların etkin tedavisinin mümkün olması nedeniyle önlenebilir bir kanser olarak kabul edilir (18). Serviks kanseri görülme yaşı genel olarak 20-80 gibi geniş bir yelpazeye yayılmıştır. En sık 50-59 yaşları arasında görülür. Bizim ülkemizde invaziv serviks kanserlerinin %65’i 40-60 yaş grubunda görülmektedir. Serviks kanseri , invazyonun çok erken dönemlerinde bariz belirti ve bulgularla ilişkili olmayabilir. Bu nedenle preklinik invaziv kanser olarak bilinir. Ancak hastaların %85’inin gelişteki evresi FİGO evrelemesine göre Evre III ve Evre IV’tür. Bu durum gelişmekte olan çoğu ülke için geçerlidir (19). Orta derecede ilerlemiş veya ilerlemiş invaziv serviks kanseri olan bu kadınlar sıklıkla aşağıdaki belirtilerden bir veya daha fazlasını gösterirler (10). Bu belirtiler: İntermenstrüel kanama, postkoital kanama, aşırı seropürülan akıntı, tekrarlayan sistit, bel ağrısı, alt abdominal ağrı, alt ekstremitede ödem, obstrüktif üropati, barsak obstrüksiyonu, ciddi anemiye bağlı nefes darlığı ve kaşeksidir. Stromal invazyon ilerledikçe, hastalık klinik olarak belirgin hale gelir. Spekulum muayenesinde görülebilen çeşitli büyüme paternleri gösterir: Erken lezyonlar; dokunmakla kanayan, kaba, kırmızımsı granüler alanlar şeklinde görülür (Şekil 7). Daha ileri kanserler; kanama ve kötü kokulu akıntı ile birlikte, prolifere olan, kabartı oluşturan, mantar veya karnıbahar benzeri büyüyen lezyonlar şeklindedir (Şekil.8). Bazen fazla yüzeyel büyüme göstermeden , kaba, granüler yüzeyli, bütünü ile büyümüş irregüler serviks şeklinde görülür. İnvazyon arttıkça , vajina, parametrium, pelvik yan duvarlar, mesane ve rektum tutulur. İlerlemiş bölgesel hastalığa bağlı olarak üreter kompresyonu, hidronefroz ile 17 sonuçlanan üreteral obstrüksiyona neden olur ve sonunda böbrek yetmezliği gelişir. Bölgesel invazyonun yanısıra bölgesel lenf düğümlerine metastaz olur. Paraaortik lenf düğümlerindeki metastatik kanser lenf düğümünün kapsülünden dışarı yayılabilir ve doğrudan vertebrayı ve sinir köklerini tutarak sırt ağrısı oluşturabilir. Siyatik sinir köklerinin dallarının doğrudan yayılımı sırt, bel ve bacak ağrısına; pelvik duvar venlerinin ve lenfatiklerinin sıkıştırılması ise bacaklarda ödeme neden olur. Hastalıkta uzak metastazlar geç olur, genellikle paraaortik nodlar, akciğerler, karaciğer, kemik ve diğer yapılar tutulur. Histolojik olarak, servikal kanserlerin % 90-95’i skuamoz hücreli kanserlerdir ve %2-8' adenokarsinomlardır (10). Şekil.7: Erken invaziv servikal Ca Şekil.8:İlerlemiş invaziv servikal Ca Dokunmakla kanayan irregüler, granüler Kanama ve nekrozla beraber karnı- nodüler yüzey bahar benzeri,ülseroproliferatif büyüme 2) Hastalığın Doğal Seyri: Servikal kanser gelişimi iki-üç dekatı kapsayan uzun bir dönemi içerir (20). Güney Afrika Ulusal Kanser Kayıtları’na göre servikal kanserin yalnızca %8’i 30 yaş altında görülür ki; bu olguların çoğu immün baskılanmış kadınlardır (21). Adolesan dönemde, lezyonlar genellikle düşük derecelidirler ve büyük çoğunluğu kendiliğinden geriler. Küçük bir kısmı ise kanser öncüsü olan CIN lezyonlarına dönüşür (22). CIN I lezyonlarının da en az 2/3’ü, CIN II lezyonlarının yarısı, CIN III lezyonlarının 1/3’ü geriler. Sonuç olarak, küçük bir oran invaziv kansere ilerleyecektir (19). 18 3)Serviks Kanserinin Evrelemesi: Bütün invaziv kanserlerin klinik olarak evrelenmesi zorunludur. Servikal kanserler için en yaygın kullanılan evreleme sistemi International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) tarafından geliştirilmiştir. Temelde tümör büyüklüğü ve hastalığın pelvisteki yayılımını esas alan bir klinik evreleme sistemidir. Kanserin büyüklüğü ve yaygınlığı klinik olarak bir çok inceleme ile değerlendirilerek, hastalık evreleri I’den IV’e kadar kategorize edilmiştir. Evre I servikste sınırlı büyümeyi temsil ederken, evre IV, kanserin metastaz ile uzak organlara yayılımını belirtir (10). Evre I: Tümör kesinlikle servikste sınırlıdır. Evre IA1 ve IA2 tanısı tercihen konizasyonla çıkarılan, tüm lezyonu kapsayan dokunun mikroskopik incelemesiyle konur. Evre IA: Tümör sadece mikroskopik olarak görülebilir. Evre IA1: Stromal yayılım 3 mm den küçük ve tümör 7 mm den geniş değildir. Evre IA2: Stromal yayılım 3-5 mm arasında ve tümör 7 mm den geniş değildir. Evre IB: Servikse sınırlı klinik lezyonlar veya Evre IA’dan büyük preklinik lezyonlar. Bütün belirgin lezyonlar yüzeyel yayılım olsa dahi Evre IB kanserlerdir. Evre IB1: 4 cm den büyük olmayan klinik lezyonlar. Evre IB2: 4 cm den büyük klinik lezyonlar. Evre II: Tümör serviksi aşmış, fakat pelvis duvarına ulaşmamıştır. Vajen tutulumu olabilir ancak alt 1/3’e ulaşmamıştır. Evre IIA: Belirgin parametrial tutulum yok. Vajenin üst 2/3’üne kadar tutulum vardır. Evre IIB: Belirgin parametrial tutulum vardır, ancak pelvis yan duvarına ulaşmamıştır. Evre III: Tümör pelvik duvara kadar ulaşmıştır. Rektal muayenede tümörle pelvis duvarı arasında serbest aralık yoktur. Tümör vajen alt 1/3’ünü tutmuştur. Hastalarda hidronefroz ve/veya böbrek yetmezliği bulguları vardır. Evre IIIA: Pelvis duvarına ulaşmamıştır, fakat vajen alt 1/3’ü tutulmuştur. 19 Evre IIIB: Tümör pelvis duvarına ulaşmış veya hidronefroz veya nonfonksiyone böbrek vardır. Evre IV: Tümör gerçek pelvisi aşmış veya klinik olarak mesane ve/veya rektum mukozası tutulumu vardır. Evre IVA: Tümörün komşu pelvik organlara yayılımı vardır. Evre IVB: Uzak organlara yayılım mevcuttur (10). F-SERVİKAL NEOPLAZİLERDE ETİYOLOJİ: Servikal neoplazilerde etiyoloji diğer kanserlere oranla daha belirlidir. HPV ile ilişkisi kesindir. Diğer faktörlerin mekanizması tam olarak belli değildir. Direk etkili olabilecek risk faktörleri şunlardır: (23) Human Papillomavirus Sigara Herpes Simpleks tip-2 Diğer cinsel yolla bulaşan ajanlar Vitamin-C,A, beta karoten ve folat eksikliği Oral kontraseptifler Sosyoekonomik düzey yetersizliği Siyah ırk Erken yaşlarda cinsel ilişki Çok eşlilik Eşin çok eşli olması Kötü hijyen Sigara içimine bağlı serviks kanseri riskinin kontrol grubuna göre 2-3 kat arttığı çalışmalarla gösterilmiştir (11). Sigara içimi ve HPV enfeksiyonu birlikteliğinin CIN-II, III gelişiminde birbirilerinin etkilerini arttırdığı düşünülmektedir. Servikal kanserle cinsel yaşam arasındaki ilişki çalışmalarla ortaya konmuştur. Özellikle bekar yaşayan çok eşli kadınlarda ve erken evlenenlerde servikal kanser gelişme riski yüksektir. 16 yaşından önce evlenen kadınlarda servikal kanser riski, 20 yaşından sonra evlenenlerden iki 20 kat daha fazladır, ayrıca eş sayısı ile direk ilişkilidir. Bu da cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlarla daha uzun süre temasa bağlıdır. Cinsel geçişli enfeksiyonlardan en popüler olanı HPV’dir . Eskiden sünnetsiz erkeklerde smegmanın servikal neoplazilerde risk faktörü olduğuna inanılıyordu. Ancak bu görüş günümüzde önemini yitirmiştir (11). Oral kontraseptif kullananlarda servikal kanser riskinin arttığını, artmadığını ve oral kontraseptif kullanımının sıkça yapılan kontroller sayesinde yakalanma oranını arttırdığını savunan çalışmalar vardır (24). Oral kontraseptiflerin özellikle servikal adenokanser oluşumunda risk faktörü olabileceği iddia edilmiştir (12). Multiparlarda hipertrofiye olmuş serviksin silindirik epitelinin portioya dönmesi ve erken yassı epitel metaplazi gelişmesinin, risk artışında sorumlu olabileceği öne sürülmektedir. Yine bu kadınlarda serviks kanseri görülmesindeki artış muhtemelen ilk evlilikteki yaş ve ilk gebelikteki yaş gibi diğer faktörlerle de ilgilidir (24). Vitamin eksikliğinin servikal kanseri de içine alan bazı malignitelerde rolü olduğu düşünülmektedir. Butterworth 294 displazili hasta ve 170 kişilik kontrol grubuna sitolojik ve kolposkopik değerlendirme yapmıştır. Kandaki 12 nutrisyonel faktör ve servikal neoplazinin diğer risk faktörleri incelenmiştir. Plazmadaki besin düzeyleri risklerle ilişkili değildir fakat eritrositlerdeki 660 nmol/L’nin altındaki folat düzeyleri HPV-16 enfeksiyonu ile ilişkilidir (24). Vitamin A bazı kanserleri önleyebilir. Meyskens yaptığı randomize prospektif bir çalışmada CIN-II ve CIN-III’lü hastalara transretinoikasit ya da bir plasebo ile tedavi vermiştir. Retinoik asit verilen CIN-II’li hastaların %43’ünde tam histolojik gerileme görülürken, plasebo grubunda bu oran %27’dir. CIN-III’lü hastalarda tedaviler arasında fark görülmemiştir. Bu çalışma servikal kanserin önlenmesinde vitamin A’nın rolünü göstermektedir. 1) Serviks Kanseride HPV’nin Rolü: HPV, parvovirüs ailesinden DNA virüsüdür. DNA’ları 8000 baz çiftinden oluşur ve çift sarmallıdır. Viral DNA’nın 7 erken (Early; E1-E7) ve iki geç (Late; L1-L2) açık okuma kısımları vardır (Open Reading Frames; ORFs). İnsan keratinosit hücre kültürleri ve tümör hücre serileri, HPV E6 ve E7 proteinlerinin ölümsüzleştirme ve transformasyon işlemlerinde rol aldığını göstermiştir (25). E6 ve E7 onkoproteinlerinin önemli bir özelliği; tümör supresör gen ürünleri ile biyokimyasal etkileşime girmeleridir. HPV 16 ve 18’in E6 proteini bu etkiyle, bir tümör 21 supresör protein olan p53’ü invitro olarak bağlayabilir. Tümör supresör proteinlerin inaktivasyonu veya mutasyonu, hücresel proliferasyonun kontrolünü bozar (26). HPV 18 ile ilişkili kanserlerin hepsinde, HPV 16 ile ilişkili kanserlerin ise %75’inde, HPV genomu konakçı kromozomuna fiziksel olarak yapışır. Böylece E6-E7 ekspresyonu sonucu hücreler kontrolsüz çoğalır. Çok sayıda araştırmacı tarafından HPV 16 ve 18’in HSIL ve invaziv karsinom ile sıkı ilişkisi gösterilmiş, buna karşılık HPV 6 ve 11 daha çok kondilomlar ve düşük gradeli displazilerde bulunmuştur. Bosch ve ark., 22 ülkeden 1000 serviks kanserinin biopsi örneklerini içeren bir uluslararası çalışma yapmışlar; örneklerin %93’ünde HPV DNA’sı bulmuşlardır. Olguların yarısında HPV 16 (+) iken, HPV 18 tek olarak %10-15 (+) bulunmuştur. HPV 18 özellikle, adenokarsinomlarda %40-50 oranında pozitif bulunmaktadır (27). HPV enfeksiyonu, var olan servikal neoplaziden önce onu belirleme olanağı verir. Enfekte olup normal sitolojiye sahip kadınların birkaç yıl içinde CIN veya serviks kanseri geliştirme riskleri belirgin şekilde artmıştır (28,29). Enfekte olan kadınların küçük bir kısmında enfeksiyon dirençlidir ve bu durum, konağın immün yapısı ile ilişkilidir. Yine sigara içimi, oral kontraseptif kullanımı, multiparite ve diğer cinsel geçişli enfeksiyonlar direnç gelişimini önemli derecede etkiler (30,31). HPV enfeksiyonunun genç kadınlarda insidansı %10-20’dir. Enfekte kadınların %510’unda HPV direnç gösterir ki; bu direnç yaşla artar. Karsinojenik hale geçiş süresi yaklaşık 13 yıldır. Son yıllarda HPV enfeksiyonuna karşı aşı geliştirilmesi ile ilgili bir çok çalışma yapılmıştır (32). Aşılama ya hastalığın önlenmesinde, ya da mevcut HPV enfeksiyonlu kişilerde immüniteyi kuvvetlendirme amaçlıdır. Aşının kullanılabilirliği ve başarısı, tek doz ya da multiple doz şeklinde olup olmamasına göre maliyet açısından değerlendirilerek gelişmekte olan ülkelerde uygulanması planlanmaktadır. HPV enfeksiyonu serviks kanserinin en ciddi risk faktörüdür. Bu konuda ayrıntılı bilgi daha ileride verilmiştir. Bütün bu risk faktörlerinin dışında; servikal kanser için en büyük risk, hiç Pap smear yaptırmamak veya onun sık olarak kullanılmamasıdır. Dünyada servikal kanser ve ondan ölüm oranı insidanslarının azaldığı her yerde aktif bir tarama programı mevcuttur (24). 22 G- SERVİKAL NEOPLAZİNİN İNSİDANSI: CIN, üreme çağında daha sık görülen bir hastalıktır. A.B.D.’de yapılan bir taramada 15 yaşından itibaren kadınlar 19 yıllık takip programına alınmış, insidansın 12/100.000’den 34-39 yaş grubunda 86/100.000’e hızla yükseldiği saptanmıştır. Bu oran 85 yaşındaki kadınlarda 8.2/100.000’e düşmüştür (11). Cramer ve Cutter, American III. National Cancer Survey’indeki verilere dayanarak skuamoz hücreli karsinomalı hastaların CIS’li hastalara göre 15.6 yıl daha yaşlı olduğunu bildirmişlerdir. Aradaki bu 10-15 yıllık fark intraepitelyal neoplazinin servikal invaziv kansere ilerleme süresidir. Bu veri servikal kanser taramasının önemini göstrmektedir (33). Servikal kansere yakalanmanın yaşam boyu riski tablo 1 de gösterilmiştir (34). Güney Afrika Ulusal Kanser Derneği’ne göre bir kadının yaşamı boyunca servikal kanser geliştirme riski 1/26’dır (21). Yapılan 2 çalışmada hastalığın histolojik prevalansı, CIN I için %18, CIN II ve CIN III için %8, infiltratif kanser için %0.8’dir (35,36). Tablo 1. Servikal kanserin yaşam boyu riski Araştırılmamış 1/100 20 yıl boyunca tedavi edilmemiş HSIL 1/3 LSIL ve izlem 1/500 CIN’in (tüm dereceleri) tedavi sonrası 1/250 H- SERVİKAL LEZYONLARIN TANISINDA KULLANILAN YÖNTEMLER 1) Sitoloji: Servikal patolojileri taramada sitoloji halen ilk sırada gelmektedir. Sitoloji tarihi; ilk olarak 1940 yılında Dr. George Papanicolaou’nun vajinal smearle servikal kansere tanı konabileceğini ileri sürmesi ile başlamıştır. 1973’de WHO sitolojik tanı için bir rapor hazırlamıştır. 1988’de Ulusal Sağlık Enstitüleri servikal sitoloji için ortak bir konsensusa 23 varmışlar ve Bethesda sistemini geliştirmişlerdir. Bu sistem 1991, 2000, 2001 tarihinde yeniden modifiye edilmiştir (37). a) CIN Sınıflaması: CIN I: Epitelin alt 1/3’üne sınırlı displastik değişiklikler; hafif displazi. CIN II: Displastik değişiklikler epitelin 2/3’ünü içine alıyorsa; orta dereceli displazi. CIN III: Displastik değişiklikler epitelin tamamına yakınını tutmuşsa; ağır displazi. CIS: Displastik değişiklikler epitelin tümünü içeriyorsa; karsinoma insitu olarak adlandırılır. Bütün lezyonlarda bazal membran sağlamdır. b) Papanicolaou Sınıflaması: Class I: Normal Class II: Atipik inflamasyon veya uterin hücreler Class III: Displastik hücreler (hafif, orta, ağır) Class IV: Karsinoma insitu Class V: Malign hücreler invaziv kanseri destekler ( 37). c) Bethesda Sınıflaması: (2001) (38) Bethesta sistemi başlangıçta yeni terminoloji içermesi nedeniyle karışık gibi görünmesine rağmen, gerçekte; hemen hemen tüm laboratuarlarda aynı terimlerin kullanılması hastaların yönlendirilmesinde daha kolaylık sağlamıştır (39). *Spesmen Tipi: Konvansiyonel Pap smear, likit bazlı veya diğer.. *Spesmenin yeterliliği: Yeterli; Likit bazlıda en az 5000, konvansiyonel smearde 8000-12.000 iyi izlenen skuamöz hücrelerin varlığı (40). Yetersiz; İnflamasyon, kan ya da debris nedeniyle hücrelerin %75’den fazlasının yorumlanamaması(40). Yetersiz smear varlığında mutlaka iki-dört ay içinde smear tekrarlanmalıdır . Enfeksiyon varlığında enfeksiyon tedavi edilmelidir. Tekrarlayan smear yine yetersiz ise, kolposkopi ve/veya biopsi yapılması uygundur (38). Metaplastik ve endoservikal hücrelerin varlığı, transformasyon zonunun yeterli örneklendiğini gösterir. 24 *Genel kategorizasyon (isteğe bağlı): İntraepitelyal lezyon veya malignansi negatif Epitelyal hücre anormallikleri; Yoruma/Sonuca bak (skuamöz ya da glandüler ayırtedilmesi) Diğer; Yoruma/Sonuca bak (bir kadında 40 ve üstü yaşlarda endometrial hücreler vs.) *Otomatik gözden geçirme: Test otomatik cihazda çalışılmışsa cihazı ve sonucu belirt *Yardımcı testler: Test metodunu tanımlar *Yorum/Sonuç: Ya intraepitelyal lezyon veya malignensi negatif, ya da Bethesda sınıflamasına uyan bir hücresel anormallik vardır. *Epitelyal hücre anomalileri: Skuamöz hücre anomalileri; Atipik skuamöz hücreler(ASC): Önemi belirlenemeyen (ASC-US) ve HSIL dışlanamayan (ASC-H) Low grade intraepitelyal lezyon (LSIL) High grade intraepitelyal lezyon (HSIL) Skuamöz hücreli karsinom Glanduler hücre anomalileri: Atipik glanduler hücreler (AGC): Önemi belirlenemeyen endoservikal (AGUS), endometrial ya da diğer glanduler hücreler. Adenokarsinoma insitu (AIS) Adenokarsinom LSIL, dirençli HPV enfeksiyonunu ya da hafif displaziyi (CIN I) açıklar. HSIL ise, orta dereceli veya ciddi displaziyi (CIN II, III), karsinoma in situyu ya da invazyon şüphesini içerir. Günümüzde sitoloji ikiye ayrılmıştır: Konvansiyonel PAP smear ve Sıvı bazlı preparatlar (ThinPrep, SurePath). Genel olarak servikal kanserin tarama yöntemi olarak Pap smear tercih edilir. Önceleri sensitivitesinin yüksek (% 70’lerde) olduğu düşünülürdü. Ancak son çalışmalar, sensitivitesinin %50’lerde olduğunu göstermiştir (40-43). Sıvı bazlı ve bilgisayarlı tarama gibi yeni sitolojik teknikler %70’e varan daha yüksek duyarlılığa sahiptirler. Fakat ne yazık ki; bu teknikler gelişmekte olan ülkelerde sıklıkla kullanılamamaktadır. Düşük sensitivitesine karşın, Pap smear’in spesifitesi oldukça yüksektir (% 94) (35,36,40,43). 25 Sıvı bazlı sitolojinin konvansiyonel smeare göre bazı avantajları vardır: Hücrelerin tamamı sıvıya geçer, kan, mukus ve debristen arındırılırıp özel bir filtrede toplanır. Özel sıvı hücreleri uzun süre korur ve yetersiz smear elde etme olasılığını azaltır. Tek bir örnekle HPV ya da diğer seksüel geçişli hastalıkların taraması yapılabilir. Sıvı bazlı yöntemlerle adenokarsinoma insitu (AIS) ve adenokarsinom daha iyi tanınabilir (44-47). Sıvı bazlı sitoloji menstrüel kandan daha az etkilenir (Fakat yine de menstrüasyon esnasında örnek alınması önerilmez). Yine bu yöntem intraepitelyal lezyonları saptamada konvansiyonel teknolojiye göre daha duyarlıdır. High grade lezyonlar için; konvansiyonel Pap smear %70, sıvı bazlı sitoloji %95; HPV testiyle kombine sıvı bazlı sitoloji ise %100 duyarlıdır (48,49,51). Bazı kaynaklarda sıvı bazlı sitolojinin,konvansiyonel Pap smearin yalancı negatiflik oranını %60 azalttığı belirtilmektedir (52). Ek eğitim gerektirmesi, laboratuar aşamasının daha uzun sürmesi ve yüksek maliyeti ise dezavantajlarıdır (53). d) Yalancı (-) Pap Smear Sonuçlarının Nedenleri: 1. Smear alınımında anormal hücreler içeren alanların atlanması ve bu nedenle anormal hücrelerin camda görülmemesi, 2. Anormal hücre alınmasına rağmen cam hazırlama aşamasında anormal hücrelerin smear çubuğundan cama aktarılamaması, 3. Patoloğun anormal hücreleri camda görememesi veya görse bile normal değerlendirmesi, 4. Lezyonun servikal kanalın iç kısmına doğru yerleşmesi, 5. İnflamasyon varlığı (28). Gay ve ark. yaptıkları bir çalışmada, örnekleme hatalarının % 70 en sık görülen yalancı negatif smear sonucu olduğunu göstermişlerdir (29). 2) Servikografi: Serviksin seyreltilmiş asetik asit uygulandıktan sonra, özel bir kamera (sevikoskop) aracılığı ile görüntülenmesidir. Sensitivitesi % 50, spesifitesi %88’dir (35). Düşük dereceli lezyonlar için daha duyarlıdır. Bu yöntemin başlıca dezavantajı; ileri teknoloji gerektirmesi, pahalı olması ve hastaları geri çağırma gereksinimi (19). Primer tarama yöntemi olarak kullanılabilirliği araştımalarla sınırlıdır. 26 3)Asetik Asit Testi: (AAT) Visual inspection of cervix after acetic acid application (10): Asetik asit uygulanmasından sonra serviksin çıplak gözle incelenmesidir. Asetowhite alan görülmesi pozitif test sonucunu vermektedir (54). Gelişmekte olan ülkelerde Pap smeare bir alternatiftir (55,56). Sensitivitesi %70-80’lerde fakat; spesifitesi (%50-70) düşüktür (35,57,58). 2000 kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, Pap smeare göre daha sensitiv (%77’e %44), fakat daha az spesifik (% 64’e %90) bulunmuştur (55). High grade lezyonlar için PPV’i % 19’dur. VIA prekanseröz servikal lezyonların çoğunu doğru saptar fakat, bunların önemli bir kısmı yalancı pozitiftir. Bundan dolayı Pap testinin uygulanamadığı yerlerde tarama yöntemi olarak kullanılabilir bir yöntemdir (59,60). Önemli avantajları; basit ve ucuz bir test olması, hemen sonuç vermesi nedeniyle hastanın tekrar çağrılmasına gerek duyulmaması ve tanıyla eş zamanlı olarak tedavi planlanabilmesidir. Başlıca dezavantajı ise; spesifitesinin düşük olmasıdır (19). a) VIA’nın Fizyolojik Temeli: % 3-5 asetik asit uygulamasının geri dönebilen koagülayona veya hücresel proteinlerin presipitasyonuna neden olduğuna inanılır. Epitel dokusunda özellikle kolumnar ve her türlü anormal skuamoz epitel sahasında şişme ile hücrelerin dehidrasyonuna neden olur ve serviksin mukus sekresyonlarının koagülasyonu ve temizlenmesine yardım eder. Işığın altta yatan kan damarlarından zengin stromadan yansıması sonucu normal skuamoz epitel pembe, kolumnar epitel kırmızı görünür. Eğer epitel fazla hücresel protein içeriyorsa, asetik asit bu proteinleri koagule ederek stromanın rengini yok eder. Oluşan asetowhite saha, onu çevreleyen serviksin normal skuamoz epitelinin normal pembemsi rengi ile karşılaştırıldığında farklı olarak görünür, bu etki genellikle çıplak gözle de görülür. Asetik asitin etkisi epitelde bulunan hücresel proteinlerin miktarına göre değişir. Artmış nükleer aktivite ve DNA içeriği alanları en dramatik beyaz renk değişimini gösterir. Asetik asit normal skuamoz epitele uygulandığında, seyrek nükleus içeren superfisial hücre tabakasında çok az koagulasyon olur. Her ne kadar derindeki hücreler daha fazla nükleer protein içeriyorlarsa da asetik asit yeterince derine giremez ve bu nedenle, oluşan presipitasyon alttaki stromanın rengini yok etmeye yeterli olmaz. CIN ve invaziv kanser alanları yüksek nükleer protein içerikleri nedeniyle (epitelde bulunan çok sayıda farklılaşmamış hücreden dolayı ) maksimal koagulasyona uğrarlar ve ışığın epitel içinden geçmesini önlerler. Bunun sonucunda, 27 subepitelyal damar paterni silinir ve epitel yoğun olarak beyaz görünür. CIN’ de, asetik asit beyazlaşması skuamokolumnar bileşke yakınında transformasyon zonuna sınırlıyken, kanserde sıklıkla bütün serviksi tutar. Asetowhite görünüm sadece CIN ve erken kansere özgü değildir. İmmatür skuamoz metaplazi, iyileşen ve rejenere olan epitel (iltihapla ilişkili), lökoplaki (hiperkeratoz) ve kondilom gibi artan nükleer proteinin olduğu diğer durumlarda da görülebilir. CIN ve erken invaziv kanser ile ilişkili asetowhite epitel daha yoğun, kalın, opak ve çevresindeki normal epitelden iyi sınırlanmış kenarlarla ayrılırken, immatür skuamoz metaplazi, inflamasyon ve rejenere olan epitel ile ilişkili asetik asit beyazlaşması daha soluk, ince, sıklıkla şeffaf ve iyi sınırlanamayan yamalar şeklindedir. İnflamasyon ve iyileşmeye bağlı asetik asit beyazlaşması servikste genellikle yaygın şekilde dağılır, transformasyon zonuna sınırlı değildir ve hızla kaybolabilir (bir dakikada). Lökoplaki ve kondilomlar asetik asit uygulamasından sonra yoğun grimsi-beyaz görünür. Asetik asit etkisi CIN lezyonlarında ve erken preklinik invaziv kanserlerde, immatür skuamoz metaplazi ve inflamasyona göre çok daha yavaş geri döner. CIN 2-3 ve invaziv kanser varlığında hızla oluşur ve 3-5 dakika sürer (10). b) VIA İçin Gerekli Araç Ve Gereç: 1. Diz destekli veya topuk konulacak tipte muayene masası; 2. Işık kaynağı (mümkünse servikse yönlendirilebilen tipte parlak bir halojen lamba); 3. Steril 2 valv’li spekulum (Cusco, Grave’s veya Collin’s); 4. Eldiven; 5. Pamuk çubuklar, gazlı bez; 6. Ring forseps veya tutucu pens; 7. % 3’lük asetik asit 8. % 0.9’luk NaCl; 9. Aletlerin dekontaminasyonu amacı ile kullanılacak ve % 0.5’lik klor solüsyonu içerecek plastik kova; 10. Tıbbi atıkların ve kirli çubukların atımında kullanılacak ve polietilen bir plastik torba içeren plastik kova 28 c) % 3’lük Asetik Asit’in Hazırlanması. % 3’lük asetik asit 3 ml glasial asetik asit içine 97 ml distile su karıştırılması ile elde edilir. Yöntem: (10) Test için başvuran her kadına tarama yöntemi hakkında ayrıntılı bilgi verilmelidir. Tarama öncesinde hastadan mutlaka onam alınmalıdır. Detaylı obstetrik ve jinekolojik öyküyü sorgulamak gereklidir. Hasta yöntemin ağrısız olduğu konusunda aydınlatılmalı ve test aşamasında tamamıyla rahat olması sağlanmalıdır. Hastadan, litotomi pozisyonunda yatması istenir. Uygun pozisyon sağlandıktan sonra vajinal akıntı olup olmadığı gözlenir. Dış genital ve perineal bölgede ,herhangi bir ekskoriasyon izi, ödem, vezikül, papül, ağrılı ülseratif siğillerin varlığı, inguinal ve femoral bölgede herhangi bir şişlik olup olmadığı gözlenir. Daha sonra ılık suya batırılmış halde bekleyen steril vajinal spekulum nazikçe introitustan içeriye doğru itilir ve spekulumun kanatları açılarak serviks görülmeye çalışılır. Işık kaynağı, vajen ve servikste yeterli görüş sağlayacak şekilde ayarlanır. Serviksin büyüklüğü ve yapısı incelenir. Eksternal os, kırmızı renkteki tek katlı epitel , pembe renkli çok katlı epitel ve skuamokolumnar bileşke belirlenir. Üst sınırını skuamokolumnar bileşkenin olşturduğu transformasyon bölgesine doğru gözleme devam edilir. Servikal kanserlerin skuamokolumnar bileşkeye yakın olan transformasyon bölgesinde ortaya çıktığını unutmamak gerekir. Ektropion, servikal polip, naboth kistleri, servikal dudaklardaki iyileşme izleri, lökoplaki, kondilom ve servisit bulguları olup olmadığına bakılır. Postmenopozal kadınlarda çok katlı epitelin incelmesi ve atrofisine bağlı olarak serviksin soluk ve gevrek olduğu izlenebilir. Akıntının miktar, renk, koku ve kıvam gibi özellikleri değerlendirilir. Eksternal ostaki ipliksi, ince mukuslu salgı ovulasyon olduğunun bulgusudur. Eğer eksternal ostan kanama izlenirse VIA uygulaması ertelenmelidir. Ektropionda; servikste eksternal os çevresinde geniş kırmızı renkte bir alan görülür ve skuamokolumnar bileşke servikal ostan uzaktadır. Naboth kistleri servikste kabarık, mavi-beyaz veya sarı-beyaz nodül şeklinde ve yüzeyinde düzenli kan damarı dallanmalarının yer aldığı lezyonlardır. Bazı kadınlarda naboth kistleri çok büyük boyutlara ulaşarak serviksin yapısını bozabilir. Servikal polip; eksternal os gerisindeki servikal kanaldan çıkan, koyu kırmızı veya pembe-beyaz renkte, düzgün bir kitledir. Bazen nekrotik bir servikal polip, kanseri anımsatabilir. İyileşmiş laserasyonlar, serviks dudaklarının yırtılmış bir görünümünü andırır ve eksternal os 29 düzensizdir. Lökoplaki; serviks yüzeyinde düzgün görünümlü, kazıma ile çıkmayan beyaz renkli bir alandır. Servikal kondilom; transformasyon zonunda skuamokolumnar bileşke üzerinde veya kenarında yüzeyden kabarık, gri-beyaz bir lezyondur ve bu lezyonun benzerleri vajen veya vulvada da beraber bulunabilir. Ciddi enfeksiyon ve inflamasyon varlığında (vajene de yayılabilen) servikste yaygın kırmızı renkli sahalar görülebilir. Servikste özellikle dokunma ile veya ülseroprolatif lezyonların herhangi bir yerinden kanama olabilir. Erken dönem invaziv kanser, dokunma ile kanayan üzeri düzensiz , kırmızı renkli granüler bir lezyon şeklinde olabilir. Daha ileri invaziv kanserler ise, serviksten köken alan ülseroprolatif büyüyen ekzofitik, üzerinde papiller veya polipoid oluşumlar içeren şişkin kitlelerdir veya serviksin bütününü tutan ülser hakimiyetinde lezyonlardır. Her iki tip gelişimde de dokunma ile kanama ve nekroz en önemli klinik özelliklerdir. Üzerine eklenmiş enfeksiyon sonucu kötü koku ise sıklıkla görülen bir bulgudur. Bazen de invaziv kanser infiltratif bir lezyon şeklinde serviksin bütününü büyüterek serviksi düzensiz bir yapıya dönüştürür. Bu aşamada, serviks nazik fakat kuvvetlice %3’lük asetik asitli pamuklu bir çubukla ıslatılır. Sekresyonlar yavaşça sahadan uzaklaştırılır. Pamuklu çubuk daha sonra tıbbi atık çöp kutusuna atılmalıdır. Süt kesiği şeklindeki beyaz renkli akıntı kandidiazis ile ilişkilidir ve özellikle yapışkan yapıdadır. Eğer özenle sahadan uzaklaştırılamaz ise, asetowhite lezyonu taklit ederek yanlış pozitif sonuç alınmasına neden olur. Pamuklu çubuğun sahadan uzaklaştırılmasından sonra dikkatlice servikste, özellikle de transformasyon bölgesinde skuamokolumnar bileşkeye yakın bölgelerde asetowhite lezyon olup olmadığına veya çok katlı epitel üzerinde yoğun, yerinden uzaklaştırılamayan asetowhite lezyonlara bakılır. Asetik asit uygulamasından bir dakika sonraki sonuçlar kaydedilir. Asetowhite lezyonların ne kadar çabuk ortaya çıkıp, ne kadar hızla kaybolduğu kaydedilir. İncelemenin Bitirilmesi: Kirli pamuklu çubuklar, gazlı bez ve diğer tıbbi atık malzemeleri tıbbi atık torbaları içinde plastik kovalara konmalıdır. Spekulum nazikçe çıkarılırken vajen duvarları kondilom ve asetowhite lezyonlar açısından değerlendirilir. Kirli aletler % 0.5’lik klorlu solusyon içeren plastik kovalarda 10 dakika tutularak dekontamine edilir. Ardından otoklavda sterilize edilir. 30 d) VIA Sonuçlarının Değerlendirilmesi: (10) VIA Negatif (-): 1. Servikste asetowhite lezyon olmaması 2. Serviksten sarkan mavi-beyaz renkte asetowhite içeren polipler 3. Naboth kistleri, beyaz akne gibi düğmeye benzer görülürler 4. Endoservikste benekli saha, asetik asit uygulanmış silindirik epitelin üzüm salkımı şeklindeki görünümüdür 5. Serviksin diğer bölümlerinde karışık şekilde görülebilen parlak, pembe-beyaz, mavibeyaz şüpheli düzensiz kenarlı sağlıksız tanımlanan lezyonlar 6. Skuamokolumnar bileşkede silik, çizgisel asetowhite görünüm VIA Pozitif (+): Aşağıdaki durumlardan herhangi birinin varlığında VIA testi pozitif olarak rapor edilir. 1. Belirgin, iyi tanımlanmış, yoğun (opak, donuk renkli), düzenli veya düzensiz kenarlı, transformasyon bölgesindeki skuamokolumnar bileşkeye çok yakın veya temas halinde olan asetowhite bölgeler 2. Kolumnar epitel bölgesinde çarpıcı yoğunlukta görünen asetowhite bölge (Şekil 9 a,b) 3. Tüm serviksin asetik asit uygulaması sonrasında yoğun olarak beyazlaşması (Şekil 10). 4. Skuamokolumnar bileşkeye yakın bulunan kondilom ve lökoplakinin asetik asit sonrası yoğun olarak beyazlaşması 5. Serviks üzerinde, asetik asit uygulaması sonrasında hemen beyaz renge dönüşen ve dokunma ile kanayan klinik olarak görülebilir ülseroproliferatif büyüyen lezyon invaziv kanser olarak düşünülmelidir. 31 (a) (b) Şekil.9: (a) VIA pozitif: Ön-arka dudakta kolumnar epitel üstünde asetowhite alan, (b) VIA pozitif: Arka dudakta endoservikal kanala doğru ilerleyen belirgin kenarlı soluk, yoğun asetowhite alan Şekil.10: VIA pozitif, invaziv kanser: Koyu bir asetowhite alanda düzensiz yüzey yapısı 32 Test Uygulayıcısının Becerisi: Test uygulayıcısının gözle inceleme yöntemi ile ilişkili olarak anatomi, fizyoloji ve servikal patolojiler konusunda çok iyi bilgiye sahip olması gerekir. Servikse ait benign durumlarla ilgili klinik özellikleri, inflamasyon değişikliklerini, serviksin prekanseröz ve invaziv kanser değişikliklerini bilmesi gerekir. Testleri uygulayanlar, kendi VIA test sonuçlarını, kolposkopi ve histoloji ile elde edilen sonuçlarla karşılaştırmalıdırlar (10). 4) Speküloskopi: Asetikasit testinin varyantıdır. Asetik asitten sonra serviksin kemilüminesant ışık altında incelenerek spesifitenin yükseltilmesi amaçlanmıştır. Fakat yapılan çalışmalarda sensitivite ve spesifitenin asetikasit testi ile benzer olduğu görülmüştür. Dolayısı ile Asetik asit testine üstünlüğü yoktur, hatta daha pahalıdır(36). 5) HPV Testi: Servikal neoplazili hastaların %80 veya daha fazlası yüksek riskli HPV (özellikle 16,18, 31,33 ) ile enfektedir (61). HPV pozitifliği yaşla ters orantılıdır. Mekert ve ark.’nın çalışmasında, 35 yaş ve altı kadınlarda pozitiflik % 14 iken, 35 yaş ve üstü kadınlarda bu oran % 5 olarak bulunmuştur (62). 20-65 yaş kadın popülasyonunun %10’unda onkojenik HPV bulunmaktadır. Toplumda latent HPV enfeksiyon prevalansı %8-15’dir (63). Ancak genç kadınlar; geçici HPV enfeksiyonuna sahip olabilir ve sadece sebat eden HPV-DNA pozitifliği serviks kanseri için risk faktörüdür (64). Günümüzde, HPV testinin taramadaki major endikasyonu smear sonucu ASC-US olan kadunların triajıdır (65,66). Bu kadınlarda HPV testi (+) ise kolposkopi yapılmalı; HPV(-) ise 12 ay aralarla düzenli sitolojik takip yapılmalıdır (66-68). ASC-US smearli hastada testin (+) olması hastanın %90’dan fazla olasılıkla HSIL olduğunu gösterir. Bu yöntemin hem sensitivitesi Pap smear’den yüksektir (%60-70) hem de spesifitesi daha yüksektir (%80-95) (61,69). Testin NPV %90’dan fazladır (67,68). HPV testi, primer servikal kanser taramasında Pap smeare bir alternatif olarak düşünülmüştür (51,70). Yapılan geniş bir çalışmalarda servikal kanser tarama yöntemlerinden HPV, konvansiyonel ve sıvı bazlı sitoloji karşılaştırılmış, HSIL için sensitiviteleri sırasıyla; 33 %100, %68, %88 bulunmuştur (71-73). HPV enfeksiyonlu kadınların çoğunda enfeksiyonun geçici olması ve asla premalign lezyon gelişmemesi HPV-DNA testinin önemli bir dezavantajıdır (74). 2003’te FDA, HPV-DNA testi ile yüksek riskli tiplerin belirlenmesini servikal neoplazi taramasında güvenli ve etkili bulmuştur, fakat; kullanımına bazı kısıtlamalar eklenmiştir (75,76). Test yalnızca 30 yaş üstündeki kadınlara, 3 yıl aralarla ve eş zamanlı Pap testi ile beraber uygulanmalıdır(65). Bu konuda ACOG ve ACS de aynı görüştedir (74,77). HPV tanımlama yöntemleri; kültür, immünolojik ve moleküler tespit yöntemleridir. Bugün için en popüler ve güvenilir olanlar, Hibrid Capture (HC II) ve PCR’dır. Fakat bu metotlar halen gelişme aşamasındadır ve pahalıdırlar. Gelişmekte olan ülkelerde kullanımları henüz yaygın değildir (19). 6) Kombine Yöntemler: Tek bir tarama testinin sensitivite ve spesifite açısından yeterli olmaması nedeniyle, testlerin kombinasyonu araştırılmıştır. Testlerin herhangi bir kombinasyonu sensitiviteyi önemli oranda arttırır (35,36,78). Bu yaklaşımın dezavantajı maliyeti arttırması ve spesifiteyi düşürmesidir . 30 yaş ve üstü kadınlarda HPV-DNA ve servikal sitolojinin kombinasyonu, primer kanser taramasında diğer bir seçenektir. HPV-DNA testinin yüksek sensitivitesi ve servikal sitolojinin yüksek spesifitesinin kombinasyonu, kombine test sonucu normal olan kadınlarda tarama aralığını uzatacaktır. Kombine test sonucu normal olan bir kadında CIN-II ya da daha üst bir lezyonun atlanma olasılığı 1/1000’dir (79). I) TOPLUMSAL TARAMA ÖNERİLERİ: (RECOMMENDATIONS) (TÖ) ACS,ACOG ve diğerlerinin desteği ile, 2003’te tarama için şu önerilerde bulunmuştur: 1) Taramanın Başlangıcı: Yüksek dereceli servikal lezyonlar hemen tamamen cinsel aktivite ile geçen HPV enfeksiyonu ile ilişkilidirler ve bu lezyonlar, HPV ile karşılaştıktan ancak üç-beş yıl sonra oluşurlar. Bu nedenle tarama cinsel aktivitenin başlangıcından üç yıl sonra ya da en geç 21 yaşında yapılmalıdır (80). Adolesanlar hakkında ACOG, pelvik incelemenin şart olmadığını, fakat; cinsel yaşam hakkında doğru bilgi alınmasının önemli olduğunu belirtmiştir (81). 34 2) Tarama Aralığı: Seçilen teste, önceki test sonuçlarına ve risk faktörlerinin varlığına göre belirlenir. ACS’e göre, konvansiyonel sitoloji ile yılda bir veya sıvı bazlı smear ile iki yılda bir tarama yapılmalıdır. Üç dökümante edilebilen teknik yeterli negatif smear varlığında, 30 yaş ve üstü kadınlarda iki-üç yıl aralarla tarama yapılabilir. Kombine test sonucu normal olan 30 yaş üstü kadınlarda tarama aralığı henüz bir standart pratik olmamasına rağmen, uzatılabilir. ACOG’a göre, 30 yaş altı kadınlarda seçilen taranma yöntemine bakılmaksızın yıllık tarama yapılmalıdır (82). 30 yaş üstünde, CIN-II/ III hikayesi, DES’e maruziyeti ve immünsupresyonu olmayan üç negatif smearli kadınlarda aralık iki-üç yılda bir’e uzatılabilir. USPSTF’e göre en az iki negatif yıllık smeari olan herhangi bir yaştaki kadınlarda aralık üç yılda bire uzatılabilir. İmmünsupresse ya da HIV tanısı alan kadınlarda ilk yıl iki kez , test sonuçları negatif ise yılda bir kez smear alınmalıdır (83). 3) Taramanın Kesilmesi: Bu konuda belli bir konsensus yoktur. USPSTF’e göre tarama 65 yaşında bırakılabilir (84). ACS’e göre üç ya da daha fazla dökümente edilebilen teknik yeterli negatif smear ve son 10 yılda normal negatif test sonuçları varlığında tarama 70 yaşında kesilmelidir (85). ACOG ise yıllık pelvik muayene ve risk faktörlerinin değerlendirilmesine bağlı olarak bireye göre davranılmasını önermiştir (82). Bununla beraber inutero DES’e maruz kalmış ya da immünsuprese 70 yaş üstü kadınlarda yıllık taramaya devam edilmelidir. HPV-DNA testi (+) olan kadınlarda da yine taramaya devam edilmelidir. Herhangi bir nedenle yaşam beklentisi sınırlı olan kadınlarda (zaten servikal kanser tedavisini tolere edemeyeceğinden) tarama endike değildir (86). 4) Histerektomi Sonrası: Servikal kanser nedeniyle histerektomize olan kadınlarda başlangıçta sıkı monitorizasyon daha sonra ise yıllık izlem yapılmalıdır. CIN II/III nedeniyle histerektomize olan kadınlarda dört-altı ay aralarla vajinal epitelin sitolojisi, vulvar ve perianal epitelin inspeksiyonu yapılmalıdır. Üç yeterli negatif sonuç 35 varlığında yıllık taramaya geçilebilir. Yıllık taramalara üç kez negatif sonıuç alınıncaya kadar devam edilmelidir (82). Neoplastik olmayan nedenlerle histerektomize olmuş kadınlarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki; bu kadınlarda smear sonuçları özellikle vajinal epiteldeki atrofiye bağlı olarak önemli oranda yalancı pozitif gelmiştir. Yapılan biopsilerde ise vajinal intraepitelyal neoplazi-1 (VAIN-1) gelmiştir ve VAIN-3’e hiç rastlanmamıştır. Buna bağlı olarak hastalar gereksiz tedavi edilmişlerdir. VAIN nadir bir kanser olan tubal kanserden daha az sıklıkta görülür. Bu nedenle önceki sitolojilerinde HSIL izlenmeyen hastalar histerektomiden sonra sitolojik açıdan taranmayabilir (65,82,83,85). Subtotal histerektomi yapılmış olgularda serviks intakt olgulardaki rehber geçerlidir. J) ANORMAL PAP SMEAR YÖNETİMİ: Pap smear sonuçları, kesin tanı koymada ya da tedavi başlamasında kullanılmaz. Yalnızca servikal kanser gelişiminde artmış riskle ilişkili anormal hücreleri taramada kullanılır. Böylece, daha ileri tetkik gerekecek kadınları seçer. Taranan kadınların yaklaşık %7-10’u ek değerlendirme gerektirir (87). 1) Atipik Skuamoz Hücrelerin (ASC) Yönetimi: Hücresel değişiklikleri ASCUS olarak tanımlamada patologlar arasında bazı farklılıklar olaması nedeniyle Bethesda 2001 konsensus toplantısında atipik skuamoz hücreler ASCUS ve ASC-H olarak tanımlanmıştır (40). ASC prekanseröz ya da kanseröz bir durum açısından ileri inceleme gerektirir fakat kesin bir tanı olmadığı için tedavi gerektirmez. ASC’li hastalarda invaziv kanser riski %0.1-0.2 ‘dir (51). a) ASCUS yönetimi; ASC-US en yaygın anormal sitolojik bulgudur. Bu yüzden bu vakaların ne şekilde takip edileceği önemlidir. Yapılan bir çalışmada ASC-US’un HSIL ile ilişkili olduğu belirtilmiştir (88). ASC-US yönetiminde uygulanabilecek 3 seçenek vardır (89,90): 1-) Yüksek riskli tiplerin belirlenmesi için HPV-DNA testi; en iyi seçenektir. Önemli bir gerçek, hafif displazi ya da CIN-1’in bir kanser öncüsü olmadığı ve hemen her zaman HPV ile enfekte geçici bir durum olduğudur (91). 2-) Kolposkopi 36 3-) 4-6 ay aralarla sitoloji tekrarı Eğer 6 ayda bir takip yoluna gidilirse avantaj olarak düşük maliyet, kolay uygulanım ve yaygın kullanım söz konusudur, ama %30 oranında HSIL atlanabilir. Hemen kolposkopi yapılırsa yüksek sensitivite (%96) ile premalign lezyonlar yakalanabilir fakat, spesifitesi düşüktür (%48) ve hastaların yarısına gereksiz biopsi yapılmış olur (92). HPV testi yapılırsa HSIL yakalama oranı yüksektir, negatif prediktif değeri %95 olup son derece güvenilirdir. Monsonego’nun çalışmasına göre; HSIL’in ana kaynaklarından biri ASCUS’tur. Pap smear ile 6 ayda bir izlem yapıldığında, birlikte bulunan HSIL’in %25- 40’ı tanı alamamaktadır. HPV testinin %100’e yaklaşan negatif prediktif değeri , ASCUS bulunan ve sürekli smear kontrolü, kolposkopi ve biopsi yaptıran hastaların bu durumdan güvenle kurtulmalarını sağlar (93). ASCUS’la Birlikte Olan Özel Durumlar: GEBELİK; Gebe kadınlar gebe olmayan kadınlar gibi değerlendirilir. Yalnızca ECC önerilmez. ENFEKSİYON ya da REAKTİF DEĞİŞİKLİKLER; Tedavi edilmelidir. Özellikle trichomonas enfeksiyonu tanısında likid bazlı sitoloji Pap smeare üstündür (94). ATROFİK EPİTEL; Postmenopozal kadınlarda öncelikli olarak intravajinal estrojen tedavisi uygulanır. Tedavi bitiminden bir hafta sonra tekrar smear alınır. Negatif ise smearle izlem, ASC veya üstü lezyon ise kolposkopi yapılır (95). İMMÜNSUPRESYON; HIV enfeksiyonu; artmış HPV enfeksiyon insidansı, CIN ve servikal kanser ile ilişkilidir (96-98). CIN’in tedavi edildikten sonra rekürrens oranı, immünsupresyonun derecesine göre %20-60 arasında değişir (98,99). Dolayısı ile HIV enfekte kadınlarda, servikal neoplazi açısından taramanın maliyet etkinliği tartışmalıdır (98,100). İmmünsupresse tüm kadınlar hemen kolposkopiye refere edilmelidir. ADOLESANLAR; İnvaziv olması nedeniyle kolposkopi, HPV enfeksiyonu prevalansının geçici olması nedeniyle de HPV testi önerilmez (101). 37 b) ASC-H yönetimi: Hastaların çoğu kolposkopiye yönlendirilmelidir. Biopsi sonucu CIN-II,III gelirse uygun tedavi yapılmalıdır. Lezyon tanımlanamazsa veya CIN-I gelirse örnek tekrar incelenmeli sonuca göre hareket edilmelidir (51). 2) LSIL Yönetimi: Önerilen yönetim şekli kolposkopidir (51). HPV testi LSIL’li hastaların %75-85’inde pozitif olduğundan başlangıç basamağını oluşturmaz (102). Gerçekte LSIL’de HPV negatifliği ya yalancı pozitif sitolojiyi ya da yalancı negatif HPV testini gösterir . Kolposkopi sonucunda histolojik malignite yoksa 6-12 ay arayla sitoloji tekrar edilir. Postmenopozal kadınlarda; ASCUS’taki yönetim geçerlidir. Yine bu populasyonda HPV prevalansının düşük olması nedeniyle başlangıç yönetiminde HPV testi de kullanılabilir. Adolesanlarda; öncelikli olarak 6-12 ay arayla sitoloji tekrarı ya da 12 ayda bir HPV testi yapılır. Geniş bir çalışmada LSIL’li adolesanların %61’inin ilk yıl içinde, %91’inin üç yıl içinde gerilediği sadece %3’ünün HSIL’e ilerlediği gösterilmiştir (103). Bunun intraepitelyal lezyonların HPV enfeksiyonu ile ilişkili olmasına ve genç bayanlarda HPV’nin geçici olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Gebe kadınlarda; kolposkopi yapılabilir, biopsi alınabilir fakat; ECC yapılmamalıdır. 3) HSIL Yönetimi: Kolposkopi önerilir. Seri sitoloji tekrarı ve/veya HPV DNA testinin HSIL yönetiminde yeri yoktur(52). Kolposkopi yeterli ise ve biopside CIN yok ya da sadece CIN-I varsa materyal tekrar değerlendirilmeli sonuç aynıysa diagnostik eksizyon yapılmalıdır. Eğer CIN-II, III varsa uygun tedavi yapılmalıdır. Kolposkopi yetersiz ise materyal tekrar değerlendirilmeli ve değişen tanıya göre tedavi edilmelidir. Tedavide laser, LEEP ya da soğuk konizasyon tercih edilebilir. Biopsi sonucu CIN-I için tercih tedavisiz izlemdir, ancak tedavi de kabul edilebilir bir tercihtir. Tedavisiz izlemde sitoloji ve HPV DNA testi veya, sitoloji ve kolposkopi seçeneklerinden biri kullanılabilir. Adolesanlarda CIN-I,II de 4-6 ay aralarla sitoloji ve kolposkopi ile izlem yapılabilir. CIN-III’de ise ablasyon ya da eksizyon önerilir. 38 Gebe kadınlarda; kolposkopik inceleme sonucu noninvaziv lezyon gelmişse, sitoloji ve kolposkopi ile izlem yapılabilir. Eğer invaziv lezyon gelmişse, tedavi jinekolojik onkologlar ve perinatoloji ekibi tarafından beraber kararlaştırılmalıdır (104). 4) Atipik Glanduler Hücrelerin (AGC) Yönetimi: Atipik endometrial hücrelerin bulunduğu alt tip hariç, tüm alt tiplerde ECC ile birlikte kolposkopi yapılmalıdır. AGUS da minimal anormal sitolojik bulgu olmasına rağmen ASC-US’dan çok daha önemlidir. Çünkü bu sitolojiye sahip kadınların önemli bir kısmı (%3-10’u) invaziv kanser geliştirecektir (105). Bu nedenle bu kadınların hepsine özel dikkat gerekir ve sitolojide glandüler lezyondan şüphelenilmişse tedavi edilmelidir. AGUS erken yaşlarda ve gebelikte, sıklıkla HPV enfeksiyonu ile birliktelik gösterir. Eğer hasta < 35 yaş ya da gebe ise; HSIL’i ekarte etmek için genellikle kolposkopi yapılır ve 4 ay sonra sitoloji tekrarı ile izlenir. Eğer hasta >35 yaş, gebe değilse ve kolposkopide bir şey görülememişse (kolposkopi yetersizse) endometrial biopsi ve konizasyon yapılması zorunludur. Uterus, tuba ve over kanserleri, sitolojide AGUS sonucu gelmesinin birer nedeni olabildiğinden, bu kadınlara pelvik ultrasonografi yapılmasında fayda vardır. Mide, kolon, pankreas ve safra kesesi kanserleri bile AGUS’un nadir sebeplerindendir. AGUS görüldüğünde, sitopatolog sıklıkla bu hücrelerin kaynağını belirleyebilir (65). Bu çalışmanın amacı; serviks kanseri ve prekürsör lezyonlarının taramasında konvansiyonel Pap smear ile VIA testinin spesifite ve sensitivite açısından direkt olarak karşılaştırılmasıdır. Test sonuçlarının değerlendirilmesinde referans test olarak biopsiyi kullandık. 39 YÖNTEM VE GEREÇ Bu çalışma S.B. Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde Ocak 2005-Nisan 2006 tarihleri arasında prospektif olarak yapıldı. Çalışma yapılmadan önce etik komiteye sunuldu ve kurul tarafından onaylandı. Hastanemiz Nisaiye polikliniğine başvuran 30-55 yaş arası 95 hasta çalışmaya alındı. Gebe olanlar, konizasyon ve histerektomi operasyonu geçirenler ve vajinal kanaması olanlar çalışmaya alınmadı. Her kadına önce spekulum muayenesi yapıldı. Spekulum muayenesinde tüm vajen, önarka forniksler ve serviks portioları; kondilom, polip, erozyon, servisit, düzensiz kanamalı alanlar ve Naboth kisti gibi patolojiler açısından detaylı olarak incelendi. Daha sonra sitoloji için Ayre spatula ile servikal smear endoservikal kanalı da içerecek şekilde 360 derece döndürülerek alındı. Alınan smear hemen bir lam üzerine spatulanın her yüzü bir kez olacak şekilde iki defada ince yayıldı. Daha sonra kurumadan hemen saç spreyi ile fiske edildi. Serviks 10 cc serum fizyolojik ile temizlendikten sonra % 3’lük asetikasit solusyonu kalın bir pamuk swab ile servikse uygulandı. Yaklaşık 1 dakika sonra uygun ışık kaynağı (100W ampul) altında serviks çıplak gözle incelendi. Herhangi bir lezyon izlenmediğinde serviks normal olarak kabul edildi. Asetowhite alan varlığında şüpheli bölgelerden, asetowhite alan yoksa dört kadrandan (saat 12,15,18,21 hizalarından) biopsi alındı. Tüm biopsiler çoğu hasta için ağrısız olan servikal biopsi aletiyle alındı. Biopsi materyali formaldehit içinde patoloji bölümüne gönderildi. Bu muayeneler bir asistan doktor ve yardımcı personel tarafından yapıldı. Asetowhite alan varlığında test pozitif olarak değerlendirildi. Polipler, naboth kistleri, erozyonlar asetowhite görünümlü olsa bile negatif olarak değerlendirildi. Servikal smearler ve biopsiler, hastanemizin patoloji bölümü tarafından VIA sonuçlarından habersiz olarak incelendi. Smear sonucu ASCUS veya daha üstü lezyon olan durumlar anormal sitoloji olarak değerlendirildi. Piyesler yaklaşık 10 gün içinde sonuçlandı. Biopsi sonuçları; pozitif biopsi ve negatif biopsi olarak değerlendirildi. Pozitif biopsi; hafif displazi (CIN-I), orta derecede displazi (CIN-II), ağır displazi-karsinoma in situ (CIN-III), ve invaziv kanseri içeriyordu. Kronik servisit, metaplazi, epitel hiperplazisi ve naboth kisti negatif biopsi olarak değerlendirildi. Tarama testlerine göre pozitif fakat; biopsi sonucu lezyon izlenmeyen ya da benign değişiklikler izlenen durumlar yalancı pozitif, CIN-I ve üstü lezyonlar gerçek pozitif olgular olarak değerlendirildi. Biopsi sonucu pozitif olan hastalara kolposkopi yapıldı. 40 OLGULAR AD YAŞ EV.YILI EV.YAŞI GRAVİDA PARİTE SİGARA OKS SMEAR AA BİOPSİ KÇ EÖ SÇ FK FÇ TE EÖ İS ZD ND NY NB GA SÖ RT ST NY ZS SA NK EB SG NB ŞÜ SÖ HS İD VP AS SD HT MY MA HK AE MÖ ŞA İA 38 16 22 3 2 + + ASCUS + + 39 23 16 3 2 - + NORMAL + - 42 22 20 3 2 + - NORMAL - - 43 20 23 4 2 - - NORMAL - - 30 11 19 2 2 - + NORMAL - - 44 28 16 5 2 - + CLASS II - - 30 2 28 0 0 - + LGSIL + - 37 19 18 7 4 - - NORMAL - - 45 20 25 4 4 - - NORMAL - - 35 16 19 8 2 - + NORMAL + - 55 35 20 5 4 - - CLASS II + + 49 33 16 1 1 - - CLASS II + + 30 8 22 2 2 - - HGSIL + + 53 33 20 6 6 - - LGSIL + + 40 15 25 2 2 - + ASCUS + + 54 29 25 7 4 + - CLASS II + - 30 9 21 1 1 + - NORMAL - - 37 12 25 2 2 - - NORMAL - - 31 3 28 2 0 + - NORMAL - - 45 30 15 5 4 - - NORMAL + - 46 26 20 4 2 + - CLASS II + - 37 17 20 1 1 + - AGUS + - 42 24 18 3 3 - + NORMAL - - 50 30 20 4 2 - - NORMAL - - 37 18 19 4 3 + - CLASS II + + 48 22 26 2 2 - - CLASS II - - 50 32 18 6 2 - - NORMAL - - 33 19 14 4 4 - - NORMAL + + 33 13 20 3 2 - + CLASS II + + 36 18 18 3 2 + + CLAS II + - 35 16 19 3 2 - - CLASS II - - 45 26 19 3 2 + - CLASS II + + 49 35 14 7 6 - - ASCUS + + 42 24 18 8 3 + - CLASS II - - 46 26 20 12 2 - - NORMAL - - 45 23 22 3 2 - - CLASS II - - 35 16 19 6 4 + + NORMAL - - 39 19 20 3 3 - + NORMAL + - 41 GK AŞ EI SÇ ZS AT SB KK HY SU SŞ MM MK FG BÖ FB HÖ GD SU BB RG FK GY LE EK HS CV GA ZY FT SA AT AD MC FÜ FE NK PK SG AK GT 52 25 27 6 4 - - CLASS II + + 38 13 15 2 2 - - CLASS II - + 39 23 16 4 2 + - CLASS II - - 34 11 23 3 2 - + CLASS II - - 52 27 25 3 2 - + LGSIL + + 42 22 20 3 2 - - CLASSII - - 42 27 15 5 3 - - NORMAL - -- 35 13 22 5 3 - - NORMAL - - 53 35 18 6 4 - + CLASS II + + 49 26 23 3 2 - - CLASS II + + 30 9 21 2 2 - - CLASS II - + 32 18 14 4 3 - - NORMAL - - 35 10 25 4 2 - - LGSIL + + 48 30 18 8 4 - + CLASS II - - 42 25 17 7 5 - - NORMAL - - 50 34 16 8 6 - - NORMAL - - 42 22 20 4 1 + + HGSIL + + 37 13 24 2 2 - - CLASS II - - 38 18 20 4 2 + + CLASS II + + 35 8 27 2 2 - + HGSIL + + 31 13 18 1 1 + - LGSIL + - 43 22 21 5 2 - + ASCUS - - 34 14 20 3 2 - + LGSIL + + 35 15 20 5 4 - - NORMAL - - 30 1 29 0 0 + + LGSIL + + 55 32 23 4 3 - - LGSIL + - 32 11 21 2 2 + - LGSIL + + 33 15 18 5 3 + + ASCUS + - 38 25 13 6 6 - - NORMAL - - 47 20 27 1 0 + - NORMAL + + 49 27 22 6 5 - + CLASS II + - 37 14 23 3 2 + + NORMAL - - 42 25 17 6 3 - - NORMAL + - 55 42 13 10 4 - - LGSIL 42 12 20 3 2 + - ASCUS + + 45 21 24 4 3 - - ASCUS + + 52 30 22 5 2 + + LGSIL + - 32 13 19 3 2 + - ASCUS + - 41 24 17 3 2 + + CLASSI + - 39 24 15 5 3 + - ASCUS + - 41 21 20 5 2 - - ASCUS - - 42 HT AB LY RP KY SD GK DC AK ZK ZA RK NC GK FA SA TOPLAM:95 46 25 21 3 2 + + ASCUS - - 30 13 17 7 3 + + LGSIL + + 38 16 22 2 2 - + CLASSII - - 31 2 29 0 0 - - LGSIL + - 43 23 20 1 1 + + ASCUS - - 35 15 20 3 2 + - CLASSII - - 44 15 29 3 2 - - LGSIL + + 38 15 23 2 2 - + LGSIL + - 55 30 25 5 3 - + CLASSII + - 56 30 26 4 2 - + LGSIL - - 39 20 19 2 2 + + LGSIL + + 46 28 18 6 2 + + ASCUS - - 40 25 15 8 3 - - ASCUS - - 48 19 29 4 3 + + ASCUS + + 45 28 17 11 5 - + HGSIL - - 32 17 15 1 1 - - ASCUS - - 43 BULGULAR Kliniğimizde taranan 95 hastanın yaş ortalaması 41.03 (yaş dağılımı 30-55) idi. Hastaların yaş gruplarına göre dağılımı tablo 2’de verilmiştir. Tablo 2: Hastaların yaş gruplarına göre dağılımı YAŞ GRUBU HASTA SAYISI ORAN 30-34 19 % 20 35-39 26 % 27.36 40-44 18 % 18.94 45-40 18 % 18.94 50-55 14 % 14.73 Ortalama evlilik yılı 20.28 (1-42) idi. Sadece 3 hastanın iki cinsel partneri vardı, diğer hepsi tek partnerli idi. Hastaların evlilik yaşı ilk cinsel ilişkiye girdikleri yaş olarak ortaya çıktı ve bu yaşın ortalaması 20.6 (13-30) idi. Ortalama gebelik sayısı 4.03; parite sayısı 2.50; düşük ve küretaj sayısı 1.52 idi. Tablo 3: Çalışmaya alınan 95 hastanın sosyo-demografik verileri ORTALAMA MİNİMUM MAKSİMUM YAŞ 41.03 30 55 GRAVİDA 4.03 0 12 PARİTE 1.52 0 6 DÜŞÜK VE 1.52 0 10 EVLİLİK YAŞI 20.6 13 30 EVLİLİK SÜRESİ 20.28 1 42 1 2 KÜRTAJ SAYISI EVLİLİK SAYISI 44 Sadece 13 kişi sezeryan ile doğum yapmış, 82 kişi normal doğum yapmıştı. 33 hasta (% 34.73) sigara içiyor; 38 hasta (% 40) hayatlarının herhangi bir döneminde oral kontraseptif kullanmış idi. 14 hastanın 1. derece akrabasında kanser öyküsü vardı. Bunlardan 3 tanesi genital kanser, 11 tanesi ise genital dışı kanser idi. 20 hastada ( 7 Hipertansiyon, 2 Tip2 Diyabetes Mellitus, 6 Astım, 5 Diğer hast.) sistemik hastalık vardı. Spekulum muayenesinde 30 hastada erozyon, 5 hastada Naboth kisti ve 1 hasta da 1 cm’lik bir polip saptandı. Hiçbir hastada kondilom izlenmedi. Toplam 95 hastanın 51 tanesi (%53.6) VIA pozitif, 38 tanesi (% 40) smear pozitif, 31 (% 32.6) tanesi biopsi pozitif idi. Smear pozitiflerin 29 tanesi VIA da pozitif idi. Hem smear negatif hem de VIA negatif hasta sayısı 35 idi ve bunların 46% sadece 2 tanesi biopsi pozitif idi. VIA(+)(n:51) 54% Grafik 1: VIA sonuçları 45 VIA(-)(n:44) 4% 18% 29% normal(n:28) classII(n:29) 1% ASCUS(n:16) AGUS (n:1) LSIL (n:17) HSIL (n:4) 17% 31% Grafik 2: Pap smear sonuçlarının dağılımı VIA’nın sensitivitesi % 56.8, spesifitesi %95.4, pozitif prediktif değeri % 93.5, negatif prediktif değeri % 65.6 idi. Smearin sensitivitesi % 47.3, spesifitesi %77.1, pozitif prediktif değeri % 58, negatif prediktif değeri % 68.7 idi (tablo4, grafik 3). Tablo 4: Serviks kanseri taramasında kullanılan Pap smear ve VIA yönteminin karşılaştırılması SENSİTİVİTE SPESİFİTE PPD NPD VİA %56.8 %95.4 %93.5 %65.6 PAP SMEAR %47.3 %77.1 %58 %68.7 46 100 90 80 70 60 VIA PAP 50 40 30 20 10 0 SNS SPS PPD NPD Grafik 3: VIA ve PAP smearın SNS (sensitivite), SPS (spesifite), PPD (pozitif prediktif değer), NPD (negatif prediktif değer)’lerinin karşılaştırılması Çalışmaya alınan hastalardan 31 tanesinde (% 32.6) biopsi sonucu pozitif geldi. Biopsi sonucu pozitif gelen hastaların 19 tanesi hafif displazi, 5 orta dereceli displazi, 3 ağır displazi, 1 karsinoma in situ, 1 tanesi ise invaziv karsinom idi (grafik 4). Bu hastalardan tekrar bize dönmeyen 10 hasta hariç, hepsine deneyimli bir uzman tarafından kolposkopi yapıldı. Kolposkopi sonucunda şüpheli olgulardan kolposkopik biopsi alındı ve biopsi sonucuna göre hastalar ya düzenli smear takibine alındı, ya LEEP uygulandı ya da soğuk konizasyon yapıldı. Kolposkopi sonucu yeterli olan ve şüpheli bulgu içermeyen olgulardan biopsi alınmadı ve smear takibine alındı. 47 3% 3% Hafif Displ. (n:19) Orta Displazi (n:5) Ağır Displ. (n:4) CIS(n:1) 13% 17% 64% İnv. Ca(n:1) Grafik 5: Pozitif biyopsi sonuçlarının dağılımı (Displ.:displazi, CIS: karsinoma in situ, İnv. Ca: invazif kanser) Tablo 5: VIA ve Pap smear sonuçlarının biopsi sonuçları ile karşılaştırılması VİA PAP İNFL. METAPHAFİF ORTA AĞIR İNSİTU İNVAZ DİĞER DİSPL. DİSPL. DİSPL. CA CA + + 16 6 7 4 2 1 1 4 + _ 23 6 9 1 1 0 0 4 _ + 8 1 0 0 1 0 0 6 _ _ 27 4 3 0 0 0 0 10 TOPLAM 74 17 19 5 4 1 1 24 Toplam 21 hastaya kolposkopi uygulandı. Biopsi sonucu hafif displazi olan bir hastada eş zamanlı molar gebelik saptandığından kolposkopi yapılmadan histerektomi yapıldı. Öte yandan biopsi sonucu temiz gelen bir hastaya da şüpheli serviks görünümünden dolayı kolposkopi yapıldı ve kolposkopik biopsi sonucu CIN-II, III ile uyumlu geldi. Kolposkopi yapılanlardan 7 tanesi anormal lezyon bulunmadığından smear takibine alındı. 6 tanesine LEEP, 6 tanesine soğuk konizasyon yapıldı, 2 hastaya da histerektomi uygulandı (grafik 5). 48 LEEP yapılanların 2’sinin patoloji sonucu hafif displazi, 4 tanesinin ise kronik servisit geldi. Soğuk konizasyon yapılanlardan patoloji sonuçları; 2 kişide CIN-I, 2 kişide CIN-II, 1 kişide CIN-III ve 1 kişide de insitu kanser geldi. Hepsinde cerrahi sınırlar temiz idi. Toplam 3 hastaya histerektomi uygulandı. Bunlardan birinin biopsi sonucu CIN-II olup eş zamanlı uterin myomlara sahip idi. Ve bu endikasyonla histerektomi uygulandı; patoloji sonucu endometrial seröz papiller karsinom geldi. Diğer hastanın biopsi sonucu CIN-I geldi ve bu hastada da eş zamanlı molar gebelik saptanması üzerine histerektomi endikasyonu verildi. Diğer hastaya ise patoloji sonucu CIN-III olduğundan konizasyon yapıldı, fakat daha sonra pesistan pelvik ağrı yakınması nedeniyle hastaya kendi isteği ile histerektomi yapıldı (tablo 6). 10% 29% LEEP Konizasyon 32% Takip Histerektomi 29% Grafik 5: Kolposkopi sonuçları. Tablo 6: Müdahale yapılan hastaların patoloji sonuçları Kr.Servisit CIN-I LEEP KONİZAS. 4 CIN-II CIN-III İnsitu Ca Diğer 2 2 2 HİSTER. 1 1 49 1 1 TARTIŞMA Serviks kanserinin yavaş doğal seyri, displastik lezyonların erken tanınmasında ve invaziv kansere progresyonun önlenmesinde tarama programlarının önemini ortaya koymaktadır. Hastalığın hafif displazi ile başlayıp invaziv karsinoma doğru devamlılık gösterdiğinin kanıtı servikal displazinin 20’li yaşlarda, karsinoma in situnun 25-35’li yaşlarda ve invaziv hastalığın 40 yaşından sonra görülmesidir (11). Bu yüzden, invaziv kanser aşamasına gelmeden önce lezyonları yakalamak için taramaya erken yaşlarda başlanılmalıdır. 20’li yaşlardaki kadınların rutin jinekolojik muayeneye gelmemeleri veya bu yaş gurubunda gelen kadınların çoğunun gebe olması nedeniyle, bu çalışmaya 30 yaş altı grup dahil edilmedi. Aynı şekilde 55 yaş üstü kadınlar sıklıkla menopoz şikayetleri nedeniyle menopoz polikliniğine başvurduğundan, bu yaş grubu üstündeki kadınlar da çalışmaya alınmadı. Papanicolaou smear taramasının yaygın olarak kullanılması, invazif serviks kanserinin görülme oranını önemli ölçüde azaltmıştır. Bununla beraber servikal intraepitelyal lezyonların tanısında bir artış olmuştur. Pap smear nisbeten ucuz bir yöntemdir. Ancak pozitif smear sonuçları bulunduğu zaman kolposkopi, biopsi, endoservikal küretaj, konizasyon gibi daha ileri değerlendirme yöntemlerine başvurulması gerekir. Pap smear ile taramada yanlış düşüklüğü gereksiz pozitiflik sıktır. girişimlere Tarama testlerinin pozitif prediktif değerlerinin neden olmakta ve yalancı negatifliklerinin yüksekliği güvenirliklerini sınırlamaktadır. Bu yüzden yeni tarama yöntemlerinin geliştirilmesi çabaları sürmekte ve pozitif smear sonuçlu hastalara yaklaşım tarzı, sürekli tartışılan bir konu olarak güncelliğini korumaktadır. Yalancı negatif sonuçların pek çok nedeni vardır. Smear alma tekniğinde, fiksasyonda hata, smear’in aşırı kalın ya da ince alınması, çok sayıda eritrosit bulunması, boyama hatası ve sitoloğun değerlendirme hatası olabilir. Yalancı negatif smearlerin %62' sinin klinisyenin örnekleme hatasından, %22'sinin patoloğun değerlendirme hatasından ve % 16'sının sitoteknoloğun tarama hatasından kaynaklandığı bulunmuştur (106). Smearde yalancı negatiflik için de literatürde birbiriyle çelişebilen çok farklı oranlar verilmektedir. Richart ve Vaillant invaziv ca'larda %6, CIN'lerde %28 (107), Coppleson ve Brown invaziv ca'larda %24, in situ ca'larda %20-45, CIN'lerde %40 (108), Sedlis ve arkadaşları ise in situ ca'larda %33, CIN'lerde ise %50 oranını gözlemişlerdir (109). Bunların yanında invaziv ca'larda %50'ye varan yalancı negatiflik görülebilmektedir (110). Yalancı negatifliği azaltmak için hücrelerin kan, 50 mukus ya da inflamatuar oluşumlardan temizlenerek, lam üzerinde ince bir tabaka halinde ve uniform şekilde dağıldığı, sıvı içinde ince yayma preparatları (thin prep) geliştirilmiştir. Bizim çalışmamızda, Pap smearin yalancı negatiflik oranı % 21 bulundu. Bu oran yukarıdaki çalışmalarda bulunan değerlerden daha düşük bir oran idi. Literatürde Pap smearin sensitivitesi ve spesifisitesi ile ilgili olarak birbirinden değişik oranlar verilmektedir. Bunun en önemli nedeni smeari doğrulayacak yöntemlerdeki farklılıktır. Konizasyon ve histerektomi materyallerinin histolojisi altın standarttır. Ancak bütün hastalara uygulama olanağı olmadığı gibi etik de değildir. 62 çalışmanın sonuçlarını içeren bir meta-analizde pap smearin sensitivitesi %20-35 olarak bulunmuştur. Bu meta-analizde değerlendirilen çalışmalarda smear sensitivitesi %11' den %99'a kadar değişmektedir (41). Bizim çalışmamızda smear sonuçları altın standart olarak servikal biyopsi alınarak karşılaştırılmıştır. Sensitivite oranı % 47.3 olarak hesaplanmıştır. Literatürde smearde pozitif prediktif değer için de çok çeşitli değerler verilmektedir. Bunun en önemli nedeni yine smeari doğrulayacak yöntemin seçilmesidir, bu amaçla altın standart kullanımı etik olmamaktadır. Smear yine smearle doğrulandığında displazinin bütün dereceleri için ortalama PPD %25 bulunabilmektedir (111). smear servikal biyopsi Bizim çalışmamızda ile doğrulandığında displazinin bütün dereceleri için PPD % 58 bulunmuştur. Gelişmekte olan ülkelerde bir tarama yöntemi olarak VIA’nın potansiyel değerini gösteren pek çok çalışma yapılmıştır (112-117). Yine yapılan çalışmalarda, %3-5’lik asetik asit uygulandıktan sonra serviksin incelenmesinin servikal lezyonların ve smearde yakalanamayan lezyonların saptanmasında yeterli olduğu gösterilmiştir. Bu çalışma sonuçları, servikal lezyonları saptamada VIA ve smearin eşit etkili olduğunu; her iki yöntemde de kolposkopiye yönlendirilen hasta sayısının benzer olduğunu göstermiştir (17). Pap smeare altenatif olarak; ilk zamanlar serviks asetik asit kullanılmadan ve büyütülmeden incelenmiş fakat; bunun preinvaziv lezyonların saptanmasında yetersiz olduğu görülmüştür (118-120). Ottaviano ve La Torre tarafından 1982 yılında ilk defa VIA sonrasında, transformasyon zonunun ve anormal lezyonların tanımladığı asetowhite değişikliklerin saptanabileceği gösterilmiştir (54). VIA; öğrenilmesi kolay, ucuz, uygulandıktan sonra hemen sonuç veren ve gerekirse aynı seansta tedavi de uygulanabilen bir yöntemdir. 51 İtalya’da yapılan 2105 kişilik bir çalışmada VIA, servikografi ve sitoloji karşılaştırılmış pozitif sonuç oranları sırasıyla; %25.4, %15.3 ve %3.8 bulunmuştur (121). VIA, Pap smeare göre daha sensitiv fakat, daha az spesifik bulunmuştur. Güney Afrika’da yapılan 2426 kişilik diğer bir çalışmada, kolposkopiye refere edilen pozitif VIA ve pozitif sitoloji (skuamoz intraepitelial lezyonlar-SILs) sonuçları karşılaştırılmış, sonuçta; VIA’nın HSIL’lerin %60’dan fazlasını saptayabildiği ve buna göre de gelişmekte olan ülkelerde sitolojiye bir alternatif olabileceği belirtilmiştir (113). Smear ve VIA yönteminin karşılaştırıldığı pek çok çalışma yapılmıştır (122,17). Bu çalışmaların ve bizim çalışmamızın karşılaştırılması tablo 7’de gösterilmiştir. Sankaranarayanan ve arkadaşları 3000 kişilik yaptıkları bir çalışmada, VIA’nın sensitivitesinin Pap smearden yüksek fakat, spesifitesinin eşit olduğunu göstermişlerdir. Yalnız bu çalışmada referans test (kolposkopi ya da biopsi), tüm kadınlara uygulanamadığından test sonuçları kanıtlı olmayıp, relatif hesaplanmıştır (17). Bizim çalışmamızda ise; spesifite daha yüksek, sensitivite ise benzer çıktı. Bu farklılık bizim referans test olarak biopsiyi kullanmamızdan ( kolposkopi deneyimli eleman ve yeterli zaman gerektirdiğinden tarama esaslı bu çalışmada her hastaya uygulanamadı) ve buna bağlı olarak sensitivite ve spesifiteyi direkt olarak hesaplamamızdan dolayı olabilir. Ghaemmagheami ve arkadaşları 1200 kadın arasında yaptıkları bir çalışmada, VIA ve Pap smearin sırasıyla sensitivitelerini %74.3 ve %72; spesifitelerini %94 ve %90.2; PPD’lerini %68.1ve %55.7; NPD’leini de %95.5 ve %94.9 hesaplamışlardır. Taramayı her iki yöntemi de kullanarak yaptıklarında (kombine yöntem) ise; sensitivite (%89.7) ve NPD (%98) artarken, spesifite (%85.1) ve PPD (%51) düşmüştür (122). Bizim çalışmamızda da, VIA’nın pozitif lezyonları saptamada Pap smeare göre sensitivitesinin ve NPD’inin benzer, spesifitesinin ve PPD’inin ise anlamlı derecede yüksek olduğunu saptadık. 52 Tablo 7: Yapılan bazı çalışmalardaki VIA ve Pap smear değerlerinin çalışmamızla karşılaştırılması.(SNS (sensitivite), SPS (spesifite), PPD (pozitif prediktif değer), NPD (negatif prediktif değer). SNS (%) SPS (%) PPD (%) NPD (%) VIA 90.1 92.2 17 - Pap smear 86.3 92.7 17.2 - VIA 95.8 - - - Pap smear 62 - - - 60-70 70 - - VIA 76.7 64.1 - - Pap smear 44.3 90.6 - - VIA 74.3 94 68.1 95.5 Pap smear 72 90.2 55.7 94.9 VIA 56.8 95.4 93.5 65.6 Pap smear 47.3 77.1 58 68.7 Sankaranayanan ve ark.(17) Sankaranayanan ve ark.(117) Gaffikin ve ark. (116) VIA Cohn ve Herzog (123) Ghaemmaghamı ve ark. (122) Uyanıkoğlu H. 53 Belinson ve arkadaşları Çin’de yaptıkları 35-45 yaşlar arası 1997 kadın içeren bir çalışmada, vizüel inspeksiyonla kolposkopinin, CIN II ve üstü lezyonlar için benzer spesifiteye sahip olduğunu göstermişlerdir. Yine bu çalışmada preinvaziv lezyonların saptanmasında hangi tarama yönteminin uygulanması ve kim tarafından yapılması gerektiğini tartışmışlar, sonuçta; VIA’nın tanı ve aynı seansta tedavi edici özeliğinden dolayı çoğu ülke için uygun tarama yöntemi olduğunu belirtmişlerdir. Çin gibi yeterli jinekoloğun bulunduğu ülkelerde taramanın doktorlar tarafından, diğer ülkelerde ise yetişmiş hemşireler tarafından yapılmasını önermişlerdir (124). Bizim çalışmamızda tarama 1 asistan doktor tarafından yapılmıştır. Bu nedenle de taranan hasta sayısı 95 ile sınırlı tutulmuştur. Buna rağmen sonuçlarımız literatürle uyumludur. Bu kanser kadınları sıklıkla 40’lı ve 50’li yaşlarda etkilemektedir. Bu dekatlarda kadınlar aile yapısı için önemli bir role sahiptirler. Sonuç olarak; servikal kanser toplumdaki sosyal dengeyi önemli derecede bozabilir. Bundan dolayı gelişmekte olan ülkelerde bu hastalığın kontrol altına alınması ve bu amaçla da tarama yapılması büyük öneme sahiptir (19). Kitle tarama programlarının başlıca amacı populasyonun bilgilendirilmesi, ve eğitilmesidir. Gelişmekte olan ülkelerde toplumun bilgilendirilmesi oldukça önemlidir. Tarama programlarında asıl sorun; maliyet, yetişmiş eleman ve gelişmekte olan ülkeler için ideal bir tarama yönteminin olmamasıdır. Bundan dolayı gelişmekte olan ülkeler için doğru ve uygun bir kitle tarama programı ne yazık ki başarılamamıştır. Servikal kanser, özellikle prekürsör taramaların yapılmaması nedeniyle, gelişmekte olan ülkelerde kadınlar arasında en yaygın malignensidir. Taramanın yapılmamasının nedeni; Pap smear’in yüksek maliyetli ve düşük sensitiviteli olması, deneyimli eleman ve laboratuar desteği gerektirmesidir Gelişmekte olan ülkelerde başlı başına diğer bir problem ise, bu konu için yeterli bütçe ayrılmamasıdır. Genellikle tüberküloz, infant diyareleri, malnütrisyon, AIDS gibi daha acil sağlık sorunlarına önem verilmektedir. Fakat servikal kanser bu durumlardan daha önemsiz değildir. Bu konuda devletler daha duyarlı olmalıdır Gelişmekte olan ülkeler için tarama programları açısından daha fazla çalışma yapılmalıdır. İnsan ve para kaynaklarının yeterliliğine göre her ülkede farklı tarama testleri uygulanmalıdır. Pap smear gelişmekte olan ülkeler için ideal bir tarama yöntemi olarak 54 görülmemektedir. Düşük sensitivitesine ilaveten, Pap smear’i gelişmekte olan ülkelerde ideal tarama yöntemi kılmayan bazı dezavantajları daha vardır: (19) * Tekrarlayan smear’lere ihtiyaç duyulması * Smear sonuçları için hastaları geri çağırma * Yetişmiş deneyimli elemana ihtiyaç * Laboratuar desteği * Yüksek maliyet * Hasta uyumunun düşük olması. Gelişmekte olan ülkelerde hastaların en az 1/3’ü takibi bırakmaktadır (125,35,36). Tüm bu nedenlerden dolayı, özellikle gelişmekte olan ülkeler için konvansiyonel smeare alternatif olabilecek daha basit, ucuz ve kolay uygulanabilen yeni yöntemler hatta ‘gör ve tedavi et’ algoritması düşünülmüştür. Bunlardan biri olan (en popüler olan), VIA yöntemidir. Biz de bu çalışma sonucunda bizim gibi gelişmekte olan ülkelerde servikal kanser ve preinvaziv lezyonlarının saptanmasında VIA’nın uygun bir tarama yöntemi olabileceğini düşündük. 55 SONUÇ Asetikasit sonrası vizüel inspeksiyonla tarama yönteminin (VIA), servikal smeare göre sensitivitesi ve negatif prediktif değeri (NPD) smear’a yakın (%56.8’e 47.3; %65.6’a 68.7), spesifitesi ve pozitif prediktif değeri (PPD) anlamlı olarak yüksek (%95.4’e 77.1; %93.5’a 58) ve yüksek bulundu. Daha ekonomik olması da göz önüne alınarak, özellikle gelişmekte olan ülkelerde preinvazif serviks kanseri taramasında smeara göre daha basit, daha ucuz ve kolay uygulanabilen hatta ‘gör ve tedavi et’ algoritmasına uygun bir alternatif yöntem olabileceğini, bunun yanısıra her iki yöntemin beraber kullanılmasının taramaların etkinliğini arttırabileceğini düşünüyoruz. 56 ÖZET GİRİŞ – AMAÇ: Serviks kanseri sıklığı, tüm kadın kanserleri içerisinde gelişmemiş ülkelerde birinci, tüm dünyada ikinci sırayı almaktadır. Preinvaziv dönemde insitu serviks kanserinin yakalanması tedavi başarısını %100 kılmakta, invaziv dönemde 5 yıllık sağkalım % 50’ye düşmektedir. Servikal kanserin preinvaziv dönemde yakalanmasında geleneksel tarama yöntemi PAP smeardir. Gelişmekte olan ülkelerde sitoloji temelli servikal taramaların uygulanmasındaki zorluklar nedeniyle; servikal neoplazinin erken tanısı için asetikasit sonrası vizüel inspeksiyon (VIA) ve Lugol solüsyonu ile yapılan inspeksiyon (VILI) gibi alternatif basit teknolojili testler gündeme gelmiştir. Biz bu çalışmada servikal kanser taramasında VIA yöntemi ile geleneksel PAP smear’in karşılaştırılmasını amaçladık. METOD: Hastanemize başvuran 30-55 yaş arası , histerektomi ve konizasyon olmamış ve kanaması olmayan 95 hastadan önce servikal smear alındı, daha sonra % 3’lük asetikasit uygulanarak vizüel inspeksiyonla asetowhite alan tarandı. Son olarak hastalardan, şüpheli alanlardan ve 4 kadrandan (saat 12, 15, 18, 21 ) biopsi alındı. Test doğruluğunu saptamada altın standart olarak biopsi kullanıldı. Sonuçlar karşılaştırıldı. BULGULAR: Taranan 95 hastanın yaş ortalaması 41.06 (yaş dağılımı 30-55), Ortalama evlilik yılı 20.28 (1-42) idi. Hastaların ilk cinsel ilişkiye girdikleri yaş ortalaması 20.6 (13-30) idi. Ortalama gebelik sayısı 4.03; parite sayısı 2.50; abort ve küretaj sayısı 1.52 idi. Sadece 13 kişi sezeryan ile doğum yapmış, 82 kişi NSD ile doğum yapmıştı. 33 hasta (% 34.73) sigara içiyor; 38 hasta (% 40) hayatlarının herhangi bir döneminde oral kontraseptif kullanmış idi. 14 hastanın 1. derece akrabasında kanser öyküsü mevcuttu. Bunlardan 3 tanesi genital kanser, 11 tanesi ise genital dışı kanser idi. 20 hastada sistemik hastalık vardı. VIA’nın sensitivitesi % 56.8, spesifitesi %95.4, pozitif prediktif değeri % 93.5, negatif prediktif değeri % 65.6 idi. Smearin sensitivitesi % 47.3, spesifitesi %77.1, pozitif prediktif değeri % 58, negatif prediktif değeri % 68.7 idi SONUÇ: Asetikasit sonrası vizüel inspeksiyonla tarama yönteminin (VIA), servikal smeare göre sensitivitesi ve negatif prediktif değeri (NPD) smear’a yakın (%56.8’e 47.3; %65.6’a 68.7), spesifitesi ve pozitif prediktif değeri (PPD) anlamlı olarak yüksek (%95.4’e 77.1; %93.5’a 58) ve yüksek bulundu. Daha ekonomik olması da göz önüne alınarak, özellikle bizim gibi gelişmekte olan ülkelerde preinvazif serviks kanseri taramasında smeara göre daha etkin bir alternatif olabileceğini, bunun yanında her iki yöntemin beraber kullanılmasının taramaların etkinliğini arttırabileceğini düşünüyoruz. 57 KAYNAKLAR 1. Thompson JD, Rock JA, Te Linde’s operative gynecology, Eight edition, 1997 Lippincot-Raven Publishers-Philadeiphia NewYork, Chapter 49, P:1385-412. 2. Kişnişçi H. Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi Ankara 1996,8:933-42. 3. Paraskevaidis E, Bilirakis E. Cervical regeneration after diathermy excision of cervical intraepitthelial neoplasia as assessed by transvaginal sonography. Eur J Obstet Gynecol and Reprod Biol 2002;102:88-91. 4. Miller A, Nazeer S, Foon S, Brundup-Lukanow A, Rehman R, Cronje H et al. Report on consensus conference on cervical cancer screening and management. Int Cancer 2000;86:440-7. 5. WHO: Cytological screening in the control of cervical cancer: Technical guideline. Geneva , WHO,1998. 6. Patnick J. Cervical cancer control in Europe.CME Journal of Gynecologic Oncology 2000;5:8-12. 7. Patnick J. Cervical screening programme. J Med Screen 1999;6:57. 8. Stilson T, Knight AL, Elsvick RK Jr. The effectiveness and safety of two cervical cytologic technigues during pregnancy. Journal of Family Practice 1997;45:159-63. 9. Foltz AM, Kelsey SL, Annual Pap test: dubies policy success Mulbank Mem Find&Health Soc 1978;54:426-62. 10. Sankaranarayanan R, Ramani S, Wesley R. Servikal Neoplazilerde Gözle Tarama Pratik El Kitabı.1. baskı. Ankara 2005. 11. Hatch KD. Handbook of colposcopy. Diagnosis and treatment of Lower Genital Tract Neoplasia and HPV Infections. Boston:Litle, Brown and Co 1989;7-19. 12. Atasü T, Aydınlı K. Jinekolojik Onkoloji; 2. baskı,1999 (sy 178-259). 13. Atasü T, Şahmay S. Jinekoloji; 2. baskı, 2001 (sy 249-54). 14. Hill EC, Pernoll ML. Benign disorders of the uterine cervix in:Current Obstet Gynecol diagnosis& treatment Eds. Decherney AH.Pernoll Ml. Connecticut, Appelton&Lange, 8. edit.1994;731-43. 15. Sheris JD, Wells ES, TSU VD, Bishop A: Cervical cancer in developing countries, A. Situation analysis. The world bank department of population. Health and Nutrition 1993. 16. Boring CC, Squıes TS, Tong T. Cancer statistics, 1992 CA Cancer Journal Clinic 1992;42:19. 58 17. Sankaranarayanan R, Wesley R, Somanathan T et al. Visual inspection of the uterine cervix after the application of acetic acid in the detection of cervical carcinoma and its precursors. Cancer 1998;83:2150-8. 18. Berek SJ, Adashi EY, Hillard AP. Novak Jinekoloji; 1. baskı 1998 (sy 435, 4581111). 19. Cronje HS. Screening for cervical cancer in a developing countries. Int J Gynecol and Obstet 2004;84:101-8. 20. Kiviat N. Natural history of cervical neoplasia: overview and update. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1099-104. 21. Sitas F, Madhoo J, Wessie j. Incidence of histologically diagnosed cancer in South Africa, 1993-1995. National Cancer Registry. Johannesburg: South African Institute of Medical Research, 1998. 22. Van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological evidence for age-dependent regression of pre-invasive cervical cancer. Br J Cancer 1991;64:559-65. 23. Castle PE, Wacholder S, Lorincz AT, et al. A prospective study of high-grade cervical neoplasia risk among human papillomavirus infected women. J Natl Cancer inst 2002;94:1406-14. 24. Dısaıa J Philip, Creasman T. William; Klinik Jinekolojik Onkoloji:6. baskı, 2003;sy 3-61,633. 25. Woodworth CD, Doniger J, DiPaolo JA. Immortalization in human foreskin keratinocytesby various HPV DNA’s corresponds to their association with cervical carsinoma.j Virol 1989;63:159. 26. Hoskins WJ, Perez CA, Young RC. Principles and Practice of Gynecologic Oncology. Philedalphia: Lippincot Williams&Wilkins, 2000;723:35. 27. Arends MJ, Buckley CH, Wells MA. Ethiology, pathogenesis and pathology of cervical neoplasia. J Clin Pathol 1998;51:96-103. 28. Sherman ME, Schifman m, Herrero R. Performance of a semiautomated Pap smear screening system: results of a population based study conducted in Guanacaste, Costarica. Cancer 1998;84:273-80. 29. Gay JD, Donaldson LD; Goellner JR. False negative results in cervical cytologic studies. Acta Cytol 1985;29:1043-6. 59 30. Koutsky LA, Holmes KK, Critclow CW, et al. A cohort study of the risk of cervical intraepitelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to HPV infection. N. Engl J Med 1992;327:12728. 31. Bosh FX, Munoz N, de Sanjose S et al. Risk factors for cervical cancer in Colombia and Spain. Int J cancer 1992;52:750-8. 32. Hines JF, Ghim S, Jenson AB. Prospects for human papillomavirus vaccine development: emerging HPV vaccines. Curr Opin Obstet Gynecol 1998;10:15-9. 33. Cramer DW, Cutter SS. Incidence and histopathology of malignencies of female genital organs in US. Am J Obstet Gynecol 1974;118:443. 34. . McIndoe WA, McLean MR, Joner RW, Mullins PR. The invasive potential of carcinoma insitu of the cervix. Obstet Gynecol 1984;64:451-8. 35. . Cronje HS, Cooreman BF, Beyer E, Bam RH, Middlecote BD, Dival PD. Screening for cervical neoplasia in a developing country utilizing cytology, cervicography and the acetic acid test. Int J Gynecol Obstet 2001;72:151-7. 36. Cronje HS, Parham GP, Cooreman BF, de Beer A, Dival P, Bam RH. A comparison of four screening methods for cervical neoplsia in a developing country. Am J Obstet Gynecol 2003;188:395-400. 37. Çiçek NM, Akyürek C, Çelik Ç, Haberal A. Kadın hastalıkları ve Doğum Bilgisi. 2. baskı. Ankara 2006;sy 863. 38. Davey DD, Austin RM, Birdsong G, et al. ASCCP patient management guidelines: Pap test specimen adequacy and quality indicators. J Lower Genital Tract Dis 2002; 6:195. 39. Kurman RJ, Henson DE, Herbst AL, Noller KL, Schiffman MH. Interim guidelines for management of abnormal cervical cytology. The 1992 National Cancer Institute Workshop. JAMA 1994;271:1866-9. 40. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda system: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002; 287:2114. 41. Fahey MT, Irwig L, Macaskill P. Meta-analysis of Pap test accuracy. Am J Epidemiol 1995;141:680-9. 42. McCrory DC, Matchar DB, Bastian L, Douglas NC, Datta S, Hasselblad V, et al. Evaluation of cervical cytology. Evidence report/technology assessment no. 5 (Prepared by Duke University under Contract no.290-97-0014). AHCPR Publication no. 99-E010. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Nanda Research, 1999. 60 43. Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian L, Hasselblad V, Hickey JD, et al. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000;132:810-9. 44. Ashfaq R, Gibbons D, Vela C, et al. ThinPrep Pap Test. Accuracy for glandular disease. Acta Cytol 1999; 43:81. 45. Bai H, Sung CJ, Steinhoff MM. ThinPrep Pap Test promotes detection of glandular lesions of the endocervix. Diagn Cytopathol 2000; 23:19. 46. Evidence report/Technology Assessment. Number 5. Agnecy for Health Care Policy and research. Rockville, MD. February 1999. AHCPR Publication No. 99-E010. www.nlm.nih.gov (Accessed 3/7/05). 47. Hutchinson ML, Agarwal P, Deneault T, et al. A new look at cervical cytology: ThinPrep multicenter trials results. Acta Cytol 1992; 36:499. 48. Mitchell H, Hocking J, Saville M. Improvement in protection against adenocarcinoma of the cervix resulting from participation in cervical screening. Cancer 2003; 99:336. 49. Lee KR, Ashfaq R, Birdsong GC, et al. Comparison of Conventional Papanicolau smears and a fluid based, thin-layer system for cervical cancer screening. Obstet Gynecol 1997; 90:278. 50. Bernstein SJ, Sanchez-Ramos L, Ndubisi B. Liquid-based cervical cytologic smear study and conventional Papanicolaou smears: A metaanalysis of prospective studies comparing cytologic diagnosis and sample adequacy. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:308. 51. Wright TC, Cox JT, Massad LS, et al. 2001 Consensus guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002; 287:2120. 52. ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for ObstetricianGynecologists. Number 61, April 2005. Human papillomavirus. Obstet Gynecol 2005; 105:905. 53. Çiçek N.M, Akyürek C, Çelik Ç, Haberal A. Kadın hastalıkları ve Doğum Bilgisi. 2. baskı. Ankara 2006;sy 864. 54. Ottaviano M, La Torre P. Examination of the cervix with the naked eye using acetic acid test. Am J Obstet Gynecol 1982;143:139-42. 55. Denny L. The prevention of cervical cancer in developing countries. BJOG 2005; 112:1204. 61 56. Mandelblatt JS, Lawrence WF, Gaffikin L, et al. Costs and benefits of different strategies to screen for cervical cancer in less-developed countries. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1469. 57. Stafl A. Cervicography: a new method for cervical cancer detection. Am J Obstet Gynecol 1981;139:815-25. 58. Denny L, Kuhn L, Pollack A, Wright TC Jr. Direct visual inspection for cervival cancer screening: an analysis of factors influencing test performance. Cancer 2002;94:1699-707. 59. ACOG Statement of Policy: CERVICAL CANCER PREVENTION IN LOWRESOURCE SETTINGS. Obstet Gynecol 2004; 103:607. 60. Sankaranarayanan, R, Basu, P, Wesley, RS, et al. Accuracy of visual screening for cervical neoplasia: Results from an IARC multicentre study in India and Africa. Int J Cancer 2004; 110:907. 61. Schiffman MH. Recent progress in defining the epidemiology of human papillomavirus infection and cervical neoplsia. J Natl Cancer Inst 1992;84:394-8. 62. Hildesheim A, Gravitt P et al. Determinants of genital HPV infection in low-income women in Washington. DC. Sex Trans Dis 1993;20:279-85. 63. Bleckert PO. Prevalance of HPV in cytologic normal smears determined by PCR. Int J Cancer 1993;53:912-23. 64. Singer A. Management and therapeutic options of LGSIL: CME J of Gynecol Oncol 2000;5:69-72. 65. Kenneth L, Noller. Cervical Cytology Screening and Evaluation. Am College of Obstet and Gynecol 2005;106:391-7. 66. Wright, TC, Denny, L, Kuhn, L, et al. HPV DNA testing of self-collected vaginal samples compared with cytologic screening to detect cervical cancer. JAMA 2000; 283:81. 67. Cox JT, Lorincz AT, Schifman MH, Sherman ME, Cullen A, Kurman R. HPV testing by Hybrid Capture; cytologic diagnosis of atypical squamous of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 1995;172:946-54. 68. Guarens T. HPV DNA and Genotypes Int J Gynecologic cancer 1994;4:73-8. 69. Schiffman M, Herrero R, Hildesheim A, Sherman ME, Bratti M, Wacholder S. HPV DNA testing cervival cancer screening: results from women in a high-risk province of Costa Rica. J Am Med Assoc 2000;283:87-93. 62 70. Zielinski GD, Snijders PJ, Rozendaal L, et al. HPV presence precedes abnormal cytology in women developing cervical cancer and signals false negative smears. Br J Cancer 2001; 85:398 71. Moscicki AB, Hills N, Shiboski S, et al. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001; 285:2995. 72. Kulasingam SL, Hughes JP, Kiviat NB, et al. Evaluation of human papillomavirus testing in primary screening for cervical abnormalities: comparison of sensitivity, specificity, and frequency of referral. JAMA 2002; 288:1749. 73. Denny LA, Wright TC Jr. Human papillomavirus testing and screening. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005; 19:501. 74. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet 2001; 357:1831. 75. Federal Drug Administration. FDA approves expanded use of HPV test. 2003. Available at http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2003/NEW00890.html Rerieved June 8, 2005. 76. Mandelblatt JS, Lawrence WF, Womack SM, Jacobson D, Yi B, Hwang YT, et al. Benefits and costs of using HPV testing to screen for cervical cancer. JAMA 2002;287:2372-81. 77. Peto J, Gilham C, Fletcher O, Matthews FE. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK. Lancet 2004; 364:249. 78. Denny L, Kuhn L, Risi L, Richart RM, Pollack A, Lorincz A, et al. Two-stage cervival cancer screening: an alternative for resource-poor settings. Am J Obstet Gynecol 2000;183:383-8. 79. Rosenthal AN, Panoskaltsis T, Smith T, Soutter WP. The frequency of significant pathology in women attending a general gynaecological service for postcoital bleeding. BJOG 2001; 108:103. 80. Nasiell K, Nasiell M, Vaclavinkova V. Behavior of moderate cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1983; 61:609. 81. ACOG Committee Opinion: Cervical cancer screening in adolescents. Obstet Gynecol 2004; 104:885 63 82. ACOG practice bulletin: clinical management guidelines for obstetriciangynecologists. Number 45, August 2003. Cervical cytology screening (replaces committee opinion 152, March 1995). Obstet Gynecol 2003; 102:417. 83. Incidence of Pap test abnormalities within 3 years of a normal Pap test--United States, 1991-1998. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49:1001. 84. www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspscerv.htm. 85. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002; 52:342. 86. www.americangeriatrics.org/products/positionpapers/cer_carc_2000.shtml (accessed November 16, 2005). 87. Jones BA, Davey DD. Quality management in gynecologic cytology using interlaboratory comparison. Arch Pathol Lab med 2000; 124:672. 88. Kinney WK, Manos MM, Hurley LB, Ransley JE. Where’s the high-grade cervical neoplasia? The importance of minimally abnormal Papanicolaou diagnoses. Obstet Gynecol 1998;91:973-6. 89. Solomon D, Schiffman M, Tarone R; ALTS Study group. Comparision of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93:293-9. 90. Kim JJ, Wright TC, Goldie SJ. Cost-effectiveness of alternative triage strategies for atypical squamous cells of undetermined significance. JAMA 2002;287:2382-90. 91. (No authors listed) Human papillomavirus testing for triage of women with cytologic evidence of low -grade squamous intraepithelial lesions: baseline data from a randomized trial. The Atypical squamous cells of undetermined significance/Low -grade squamous intraepithelial lesions Triage Study (ALTS) Group. J Natl Cancer Inst 2000;92:397-402. 92. Mitchell MF, Schottenfeld D, Tortolero-Luna G, et al. Colposcopy for the diagnosis of squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998; 91:626. 93. Monsenogo J. Diagnostic triage of ASCUS and AGUS Pap smears. EUROGIN 2000 Congress, April 2000, Paris France. 94. Lara-Torre E, Pinkerton JS. Accuracy of detection of trichomonas vaginalis organisms on a liquid-based papanicolaou smear. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:354. 64 95. Mandel FP, Geola FL, Meldrum DR, et al. Biological effects of various doses of vaginally administered conjugated equine estrogens in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:133. 96. Heard I, Tassie JM, Schmitz V, Mandelbrot L, Kazatchkine MD, Orth G. Increased risk of cervical disease among human immunodeficiency virus-infected women with severe immunosupression and high human papillomavirus load. Obstet Gynecol 2000;96:403-409. 97. Ellerbrock TV, Chiasson MA, Bush TJ, Sun X-W, Sawn D, Brudney K, et al. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-infected women. J Am Med Assoc 2000;283:1031-7. 98. Tate DR, Anderson RJ. Recrudescence of cervical dysplasia among women who are infected with the human immunodeficiency virus: a case-control analysis. Am J Obstet Gynecol 2002;186:880-92. 99. Spitzer M. Lower genital tract intraepithelial neoplasia in HIV-infected women: guidelines for evaluation and management. Obstet Gynecol Surv 1999;54:131-7. 100. Wright TC Jr, Koulos J, Schnoll F, Swanbeck J, Ellerbrock TV, Chiasson MA, et al. Cervical intraepithelial neoplasia in HIV-infected women: outcome after loop electrosurgical excision. Gynecol Oncol1994;55:253-258. 101. ACOG Practice Bulletin: Management of Abnormal Cervical Cytology and Histology. Obstet Gynecol 2005; 106:645. 102. Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M, et al. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2004; 96:280. 103. Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK, et al. Regression of low-grade squamous intraepithelial lesions in young women. Lancet 2004; 364:1678. 104. Wright TC, Cox JT, Massad LS, et al. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:295. 105. Zweizig S, Noller K, Reale F, Collis S, Resseguie L. Neoplasia associated with atypical glanduler cells of undetermined significance on cervical cytology. Gynecol Oncol 1997;65:314-8. 65 106. McMeekin DS, McGonigle KF, Vasilev SA. Cervical cancer prevention: Toward cost-effective screening. Medscape General Medicine (serial online) 1997 Feb;1 (2): (13 screens). Available from:URL: http://www.Medscape.com/viewarticle/408875 107. Richart RM, Vaillant HW. Influence of cell collection techniques upon cytological diagnosis. Cancer 1965;18:1474-78. 108. Coppleson LW, Brown B. Estimation of the screening error rate from the observed detection rates in repeated cervical cytology. Am J Obstet Gynecol.1974;119:953-8. 109. Sedlis A, Walters AT, Balin, Hontz A, Sciuto LL. Evaluation of two simultaneously obtained cervical cytological smears: A comparision study. Acta Cytol, 1974;18:291-6. 110. Disaia P, Creshman W. Preinvasive disease of the cervix. Clin Gynecol Oncology. Fourth Ed. 1993;1:10-11. 111. Coppleson M. Control of carcinoma of cervix by exfoliative cytology screening. Gynecol Oncol vol:1,1992;34:543. 112. Blumenthal PD, Gaffikin L, Chirenje ZM et al. Adjunctive testing for cervical cancer in low-resource settings, with visual inspection, HPV and the Pap-smear . Int J Gynecol Cancer 2001;72:47-53. 113. Megavand E, Denny L, Dehaeck K et al. Acetic acid visualization of the cervix: an alternative to cytologic screening. Obstet Gynecol 1996;88:383-6. 114. Bellison JL, Pretorius RG, Zhang WH, Wu LY, Qiao YL. Cervical cancer screening by simple visual inspection after acetic acid. Obstet Gynecol 2001;98:441-4. 115. Gaffikin L, Bluenenthal PP, McGarth J, Chrienie ZN. JHPIEGO cervical cancer project; visual inspection with acetic acid for cervical cancer screning: test qualities in a primary care setting. Lanset 1999;13:353. 116. Gaffikin L, Blumenthal PD, Davis C, Griffey Brechin SJ. Workshop Proceedings: Alternatives for Cervical Cancer screning and Treatment in low-Resource settings. Baltimore ,MD: JHPIEGO,1997. 117. Sankaranarayanan R, Syamalakunary B, Wesley R et al.Visual inspection as a screening test for cervical cancer in developing countries. In: Franco E, Monsonego J.eds. Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention. Oxford: Blackwell Sciences, 1997,411-21. 66 118. Nene BM, Deshpande S, Jayant K, Budukh A, Dale P, Deshpande D et al. Early detection of cervical cancer by visual inspection: A population-based study in rural India. Int J cancer 1997;68:770-3. 119. Wesley R, Sankaranarayanan R, Mathew B, Chandralekha B, Beegum A, Amma NS et al. Evaluation of visual inspection as a screening test for cervical cancer. Br j Cancer 1997;75:436-40. 120. Singh V, Sehgal A, Luthra U. Screening for cervical cancer by direct inspection. BMJ 1992;304:534-5. 121. Cecchini S, Bonardi R, Mazotta A, Grazzinni G, Iossa A, Ciatto S. Testing cervicography and VIA as screening tests for cervical cancer. Tumori 1993;79:22-5. 122. Ghaemmaghami F, Behtash N, Modares Gilani M, Mousavi A, Marjani M et al. Visual inspection with acetic acid as a feasible screening test for cervical neoplasia in Iran. Int J Gynecol Cancer 2004;14:465-469. 123. Cohn DE, Herzog TJ. New innovations in cervical cancer screning. Clin Obstet Gynecol 2001;44:538-49. 124. Bellison JL, Pretorius RG, Zhang WH, Wu LY, Qiao YL. Cervical cancer screening by simple visual inspection after acetic acid. Obstet Gynecol 2001;98:441-4. 125. Cronje HS, Trümpelmann MD, Dival PDJ, Scott LL, Middlecote BD, De Wet JI. Cervical cytological services in the Orange Free State. Demographic characteristics. S Afr Med J 1989;76:615-618. 67
