tc sağlık bakanlığı kartal koşuyolu yüksek đhtđsas eğđtđm ve
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK ĐHTĐSAS EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ KARDĐYOLOJĐ KLĐNĐĞĐ ĐNTRAVENTRĐKÜLER SĐSTOLĐK ASENKRONĐNĐN AKUT MĐYOKARD ENFARKTÜSÜ SONRASI VENTRĐKÜLER YENĐDEN ŞEKĐLLENMEYĐ ÖN GÖRMEKTEKĐ DEĞERĐ KARDĐYOLOJĐ UZMANLIK TEZĐ DR. BURAK TURAN ĐSTANBUL 2007 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK ĐHTĐSAS EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ KARDĐYOLOJĐ KLĐNĐĞĐ KLĐNĐK ŞEFĐ: DOÇ. DR. YELDA BAŞARAN ĐNTRAVENTRĐKÜLER SĐSTOLĐK ASENKRONĐNĐN AKUT MĐYOKARD ENFARKTÜSÜ SONRASI VENTRĐKÜLER YENĐDEN ŞEKĐLLENMEYĐ ÖN GÖRMEKTEKĐ DEĞERĐ KARDĐYOLOJĐ UZMANLIK TEZĐ DR. BURAK TURAN ĐSTANBUL 2007 1 ĐÇĐNDEKĐLER ÖZET…………………………………………………………………………………….. 3 KARDĐAK YENĐDEN ŞEKĐLLENME (REMODELĐNG) ……………………….… 4 1. TANIM 2. MOLEKÜLER VE HÜCRESEL DEĞĐŞĐKLĐKLER 3. REMODELĐNGĐ UYARAN VE BELĐRLEYEN FAKTÖRLER 4. MĐYOKARD ENFARKTÜSÜ SONRASI (POST-MI) REMODELĐNG 5. TEDAVĐ VENTRĐKÜLER SENKRONĐZASYON KUSURU (ASENKRONĐ) ………………. 17 1. TANIM 2. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐNĐN PATOFĐZYOLOJĐSĐ 3. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐ VE PROGNOZ 4. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐ TANI YÖNTEMLERĐ GĐRĐŞ ve AMAÇ ………………………………...…………………………………....... 28 MATERYAL ve METOD …………...……………...…………………………………. 28 BULGULAR ………………………………...…………………………………............. 30 TARTIŞMA ………………………………...………………………………….............. 36 SONUÇ ………………………………...…………………………………..................... 37 REFERANSLAR ……………………………...……………………………………….. 38 2 ĐNTRAVENTRĐKÜLER SĐSTOLĐK ASENKRONĐNĐN AKUT MĐYOKARD ENFARKTÜSÜ SONRASI VENTRĐKÜLER YENĐDEN ŞEKĐLLENMEYĐ ÖN GÖRMEKTEKĐ DEĞERĐ ÖZET Amaç Akut miyokard enfarktüsünün (MI) anlamlı intraventriküler asenkroniye yol açtığı bilinmektedir. Akut miyokard enfarktüsü sonrası görülen ventriküler dilatasyon artmış morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Ventriküler dilatasyon riski yüksek olan hastaların erken tanısı ve yakın takibi prognostik değere sahiptir. Bu çalışmanın amacı MI sonrası ventriküler asenkroninin sol ventrikül dilatasyonu (remodelingi) için prediktif değerini araştırmaktır. Materyal ve Metod Đlk akut ST-elevasyonlu MI ile başvuran ve başarılı primer perkütan koroner girişimle (PCI) reperfüzyon sağlanan 52 hasta çalışmaya dahil edildi. Bilinen kardiyovasküler hastalığı olanlar çalışmadan dışlandı. Akut MI sonrası 48.saatte doku doppler inceleme (TDI) ile birlikte standart ekokardiyografi yapıldı. Sol ventrikül diyastol sonu volüm (EDV), sistol-sonu volüm (ESV), ejeksiyon fraksiyonu (EF), sol atrial volüm (LAV) hesaplandı. TDI ile bazal 4-segmentin peak sistolik velositesi (Sm), peak erken diyastolik velosite (Em), peak geç diyastolik velosite (Am) ölçüldü ve ortalama Sm, E/E’, peak sistolik velositeye kadar geçen süre (Ts), Ts değerleri arasındaki maksimum fark (Ts-Fark) ve standart deviyasyonu (Ts-SD) hesaplandı. Hastalar 6 ay takip edildi. 6.ayda sol ventrikül hacmi ve fonksiyonları değerlendirilmek üzere ekokardiyografi tekrarlandı. 6.ayda EDV’de ≥ %15 artış sol ventriküler remodeling olarak kabul edildi. Bulgular 6.ay sonunda sol ventrikülde remodeling gelişen hastalar ile gelişmeyen hastaların demografik özellikleri benzerdi. Remodeling gözlenen hastalarda ağrı-balon süresi, peak CK-MB, sol atrial volüm endeksi ve Ts-Fark ve Ts-SD değerleri anlamlı daha yüksek, primer PCI öncesi TIMI-III akım varlığı ve primer PCI sonrası ≥%50 ST-segment rezolusyonu insidansı remodeling gözlenmeyen gruba göre anlamlı daha düşüktü. Çok değişkenli lojistik regresyon analizi Ts-Fark (OR:1.076, %95 CI:1.018-1.138, p .010), PCI öncesi TIMI-III akım varlığı (OR:0.010, %95 CI:0.001-0.562, p .025) ve PCI sonrası ≥%50 ST segment rezolusyonunun (OR:0.016, %95 CI:0.001-0.352, p .009) sol ventriküler remodelingin bağımsız prediktörleri olduğunu gösterdi. Ts-Fark ≥ 60 ms ventriküler remodeling için %78.6 sensitif ve %92.3 spesifik bulundu (Area under curve : 0.854, p <.001). MI sonrası erken dönemde anlamlı asenkronisi (Ts-Fark ≥ 60 ms) olan hastaların %84.6’sında remodeling gelişirken, asenkroni olmayanların (Ts-Fark < 60 ms) %11.1’nde remodeling gelişti (ki-kare 20.84, OR 5.78 % 95 CI 1.6–20.8, p< .001). Sonuç MI sonrası erken dönemde gözlenen intraventriküler sistolik asenkroni geç ventriküler remodelingi diğer faktörlerden bağımsız predikte etmektedir. MI sonrası erken dönemde TDI ile senkronizasyon değerlendirmesi bilinen klinik ve ekokardiyografik parametreler üzerine önemli prognostik katkılar sağlayacaktır. 3 KARDĐAK YENĐDEN ŞEKĐLLENME ( REMODELĐNG ) 1. TANIM Remodeling terimi mevcut yapıların yeniden yapılanması ve şekilenmesi anlamına gelir (1). Kardiak remodeling kardiak hasar sonrası kalp boyutlarında, şeklinde ve fonksiyonunda görülen değişikliklere sebep olan moleküler, hücresel, interstisyel ve genetik değişiklikler olarak tanımlanır (2). Esasen kardiak veya ventriküler remodeling terimleri konjestif kalp yetmezliğinin seyrinde meydana gelen yapısal dinamik değişiklikleri tanımlar. Kardiak remodeling, kalp yetersizliğinin klinik seyrini etyolojiden bağımsız belirleyen major bir faktördür (3). Miyokard enfarktüsü sonrası artan sistol sonu volüm ve azalmış ejeksiyon fraksiyonu (EF) artmış mortalite ile ilişkili bulunmuştur (15). Kardiak remodeling fizyolojik (adaptif) veya patolojik olabilir. • • Fizyolojik (adaptif) remodeling sporcularda görülebilen kompansatuar yapısal ve fonksiyonel değişilikleri içerir. Patolojik remodeling akut miyokard infarktüsü (AMI), basınç yüklenmesi (Aort darlığı, hipertansiyon), volüm yüklenmesi (kapak yetersizlikleri), idiyopatik dilate kardiyomiyopati ve inflamatuar miyokard hastalıkları (miyokarditler) sonrası gözlenir. Etiyoloji farklı olsa da hastalıkların sebep olduğu hücresel ve moleküler değişiklikler ortaktır. Kardiak remodelingin kalp yetersizliğindeki patofizyolojik önemi tam olarak netleşmemiştir. Kalbi remodelinge sürükleyen faktörler aslında kalp yetersizliğinin prognozunu belirleyen faktörler olabilir. Kalp yetersizliğinde mortaliteyi azaltan anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin ve beta blokerlerin (BB) aynı zamanda remodelingi azalttığı veya tersine çevirdiği gerçeği bu hipotezi destekler (4). (Şekil 1) Aritmi KAH Remodeling HT Sol ventrikül dilatasyonu & disfonksiyonu Ölüm KMP Kapak H. Pompa yetersizliği Nörohormonlar Vazokonstriksiyon Na retansiyonu Kalp Yetersizliği Sendromu Şekil 1. Remodelingin kalp yetersizliği patofizyolojisindeki rolü (20). 4 2. MOLEKÜLER VE HÜCRESEL DEĞĐŞĐKLĐKLER Miyosit Hipertrofisi Miyosit hipertrofisi artmış iş yüküne karşı gelişen iyi bilinen bir cevaptır (1,5). Miyokard hasarı veya kontraktil eleman kaybı olduğunda kardiak mekanik yük artar. Myosit hipertrofisi kontraktil fonksiyonu normale döndürdüğü gibi duvar kalınlığını arttırak artmış duvar stresini yenmeye çalışır. Hipertrofi bir noktaya kadar adaptiftir. Abartılı ve uzun süreli olduğunda ise kalp yetmezliğiyle sonuçlanabilir (hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında olduğu gibi). Aşırı hipertrofi azalmış sol ventrikül kompliansı ve bozulmuş diastolik fonksiyonlar, miyokardial fibrosis ve fatal aritmilerle ilişkilidir (1,6). Miyosit hipertrofisini indükleyen faktörler mekanik stres, renin-anjiotensinaldosteron sistemi (RAAS) aktivasyonu ve artmış anjiotensin 2 , sempatik stimulasyon ve norepinefrin salınımı, natriuretik peptidler ve endothelin-1’dir (10). Mekanik stresin hücresel hipertrofi ile sonuçlanmasını sağlayan Đntegrin proteinleridir. Bu preoteinler ekstraselüler matriksi hücre içi iskelete ve nukleusa bağlayan transmembran reseptörleridir(8). Muhtemelen mekanik stresle başlayan olaylar hipertrofi ile ilişkili genlerin programlanması ve yeni kontraktil proteinlerin sarkomerlere organize olmasıyla sonuçlanır (7). Hipertrofinin erken dönemlerinde miyositlerin boylarında değişiklik olmadan,çapı ve kesit alanı artar. Đlerleyen dönemde sol ventrikül dilatasyonu ile birlikte miyositlerin boylarında uzama gözlenir. Bu ventrikül boyutlarında ve duvar kalınlığında orantılı bir büyümeye yol açar. Adaptasyondan yetmezliğe geçiş dönemi hipertrofik yanıtın yeterli olamaması veya yorulmasıyla başlar. Miyositlerin çapında artış olmadan boyları uzar, bu klinik olarak sol ventrikülde dilatasyon ve duvar incelmesi olarak karşımıza çıkar (9). Kontraktil Proteinlerdeki Değişiklikler Ventriküler remodeling kontraktil proteinlerde bir çok değişikliklerle ilişkilidir. Fare modellerinde yüksek ATPase aktivitesi gösteren α-myozin ağır zincirden daha düşük ATPase aktivitesi gösteren β-myozin ağır zincire geçiş gözlenmiştir. Bu azalmış kontraktilite ile ilişkilidir (11). Normal insan miyokardında bulunan TroponinT isoformu olan TnT1 yerini yetmezlik gösteren kalpte ikinci bir isoform olan TnT2’ye bırakmaktadır (12). Aynı zamanda kardiak-spesifik Troponin I NH2-terminal fosforilasyonunda azalma ve bunun sonucunda uzamış kalsium geçişi, bozulmuş miyokard relaksasyonu ve diyastolik disfonksiyon izlenmektedir (13). Myozin hafif zincir-1 üretimi de kalp yetersizliğinde gözlenen değişikliklerdendir (14). Miyosit Ölümü ve Apoptoz Direkt miyokardial hasar veya stres ya nekrozla ya da apoptoz (programlanmış hücre ölümü) ile hücre ölümüne sebep olur. Kronik remodeling ve konjestif kalp yetersizliği ise temel olarak artmış apoptoz ile ilişkilidir. Miyositlerin postnatal rejenerasyon kapasitesi sınırlı olduğundan, apoptoz veya nekroz ile miyosit kaybı azalmış kontraktil rezerv ile sonuçlanır (16). Apoptoz hızı gerçek anlamda çok düşük olmakla birlikte, kalp yetmezliğinin kronik süreci düşünüldüğünde anlamlı bir etkiye sebep olur. Artmış apoptoz ile ilişkili en sık kalp yetersizliği idiyopatik dilate kardiyomiyopatidir (17). 5 Miyokardial hücre kaybı Gerilim apoptozu Ventriküler Remodeling - Hipertrofi - Dilatasyon Lokal sitokinler Anjiotensin II Laplace Nekroz Apoptoz Pompa yetersizliği Kardiak output Doluş basıncı Kalp hızı Volüm Nörohormonal Aktivasyon Vagal Tonus Sempatik Tonus RAAS Vazokonstriksiyon Şekil 2. Ventriküler remodeling ve ventriküler disfonksiyonun ilerleyişi. Miyokardial hücre kaybı diğer miyositlerin hipertrofisi ve elongasyonuna sebep olur. Ventriküler volümdeki artış (starling etkisi) kardiak debiyi normale getirir, artmış doluş basınçları eşlik eder. Artan basınç ve diastolik gerilim daha fazla hücre kaybına neden olur (gerilim apoptozu). Yetersiz pompa fonksiyonu nörohormonal mekanizmaları aktive eder. Artan sempatik tonus ve renin-anjiotensin sistemi vazokonstriksiyona ve kan akımının dengesiz dağılımına neden olur. Artmış kalp hızı, lokal sitokinler ve anjiotensin daha fazla apoptoz ile sonuçlanır. Remodeling ve belirgin ventriküler disfonksiyona giden kısır bir döngü oluşur. Mekanizma içerisindeki öğeler potansiyel tedavi noktalarıdır (58). Apoptozun regulasyonu karmaşık bir olaydır ve henüz netlik kazanmamıştır. Ancak proapoptotik bax geni ile antiapoptotik bcl geni arasındaki dengenin belirgin kalp yetersizliğine geçişte önemli bir faktör olduğu bilinmektedir (18). Diğer önemli faktör ise yetersizlik gözlenen kalpte Fas (ölüm reseptörü) ekspresyonunun artmasıdır (19). Ayrıca hücre kültürlerinde, kalp yetersizliği patogenezinde sorumlu tutulan faktörlerin apoptozu arttırdığı gözlenmiştir. Bu faktörler norepinefrin, anjiotensin, aksidatif stres, tümor nekroz faktör-α, mekanik gerilim ve basınç yüklenmesidir (20). 6 Birçok araştırma göstermiştir ki, kardiak miyositler terminal diferansiyedir ve ancak küçük bir oranı hücre siklusuna girme kabiliyetine sahiptir. Mitotik indeksi değerlendiren çalışmalarda, miyosit replikasyonunun miyokard enfarktüsü sonrası görüldüğü ve özellikle infarkt sahası ile normal miyokard arasındaki ara bölgede gerçekleştiği bildirilmiştir (21). Bu bilgiler, miyosit rejenerasyonunun remodeling sürecinde yer aldığı ancak etkisinin sınırlı olduğunu göstermektedir. Ekstraselüler Matriks Değişiklikleri Kardiyomiyositler toplam kardiak hücrelerin 1/3’nü oluşturur, bu toplam kardiak hacmin 2/3’ne eşittir. Diğer hücrelerin yani nonkardiyomiyositlerin % 90’ı fibroblastlardır. Miyokard hücreleri makromoleküler liflerden zengin bir ekstraselüler matriks tarafından desteklenmektedir. Ekstraselüler matriks kalbin yapısal ve fonksiyonel birlikteliğini sağlar, kalp geometrisini sabit tutar ve kontraksiyon kuvvetinin miyokard içerisinde eşit olarak dağılmasını sağlar. Ekstraselüler matriksin büyük çoğunluğu fibroblast ve miyofibroblastlar tarafından sentezlenir (20,22). Kalp dokusunda bulunan esas yapısal protein kollajendir. Elastin ise miyokardda minimal seviyede gözlenir, esas olarak vasküler yapılarda bulunur. Kardiak dokularda iki tip kollajen vardır. Tip 1 kollajen, total kollajenin %85’ni oluşturur ve miyokardın esnemeye ve deformasyona karşı direncini sağlar. Tip 3 kollajen ise geri kalan %15’i oluşturur ve miyokardiyal elastisiteyi sağlar. Kollajen sentezi karmaşık 8 enzimatik basamaktan oluşur ve lokal transforming growth factor-β (TGF-β), insulin growth factor (IGF), connective tissue growth factor (CTGF), tumor necrosis factor-α (TNF-α) ve interleukin-1 (IL-1) gibi faktörlerden etkilenir (22). Ekstrasellüler matriksin büyümesi, yeniden şekillenmesi ve tamiri Matriks Metaloproteinaz (MMP) olarak adlandırılan enzimler tarafından yıkımına bağlıdır. MMP1, -8 ve -13 kollajenaz olarak adlandırılır ve fibriler kollajeni spesifik noktalardan keserek proteolizis sağlar. MMP-2 ve -9 ise jelatinaz olarak adlandırılır ve denature fibriler kollajene ve elastine etki eder. MMP’lerin aktivasyonu IL-1, TNF- α ve platelet derived growth factor (PDGF) ile transkripsiyonun arttırılmasıyla sağlanır. MMP’lerin aktivitesi doku inhibitörleri (TIMP: tissue inhibitors of metalloproteinase) tarafından dengelenir ve kontrol edilir. Proteolitik ve antiproteolitik aktivite arasındaki bu denge geç remodeling açısından önemli görülmektedir (20,22). Bu dengenin MMP lehine bozulması miyositlerin ayrılması (side-to-side slippage), ventrikül duvarında incelme ve dilatasyonla ilişkilidir (23). Son dönem kalp yetersizliğinde miyokard dokuda artmış MMP-3, MMP-9 ve MMP13 aktivitesi gözlenmektedir (24). Kronik farmakolojik MMP inhibisyonu hipertansif kalp yetmezliği olan farelerde, 4. ayda sol ventrikül dilatasyonu ve disfonksiyonunu hafifletmiştir (25). Benzer şekilde MMP-9’un delesyonu MI sonrası gözlenen remodelingi sınırlamıştır (26). Bu ve benzeri çalışmalar farmakolojik MMP inhibisyonunun remodelingi önlemede potansiyel bir tedavi metodu olduğunu göstermektedir. Ancak klinik çalışmalarla kanıtlanmış bir fayda henüz bildirilmemiştir. Fetal Genlerin Ekspresyonu Kardiak remodeling ve yetersizlik gen ekspresyonlarında fetal değişikliklerle ilişkilidir. Daha önce de belirtildiği gibi miyozin ağır zincir proteininin fetal izoformunun gözlenmesi ve kalsiyum taşıyan proteinlerde fetal miyokarda ait değişiklikler gözlenmesi (azalmış sarcoplasmic reticulum calcium ATPase-SERCA, artmış Na/Ca değişimi) bunun örneklerindendir (27). Atrial natriuretic peptide (ANP) ve brain natriuretic peptide (BNP) 7 normalde fetal ekspresyonu olan fakat yetişkilerde gözlenmeyen proteinlerdendir. Hem ANP hem de BNP ventriküler remodelingde yükselir ve kanda tespit edilebilir (28). ANP aynı zamanda normal atriumlardan distansiyona cevap olarak salınır. Bu yüzden ANP düzeyinde yükselme genelde volüm yüklenmesini gösterir ve BNP kadar spesifik değildir. 3. REMODELĐNGĐ UYARAN VE BELĐRLEYEN FAKTÖRLER Remodelingin koordinasyonu ve regulasyonu hücresel değişiklikler gibi karmaşık ve halen netleşme aşamasındadır. Geleneksel olarak remodeling uyaranları nörohormonal ve diğer biyoaktif faktörler etrafında şekillenmiştir. Bu faktörler mekanik stres, reninanjiotensin-aldosteron sistemi, adrenerjik sistem, inflamatuar sitokinler, oksidatif stres ve diğer otokrin ve parakrin mekanizmalardır. Mevcut tedaviler ile remodelingin kontrol altına alınamaması, remodeling sürecinin tam olarak anlaşılamadığını ve doğru hedeflere yönelinmediğini göstermektedir (2). (Şekil 3) Hemodinamik Yük (Mekanik Stres) Hemodinamik aşırı yüklenme ve beraberinde artan ventriküler duvar stresi remodelingin primer uyaranlarındandır (20). Đn vitro çalışmalar miyokardial gerilmenin kalp yetmezliğinde gözlenene benzer cevaplar (hipertrofi, apoptoz ve fetal gen ekspresyonu) oluşturduğunu göstermiştir (29). Mekanik stres birçok hücre-içi olaylara sebep olarak miyosit hipertrofisi ve apoptoza yol açar. Yakın zamanda hücre-içi reaktif oksijen ürünlerinin mekanik strese bağlı apoptozda önemli olduğu gözlenmiştir (30). Ayrıca mekanik stres anjiotensin, endotelin ve TGF-β gibi peptidlerin lokal sekresyonuna yol açıp, otokrin ve parakrin mekanizma ile de hücresel remodelinge sebep olur. Katekolaminler Aldosteron Endotelin Anjiotensin TNF-α Mekanik stres Kardiak remodeling Miyosit hipertrofisi Kontraktil disfonksiyon Apoptoz Matriks remodeling Oksidatif Stres Şekil 3. Kardiak remodelinge etki eden ve tetikleyen faktörler (20). 8 Renin-Anjiotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS) Çeşitli deneysel modellerde RAA sisteminin mekanik gerilime bağlı oalrak uyarıldığı gösterilmiştir. Bu basınç ve volüm yüklenmesi, ve kardiyomiyopatik kalp için geçerlidir. RAAS aktivasyonu anjiotensin II upregulasyonu, artmış DNA ve protein sentezi ile alakalıdır. Sonuç olarak RAAS aktivasyonu kardiyomiyosit hipertrofisi ve fibroblast proliferasyonuna sebep olur (16). RAAS’nin remodeling ve kalp yetmezliğindeki patofizyolojik rolü ACE inhibitörlerinin (ACEi) kullanıldığı klinik çalışmalarla da kanıtlanmıştır. ACEi kardiak dilatasyonu ve yetmezlik progresyonunu yavaşlatarak morbidite ve mortaliteyi azaltmaktadır (31). RAA sisteminin anjiotensin reseptor blokerleriyle (ARB) direkt inhibisyonu ise ACE inhibitorlerine üstün bulunmamıştır (32). Bu ACE inihibitorlerinin RAAS inhibisyonu dışında başka faydalı etkilerinin olabileceğini düşündürmektedir. ACE inhibisyonu ile artan bradikinin seviyeleri remodeling üzerine olumlu etkileri olabilir (33). Anjiotensin II kardiak remodeling sürecinde kritik bir rol oynar. Mekanik strese bağlı olarak lokal sentezlendiği gibi renin aktivasyonu üzerinden sistemik etkileri de bulunmaktadır. AT1 reseptöreleri kardiyomiyopati ve iskemik kalp hastalığında insan fibroblastı ve miyositinde tanımlanmıştır. Anjiotensin II tarafından uyarılan AT1 reseptörleri fibroblastlarda kollajen sentezini, kardiyomiyositlerde ise hipertrofiyi uyarmaktadır (34-36). Anjiitensin II tarafından uyarılan aldosteron sentezi ve salınımı fibroblastlar üzerine etki ile fibrozisi arttırmaktadır. Aldosteron yetersizlik izlenen kalpte yüksek düzeylerde izlenmektedir ve bu istenmiyen kardiak olayların prediktörüdür (37). ACE inhibitörlerine benzer biçimde, aldosteron inhibisyonu kalp yetersizliğinde remodelinge, hastalık progresyonuna ve mortaliteye olumlu etki eder (38). Adrenerjik Sistem Sempatik sinir sistemi aktivasyonu yetersiz dolaşıma cevap olarak gözlenen yerleşmiş bir mekanizmadır (39). Kardiak β1-reseptör aktivasyonu kalp hızı ve kontraktiliteyi arttırır. Bu başlangıçta adaptif bir mekanizmadır ve kardiak debiyi korumayı sağlar. Ancak kronik dönemde miyokard üzerine olumsuz etkileri söz konusudur. Đn vitro, hipertrofi ve gen ekspresyonu α-adrenerjik reseptörler tarafından sağlanırken, apoptoz βadrenerjik reseptörler tarafından sağlanır. β1-reseptör aktivasyonu genel olarak dilatasyon ve sistolik disfonksiyonla ilişkiliyken, β2-reseptör aktivasyonu artmış kontraktiliteye sebep olur fakat dilatasyona sebep olmaz. Ancak yüksek düzeyde β2 aktivasyon dilatasyon ve sistolik disfonksiyonla ilişkilidir (20,40,41). β-adrenerjik sistemin remodeling ve kalp yetersizliği üzerine direkt etkileri, β1-reseptör overekspresyonu sağlanan farelerde gözlenmiştir. Erken dönemde hipertrofi ve artmış kontraktilite gözlenirken, geç dönemde adrenerjik sistemi uyarılmış farelerde sol ventrikül dilatasyonu ve disfonksiyonu gelişmiştir (41). Klinik çalışmalarda, plasma epinefrin seviyeleri sol ventrikül disfonksiyonu, dekompansasyon ve mortalitenin prediktörü olarak bulunmuştur (42). RAAS’ye benzer şekilde, sempatik sistemin farmakolojik inhibisyonu ventriküler remodeling ve kalp yetmezliği progresyonu üzerine olumlu etkilere sahiptir (43). Sonuç olarak, RAAS ve adrenerjik sitem aktivasyonunun kardiak remodeling ve kalp yetmezliği patofizyolojisindeki yeri birçok çalışma ile kanıtlanmıştır ve “nörohormonal hipotezi” doğrulamaktadır. Ancak artık standart hale gelen ACEi ve βbloker kulanımının remodelingi ve kalp yetersizliğini önlemediği gerçeği, nörohormonal hipotezin yeterli olmadığını ve ilave mekanizmaların aydınlatılması gerekliliğini göstermektedir (16). 9 Inflamatuar Sitokinler TNF-α, IL-1 ve IL-6 gibi enflamatuar sitokinler kalp yetmezliği hastalarında yükselmiş olarak gözlenmektedir (44). Son dönem kalp yetersizliği ile transplantasyona giden hastaların miyokard dokularının incelemesinde, artmış düzeylerde TNF-α m-RNA ve proteinler saptanmıştır. TNF-α düzeylerinde artmayla birlikte, miyokardial TNF-α reseptörlerinde anlamlı azalma gözlenmiştir ki bu sitokinlerin olumsuz etkilerine karşı doğal bir savunmadır (45). Artmış TNF-α düzeyleri miyokardial kontraktiliteyi azaltır (46), miyosit hipertrofisi ve apoptozunu arttırır (47), fetal gen ekspresyonuna sebep olur (47), reaktif oksijen ürünlerinin üretimini kolaylaştırır ve diafragmatik kasılmayı azaltır (48). Büyük çok merkezli klinik çalışmaların meta-analizinde, TNF-α ve reseptörlerinin kalp yetmezliği hastalarında mortalitenin bağımsız prediktörü olduğu gösterilmiştir (49). Ancak TNF-α’nın sitoprotektif etki gösterdiğine ait kanıtlar da vardır. Hayvan modellerinde TNFα’nın iskemi-reperfüzyon hasarı erken döneminde faydalı etkileri olduğu gösterilmiştir (50). Sitokin hipotezi nörohormonal hipotez ile benzerlikler göstermektedir. Muhtemelen hasarın erken döneminde adaptif olarak başlayıp, kronik dönemde istenmeyen etkiler göstermektedir (16). Hayvan ve insan deneylerinde kanıtlanmış patofizyolojik rolüne dayanarak yapılan antisitokin tedavi çalışmaları maalesef başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Đki çok merkezli antiTNF-α çalışması (RENEWAL ve ATTACH), yetersiz terapotik cevap ve muhtemel zararlı etkileri nedeniyle erken sonlandırılmıştır (51). Oksidatif Stres Remodelinge sebep olduğu bilinen bir çok faktör (hipertrofi, anjiotensin II, adrenerjik uyarı, TNF-α gibi) etkilerini oksidatif stres ve reaktif oksijen türleri (ROS) üzerinden göstermektedir (52,53). Benzer şekilde gen ekspresyonundaki değişiklikler de ROS-bağımlı olarak gerçekleşir (54). Çeşitli araştırmalar mekanik gerilim, sitokinler ve adrenerjik uyarının apoptozu oksidatif stresi arttırarak gerçekleştirdiğini göstermiştir (55). ROS aynı zamanda MMP aktivitesi ve matriks remodeling üzerine kolaylaştırıcı etki yapar (56). Fare modellerinde, antioksidanlarla sağlanan MMP aktivitesinin baskılanması, MI sonrası azalmış remodelinge sebep olmuştur (57). Yani oksidatif stres remodelingin bir çok hücresel değişikliğini tetikleyebilmektedir ve kalp yetmezliği gelişmesinde merkezi bir rolü vardır (20). 10 4. MĐYOKARD ENFARKTÜSÜ SONRASI (POST-MI) REMODELĐNG Sistolik Fonksiyon Epikardial koroner arterdeki oklüzyonun hemen ardından, bu arterin beslediği miyokard alanında kısalma ve kontraktil fonksiyonlar azalır. 4 anormal kontraksiyon paterni sırasıyla gözlenir. • Disenkroni: kontraksiyonun diğer segmentlere göre faklı zamanda gerçekleşmesi • Hipokinezi: kontraksiyon şiddetinde azalma • Akinezi: kontraksiyon gözlenmemesi • Diskinezi: paradoks ekspansiyon, sistolik bombeleşme Đnfarkt bölgesindeki disfonksiyona normal miyokardda hiperkinezi eşlik eder. Bu hiperkinezi, artmış sempatik aktivite ve Frank-Starling mekanizmasının bir sonucu olarak ortaya çıkan kompansatuar bir olaydır. Bu kompansasyonun bir kısmı boşa gider çünkü normal miyokarddaki hiperkinezi infarkt alanında diskineziye sebep olur. Normal miyokardın kompansatuar hiperkinezisi yaklaşık 2 hafta devam eder, ki bu arada infarkt alanında toparlanma evresi başlar. Eğer miyokard geniş bir infarkttan etkilenirse, atım hacmi, kardiak debi, kan basıncı ve dp/dt değerleri düşer ve sistol-sonu völüm artar. Sistol-sonu volüm MI sonrası mortalitenin önemli bir prediktörüdür. Miyositler arasında gözlenen ayrışma, infarkt sahasında incelme ve dilatasyona yol açar (infarkt ekspansiyonu). Laplace kanunu gereği, ventrikül dilatasyonu ilk saatler ve günler içerisinde duvar stresini arttırır ve dilatasyonun dilatasyona yol açtığı kısır bir döngü oluşur. Ventrikül dilatasyonunun belirleyicileri infarkt alanının büyüklüğü, sorumlu koroner arterin reperfüze edilip edilmediği ve normal miyokarda etki eden nörohumoral faktörlerdir (58). Kalp yetmezliği klinik semptomlarının oluşması infarkt sahasının büyüklüğü ile ilişkilidir. % 8’den küçük infarkt alanı sistolik fonksiyonları etkilemezken diastolik kompliansı azaltır. % 15 oranında infarkt alanı EF’de azalmaya ve diastol sonu basınç ve volümde artmaya neden olur. Belirgin kalp yetmezliği kliniği (dispne, pulmoner konjesyon) % 25 ve üzeri infarktlarda gözlenirken, % 40 ve üzeri infarkt kardiojenik şok ile ilişkilidir. Đyileşme süreci ile infarkt sahasındaki ödem ve hücre inflitrasyonu azalır ve fibrozis infakt alanının kuvvetini normale (ve normalin de üzerine) getirir. Armış fibrosis diskineziyi önleyerek ventrikül fonksiyonlarında iyileşmeye sebep olur. Đnfarkt ekstansiyonu veya re-infarktüs gözlenmediği takdirde duvar hareketlerinde zaman içerisinde düzelme gözlenir (miyokardial stunning’in azalmasıyla birlikte). Diyastolik Fonksiyon Đskemik miyokard ile ilişkili diastolik değişiklikler azalmış dp/dt, uzayan deselerasyon zamanı (DT) ve diyastol-sonu basınçta artmadır. Đyileşme süresi ile birlikte diyastol-sonu volüm artar ve diyastol-sonu basınç düşer. Sistolik fonksiyonlar gibi diyastolik fonksiyonların ciddiyeti infarkt sahasının büyüklüğü ile ilişkilidir. 11 Dolaşım regülasyonu Yeteri kadar büyük bir MI ventrikül fonksiyonlarını baskılayarak, atım volümünü azaltır ve doluş basınçlarını arttırır. Azalmış atım volümü sonuçta aort basıncını düşürürek koroner perfüzyonu da azaltır ve kısır bir döngü oluşur. Bu sırada sistemik inflamasyon sitokinlerin salınımı ile vasodilatasyona yol açıp, sistemik vasküler resistansı düşürür. Sol ventrikülün ileriye doğru akımının azalması preload’un artmasına neden olur. Artan preload normal miyokardda dilatasyona sebep olarak atım volümünü tekrar normal seviyeye getirir. Artan ventrikül hacmi, Laplace kanunu ile duvar gerilimini arttırır ve ventrikülün daha yüksek afterloada karşı çalışmasını gerektirir. Artan afterload atım volümünü olumsuz etkiler, enerji gereksi gereksinimini ve iskemiyi arttırır. Đnfarkt sahasının sınırlı olması ve normal miyokardın kompansatuar mekanizmalar ile bu süreç iyileşme ile atlatılabilir. Tersi durumda ilerleyen dilatasyona rağmen devam ettirilemeyen dolaşım söz konusu olur (58). Ventriküler Remodeling MI sonrası infarkt sahasında ve normal (noninfarkt) miyokardda gözlenen az önce anlatılan değişiklikler remodeling olarak adlandırılır (58). MI sonrası remodeling geleneksel olarak ikiye ayrılır (10) (şekil 4). 1. Erken remodeling : Đlk 72 saat içerisinde infarkt alanını ilgilendiren değişiklikler erken remodeling olarak değerlendirilir. Đnfarkt alanında yeni miyokardial nekroz olmaksızın görülen dilatasyon ve incelmeye “infarkt ekspansiyonu” denir. Miyokardial liflerde ayrılma ve nekrotik doku ile oluşan doku kaybı infarkt ekspansiyonunun sorumlu mekanizmalarıdır. Đnfarkt ekspansiyonu preinfarkt duvar kalınlığından etkilenir. Preinfarkt ventrikül hipertrofisi infarkt ekspansiyonunu azaltabilir veya önleyebilir. Apeks miyokardın en ince ve en büyük kıvrımı olduğundan infarkt ekspansiyonuna en yatkın ve en sık görülen bölgesidir. Đnfarkt ekspansiyonu artmış mortalite ve non-fatal komplikasyonlarla ilişkilidir. Ventriküler rüptür ve anevrizma infarkt ekspansiyonunun nadir gözlenen formlarıdır (59). 2. Geç remodeling : Geç remodeling noninfarkt canlı miyokardı ilgilendiren ve haftalar ve aylara yayılan bir süreçtir. Noninfarkt miyokardda gözlenen miyosit hipertrofisi ve ekstraselüler matriks değişiklikleri, MI sonrası artan iş yükünü karşılamak ve dilatasyona sebep olan duvar stresini dengelemek içindir. Dilatasyon sol ventrikül basınç-volüm eğrisini sağa kaydırır (58). Ventrikül her basınçta daha yüksek volümle çalışarak atım volümünü korumaya çalışır. Geç remodeling dilatasyona sebep olan patoloji ile onu dengeleyen mekanizmalar arasında denge oluşana kadar devam eder. Ventrikül dilatasyonu aşikar kalp yetmezliğinin öncüsüdür, miyokardda uniform olmayan repolarizasyon ile ilişkilidir ve fatal aritmilere sebep olabilir (58,59). 12 Dilatasyon Duvar incelmesi Mekanik gerilim ET-1 salınımı Plasma A-II artar. kompansasyon Đntravaskuler Volüm SVR Su ve Na tutulumu ANP ve BNP Lokal AII Kontraktil proteinler Fetal genler Şekil 4. MI sonrası remodeling patofizyolojisine katılan olaylar (10). 13 A-II: anjiotensin II, ET-1: andotelin-1, NE: norepinefrin, SVR: sistemik vaskuler resistans. Duvar stresi Kardiak debi düşer Juxtaglomerular Apparatus RAAS aktivasyonu Miyosit Hipertrofisi Plasma NE yükselir NE salınımı (Adrenal medulla ve Sempatik gangliondan) Erken remodeling (< 72 saat) Miyosit ayrılması Kollajen yıkımı MMP aktivasyon u Nötrofil inflitrasyon u Miyosit ölümü TGF-β Miyofib roblast (Makrofaj) Geç remodeling Fibrozis TIMP aktivasyonu Kollajen sentezi Tip I-III Lokal AII ve Aldosteron ACE eksp. Fibroblast proliferasyonu Makrofaj transformasyonu TGF-β 5. TEDAVĐ Remodelinge yönelik tedavi prensipleri patofizyoloji doğrultusunda ilerlemektedir (10). Akut reperfüzyon infarkt boyutunu, transmural yayılımı ve infarkt ekspansiyonunu sınırlar. Akut dönem sonrasında ise infarkttan sorumlu arterin (IRA) açıklığı, ventriküler hemodinamik yük ve nörohumoral aktivasyon remodelingi belirler (10,58). Infarkttan Sorumlu Arter (IRA) Açıklığı Đnfarkt alanının büyüklüğü, lokalizasyonu ve transmural yayılımı MI sonrası remodelingi belirler. Yaygın transmural anterior MI daha fazla enfarkt ekspansiyonu ve geç remodeling ile sonuçlanır. Erken infakt ekspansiyonunu preinfarkt duvar kalınlığı ve ventriküler duvar kıvrımının çapı belirler. Büyüzden apeks infarkt ekspansiyonuna hassas bir bölgedir (58,59). Birçok çalışma, trombolitik veya PCI ile sağlanan reperfüzyonun infarkt büyüklüğü ve bölgesel ve global ventrikül fonksiyonları üzerine olumlu etkisini göstermiştir (60-63). Bununla birlikte, akut dönem sonrası sağlanan IRA açıklığı veya kollateral dolaşımın geç remodelingi azalttığı gösterilmiştir (açık arter hipotezi)(64). Reperfüzyon tedavisi görmemiş hastalarda, sorumlu epikardial arter açıklığı 1. aydaki volüm değişikliğini belirlemede infakt alanından daha üstün bulunmuştur (65). Geç IRA açıklığının muhtemel faydaları; hızlanmış iyileşme, korunmuş küçük miyofibril adacıkları, nekrozu kontraksiyon band nekrozuna çevirmesi, kanama alanları ve ödem açısından zengin nekroz alanı oluşturması ile infarkt sahasını daha kalın ve dayanıklı yapması olabilir. Aynı zamanda geç reperfüzyonun MI ile ilişkili elektriksel instabiliteyi azalttığı da gösterilmiştir (59). Đnfarkt iyileşmesi ve Anti-enflamatuar Tedavi Fibroblast proliferasyonu ve kollajen yapımı akut MI’ın ilk saatlerinde gerçekleşir ve infarkt sahasının direncini arttırarak ekspansiyonu sınırlar. Erken dönemde uygulanan glukokortikoid veya nonsteroid anti-enflamatuar tedavinin infarkt iyileşmesini engellediği ve artmış infarkt ekspansiyonu ve anevrizmaya sebep olduğu gösterilmiştir (66,67). Đlginç bir şekilde, asetilsalisilikasit’in (ASA) infarkt iyileşmesi üzerine olumsuz bir etkisi gözlenmemiştir. Dolayısıyla MI sonrası erken dönemde anti-enflamatuar olarak tercih edilebilir (59). Vazodilatör Tedavi Đntravenöz nitro-gliserin akut MI seyrinde infarkt boyutunu ve ekspansiyonunu azaltır. Klinik bir çalışmada MI sonrası uzun dönem transdermal nitro-gliserin kullanımının sol ventrikül remodelingi üzerine faydalı etkileri gösterilmiştir (68). Ancak GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico) ve ISIS 4 (the Fourth International Study of Infarct Survival) çalışmalarında nitratların MI sonrası mortalite üzerine etkisi olmadığı sonucu çıkmıştır (69,70). Bunun sebebi muhtemel faydanın ASA, ACEi ve BB tedavi ile kombine edildiğinde kaybolması olabilir (10). Đntravenöz nitro-gliserin MI’ın ilk 24 saati içerisinde rutin olarak önerilmekle birlikte, uzun dönem tedavide özel endikasyonlar olmadıkça önerilmemektedir. 14 ACE inhibisyonu SAVE (The Survival and Ventricular Enlargement), AIRE (Acute Infaction and Ramipril Evaluation) ve TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) çalışmaları akut MI sonrası erken dönemde başlanan ACEi tedavisinin mortalite üzerine olumlu etkisini göstermiştir(71-73). Bu üç çalışmanın meta-analizinde; MI sonrası 3-16.gün arasında başlanan ACEi tedavisinin kardiyovasküler hastalığın ilerleyişini yavaşlattığı ve sağkalıma olumlu etkisi olduğu bildirilmiştir(74). Sol ventrikül disfonksiyonu (EF < %45) olan hastalara Q-dalgalı MI sonrası ilk haftada verilen kaptopril tedavisi plasebo ve furosemid tedavisi ile karşılaştırılmış ve kaptopril grubunda sistol ve diyastol sonu volümde anlamlı azalma ve EF’de anlamlı artma gözlenmiştir(75). SOLVD çalışmasının 301 hastasını içeren doppler-ekokardiografik altgrup incelemesinde; enalapril sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda plaseboya göre sol ventrikül dilatasyonu ve hipertrofisini anlamlı olarak azaltmıştır(76). ACE inhibisyonunun remodeling ve kalp yetersizliği tedavisindeki olumlu etkileri, periferik vazodilatasyon ve azalmış afterload, miyokard dokusunda azalan anjiotensin II ile birlikte azalan hipertrofi ve fibrozis, ve koroner dolaşım üzerine olan muhtemel olumlu etkileri ile ilişkilidir(2). β -Bloker Tedavi Bir çok klinik çalışma β-bloker (BB) tedavinin kalp yetmezliği üzerine olumlu etkilerini göstermiştir. Bu çalışmaların hemen tamamında β-bloker tedavi ACEi ve diüretik tedavi ile birlikte verilmiştir. BB tedavisi standart tedavi üzerine ek olarak sol ventrikül fonksiyonları ve klinik olaylar üzerine olumlu etki göstermiştir(77-80). Carvedilol (Carvedilol U.S.,COPERNICUS), Metoprolol (MERIT-HF) ve Bisoprolol (CIBIS-I ve CIBIS–II) ACEi içeren standart tedaviye eklendiğinde kalp yetmezliğinde mortaliteyi ve morbiditeyi anlamlı azaltmıştır(77,79,80). 10 9,8 6.ay mortalite 8 7,8 7,1 6 3,2 4 2 0 Plasebo Enalapril ACEi+Plasebo ACEi+Carvedilol Şekil 5. Çeşitli çalışmalarda kalp yetmezliği tedavisinde ACEi’ne eklenen BB tedavisinin mortalite üzerine kümülatif etkisi (2,71,77). 15 BB tedavi ACEi eklendiğinde etiyolojiden bağımsız olarak EF ve ventrikül volümü üzerine olumlu etki göstermektedir. Metoprolol ile yapılan küçük ölçekli bir çalışmada, 16 ay tedaviden sonra β-blokerin kesilmesi 2/3 hastada sol ventrikül fonksiyonunu bozmuştur ve tedavinin tekrar başlatılmasıyla faydalı etkiler tekrar görülmüştür(81). Australia/New Zealand Collaborative Group çalışmasının ekokardiyografik altgrup analizi göstermiştir ki; Carvedilol, plasebo (ACEi de içeren) ile karşılaştırıldığında sistol- ve diastol-sonu volüm endeksinde anlamlı azalma ve EF’de anlamlı artmaya sebep olur ve bu etki 6. ve 12. ayda korunarak devam eder(82). Her ne kadar Metoprolol ve Bisoprolol kalp yetmezliğinde etkinliği kanıtlanmış olsada remodelinge etki açısından Carvedilol’e ait kanıtlar daha fazladır. Antioksidan etki bazı β-blokerin remodeling üzerine olumlu etkilerini açıklayan mekanizma olabilir(2). Aldosteron Antagonistleri Aldosteronun miyokadiyal fibrozisi arttırdığına ve ventriküler aritmileri kolaylaştırdığına dair bir çok kanıt vardır(148). Bu etkiler muhtemelen mineralokortikoid reseptörler üzerinden gerçekleşmektedir. Transgenik fare deneylerinde bu reseptörün aşırı ekspresyonu artan fibrozis ve kardiyomiyopati ile ilişkili bulunmuştur(149). Dolayısıyla bu reseptör antagonizmasının tedavide bir yeri olabilir. Aldosteron reseptör antagonistlerinin klinik faydasını gösteren ilk kanıt RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) çalışmasıyla gelmiştir. NYHA III-IV hastaların standart tedavisine eklenen spironolakton plaseboya oranla 12 ay sonunda mortalitede %30 azalmaya sebep olmuştur(150). Spironolaktonun faydasının arkasındaki mekanizma tam olarak açıklanmamıştır ancak fibrozisi azaltması ve potasyum seviyeleri üzerine olumlu etkisi en tutulan hipotezdir. Spironolaktonun alternatifi olan eplerenon ile yapılan EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) çalışmasında, MI sonrası EF < %40 olan hastalar eplerenon veya plaseboya randomize edilmiş. Ortalama 16 ay takip sonrasında eplerenon tüm sebeplere bağlı mortaliteyi anlamlı biçimde azaltmıştır. Aldosteron antagonistlerinin faydaları kalp yetersizliği etiyolojisinden bağımsız görünmektedir. Her iki çalışmada da pompa yetersizliğine bağlı ölümlerin ve ani ölümlerin azalması, aldosteron antagonistlerinin fibrozisi azaltarak hem remodelingi yavaşlattığını hem de aritmiye yatkınlığı azalttığını göstermektedir(151). 16 VENTRĐKÜLER SENKRONĐZASYON KUSURU (VENTRĐKÜLER ASENKRONĐ) 1. TANIM Normal ventrikül kasılması, elektriksel aktivasyonun His-Purkinje sistemi ile iki ventrikül endokardı içinde hızla yayılmasını gerektirir. Böylece bütün ventrikül miyokardı eş zamanlı bir şekilde kasılarak etkin bir kontraksiyon sağlanır(83). Normal ventriküler depolarizasyon yaklaşık 40 ms içerisinde sonlanır ve endokarddan epikarda ve apeksten bazale doğrudur(84). Miyokardial hasar, pacemaker implante edilmiş ve dal bloğu olan hastalarda (intramiyokardial iletideki yavaşlama ile birlikte) elektriksel aktivitenin hızı ve yönü anlamlı şekilde değişir. Ventrikül aktivasyonu ve kontraksiyonu asenkronik olur. Bu kendini yüzey EKG üzerinde QRS şekil ve süresinde uzamayla (genellikle sol dal bloğu ile) gösterir. Kasılmadaki bölgesel gecikme ekokardiyografik parametrelerle de gösterilebilir. Genel olarak QRS şekli ve süresi miyokard kitlesinden etkilenir. Ancak normal yüzey EKG tüm ventrikül segmentlerindeki ileti gecikmesini hassas bir şekilde tespit edemez. Küçük vektörlere sebep olan bölgesel bozukluklar EKG ile gösterilemez. Ayrıca EKG’nin Purkinje sistemindeki ileti bozukluklarıyla korelasyonu zayıftır (85). Bleeker ve ark. yaptıkları çalışmada, doku doppler inceleme ile belirlenen sol ventriküler asenkroni ile QRS süresi arasında anlamlı bir ilişki olmadığını göstermiştir. Aynı zamanda QRS<120 ms olan hastaların %27 sinde intraventriküler asenkroni var olduğu ve QRS>150 ms olan hastaların %30’nun intraventriküler asenkroni olmadığı gösterilmiştir(86). Ayrıca giriş kriteri olarak QRS süresinin (>120ms) alındığı kardiyak resenkronizasyon tedavisi (CRT) çalışmalarında, hastaların %20-30’nda klinik ve ekokardiografik cevap gözlenmemesinin sebeblerinden biri elektriksel gecikmeye rağmen mekanik gecikmenin olmamasıdır. Dolayısıyla, elektriksel senkroni yerine mekanik senkroni ventriküler senkronizasyonu değerlendirirken daha doğru bir tercih olacaktır(85). Ventriküler elektromekanik asenkroni üç farklı seviyede olabilir. • Atriyoventriküler (AV) asenkroni • Đnterventriküler (IV) asenkroni • Đntrasol ventriküler (LV) asenkroni Atriyoventriküler Asenkroni: Sadece sinus ritmi varlığında sözedilen bu gecikme, atrial sistol sonu (doppler A dalgası) ile ventriküler sistol başlangıcı arasındaki zamanlamanın bozulmasıyla oluşur. Genellikle uzamış AV iletimi ile birliktedir. AV asenkroni diyastolik doluşun kısalmasına, geç diyastolik mitral yetersizliğine ve bozulumuş diyastolik doluşa bağlı atım volümünün azalmasına yol açar. CRT uygulanmış hastalarda AV gecikmenin optimizasyonu atım volümü ve kardiak debide iyileşmeyle sonuçlanmaktadır (87). 17 Đnterventriküler (IV) asenkroni: IV asenkroni sol ventrikülün sağ ventriküle göre gecikmiş aktivasyonunu tanımlar. Doppler ekokardiyografi ile aort ve pulmoner pre-ejeksiyon intervalleri arasında 40 ms farkın olması IV asenkroniyi gösterir. Alternatif olarak doku doppler görüntüleme ile sağ ve sol ventrikül serbest duvar sistolik velositeleri arasındaki gecikme de değerlendirilebilir. Đnterventriküler septumun sol ventrikülden önce aktivasyonu, henüz diyastolde olan sol ventrikülün doluşunu bozar ve sistol öncesinde duvar gerilimini arttırarak sistolik performansı olumsuz etkiler. Ancak IV asenkroni preload ve afterload gibi birçok hemodniamik faktörden etkilenir (85,87). Đntra-sol ventriküler (LV) asenkroni: Đntraventriküler asenkroni sol ventrikül içerisindeki erken ve geç kontraksiyon alanları oluşumuna sebep olur. Erken kontraksiyonun intrakaviter basınç artmasına bir etkisi yoktur, ve gecikmiş bölgede gerilime neden olur. Geç kasılan segmentin iş yükü artan duvar stresine karşı kasıldığı için artar. Sonuç olarak kalbin mekanik verimliliği düşer, kardiak output azalır, duvar gerilimi artar ve diastolik fonksiyonlar bozulur (88). 2. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐNĐN PATOFĐZYOLOJĐSĐ Ventriküler asenkroninin global sistolik fonksiyonlar üzerine etkisi ilk olarak deneysel ve in vivo pacing çalışmaları ile ortaya çıkmıştır. Sağ atrial uyarıyla kıyaslandığında sağ ventrikül (RV) uyarısı sol ventrikül sistolik basıncı, dp/dt, atım hacminde direkt azalmaya yol açmıştır. RV pace tarafından uyarılan asenkroni aynı zamanda sol ventrikül sistol-sonu basınç-volüm ilişkisi eğrisinde (ESPVR) sağa kaymaya sebep olmuştur. Atım volümünde azalma sistol-sonu volümü arttırmakta, bu da sistol-sonu duvar stresini arttırmaktadır (88)(şekil 7). Prinzen ve ark. MRI ile erken ve geç uyarılan miyokard tarafından yapılan işi değerlendirmiştir. Erken uyarılan alanlarda miyokard tarafından yapılan iş sıfıra yakın bulunmuş, bununla birlikte geç uyarılan alanlarda artmış miyokardial fiber strain ve dolayısıyla iş yükünde orantısız bir artış gözlenmiştir. Her iki alanda yapılan iş de boşa harcanmaktadır. Erken uyarılan alandaki kontraksiyon henüz kontraksiyonun başlamadığı alanda distansiyona sebep olup intraventriküler basıncı arttıramamaktadır. Geç kontraksiyon ise erken kasılan bölgede distansiyona sebep olup sistemik dolaşıma giden kan akımı azalmaktadır. Asenkroni oksijen tüketimini arttırmamakla birlikte, yapılan iş azaldığından kardiak verim anlamlı olarak düşmektedir (89)(şekil 6). Vernooy ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, LBB ablasyonundan 16 hafta sonra hastaların EF değerlerinde %23 azalma ve kardiak boyutlarda %25 artma saptanmıştır. Asenkroninin olumsuz etkileri önceden varolan sistolik disfonksiyonda daha belirgin hale gelmektedir(90). Yukarıdaki bilgilere paralel olarak, deneysel çalışmalarda erken kontraksiyon bölgesinde miyokard kalınlığında ve lokal perfüzyonda azalma, buna karşılık geç kontrakte olan bölgelerde hipertrofi, artmış miyokardial kan akımı ve artmış O2 tüketimi tespit edilmiştir (89,91). Bu değişikliklerin sonucunda, toplam miyokard kitlesinde ve hacminde artış gözlenmiştir(89). Direkt kanıt olmasa da, miyokard perfüzyonunda ve duvar stresindeki homojen olmayan dağılım elektriksel kararsızlığa ve aritmiye yatkınlığa yol açmaktadır (Tablo 1). Resenkronizasyon tedavisiyle azalan ani kardiak ölümlerin sebeplerinden biri de elektriksel kararsızlığın azalmasıdır (92,93). 18 Şekil 6. Sol ventrikül stres ve strain. Sistol başlangıcında erken kasılan bölgede strainde artış olmadan kontraksiyon meydana gelir (a), bu eş zamanlı olarak geç kasılan bölgede kontraksiyon başlamadan gerilimin artmasına sebep olur (b). Erken uyarılan bölgede geç kasılmanın etkisiyle miyokardial gerilim artışı olur (c). Eğri içerisindeki alanlar yapılan işi göstermektedir. Erken uyarılan bölgede yapılan iş sıfıra yakınken, geç kasılan bölgede iş yükü ciddi şekilde artmıştır (88). Şekil 7. RV pace ile uyarılan LV asenkroninin LV basınç-volüm eğrisi üzerine etkisi. Basınç volüm eğrisi sağa kayar, her birim basınç için daha yüksek volümde iş gerçekleşir. LV sistol-sonu çap ve duvar stresi artar (88). 19 Tablo 1. Asenkroninin Ventrikül Fonksiyonları Üzerine Etkisi Azalır Sistol-sonu basınç Atım volümü EF dp/dt Kardiak verim Diastolik doluş Artar Sistol- ve diyastol-sonu volüm Duvar gerilimi Miyokardın iş yükü Mitral yetersizliği Enerji tüketimi Elektriksel kararsızlık Asenkroninin ventrikül fonksiyonları üzerine olumsuz etkisi kardiak resenkronizasyon tedavisi sonrası ilk kardiak siklusla birlikte düzelir. CRT akut dönemde dp/dt’yi yükseltir, aortik sistolik basıncı ve atım volümünü arttırır, ve sistol-sonu stresi azaltır. Bütün bunlar erken ve geç kontrakte olan bölgelerdeki gerilimin azalmasıyla meydana gelir. CRT’nin faydalı etkileri elektriksel senkronisitenin sağlanmasından bağımsızdır (88). 3. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐ VE PROGNOZ Framingham çalışmasında sol dal bloğu (LBBB) olan kardiyovasküler hastalıkların 10 yıllık mortalitesinin %50 olduğu gösterilmiştir (94). Aynı şekilde CASS çalışması da LBBB’nin koroner arter hastalığı olanlarda mortalitenin kalp yetmezliği ve koroner arter hastalığı ciddiyetinden bağımsız prediktörü olduğunu göstermiştir (95). Kalp yetersizliği olan hastalarda bir çok çalışma, intraventriküler ileti gecikmesinin artmış mortalite ile birlikte olduğunu göstermiştir (96,97). Ancak elektriksel gecikme mekanik gecikmenin indirekt bir göstergesidir. Son zamanlarda Bader ve ark. yaptıkları bir çalışmada, doku doppler (TDI) ile tanımlanan intraventriküler asenkroninin (fakat interventriküler asenkroni değil) kalp yetersizliğine bağlı hospitalizasyonu QRS süresinden ve EF’den bağımsız predikte ettiğini göstermiştir. Aynı çalışmada QRS süresi ile intraventriküler asenkroni arasında zayıf ve anlamsız bir korelasyon tespit edilmiştir (96). Benzer bir çalışmada Cho ve ark. QRS süresi normal olan 106 hastayı takip etmiş. TDI ile belirlenen intraventriküler asenkroni klinik olayların ve mortalitenin yaş, EF, QRS süresi, kalp yetersizliği etiyolojisi ve B-bloker kullanımından bağımsız prediktörü olarak tespit edilmiştir. Araştırmacılar dar QRS’li ve LV asenkronisi olan hasta grubunda CRT ile morbiditenin ve mortalitenin azalabileceğini, bu konuda geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtmişlerdir (97). CRT ile yapılan büyük çalışmalarda, resenkronizasyon tedavisinin hastaneye yatışa etkisi hakkında çelişen sonuçlar yayınlanmıştır (98). MUSTIC (Multisite Stimulation in Cardiomyopathies) ve MIRACLE (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation) çalışmalarında resenkronizasyon tedavisi hastaneye yatışı azaltırken (99,100), CONTAKCardiac Defibrillator ve MIRACLE-Implantale Cardioverter Defibrillator çalışmalarında hastaneye yatış üzerine anlamlı bir fark bulunmamıştır (101,102). COMPANION (Comparision of Medical Thearpy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure) çalışması optimal medikal tedavi, CRT ve CRT ile birlikte ICD tedavisini karşılaştırmış ve hastalar 16 ay takip edilmiş. CRT tüm sebeplere bağlı mortalite ve hastaneye yatışı medikal tedaviye göre anlamlı azaltmış fakat CRT ile CRT-ICD arasında anlamlı bir fark 20 bulunmamıştır. CARE-HF (The Cardiac Resynchronization-Heart Failure) çalışması şimdiye kadar primer sonlanım olarak tüm sebeplere bağlı mortaliteyi araştıran tek çalışmadır. Optimal medikal tedavi CRT ile karşılaştırılmış, ve CRT hastaneye yatışı ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi anlamlı şekilde azaltmıştır (103). 4. VENTRĐKÜLER ASENKRONĐ TANI YÖNTEMLERĐ Asenkroninin tanısında çeşitli ekokardiografik teknikler kullanılmaktadır. Bunlar M-Mode, 2-Boyutlu ekokardiografi, doku doppler görüntüleme (TDI) ve 3-boyutlu ekokardiogarfidir. Bu tekniklere ek olarak radyonuklid ve magnetik resonans görüntüleme de çeşitli çalışmalarda kullanılmıştır (104,105). Bu tetkiklerden en çok kullanılan ve kabul gören doku doppler görüntülemedir. Doku dopplerin farklı modaliteleri kullanılmaktadır (Tablo 2). Bunlar pulse-wave TDI, color-coded TDI, strain ve strain rate imaging, tissue tracking ve son olarak tissue synchronization imaging (TSI)’tir (98). M-Mod Ekokardiyografi Parasternal kısa eksen görüntüde papiller kas seviyesinden yapılan M-Mod inceleme ile anterior ve posterior duvar arasındaki duvar hareketi gecikmesi değerlendirilebilir. 130 ms ve üstündeki gecikmeler intraventriküler asenkroni olarak değerlendirilir (şekil 8). Pitzalis ve ark. bu yöntemle inceledikleri 20 hastada 130 ms’nin intraventriküler asenkroni için % 100 sensitif ve % 63 spesifik olduğunu göstermişlerdir (106). Ancak anterior ve posterior duvarda net bir endokardial sınır elde etmek her hastada mümkün olmadığından uygulanması zor bir yöntemdir (98). Şekil 8. M-mod ekokardiyografi. Parasternal kısa eksende, papiller kas seviyesinden alınan M-mod görüntüsü. Anterior ve posterior duvar arasındaki sistolik gecikme. 21 2-Boyutlu Ekokardiyografi 2-boyutlu ekokardiyografinin ilk kullanımı endokardial sınırın yarı-otomatik tespit edilmesi tekniğiyle başlamıştır. Apikal 2- ve 4-boşluk pencerelerden alınan görüntülerde, septal ve lateral duvar hareketleri bilgisayar ortamında değerlendirilmiş ve duvar hareketlerindeki senkroni kantifiye edilmiştir. Bu teknikle tespit edilen hastalar CRT tedavisinden fayda görmüşlerdir (107). Đkinci yöntem ise endokard sınırı için kontrast ekokardiyografi kullanılan yöntemdir. Kontrast ile endokardiyal sınırın net bir şekilde tanınması, bölgesel değişikliklerin zamana karşı çizimine olanak sağlamıştır. Bu sayede incelenen septal ve lateral duvar arasındaki senkronizasyon bozukluğu, biventriküler pil sonrası akut düzelmeyi predikte etmekte başarılı bulunmuştur (108). Ancak her iki yöntemde uzun dönem sonlanım çalışmalarında kullanılmamıştır (98). Doku Doppler Görüntüleme (TDI) TDI miyokardın longitudinal hareketini ölçen ve hareketin zamanlamasının kardiak elektriksel aktiviteyle (EKG) karşılaştıran bir yöntemdir. Ventrikülün bazal, mid ve apikal segmentleri istenildiğinde ayrı ayrı değerlendirilebilir. Genellikle 4 veya 6 bazal segment ya da 6 bazal ve 6 mid toplam 12 segment (apikal longitudinal hareket sıfıra yakın olduğundan) değerlendirilir (98,109). Çeşitli parametreler kullanılabilir fakat en sık peak sistolik velosite, sistolik velositenin başlangıcına kadar geçen süre ve sistolik velositenin tepesine kadar geçen süre değerlendirilir (98). Doku doppler görüntüleri ya pulse-wave TDI ile ya da color-coded TDI ile elde edilebilir. Pulse-wave TDI’da her seferinde miyokardın bir bölgesinden ölçüm yapılabilir. Birden fazla alanın aynı anda değerlendirmek mümkün değildir (şekil 9). Bununla birlikte, sistolik velositenin tepesi her zaman net değerlendirilemez. Penicka ve ark. pulse-wave TDI ile inter- ve intraventriküler asenkroniyi değerlendirmiş ve % 96 sensitivite ve % 77 spesifite ile CRT’ye cevabı predikte etmiştir (110). Bader ve ark. pulse-wave TDI ile 4 bazal segmentten değerlendirilen LV asenkroninin kalp yemezliği hastalarında mortalite ve morbiditeyle ilişkili olduğunu göstermişlerdir (96). Şekil 9. LV sistolik disfonksiyonu olan hastada pulse-wave TDI ile bazal 4-segmentten alınan görüntüler. Bazal segmentlerin kasılması 30 ms içinde gerçekleşmektedir (96). 22 Color-Coded TDI’da görüntülerin dijital ortama kaydedilip özel yazılımlar yardımıyla “off-line” değerlendirilmesi gerekmektedir (şekil 10). Apikal pencereden alınan 2-, 4-boşluk ve uzun eksen görüntülerde miyokardın karşılıklı iki duvarı aynı siklus içerisinde değerlendirilebilmektedir. Color-coded TDI şimdiye kadar en çok çalışılmış metoddur . Đlk başta araştırmacılar apikal 4-boşluk görüntüden septal-lateral gecikmeyi baz almış ve ≥60 ms’lik gecikme intraventriküler asenkroni olarak değerlendirilmiştir. Daha sonra bazal 4-segment (seprum, lateral, anterior, inferior) değerlendirilmesi yaygınlaşmış ve iki segment arasındaki ≥65 ms gecikme CRT sonrası klinik ve ekokardiyografik düzelme için anlamlı bulunmuştur (98). Son olarak Yu ve ark. 12-segment (6 bazal ve 6 mid segment) modelini geliştirmiştir. Buna göre 12 segmette sistolik velositenin tepesine kadar geçen sürelerin standart deviasyonu (SD) ≥ 31 ms olması CRT sonrası remodelingin tersine çevrilmesi için % 96 sensitif ve % 78 spesifik bulunmuştur (111). Şekil 10. Color-coded TDI görüntüsü. Lateral duvarda belirgin sistolik gecikme izlenmekte (98). Tissue Tracking (TT) her miyokardiyal segmentteki sistolik longitudinal yer değiştirme hareketini eş zamanlı olarak gösteren yeni bir yöntemdir. TT eğrileri esas olarak color-coded TDI görüntülerinden türetilir. Bu yöntem EKG ve mitral ve LVOT doppler verilerinden aort ve mitral kapakların açılma ve kapanma zamanlarıyla eşleştirme gerektirir. Aort kapak açılmasından kapanmasına kadar geçen süredeki yer değiştirme ve maksimal yer değiştirmeye kadar geçen süre her segmentte karşılaştırılır. Ancak yüksek inter- ve intra-observer değişkenlik bu yöntemin kullanılabilirliğini sınırlamaktadır (85)(şekil 11). 23 Şekil 11. Sistol sırasında elde edilen tissue tracking (yer değiştirme) paternleri. Pulse wave doppler ile elde edilen mitral ve aort kapak olayları gösterilmektedir. Aort kapak açılmasından maksimal sistolik harekete kadar geçen süre ayrı ayrı ölçülerek gecikme hesaplanır. (bu hastada < 20 ms)(85). Şekil 12. Normal senkroni gösteren sol ventrikülün longitudinal strain görüntüsü (85). 24 Strain ve Strain rate görüntüleme TDI’dan türetilen diğer bir yeni yöntemdir (şekil 12). Doku dopplerin bir dezavantajı aktif kontraksiyon ile çekilmeye bağlı pasif duvar hareketini birbirinden ayıramamasıdır. Strain değerlendirmede sistol sırasında oluşan miyokardial deformasyonunun büyüklüğü ve zamanlaması ölçülür ve miyokardial segmentin orijinal boyuna göre yüzde (%) olarak değerlendirilir. Strain rate miyokardın deformasyon hızını değerlendirir (s-1). Strain ve strain rate miyokardın ekspansiyonu (uzama) veya kompresyonuna (kısalma) göre sırasıyla pozitif veya negatiftir (85). Strain değerlendirmenin TDI ve TT’ye göre önemli avantajları vardır. TDI ve TT çekilme hareketleri ve kalbin toraks içi hareketlerine bağlı pasif hareketleri ayırd edemez. Aktif kontraksiyonun tespit edilmesi özellikle iskemik etiyoloji olan hastalarda önemlidir (98). Yu ve ark. dışında Strain ile TDI direkt karşılaştıran çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmaya göre TDI CRT sonrası remodelingin normale dönmesini predikte etmekte fakat strain değerlendirmenin prediktif değeri bulunmamaktadır (111). Strain ve strain rate zaman alan ve operatöre bağımlı yöntemler olduğundan klinik kullanımı sınırlı kalmaktadır. Doku Senkronizasyon Görüntüleme (Tissue Synchronization Imaging - TSI) Yakın zamanda geliştirilen diğer bir teknik ise doku senkronizasyon görüntülemedir. Bu yöntem peak sistolik velositeye kadar geçen süreleri otomatik hesaplayarak iki boyutlu görüntü üzerinde gösterimini sağlar. TSI (GE Vingmed) peak sistolik velositeyi değerlendirerek renk koduyla bölgelerin zamanlamasını gösterir. Yeşil renk normal zamanları, sarı-turuncu renk orta derecede sistolik gecikme, ve kırmızı renk ciddi sistolik gecikme için gösterilir (şekil 13). Başlangıç zamanı aort kapak açıklığına ayarlananrak izovolumik kontraksiyon velositesi dışlanabilir. Aynı şekilde inceleme E dalgasına kadar manuel olarak uzatılarak post-systolic shortening (PSS) değerlendirilebilir (98). TSI ile yapılan bir pilot çalışmada anteroseptal ve posterior duvar arasında ≥ 65 ms gecikme CRT sonrası erken dönem olumlu değişiklikler için %87 sensitif ve %100 spesifik bulunmuştur (112). TSI ile ilgili uzun dönem cevabı değerlendiren büyük çaplı çalışmalar henüz bulunmamakadır. Şekil 13. Sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan bir hastanın 4-boyutlu doku senkronizasyon görüntülemesi. Apikal 2-,3- ve 4-boşluk görüntülerden (solda) elde edilen ventrikülün 3 boyutlu senkronizasyon haritası (ortada). En geç kasılan bölge (anteroseptal duvar) kırmızı ile gösterilmektedir (98). 25 3-Boyutlu Ekokardiyografi 3-Boyutlu Ekokardiyografi son zamanlarda multipl 2-boyutlu kesitlerin rekonstrüksiyonundan neredeyse gerçek zamanlı bir metodolojiye ilerlemiştir. Asenkroni analizinde, her miyokard segmenti (16 ya da 17 segment) için siklus boyunca ayrı ayrı volüm değerlendirmesi yapılır (şekil 14). Normal bir siklusta tüm segmentler hemen hemen aynı zamanda minimum volüme ulaşırken, intraventriküler asenkronide minimum volüme ulaşma zamanlamasında belirgin farklar gözlenir. Bu farklar LV asenkroninin ciddiyetini gösterir (98). Zhang ve ark. CRT uygulanmış 13 hastada 3-boyutlu ekokardiyogfiyi değerlendirmiş. Pil kapatıldığında ciddi asenkroni ve EF’de anlamlı azalma göstermişlerdir (113). Şu ana kadar resenkronizasyon tedavisine cevabı değerlendiren 3-boyutlu ekokardiyografi çalışması yoktur. Şekil 14. Sol ventrikülün gerçek zamanlı 3-boyutlu volüm analizi. LV rekonstrüksiyonu ve 16-segment analizi gösterilmiştir. Anteroseptal ve septal segmentler (açık mavi ve yeşil) azalmış fonksiyon ve minimal volüme ulaşmakta ciddi gecikme göstermektedir (98). 26 Bulgular, CRT sonrası değişiklikler > 130 ms,Ters remodeling > 130 ms,Olaysız sağkalım > 130 ms,Ters remodeling Gecikmiş lateral hareket, Hemodinamik fayda Temporal LV asenkroni > %40, EF’de artış > 102 ms, EF’de artış Ciddi asenkroni, artan semptomlar ve azalan EF CRT ile asenkronide düzelme MY ve CO’da CRT sonrası düzelme Tüm segmentlerde gecikmenin sağlanması, asenkronide düzelme Septal-lateral ≥ 60 ms, EF’de artış LV 12 segment Ts-SD > 33 ms, Ters remodling Septal-lateral ≥ 65 ms, Ters remodeling 6 bazal segment > 110 ms, Ters remodeling LV 12 segment Ts-SD> 31 ms, Ters remodling DLC Geciken segmentlerin sayısı, EF’de artışı DLC, TT IV gecikme optimizasyonu, EF’de artış Septal-lateral CRT sonrası septal strainde laterale göre artış Septal-lateral yer değiştirme CRT ile EF’de ve lateral strainde artış Septal-lateral strain CRT sonrası global strain’de artma Radial strain, septum-posterior ≥ 130 ms CRT sonrası strok volümde artış Septal-posterior gecikme ≥ 65 ms, Strok volümde artış LV 12 segment > 34 ms, Ters remodeling LV 6,12 ve 16 segment 3-B Eko 12-segment TDI ile iyi korele Septal-posterior Septal-posterior Septal-posterior Lateral-septal Lateral-septal 3 LV bazal, 1RV bazal Bazal 5 segment Septum-lateral LV 12 segment LV 12 segmentte gecikme Đncelenen segment 27 LV: sol ventrikül, RV sağ ventrikül, SRI:strain rate inceleme, MY:mitral yetersizlik, CO:kardiak output, CRT:kardiyak resenkronizasyon tedavisi, TT:tissue tracking, DLC: gecikmiş longitudinal kontraksiyon. Diğer kısaltmalar metinde geçtiği gibi. Color-coded TDI Color-coded TDI Color-coded TDI Color-coded TDI Color-coded TDI,SRI Color-coded TDI,SRI Color-coded TDI,TT,SRI Strain,SRI TT ve strain TT ve strain TSI ve strain TSI TSI 3-B Eko Bax ve ark.(159) 25 Yu ve ark. (160 ) 30 Bax ve ark. (147) 85 Notabartolo ve ark(161)49 Yu ve ark. (111) 54 Sogaard ve ark. (162) 20 Sogaard ve ark. (163) 20 Breithardt ve ark.(164) 18 Sun ve ark. (165) 34 Popovic ve ark. (166) 22 Dohi ve ark.(167) 38 Gorcsan III ve ark.(112)29 Yu ve ark.(168) 56 Zhang ve ark.(113) 13 Eko tekniği M-mod M-mod M-mod 2-B phase imaging Kontrast eko Pulse-wave TDI Pulse-wave TDI Pulse-wave TDI Pulse-wave TDI,M-mod Color-coded TDI Hasta Sayısı Pitzalis ve ark.(106) 20 Pitzalis ve ark.(152) 60 Rose ve ark.(153) 79 Breithardt ve ark.(154) 34 Kawaguchi ve ark.(108)10 Penicka ve ark.(110) 49 Ansalone ve ark.(155) 21 Garrigue ve ark.(156) 12 Bordachar ve ark.(157) 41 Yu ve ark.(158) 25 Araştırmacı Tablo 2. Đntraventriküler asenkronin tanısı için kullanılmış ekokardiyografi modaliteleri ve CRT sonrası değişiklikler(98). GĐRĐŞ ve AMAÇ Akut miyokard enfarktüsü hem infarkt hem de noninfarkt miyokardını ilgilendiren kompleks değişikliklere sebep olur. Ventriküler remodeling olarak adlandırılan bu değişiklikler ventrikül fonksiyonlarını ve hastanın prognozunu ciddi şekilde etkiler (59,114,115). MI sonrası ventrikül boyutlarında görülen artış istenmiyen olaylarla ve mortaliteyle ilişkili bulunmuştur (15,116,117). Remodeling süreci birbirine bağımlı 3 faktörden etkilenir: infarkt büyüklüğü, infakt iyileşmesi ve ventriküler duvar stresi. MI sonrası ventriküler remodelingi önlemenin en etkin yolu başlangıçtaki miyokardial hasarı azaltmaktır (59,118). Đnfarkttan sorumlu arterdeki (IRA) normal akımının sağlanması, geç dönemde bile olsa, ventriküler remodelingi sınırlamaktadır (64). Primer perkütan koroner girişim (PCI) trombolitik tedaviye göre normal akımı yüksek oranda sağlar, infarkt sahasında anlamlı azalmaya sebep olur ve mortalite üzerine olumlu etki eder (119). Ancak post-MI remodeling başarılı primer PCI sonrasında da görülebilmektedir (120). Bu yüzden, remodeling için yüksek risk taşıyan hastaların tespit edilmesi prognozu etkileyen önemli bir faktör olabilir. Ekokardiyografi MI sonrası ventrikül fonksiyonlarını ve prognozu değerlendirmede sık kullanılan kolay ulaşılır ve noninvaziv bir yöntemdir (122). Doku doppler inceleme (TDI) birçok kardiak hastalıkta bölgesel ve global miyokard fonksiyonlarını kantifiye eden ve miyokardial olayların zamanlamasını tayin eden önemli bir yöntemdir. Klinik kullanımda miyokardın velosite-zaman eğrileri pulse-wave TDI veya color-coded 2boyutlu görüntülerle yapılabilir (121). Doku doppler ile yapılan yakın zamanlı çalışmalar, miyokard enfaktüsünün anlamlı intraventriküler sistolik asenkroniye sebep olduğunu ve intraventriküler asenkroninin infarkt sahasının büyüklüğüyle korele olduğunu göstermiştir (123,124). Fakat MI sonrası erken dönemde görülen asenkroni ile geç dönem remodeling arasındaki ilişki henüz netlik kazanmamıştır. Bu çalışmanın amacı, ilk akut MI ile başvurup primer PCI ile başarılı reperfüzyon sağlanan hastalarda, TDI ile belirlenen intraventriküler asenkroninin geç dönem remodeling için prediktif değerini araştırmaktır. MATERYAL VE METOD Hasta Grubu Bu çalışma Şubat - Mayıs 2007 tarihleri arasında Kartal Koşuyolu Yüksek Đhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi koroner bakım ünitesine akut ST-segment elevasyonlu MI ile yatırılan 52 ardaşık hastayı içermektedir. Hastaların tamamı primer PCI ile tedavi edilmiş ve tamamında Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) – III akım sağlanmıştır (125). Çalışmaya ilk defa akut MI geçiren ve şikayetleri 12 saat içerisinde başlamış ve daha önce kardiyovaskuler hastalık hikayesi olmayan hastalar dahil edildi. Akut miyokard enfarktüsü tanısı The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of MI kriterlerine göre konuldu (126). Başarısız primer PCI (TIMI 0-II), QRS > 120 ms, bilinen MI, PCI veya koroner arter bypass (CABG) operasyonu öyküsü, kalıcı kalp pili bulunan hastalar, kritik kapak hastalığı ile takip edilen veya kapak cerrahisi geçirmiş hastalar, kronik kalp yetersizliği nedeniyle takip edilen hastalar, hipertrofik kardiyomiyopati hastaları ve ciddi kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalar çalışmaya alınmadı. 28 Klinik Takip Tüm hastalardan koroner bakım ünitesine yatışında hikaye alındı ve fizik muayene yapıldı. 12-lead standart EKG çekildi, rutin biyokimyasal parametreler için kan örnekleri alındı ve herhangi bir tedavi girişimine başlanmadan önce yazılı bilgilendirilmiş onam formu alındı. Tüm hastalara diagnostik koroner anjiografi yapıldı ve uygun hastalar primer perkütan koroner anjioplasti ile tedavi edildi. Primer PCI sonrası TIMI-III akım sağlanan ve çalışmaya yazılı onay veren 52 hasta çalışma grubunu oluşturdu. Hastalar ilk 48 saat boyunca koroner bakım ünitesinde takip edildi. Klinik (devam eden ağrı, kalp yetersizliği,aritmi), EKG ve rutin kan testleri takip edildi. Primer PCI’dan sonra ,EKG’de ilgili derivasyonlarda toplam ST elevasyonunda ≥ %50 azalma ST-segment rezolüsyonu olarak kabul edildi (127). Kardiak enzim değerleri ilk 48 saat 8 saatte bir takip edildi. Standart ekokardiyografi ve doku doppler inceleme ilk 48 saat içerisinde koroner bakım ünitesinde yapıldı. Heparin, glikoprotein IIb/IIIA inhibitörü, intravenöz nitrogliserin, asetil salisilik asit (ASA), clopidogrel, anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inihibitörü veya anjiotensin reseptör blokeri (ARB), β-bloker (BB) ve statin tedavisi kontraendikasyon (kanama eğilimi, böbrek yetersizliği, kronik karaciğer hastalığı, ciddi bradikardi ve ciddi hipotansiyon) bulunmayan tüm hastalara verildi. Tüm hastalar kontraendikasyon bulunmadıkça hastane içi oral tedavileri ile taburcu edildi. Hastalar 6 ay takip edildi ve 6. ayda ekokardiyografi tekrarlandı. Kontrol ekokardiyografi öncesi ölüm, akut veya subakut stent trombozu, tekrarlayan MI gözlenen hastalar çalışma dışı bırakıldı. Akut MI ile başvuran 3 hastaya subakut stent trombozu tanısı konuldu, 3 hastanın ekokardiyografi kayıtlarının kalitesi yeterli değildi ve 6 hasta şikayetsiz olduğundan takiplerine devam etmedi. Sonuçta toplam 40 hasta verileri ile çalışma tamamlandı. Ekokardiyografi Bazal ekokardiyografi ilk 48 saat içerisinde koroner bakım ünitesinde yapıldı. Ekokardiyografi 6. ayda aynı gözlemci tarafından tekrarlandı. Ekokardiyografi doku doppler teknolojisini destekleyen bir ultrason sistemi (GE Vingmed, Vivid 3) ile 2,5-3,5 MHz phased-array transducer probe kullanılarak yapıldı. Ekokardiyogramlar sol lateral dekübitus pozisyonunda ve standart ekokardiyografik pencerelerden (parasternal uzun ve kısa eksen, apikal 2- ve 4-boşluk) yapıldı. 2-boyutlu ve M-mod ölçümleri “The American Society of Echocardiography” klavuzlarına göre yapıldı (128). Sol ventrikül diyastol-sonu volüme (EDV), sistol-sonu volüm (ESV) ve ejeksiyon fraksiyonu (EF) apikal 2- ve 4boşluk görüntülerden ve modifiye simpson metoduna göre hesaplandı. Sol atrium hacmi (LAV) apikal 2- ve 4-boşluk görüntülerden biplane area length metoduna göre hesaplandı (128). ESV,EDV ve LAV vücut yüzey alanına endekslenerek ifade edildi (sırasıyla EDVi, ESVi ve LAVi). Mitral akım sample-volume mitral kapakların açıldığı yere yerleştirilerek değerlendirildi ve erken diyastolilk velosite (E dalgası), geç diyastolik velosite (A dalgası), E dalgası deselerasyon zamanı (DT) kayıt edildi. Pulse-wave doku doppler görüntüleri apikal 2- ve 4-boşluk pencerelerinden ilgili ventrikül duvarı cursor’a paralel olacak şekilde, sektör açısı azaltılarak (30-60˚) ve yüksek çözünürlükle ( ≥ 100 kare/sn) alındı. Bazal 4 segment (septum, lateral, anterior, inferior) 45 mm sample-volume ilgili bazal miyokard segmentinin ortasına koyularak değerlendirildi. Doku doppler görüntüleri en az 3 kardiak siklus olacak şekilde ekokardiyografi ünitesinin harddiskine kaydedildi ve “online” olarak değerlendirildi. Kayıtlar hastanın kliniği hakkında bilgisi olmayan bir gözlemci tarafından değerlendirildi. Kayıtlardan şu ölçümler yapıldı: peak sistolik velosite (Sm), 4-segmentin sistolik velositelerinin ortalaması 29 (ortalama Sm), erken diyastolik velosite (Em), geç diyastolik velosite (Am), mitral E dalgasının lateral duvardan alınan Em dalgasına oranı (E/E’), peak sistolik velositeye kadar geçen zaman (Ts). Ts için QRS başlangıcı referans alındı (129). 4-bazal segmentin Ts değerleri arasındaki maksimal fark Ts-Fark (intraventriküler gecikme) ve bu farkın standart sapması Ts-SD olarak kaydedildi (111). Ekokardiyografi 6.ayda EDV, ESV, LAV ve EF değerlendirilmek üzere tekrarlandı. EDV,ESV ve LAV’deki değişiklikler ml, ml/m² ve % değişim olarak kaydedildi. Diyastol sonu volümde ≥ %15 artış sol ventriküler remodeling olarak adlandırıldı (121). Verilerin intra-obsever değişkenliği rastgele seçilen 10 hasta kaydının değerlendirilmesiyle yapıldı. Ts-Fark, Ts-SD, EDV ve ESV için intra-observer korelasyon sırasıyla %96, %94, %90 ve %87 idi. Đstatiksel Analiz Toplanan verilerin analizi bir istatistik programı (SPSS for Windows 13.0, SPSS Inc., Chicago) kullanılarak yapıldı. Devamlı değişkenler için ortalama±2standart sapma, katergorik değişkenler için % oran kullanıldı. Bağımsız ve bağımlı devamlı değişkenler sırasıyla student t-test ve paired-samples t-test kullanılarak karşılaştırıldı. Katergorik değişkenler için Ki-kare veya Fisher’s exact testten uygun olan kullanıldı. Devamlı değişkenler arasındaki korelasyon Spearman testi ile incelendi. Sol ventriküler remodelingin bağımsız prediktörlerini belirlemek için stepwise logistic regression analizi kullanıldı. Remodelingi predikte etmek için optimal intraventriküler gecikme süresi Receiver-operator characteristic (ROC) eğrisi kullanılarak hesaplandı. Tüm testler için iki yönlü p < .05 anlamlı kabul edildi. BULGULAR Temel Özellikler 52 ardaşık hasta (45 erkek, 7 kadın) çalışmaya dahil edildi. Temel özellikler tablo 3’de özetlenmiştir. Ortalama yaş 55.1±10.2 idi. 25 hasta (% 48.1) akut anterior MI ile geri kalan 27 hasta (% 51.9) akut inferior MI ile başvurdu. Tüm hastalar primer PCI ile başarılı bir şekilde tedavi edildi. Ortalama ağrı-balon süresi 238 ± 163 dakikaydı. %94.2 hasta Killip sınıf I’di. Bazal ekokardiyografik veriler tablo 4’te gösterilmiştir. Anterior MI ile başvuran hastalar Đnferior MI ile başvuran hastlara göre anlamlı derecede daha yüksek sol ventrikül kitlesine (119.9±28.4 vs 105.0±24.0 gr/m², p .047), diyastol-sonu volüm endeksine (64.6±14.0 vs 53.3±9.2 ml/m², p .001), sistol-sonu volüm endeksine (34.2±9.3 vs 25.1±6.9 ml/m², p .001), E/E’ ne (9.9±3.7 vs 8.1±2.0, p .032) ve daha düşük ortalama Sm (7.54±1.19 vs 8.2±1.13 cm/sn, p .047) ve EF’ye (%46.6±8.4 vs %53.4±7.4, p .003) sahipti. Đki grup arasında sol atrial volüm endeksi ve diyastolik doluş parametreleri açısından fark yoktu. Đntraventriküler gecikme anterior MI grubunda inferior MI grubuna göre anlamlı derecede daha fazlaydı (Ts-Fark: 49.4±35.4 vs 30.5±24.6 ms, p .029, Ts-SD: 23,9±18,5 vs 14.0±11.7 ms, p .024). 30 Tablo 3. Temel demografik ve klinik özellikler Ortalama±SD (%) Yaş (yıl) Cinsiyet - Erkek Hipertansiyon Diabet Sigara Hiperlipidemi Aile Öyküsü Vücut Kitle Endeksi (kg/m²) MI Lokalizasyonu Anterior Inferior Infarkt sorumlu arter LAD LCX RCA Killip sınıf I Ağrı – balon zamanı (dk) Kan basıncı (mmHg) Systolic Diastolic Kalp Hızı (vuru/dk) 55,1 ± 10.2 45 (86,5) 21 (40,4) 12 (23,1) 32 (61,5) 10 (19,2) 4 (7,7) 27,9 ± 3,5 25 (48,1) 27 (51.9) 25 (48,1) 6 (11,5) 21 (40,4) 49 (94,2) 238 ± 163 129 ± 27 78 ± 16 74 ± 17 Đntraventriküler maksimal gecikme süresi (Ts-Fark) EDVi (r= .326), ESVi (r= .397), LAVi (r= .320), EF (r= -.303) ve E/E’ (r= .306) ile zayıf, ortalama Sm değeriyle (r= -.531) ise orta derecede istatiksel olarak anlamlı korelasyon gösteriyordu (hepsi için p < .05). 6. Ay Takip Verileri Hastalar 6 ay takip edildi. 40 hasta (% 77) çalışmayı tamamladı. Çalışma grubunda mortalite izlenmedi. 3 hasta akut MI kliniği ile başvurdu ve koroner anjiografide subakut stent trombozu tanısı kondu. Bu hastalar ikinci enfarktüsün ventrikül üzerine olumsuz etkileri nedeniyle çalışmadan çıkarıldı. 3 hastanın ekokardiyografi kayıtları kalite açısından yetersiz olduğundan değerlendirmedeye alınmadı. 6 hasta şikayetleri olmadığından (telefon görüşmesinde) takiplerine devam etmedi. Klinik stent restenozu 3 hastada izlendi. Bunlardan ikisi tekrar PCI ile, biri ekokardiyografi kontrolü sorası koroner bypass cerrahisi ile tedavi edildi. Tüm hastalarda anjiografik stent restenozu değerlendirilmediğinden bu hastalar değerlendirmeden çıkarılmadı. 6.ayda 5 hasta (% 12.5) semptomatikti (NYHA IIIII) ancak kalp yetmezliği semptomları için yatış gerekmedi. Verilen oral tedaviye uyum iyi olarak gözlendi. 6.ayda hastalar %87.5 ASA, %92.5 clopidogrel, %92.5 BB, %87.5 ACEi veya ARB and %55 statin kullanmaktaydı. 31 Tablo 4. Akut MI sonrası 48. saatte yapılan ekokardiyografi verileri Çap-diyastol (mm) Çap-sitol(mm) Sol ventrikül Kitlesi (g/m²)* EDV (ml)¶ EDVi (ml/m²)¶ ESV (ml) ¶ ESVi (ml/m²)¶ EF (%)§ LAV (ml) LAVi (ml/m²) E (m/sn) A (m/sn) DT (ms) IVRZ (ms) E/E’* Ortalama Sm (cm/sn)* Ts-Fark (ms)* Ts-SD (ms)* Tüm hastalar n=52 Anterior MI n=25 Đnferior MI n=27 49.1±0.46 34.4±0.50 112.2±27.0 114.3±25.7 58.7±12.9 57.5±18.2 29.5±9.2 50.1±8.5 37.1±16.5 19.1±8.2 0.76±0.14 0.76±0.18 191±64 112±26 8.9±3.0 7.89±1.19 39.7±31.5 18.8±16.0 50.1 ± 0.46 34.9 ± 0.46 119.9±28.4 129.1±23.2 64.6±14.0 68.3±16.3 34.2±9.3 46.6±8.4 41.4±19.3 20.9±9.8 0.74±0.16 0.74±0.18 175±69 118±26 9.9±3.7 7.54±1.19 49.4±35.4 23.9±18.5 48.3 ± 0.46 33.9 ± 0.54 105.0±24.0 100.6±19.6 53.3±9.2 47.4±13.6 25.1±6.9 53.4±7.4 33.2±12.5 17.5±6.0 0.78±0.13 0.78±0.17 205±57 108±26 8.1±2.0 8.2±1.13 30.5±24.6 14.0±11.7 Anterior ile inferior MI arasındaki istatiksel olarak anlamlı farklar işaretlenmiştir. (*) p < .05, (§) p < 0.01, (¶) p< 0.001 6.ayda tüm çalışma hastalarının EDVi (geliş:58.1±13.3 kontrol:66.4±20.8 ml/m², p<.001 ) ve EF (geliş:%49.1±8.5 kontrol:%54.2±10.5, p .001) değerlerinde gelişe göre anlamlı yükselme izlendi. Bununla birlikte ESVi (geliş:29.8±9.7 kontrol:31.5±16.3 ml/m², p .360), LAVi (geliş:19.4±8.8 kontrol:20.7±8.2 ml/m², p .203) ve intraventriküler gecikme sürelerinde (geliş:42.2±32.5 kontrol:51.3±37.0 ms, p .064) anlamlı değişiklik olmadı. Remodelingin Prediktörleri Hastalar iki gruba ayrıldı. Grup 1 (remodeling grubu) 6 ay sonunda diyastol-sonu volümde % 15 ve daha fazla artış olan hastalardan, Grup 2 (non-remodeling grup) diğer hastalardan oluşmaktaydı. Sol ventrikülde remodeling 14 (% 35) hastada gözlendi. Tablo 5 remodeling gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasındanki farkları göstermektedir. Đki grup arasında hastaların yaş, cinsiyet dağılımı ve risk faktörleri açısından fark yoktu. Grup 1’deki hastalarda ağrı-balon süresi grup 2’deki hastalara göre anlamlı daha uzundu (310±242 vs 192±106 dk, p .040). Anterior MI ve çok damar hastalığının prevalansı her iki grupta benzerdi. Diagnostik anjiografide TIMI-III akım (%7.1 vs %38,5, p .034) ve PCI sonrası ≥%50 ST-segment rezolüsyonu (%28.6 vs %96.2, p .001) grup 2’de anlamlı derecede yüksek oranda izlenmekteydi. Kardiak enzimlerden CK-MB izoformu grup 1’de anlamlı daha yüksekti (225±174 vs 127±89 IU/dl, p .025), ancak CK düzeyi gruplar arasında istatiksel anlamlılığa ulaşmadı (1664±1049 vs 1106±887 IU/dl, p .090). Đki grubun bazal EDVi, ESVi ve EF değerleri benzer izlendi. Ancak bazal LAVi remodeling izlenen grupta daha yüksekti (24.3±8.5 vs 16.8±8.0 ml/m², p .009). Kardiak remodeling üzerine olumlu etkileri bulunan β-bloker ve ACEi/ARB kullanımı iki grup arasında benzer 32 gözlendi. Ts-Fark ve Ts-SD remodeling grubunda istatiksel olarak anlamlı daha yüksek bulundu (sırasıyla 69.1±32.9 vs 27.7±21.4 ms, p <.001 ve 33.6±18.1 vs 12.8±10.0 ms, p .001). Tablo 5. Remodeling gözlenen ve gözlenmeyen hastaların bazal demografik ve klinik özellikleri Özellikler Demografik Yaş (yıl) Cinsiyet(erkek/kadın) Vücut kitle endeksi (kg/m²) Hipertansiyon (%) Diabet (%) Sigara (%) Hiperlipidemi (%) Aile öyküsü (%) Klinik Preinfarkt angina (%) Ağrı-balon süresi (dk) MI lokalizasyonu (Anterior-%) Bazal TIMI akım = 3 (%) Çok damar hastalığı (%) ST rezolusyonu≥0.50 (%) Killip sınıf 1 TAsistol (mmHg) TAdiyastol (mmHg) Kalp hızı CK tepe (IU/dl) CKMB tepe (IU/dl) Ekokardiyografi 48.saat Çap-diyastol (mm) Çap-sistol (mm) Sol ventrikül kitlesi (g/m²) EDVi (ml/m²) ESVi (ml/m²) EF (%) LAVi (ml/m²) E A DT (ms) IVRT (ms) E/E' Ortalama Sm Ts-Fark (ms) Ts-SD (ms) Remodeling Var (n=14) Yok (n=26) p 54.6±9.3 12/2 29.2±3.2 8 (57.1) 3 (21.4) 9 (64.3) 2 (14.3) 1 (7.1) 52.3±9.0 24/2 27.2±3.4 8 (30.8) 5 (19.2) 17 (65.4) 5 (19.2) 3 (11.5) AD AD AD AD AD AD AD AD 8 (57.1) 310±242 8 (57.1) 1 (7.1) 4 (28.6) 4 (28.6) 15 (93.7) 132±23 73±12 69±14 1664±1049 225±174 10 (38.5) 192±106 12 (46.2) 10 (38,5) 12 (46.2) 25 (96.2) 24 (92.3) 126±25 78±15 74±18 1106±887 127±89 AD .040 AD .034 AD .001 AD AD AD AD AD .034 51±5 36±5 118±27 60.3±11.3 33.4±10.0 45.6±8.0 24.3±8.5 0.72±0.13 0.74±0.17 183±55 109±19 9.0±2.5 7.6±1.2 69.1±32.9 33.6±18.1 49±5 33±5 107±27 56.8±14.3 27.9±9.2 51.0±8.3 16.8±8.0 0.77±0.14 0.73±0.17 201±75 115±27 9.0±3.7 8.0±1.2 27.7±21.4 12.8±10.0 AD AD AD AD AD .051 .009 AD AD AD AD AD AD <.001 <.001 33 Tablo 5 devamı. Remodeling gözlenen ve gözlenmeyen hastaların 6.aydaki klinik ve ekokardiyografik verileri p Özellikler Remodeling Var (n=14) Yok (n=26) 6.ay klinik ve ekokardiyografi Semptomatik (NYHA II-III) hastalar (%) Total revaskularizasyon (%) Klinik in-stent restenoz BB ACEi/ARB Sol ventrikül kitlesi (g/m²) EDVi ESVi EF (%) EF’de değişiklik (%) LAVi DT (ms) IVRZ (ms) E/E' Ortalama Sm (cm/sn) Ts-Fark (ms) Ts-SD (ms) 3 (21.4) 10 (71.4) 1 (7) 14 (100) 13 (92.9) 139±17 81.9±20.8 44.2±19.2 47.1±9.7 2.0±8.9 26.6±7.0 204±48 117±33 11.1±7.9 7.6±1.8 68.1±48.3 33.2±25.1 AD AD AD AD AD <.001 <.001 <.001 .001 .011 .001 AD AD .027 AD .033 .020 2 (7.7) 20 (76.9) 2 (7) 23 (88.5) 22 (84.6) 101±22 58.0±15.7 24.7±9.0 57.9±8.8 6.9±9.0 17.5±7.0 217±51 101±26 7.2±2.5 8.7±1.6 19.1±11.7 19.1±11.7 AD: istatiksel olarak anlamlı değil Beklendiği gibi remodeling gözlenen hastalarda 6.ay sonunda diyastol-sonu volüm endeksi (EDVi), sistol-sonu volüm endeksi (ESVi), sol atrial volüm endeksi (LAVi), sol ventrikül kitlesi, E/E’ anlamlı derecede artmış ve EF ise anlamlı derecede azalmıştı. 6. ayda ventriküler remodelingin bağımsız prediktörlerini bulmak için çok değişkenli stepwise logistic regression analizi yapıldı. Buna göre intraventriküler asenkroni (Ts-Fark) (p .010), ≥ % 50 ST-segment rezolusyonu (p .009) ve primer PCI öncesi TIMIIII akım (p .025) ventriküler remodelingin bağımsız prediktörleri olarak bulundu (Tablo 6). Receiver operator charecteristic (ROC) eğrisi ventriküler remodelingi predikte eden optimal intraventriküler gecikme değerleri için kullanıldı. Ts-Fark ≥ 60 ms ventriküler remodeling için % 78.6 sensitif ve % 92.3 spesifik bulundu (şekil 15). Tablo 6. Sol ventriküler remodelingin çok değişkenli logistik regresyon analizi Değişken Wald X² Odds ratio (% 95 CI) p ST-segment rezolusyonu* Đntraventriküler asenkroni Primer PCI öncesi TIMI-III akım* 6,88 6,61 5,00 0.016 (0.001-0.352) 1.076 (1.018-1.138) 0.010 (0.001-0.562) .009 .010 .025 * Katerogik değişkenler. 34 1,0 60 ms Sensitivite 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - Spesifite Şekil 15. ROC eğrisi. Ts-Fark ≥ 60 ms sol ventriküler remodelingi predikte etmekte %78.6 sensitif ve %92.3 spesifik bulunmuştur. (Area under curve : 0.854, %95 CI: 0.7260.982, p <.001) Hastalar intraventriküler gecikme süresine göre iki gruba ayrıldığında ( Ts-Fark ≥ 60 ms : intraventriküler asenkroni var, Ts-Fark < 60 ms: intraventriküler asenkroni yok), gruplar arasında sol ventriküler remodeling gelişmesi açısından anlamlı fark izlendi (şekil 16). Đntraventriküler asenkronisi olan hastaların % 84.6’sında 6 ay içerisinde remodeling gelişirken, asenkronisi olmayan hastaların % 11.1’inde remodeling gelişti ( Ki kare=20.84, OR 5.78 % 95 CI 1.6–20.8, p< .001). 100,0% Ki kare = 20.84 p < .001 80,0% Remodeling yok var 60,0% 40,0% 20,0% 0,0% yok var Đntraventriküler Asenkroni Şekil 16. Đntraventriküler asenkroni olan ve olmayan hastalarda remodeling gelişme oranı. Asenkronisi olan hastaların %84.6’sında remodeling gelişirken, asenkroni olmayanların %11.1’nde remodeling gelişmiştir. (OR 5.78 % 95 CI 1.6–20.8, p< .001) 35 TARTIŞMA Bu çalışmadan üç temel sonuç çıkarılabilir: [1] Sol ventrikül dilatasyonu infarkttan sorumlu arterde başarılı reperfüzyon (TIMI-III akım) sağlanmasına rağmen gelişebilir. [2] MI sonrası gelişen remodelingin prediktörleri primer PCI öncesi TIMI-III akım (spontan reperfüzyon) olması, primer PCI sonrası ST-segment elevasyonunun rezolusyonu ve MI sonrası erken dönemde TDI ile değerlendirilen intraventriküler asenkronidir. [3] MI sonrası yapılan incelemede 60 ms üzerindeki intraventriküler gecikme geç dönem remodelingi %78.6 sensitivite ve %92.3 spesifite ile predikte etmektedir. Bu çalışmada primer PCI ile başarılı reperfüzyon sağlanan akut MI sonrası hastaların %35’nde sol ventrikül dilatasyonu gelişmiştir. Çalışmadaki hastalar nispeten genç (ortalama yaş 55.1), %94.1’i Killip sınıf I ve MI sonrası erken dönemdeki ventrikül fonksiyonları korunmuştu (ortalama EF % 50,1). Çalışma grubunun nisbeten düşük riskli hastalardan oluştuğu düşünülürse bu çarpıcı bir bulgudur. Trombolitik (130) ve primer PCI (120) ile yapılan önceki çalışmalar, başarılı reperfüzyon sonrası remodeling geliştiğini bildirmiştir. Đlginç olan, bu çalışmalar (%34 ve %30) ve bizim (%35) çalışmamız arasındaki remodeling gelişme insidansının birbirine çok yakın olmasıdır. Anlaşılan şudur ki, MI sonrası remodeling reperfüzyon stratejisinden bağımsız gelişmektedir. Bu sonuçlar, açık epikardiyal arterin tek başına optimal reperfüzyonu sağlamadığını ve doku düzeyinde mikrovasküler reperfüzyonun gerekliliğini bir kez daha göstermektedir (131). ST-segment rezolusyonu doku perfüzyonunun iyi bir göstergesidir ve sınırlanmış infarkt sahası (132), korunmuş ventrikül fonksiyonları (133) ve azalmış mortaliteyle (134) ilişkilidir. Bizim çalışmamız bu veriyle örtüşmektedir. Çalışmamızda ST-segment rezolüsyonu geç ventriküler remodelingin bağımsız prediktörlerinden biri olarak bulunmuştur. Tek değişkenli analiz ile sol ventriküler remodelingi etkileyen faktörler CK-MB, ağrı-balon süresi, sol atrial volüm endeksi, sorumlu epikardial arterde primer PCI öncesi TIMI-III akım, primer PCI sonrası ST-segment rezolüsyonu ve intraventriküler asenkroni olarak bulundu. Miyokardial infakt sahasının büyüklüğü ile akut ve kronik sol ventrikül dilatasyonu arasındaki ilişki daha önce bir çok çalışmada gösterilmiştir (59,114,120,135,136). CK-MB ve ağrı-balon süresi bu çalışmada infarkt sahasının iki belirleyici faktörüydü. Her ikisi de remodeling gelişen hastalarda anlamlı derecede yüksek gözlendi. Remodelinge giden hastaların bazal sol atrial volüm endeksi diğer hastalardan anlamlı daha yüksek bulundu. Sol atrial volüm ve volüm endeksi, artmış sol ventrikül doluş basıncının ve duvar geriliminin bir bulgusudur (137,138). Sol ventrikül duvar gerilimi ve infarkt sahası büyüklüğü ventriküler remodelingin birbirine bağımlı iki faktörüdür (59). Buna ek olarak, sol atrial remodeling ile sol ventriküler remodeling arasındaki ilişki önceki bir çalışmada gösterilmiştir (139). Ancak bizim çalışmamızda CKMB, ağrı-balon süresi ve sol atrial volüm endeksinin prediktif değeri sınırlı kalmıştır. Kardiak enzimlerin (CK ve CK-MB) 8 saatte bir alınmasının prediktif değeri olumsuz etkilemesi olasıdır. Daha önce yayınlanan MI sonrası çalışmalarda mortalitenin prediktörü olarak bulunan DT ve E/E’ bu çalışmada remodelingi belirleyen faktörlerden değildi (138,140). Hasta grubunun düşük risk profili bunu açıklayabilir. DT ≤ 120 ms hastaların sadece %10’nda, E/E’ ≥ 15 ise hastaların sadece %7’sinde gözlendi. Çalışmadaki hastaların % 23’ünün primer PCI öncesinde TIMI-III akımı vardı. Bunun sebebi spontan rekanalizasyon veya anjioplasti öncesi verilen tedaviler olabilir. Bu çalışmadaki insidansı, daha önce %10-20 olarak bildirilen insidanstan hafif yüksek bulunmuştur (141,142)). ASA, clopidogrel, heparin (tüm hastalar) ve glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri (% 90.4) gibi tedavilerin yüksek oranda kullanılması bunun sebebi olabilir. Anjioplasti öncesi TIMI-III akımın 2 ayrı avantajı bulunmaktadır. Sorumlu arterde normal 36 akımın erken sağlanması infarkt sahasını küçültür ve işlem başarısını önemli derecede arttırır. Yakın zamanlı iki çalışma akut miyokard enfarktüsünün intraventriküler asenkroniye sebep olduğunu göstermiştir. Zhang ve ark. TDI ile 12-segment modeline göre yaptıkları incelemede akut miyokard enfarktüsünün normal kontrol grubuna göre anlamlı intraventriküler asenkroniye sebep olduğunu ve MRI ile belirlenen infarkt büyüklüğünün intraventriküler asenkroninin bağımsız prediktörü olduğunu bildirmiştir (123). Benzer bir çalışma Elnoamany ve ark. tarafından yayınlanmış ve duvar hareket skor endeksinin intraventriküler asenkroninin prediktörü olduğu bildirilmiştir (124). Yaptığımız çalışmada infakt büyüklüğünün objektif bir kriteri bulunmamakla birlikte; anterior MI, düşük EF ve yüksek E/E’ olan hastalarda ciddi intraventriküler asenkroni gözlenmesi infarkt sahasıyla ilişkisini indirekt olarak göstermektedir. Mollema ve ark.(143) akut MI sonrası TDI ile 4bazal segmenti inceledikleri çalışmada, ≥ 65 ms gecikmenin 6 ay sonunda intraventriküler remodeling ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Aynı araştırmacının başka bir çalışmasında, akut MI sonrası strain-rate görüntüleme ile ≥ 130 ms intraventriküler gecikmenin 6.ayda sistol-sonu volüm endeksinde %15’lik artışı %82 sensitivite ve %95 spesifite ile predikte ettiğini bildirilmiştir (144). Yaptığımız çalışma önceki çalışmalarla büyük oranda örtüşmektedir. Diğer çalışmalardan faklı olarak bu çalışmada pulse-wave TDI kullanılmıştır. Đntraventriküler sistolik gecikme inefektif sistolik kasılma, atım hacmi ve kardiak debide azalmaya, ve duvar geriliminin artmasına sebep olarak ventriküler fonksiyonların bozulmasına ve dilatasyona yol açar. Sonuç olarak kalbin mekanik verimi düşer (145,146). ROC eğrisi ile yapılan analizde, pulse-wave TDI ile 4-bazal segmentte ≥ 60 ms’lik gecikme 6.ayda %78.6 sensitivite ve %92.3 spesifite ile remodelingi predikte etmektedir. Bu değer daha önce yapılmış çalışmalarda, kardiyak resenkronizasyon tedavisine cevabı predikte eden anlamlı intraventriküler asenkroni değerleriyle uyum göstermektedir (147). Çalışmanın Kısıtlılıkları Yeterli istatiksel güce sahip olsa da, sınırlı hasta sayısı bu çalışmanın potansiyel kısıtlılıklarından biridir. Ayrıca çalışma grubu genel olarak düşük riskli hastalardan oluştuğundan bu çalışmanın sonuçları tüm MI alt grupları için geçerli değildir. Diğer bir potansiyel sınırlılık, intraventriküler asenkroni tanısının pulse-wave TDI ile konulması olabilir. Color-coded TDI, üzerinde daha fazla çalışılmış ve son zamanlarda daha çok tercih edilen bir yöntemdir. SONUÇ Akut miyokard enfarktüsü sonrası sol ventrikülün remodelingi klinik kalp yetmezliğinin bir öncüsüdür ve mortalitenin önemli bir prediktörüdür. Remodeling başarılı reperfüzyon tedavisi sonrasında da gözlenmektedir. Dolayısıyla, sol ventriküler remodeling gelişme riski yüksek hastaların tanısı prognostik değere sahip olabilir. Bu çalışma akut MI sonrası erken dönemde gözlenen intraventriküler asenkroninin remodeling riski yüksek hastaları saptayabileceğini göstermiştir. TDI ile değerlendirilen intraventriküler asenkroni, MI sonrası prognozu belirlemede sık kullanılan klinik ve ekokardiyografik parametrelere ek olarak ve onların üzerinde önemli katkılar sağlar. Bu konuda daha geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç vardır. 37 REFERANSLAR 1. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. Physiol Rev 1999;79(1):215– 62. 2. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling—concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol 2000;35(3):569–82. 3. Udelson JE, Konstam MA. Relation between left ventricular remodeling and clinical outcomes in heart failure patients with left ventricular systolic dysfunction. J Card Fail 2002;8(6 Suppl): S465–71. 4. Konstam, MA, Kronenberg, MW, Rousseau, MF, et al. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril on the long-term progression of left ventricular dilatation in patients with asymptomatic systolic dysfunction. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) Investigators. Circulation 1993; 88:2277. 5. Carabello BA. Concentric versus eccentric remodeling. J Card Fail 2002;8 (6Suppl): S258– 63. 6. Weber KT, Jalil JE, Janicki JS, Pick R. Myocardial collagen remodeling in pressure overload hypertrophy. A case for interstitial heart disease. Am J Hypertens 1989;2(12 Pt 1):931– 40. 7. Sugden PH. Signaling in myocardial hypertrophy: life after calcineurin? Circ Res 1999;84(6):633– 46. 8. Ross RS, Borg TK. Integrins and the myocardium. Circ Res 2001;88(11):1112– 9. 9. Spinale FG, Ishihra K, Zile M, DeFryte G, Crawford FA, Carabello BA. Structural basis for changes in left ventricular function and geometry because of chronic mitral regurgitation and after correction of volume overload. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106(6):1147– 57 10. John Sutton MG, Sharpe N. Left ventricular remodeling after myocardial infarction. Pathophysiology and therapy. Circulation 2000;101;2981-2988 11. Takahashi T, Allen PD, Izumo S. Expression of A-, B-, and C-type natriuretic peptide genes in failing and developing human ventricles. Correlation with expression of the Ca-ATPase gene [abstract]. Circ Res 1992;71:9-17 12. Anderson PA, Malouf NN, Oakeley AE, Pagani ED, Allen PD. Troponin T isoform expression in humans. A comparison among normal and failing adult heart, fetal heart, and adult and fetal skeletal muscle [abstract]. Circ Res 1991;69:1226-33. 13. Bodor GS, Oakeley AE, Allen PD, Crimmins DL, Ladenson JH, Anderson PA. Troponin I phosphorylation in the normal and failing adult human heart [abstract]. Circulation 1997;96: 1495-500. 14. Morano M, Zacharzowski U, Maier M, Lange PE, Alexi-Meskishvili V, Haase H, et al. Regulation of human heart contractility by essential myosin light chain isoforms [abstract]. J Clin Invest 1996;982:467-73. 15. White HD, Norris RM, Brown MA, Brandt PWT, Whitlock RML, Wild CJ. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from endomyocardial infarction. Circulation. 1987;76:44–51 16. Fedak PWM, Verma S, Weisel RD, Li RK. Cardiac remodeling and failure. From molecules to man (Part 1). Cardiovasc Pathol. 2005; 14: 1–11. 17. Schaper J, Lorenz-Meyer S, Suzuki K. The role of apoptosis in dilated cardiomyopathy. Herz 1999;24(3):219 –24. 18. Condorelli G, Morisco C, Stassi G, Notte A, Farina F, Sgaramella G, de Rienzo A, Roncarati R, Trimarco B, Lembo G. Increased cardiomyocyte apoptosis and 38 changes in proapoptotic and antiapoptotic genes bax and bcl-2 during left ventricular adaptations to chronic pressure overload in the rat. Circulation 1999;99(23): 3071– 8. 19. Yue TL, Ma XL, Wang X, Romanic AM, Liu GL, Louden C, Gu JL, Kumar S, Poste G, Ruffolo RR, Feuerstein GZ. Possible involvement of stress-activated protein kinase signaling pathway and Fas receptor expression in prevention of ischemia/reperfusion-induced cardiomyocyte apoptosis by carvedilol. Circ Res 1998;82(2):166–74. 20. Maytin M, Colucci WS: Molecular and cellular mechanisms of myocardial remodeling. J Nucl Cardiol 9:319–327, 2002 21. Beltrami AP, Urbanek K, Kajstura J, Yan SM, Finato N, Bussani R, Nadal-Ginard B, Silvestri F, Leri A, Beltrami CA, Anversa P. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction. N Engl J Med 2001;344(23):1750– 7. 22. Fugdutt BI. Ventricular remodeling after infarction and the extracellular collagen matrix. When is enough enough ? Circulation 2003;108:1395–1403. 23. Weber KT, Anversa P, Armstrong PW, Brilla CG, Burnett JC Jr, Cruickshank JM, et al. Remodeling and reparation of the cardiovascular system [abstract]. J Am Coll Cardiol 1992;20: 3-16. 24. Gunja-Smith Z, Morales AR, Romanelli R, Woessner JF Jr. Remodeling of human myocardial collagen in idiopathic dilated cardiomyopathy. Role of metalloproteinases and pyridinoline cross-links [abstract]. Am J Pathol 1996;148:1639-48. 25. Peterson JT, Hallak H, Johnson L, Li H, O’Brien PM, Sliskovic DR, et al. Matrix metalloproteinase inhibition attenuates left ventricular remodeling and dysfunction in a rat model of progressive heart failure [abstract]. Circulation 2001; 103:2303-9. 26. Ducharme A, Frantz S, Aikawa M, Rabkin E, Lindsey M, Rohde LE, et al. Targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 attenuates left ventricular enlargement and collagen accumulation after experimental myocardial infarction [abstract]. J Clin Invest 2000;106:55-62. 27. Houser SR, Lakatta EG. Function of the cardiac myocyte in the conundrum of endstage, dilated human heart failure. Circulation 1999;99:600-4. 28. Takahashi T, Allen PD, Izumo S. Expression of A-, B-, and C-type natriuretic peptide genes in failing and developing human ventricles. Correlation with expression of the Ca(2_)-ATPase gene. Circ Res 1992;71:9-17. 29. Cheng W, Li B, Kajstura J, Li P, Wolin MS, Sonnenblick EH, et al. Stretch-induced programmed myocyte cell death [abstract]. J Clin Invest 1995;96:2247-59. 30. Pimentel DR, Amin JK, Xiao L, Miller T, Viereck J, Oliver-Krasinski J, et al. Reactive oxygen species mediate amplitude-dependent hypertrophic and apoptotic responses to mechanical stretch in cardiac myocytes [abstract]. Circ Res 2001;89:453-60. 31. Konstam MA, Kronenberg MW, Rousseau MF, Udelson JE, Melin J, Stewart D, Dolan N, Edens TR, Ahn S, Kinan D. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril on the long-term progression of left ventricular dilatation in patients with asymptomatic systolic dysfunction SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) Investigators. Circulation 1993; 88(5 Pt 1):2277– 83. 32. Jong P, Demers C, McKelvie RS, Liu PP. Angiotensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2002;39(3):463–70. 39 33. Witherow FN, Helmy A, Webb DJ, Fox KA, Newby DE. Bradykinin contributes to the vasodilator effects of chronic angiotensin- converting enzyme inhibition in patients with heart failure. Circulation 2001;104(18):2177–81. 34. Sadoshima, J, Izumo, S. Molecular characterization of angiotensin II—induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts. Critical role of the AT1 receptor subtype. Circ Res 1993; 73:413 35. Kawano, H, Do, YS, Kawano, Y, et al. Angiotensin II has multiple profibrotic effects in human cardiac fibroblasts. Circulation 2000; 101:1130. 36. Paradis, P, Dali-Youcef, N, Paradis, FW, et al. Overexpression of angiotensin II type I receptor in cardiomyocytes induces cardiac hypertrophy and remodeling. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:931. 37. Soberman J, Chafin CC, Weber KT. Aldosterone antagonists in congestive heart failure. Curr Opin Investig Drugs 2002;3(7): 1024– 8. 38. Zannad F, Alla F, Dousset B, Perez A, Pitt B. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES) Rales Investigators. Circulation 2000;102(22):2700– 6. 39. Swedberg K, Viquerat C, Rouleau JL, Roizen M, Atherton B, Parmley WW, Chatterjee K. Comparison of myocardial catecholamine balance in chronic congestive heart failure and in angina pectoris without failure. Am J Cardiol 1984;54(7):783– 6. 40. Mann DL, Kent RL, Parsons B, Cooper G. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte. Circulation 1992;85:790-804. 41. Engelhardt S, Hein L, Wiesmann F, Lohse MJ. Progressive hypertrophy and heart failure in beta 1-adrenergic receptor transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96(12):7059– 64. 42. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, Garberg V, Lura D, Francis GS, Simon AB, Rector T. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984;311(13):819– 23. 43. Bristow MR. Mechanistic and clinical rationales for using betablockers in heart failure. J Card Fail 2000;6(2 Suppl 1):8– 14. 44. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure [abstract]. N Engl J Med 1990;323:236-41. 45. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, Durand JB, Bies RD, Young JB, et al. Tumor necrosis factor-alpha and tumor 326 Maytin and Colucci Journal of Nuclear Cardiology Molecular remodeling May/June 2002 necrosis factor receptors in the failing human heart. Circulation 1996;93:704-11. 46. Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD, Watkins SC, Hattler BG, Simmons RL. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide [abstract]. Science 1992;257: 387-9. 47. Thaik CM, Calderone A, Takahashi N, Colucci WS. Interleukin-1 beta modulates the growth and phenotype of neonatal rat cardiac myocytes [abstract]. J Clin Invest 1995;96: 1093-9 48. Li X, Moody MR, Engel D, Walker S, Clubb FJ Jr, Sivasubramanian N, et al. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha causes oxidative stress and contractile dysfunction in mouse diaphragm. Circulation 2000;102:16906. 40 49. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST). Circulation 2001;103(16):2055– 9. 50. Kurrelmeyer KM, Michael LH, Baumgarten G, Taffet GE, Peschon JJ, Sivasubramanian N, et al. Endogenous tumor necrosis factor protects the adult cardiac myocyte against ischemic-induced apoptosis in a murine model of acute myocardial infarction [abstract]. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:5456-61. 51. Krum H. Tumor necrosis factor-alpha blockade as a therapeutic strategy in heart failure (RENEWAL and ATTACH): unsuccessful, to be specific. J Card Fail 2002;8(6):365 – 8. 52. Nakamura K, Fushimi K, Kouchi H, Mihara K, Miyazaki M, Ohe T, et al. Inhibitory effects of antioxidants on neonatal rat cardiac myocyte hypertrophy induced by tumor necrosis factor-alpha and angiotensin II [abstract]. Circulation 1998;98: 794-9. 53. Amin JK, Xiao L, Pimental DR, Pagano PJ, Singh K, Sawyer DB, et al. Reactive oxygen species mediate alpha-adrenergic receptor-stimulated hypertrophy in adult rat ventricular myocytes [abstract]. J Mol Cell Cardiol 2001;33:131-9. 54. Cheng TH, Shih NL, Chen SY, Wang DL, Chen JJ. Reactive oxygen species modulate endothelin-I-induced c-fos gene expression in cardiomyocytes [abstract]. Cardiovasc Res 1999; 41:654-62. 55. von Harsdorf R, Li PF, Dietz R. Signaling pathways in reactive oxygen speciesinduced cardiomyocyte apoptosis. Circulation 1999;99:2934-41. 56. Siwik DA, Pagano PJ, Colucci WS. Oxidative stress regulates collagen synthesis and matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts [abstract]. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280:C53-60. 57. Kinugawa S, Tsutsui H, Hayashidani S, Ide T, Suematsu N, Satoh S, et al. Treatment with dimethylthiourea prevents left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction in mice. role of oxidative stres . Circ Res 2000;87:392-8. 58. Antman EM, Braunwald E: ST-Elevation myocardial infarction: Pathology, pathophysiology, and clinical features. In Zipes DP, Libby P, Bonow R, Braunwald E (eds): Braunwald’s Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2005, pp 1150-1153. 59. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implications. Circulation 1990;81:11611172 60. GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase or both on coronary artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993;329:1615–1622. 61. Marino P, Zanolla L, Zardini P (GISSI). Effect of streptokinase on left ventricular modeling and function after myocardial infarction: the GISSI trial. J Am Coll Cardiol. 1989;14:1149 –1158. 62. Waldecker B, Waas W, Habersbosh W, et al. Long-term follow-up after direct percutaneous transluminal coronary angioplasty for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1320–1325. 63. Zijlstra F, Hoorntje JCA, de Boer MJ, et al. Long-term benefits of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1999;341:1413–1419. 64. Kim CB, Braunwald E. Potential benefits of late reperfusion of infarcted myocardium: the open artery hypothesis. Circulation 1993;88:2426-36. 41 65. Jeremy RW, Hackworthy RA, Bautovich G, et al. Infarct artery perfusion and changes in left ventricular volume in the month after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1987;9:989 –995. 66. Hammerman H, Kloner RA, Hale S, Schoen FJ, Braunwald E: Dose-dependent effects of short-term methylprednisolone on myocardial infarct extent, scar formation, and ventricular function. Circulation 1983;68:446-452 67. Jugdutt BI, Basualdo CA: Myocardial infarct expansion during indomethacin or ibuprofen therapy for symptomatic post infarction pericarditis: Influence of other pharmacologic agents during remodeling. Can J Cardiol 1989;5:211-221 68. Jugdutt BI, Warnica JW. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial infarct size, expansion, and complications: effect of timing, dosage, and infarct location. Circulation. 1988;78:906 –919. 69. GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6 week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico. Lancet. 1994;343:1115–1122. 70. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995;345:669–682. 71. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992;327:669 –77. 72. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;342:821– 8. 73. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the angiotensinconverting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995;333:1670–6. 74. Beckwith C, Munger MA. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on ventricular remodeling and survival following myocardial infarction. Ann Pharmacother 1993;27:755– 66. 75. Sharpe N, Murphy J, Smith H, Hannan S. Treatment of patients with symptomless left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Lancet 1988;1:253–9. 76. Greenberg B, Quinones M, Kolpillai C, et al. Effect of long-term enalapril on cardiac structure and function in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1995;91:2573– 81. 77. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, for the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349 –55. 78. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camenini F, Fowler MB, Silver MA. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;342:1441– 6. 79. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure. Lancet 1999;353:2001–7. 80. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999;353: 9–13. 42 81. Waagstein F, Caidahl K, Wallentin I, Bergh CH, Hjalmarson A. Long-term betablockade in dilated cardiomyopathy. Effects of short and long-term metoprolol treatment followed by withdrawal and readministration of metoprolol. Circulation 1989;80:551– 63. 82. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomized, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Lancet 1997; 349:375– 80. 83. Kyriakides ZS, Manolis AG, Kolettis TM. The effects of ventriculer asynchrony on myocardial perfusion. Int J Cardiol 2007; 119:3-9. 84. Durrer D, van Dam RT, Freud GE, et al: Total excitation of the isolated human heart. Circulation 41:899- 912, 1970 85. Estrada A, Chetboul V. Tissue doppler evaluation of ventricular synchrony. J Vet Cardiol 2006; 8:129-137 86. Bleeker GA, Schalij MJ, Molhoek SG, et al. Relationship between QRS duration and left ventricular dyssynchrony in patients with end-stage heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol 2004;15:544 –9. 87. Cazeau S, Alonso C, Jauvert G, Lazarus A, Ritter P. Cardiac Resynchronization Therapy. Europace 2004;5: S42-S48. 88. Spragg DD, Kass DA. Pathobiology of Left ventricular dyssynchrony and resynchronization. Prog Cardiovasc Dis 2006;49:26-41. 89. Prinzen FW, Hunter WC, Wyman BT, et al: Mapping of regional myocardial strain and work during ventricular pacing: Experimental study using magnetic resonance imaging tagging. J Am Coll Cardiol 33:1735- 1742, 1999 90. Vernooy K, Verbeek XA, Peschar M, et al: Left bundle branch block induces ventricular remodelling and functional septal hypoperfusion. Eur Heart J 26:9198, 2005 91. van Oosterhout MF, Arts T, Muijtjens AM, et al: Remodeling by ventricular pacing in hypertrophying dog hearts. Cardiovasc Res 49:771-778, 2001 92. Kies P, Bax JJ, Molhoek SG, et al. Effect of left ventricular remodeling after cardiac resynchronization therapy on frequency of ventricular arrhythmias. Am J Cardiol 2004;94:130 –2. 93. Kies P, Bax JJ, Molhoek SG, et al. Effect of cardiac resynchronization therapy on inducibility of ventricular tachyarrhythmias in cardiac arrest survivors with either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2005;95:1111– 4. 94. Schneider JF, Thomas Jr HE, Sorlie P, Kreger BE, McNamara PM, Kannel WB. Comparative features of newly acquired left and right bundle branch block in the general population: the Framingham study. Am J Cardiol 1981;47:931–40. 95. Freedman RA, Alderman EL, Sheffield LT, Saporito M, Fisher LD. Bundle branch block in patients with chronic coronary artery disease: angiographic correlates and prognostic significance. J Am Coll Cardiol 1987;10:73–80. 96. Bader H, Garrigue S, Lafitte S, Reuter S, Jaı¨s P, Haı¨ssaguerre M, Bonnet J,Clementy J,Roudaut R. Intra-Left Ventricular Electromechanical Asynchrony A New Independent Predictor of Severe Cardiac Events in Heart Failure Patients. J Am Coll Cardiol 2004;43: 248-56 97. GY Cho, JK Song, WJ Park, SW Han, SH Choi, YC Doo, DJ Oh, Y Lee. Mechanical Dyssynchrony Assessed by Tissue Doppler Imaging Is a Powerful Predictor of Mortality in Congestive Heart Failure With Normal QRS Duration. J Am Coll Cardiol 2005;46:2237– 43 98. Bax JJ, Abraham T, Barold SS, Breithardt OA, Fung JWH, Garrigue S, Gorcsan J III, Hayes DL, Kass DA, Knuuti J, Leclercq C, Linde C, Mark DB, Monaghan MJ, 43 Nihoyannopoulos P, Schalij MJ, Stellbrink C, Yu CM. Cardiac resynchronization therapy: issues before implantation. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 2153–2167. 99. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al., Multisite Simulation in Cardiomyopathies (MUSTIC) Study Investigators. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001;344:873– 80. 100. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al., MIRACLE Study Group. Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346: 1845–53. 101. Lozano I, Bocchiardo M, Achtelik M, et al., VENTAK CHF/ CONTAK CD Investigators Study Group. Impact of biventricular pacing on mortality in a randomized crossover study of patients with heart failure and ventricular arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol 2000;23:1711–2. 102. Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al., Multicenter InSync ICD Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE ICD) Trial Đnvestigators. Combined cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure: the MIRACLE ICD trial. JAMA 2003;289:2685–94. 103. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al., Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Investigators. Cardiac resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350:2140 –50. 104. Schwammenthal E, Wichter T, Joachimsen K, Auffermann W, Peters PE, Breithardt G. Detection of regional left ventricular asynchrony in obstructive hypertrophic cardiomyopathy by magnetic resonance imaging. Am Heart J. 1994 Mar;127(3):600-6. 105. Muramatsu T, Matsumoto K, Nishimura S. Efficacy of the phase images in Fourier analysis using gated cardiac POOL-SPECT for determining the indication for cardiac resynchronization therapy. Circ J. 2005 Dec;69(12):1521-6. 106. Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R, et al. Cardiac resynchronization therapy tailored by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony. J Am Coll Cardiol 2002;40:1615–22 107. Breithardt OA, Stellbrink C, Kramer AP, et al. Echocardiographic quantification of left ventricular asynchrony predicts an acute hemodynamic benefit of cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2002;40:536–45. 108. Kawaguchi M, Murabayashi T, Fetics BJ, et al. Quantitation of basal dyssynchrony and acute resynchronization from left or biventricular pacing by novel echo-contrast variability imaging. J Am Coll Cardiol 2002;19:2052– 8. 109. Vitarelli A, Franciosa P, Rosanio S. Tissue Doppler Imaging in the assessment of selection and response from cardiac resynchronization therapy. Eur J Echocardiography 2007;8:309-316. 110. Penicka M, Bartunek J, de Bruyne B, et al. Improvement of left ventricular function after cardiac resynchronization therapy is predicted by tissue Doppler imaging echocardiography. Circulation 2004; 109:978–83. 111. Yu CM, Fung JW, Zhang Q, et al. Tissue Doppler imaging is superior to strain rate imaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse remodeling in both ischemic and nonischemic heart failure after cardiac resynchronization therapy. Circulation 2004;110:66 –73. 44 112. Gorcsan J, III, Kanzaki H, Bazaz R, Dohi K, Schwartzman D. Usefulness of echocardiographic tissue synchronization imaging to predict acute response to cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2004;93:1178–81. 113. Zhang Q, Yu CM, Fung JW, et al. Assessment of the effect of cardiac resynchronization therapy on intraventricular mechanical synchronicity by regional volumetric changes. Am J Cardiol 2005; 95:126 –9. 114. Sharpe N. Ventricular remodeling following myocardial infarction. Am J Cardiol 1992;70:20C–6C. 115. Anversa P, Li P, Zhang X, Olivetti G, Capasso JM. Ischaemic myocardial injury and ventricular remodelling. Cardiovasc Res 1993;27:145–57. 116. St. John Sutton M, Pfeffer MA, Plappert T et al. Quantitative twodimensional echocardiographic measurements are major predictors of adverse cardiovascular events after acute myocardial infarction. The protective effects of captopril. Circulation 1994; 89: 68–75. 117. St. John Sutton M, C. H. Scott . A prediction rule for left ventricular dilatation post-MI? European Heart Journal 2002;23:509–511 118. Nicolosi G. L. Echocardiography to understand remodeling and to assess prognosis after acute myocardial infarction. Int J Cardiol 1998; 65 : S75–S78 119. Zijlstra F, Hoorntje JCA, de Boer MJ, et al. Long-term benefits of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1999;341:1413–1419. 120. Bolognese L, Neskovic AN, Parodi G, Cerisano G, Buonamici P, Santoro GM, et al. Left ventricular remodeling after primary coronary angioplasty: patterns of left ventricular dilation and long-term prognostic implications. Circulation 2002;106:2351-7. 121. Yu C M, Sandersen J E, Marwick T H, Oh J K. Tissue doppler imaging: A new prognosticator of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;49:1903-14 122. Waggoner AD, Bierig SM. Tissue Doppler imaging: a useful echocardiographic method for the cardiac sonographer to assess systolic and diastolic ventricular function. J Am Soc Echocardiogr 2001;14:1143-52. 123. Zhang Y, Chan AKY, Yu C.-M., et al. Left ventricular systolic asynchrony after acute myocardial infarction in patients with narrow QRS complexes. Am Heart J 2005;149:497-503. 124. Elnoamany M F, Bardan H M, Abo Elazm T H, Abdelaziz E S. Asynchrony of Left Ventricular Systolic Performance After the First Acute Myocardial Infarction in Patients with Narrow QRS Complexes: Doppler Tissue Imaging Study. J Am Soc Echocardiogr 2006;19:1449-1457 125. TIMI Study Group. The thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial. N Engl J Med. 1985;312:932-936. 126. Alpert JS, Thygesen K, Antman E, et al. Myocardial infarction redefined—a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction [comment]. J Am Coll Cardiol 2000;36:959- 69. 127. Matetzky S, Novikov M, Gruberg L, et al. The significance of persistent ST elevation versus early resolution of ST segment elevation after primary PTCA. (J Am Coll Cardiol 1999;34:1932– 8) 128. Gottdiener et al. American Society of Echocardiography Recommendations for Use of Echocardiography in Clinical Trials. J Am Soc Echocardiogr 2004;17:1086-1119. 45 129. Leclercq C, Hare JM. Ventricular resynchronization. Circulation 2004;109:296–9. 130. Giannuzzi P, Temporelli PL, Bosimini E, et al. Heterogeneity of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico –3 Echo Substudy. Am Heart J. 2001;141:131–138. 131. Ito H, Tomooka T, Sakai N, et al. Lack of myocardial perfusion immediately after successful thrombolysis: a predictor of poor recovery of left ventricular function in anterior myocardial infarction. Circulation. 1992; 85:1699– 1705. 132. Barbash G, Roth A, Hod H, et al. Rapid resolution of ST elevation and prediction of clinical outcome in patients undergoing thrombolysis with alteplase (recombinant tissue-type plasminogen activator): results of the Israeli study of early intervention in myocardial infarction. Br Heart J 1990;64:241–7. 133. Saran R, Been M, Furniss S, Hawkins T, Reid D. Reduction in ST segment elevation after thrombolysis predicts either coronary reperfusion or preservation of left ventricular function. Br Heart J 1990;64: 113–7. 134. Mauri R, Maggioni AP, Franzosi MG, et al. A simple electrocardiographic predictor of the outcome of patients with acute myocardial infarction treated with a thrombolytic agent: a Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-2)-derived analysis. J Am Coll Cardiol 1994;24:600–7. 135. Gaudron P, Eilles C, Kugler I, et al. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction: potential mechanisms and early predictors. Circulation. 1993;87:755–763. 136. de Kam PJ, Nicolosi GL, Voors AA et al. Prediction of 6 months left ventricular dilatation after myocardial infarction in relation to cardiac morbidity and mortality: application of a new dilatation model to GISSI-3 data. Eur Heart J 2002; 23: 536–42. 137. Cerisano G, Bolognese L, Carrabba N, et al. Doppler-derived mitral deceleration time: an early strong predictor of left ventricular remodeling after reperfused anterior acute myocardial infarction. Circulation 1999;99:230–6. 138. Temporelli PL, Giannuzzi P, Nicolosi GL, et al. Doppler-derived mitral deceleration time as a strong prognostic marker of left ventricular remodeling and survival after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004;43:1646 –53 139. Moller JE, Hillis GS, Oh JK, Seward JB, Reeder GS, Wright RS, Park SW, Bailey KR, Pellikka PA. Left atrial volume: a powerful predictor of survival after acute myocardial infarction. 2003;107:2207–2212. 140. Naqvi TZ, Padmanabhan S, Rafii F, et al. Comparison of Usefulness of Left Ventricular Diastolic Versus Systolic Function as a Predictor of Outcome Following Primary Percutaneous Coronary Angioplasty for Acute Myocardial Infarction. Am J Cardiol 2006;97:160 –166 141. Stone GW, Brodie BR, Griffin JJ, et al. Clinical and angiographic follow-up after primary stenting in acute myocardial infarction: the Primary Angioplasty in Myocardial Infarction (PAMI) Stent Pilot Trial. Circulation. 1999;99:1548 –1554. 142. Grines CL, Cox D, Stone GW, et al. A randomized trial of primary angioplasty compared to heparin-coated stent implantation for acute myocardial infarction: coronary angioplasty with or without stent implantation for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1999;341:1949 –1956. 46 143. Mollema SA, Bleeker GB, Liem SS, et al. Does left ventricular dyssynchrony immidiately after acute myocardial infarction result in left ventricular dilatation ? Heart Rhythm 2007;4:1144 –1148 144. Mollema SA, Liem SS, Suffoletto MS, et al. Left ventricular dyssynchrony acutely after myocardial infarction predicts left ventricular remodeling. J Am Coll Cardiol 2007;50:1532–40 145. Kriakides ZS, Manolis AG, Kolettis TM. The effects of ventricular asynchrony on myocardial perfusion. Int J Cardiol 2007;119:3-9. 146. Ukkonen H, Beankinds RSB, Burwash IG, et al. Effect of cardiac resynchronization on myocardial efficiency and regional oxidative metabolism. Circulation. 2003; 107: 28–31 147. Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH, et al. Left ventricular dyssynchrony predicts response and prognosis after cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2004;44:1834–40. 148. Weber KT, Brilla CG, Campbell SE, et al. Myocardial fibrosis: Role of angiotensin II and aldosterone. Basic Res Cardiol 8:107 1998,341 149. Qin W, Rudolph AE, Bond BR, et al. Transgenic model of aldosteronedriven cardiac hypertrophy and heart failure. Circ Res 93:69,2003. 150. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 341:709,1999. 151. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study investigators: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myovardial infarction. N Engl J Med 348:1309,2003. 152. Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R, et al. Ventricular asynchrony predicts a better outcome in patients with chronic heart failure receiving cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005; 45:65–9. 153. Marcus G, Rose E, Viloria EM, et al. Septal to posterior wall motion delay fails to predict reverse remodeling or clinical improvement in patients undergoing cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005;46:2208 –14. 154. Breithardt OA, Stellbrink C, Kramer AP, et al. Echocardiographic quantification of left ventricular asynchrony predicts an acute hemodynamic benefit of cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2002;40:536–45. 155. Ansalone G, Giannantoni P, Ricci R, et al. Doppler myocardial imaging in patients with heart failure receiving biventricular pacing treatment. Am Heart J 2001;142:881–96. 156. Garrigue S, Reuter S, Labeque JN, et al. Usefulness of biventricular pacing in patients with congestive heart failure and right bundle branch block. Am J Cardiol 2001;88:1436–41. 157. Bordachar P, Lafitte S, Reuter S, et al. Echocardiographic parameters of ventricular dyssynchrony validation in patients with heart failure using sequential biventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2004;44: 2157–65. 158. Yu CM, Chau E, Sanderson JE, et al. Tissue Doppler echocardiographic evidence of reverse remodeling and improved synchronicity by simultaneously delaying regional contraction after biventricular pacing therapy in heart failure. Circulation 2002;105:438–45. 159. Bax JJ, Marwick TH, Molhoek SG, et al. Left ventricular dyssynchrony predicts benefit of cardiac resynchronization therapy in patients with end-stage heart failure before pacemaker implantation. Am J Cardiol 2003;92:1238–40. 47 160. Yu CM, Fung WH, Lin H, Zhang Q, Sanderson JE, Lau CP. Predictors of left ventricular reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for heart failure secondary to idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003;91:684–8. 161. Notabartolo D, Merlino JD, Smith AL, et al. Usefulness of the peak velocity difference by tissue Doppler imaging technique as an effective predictor of response to cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2004;94:817–20. 162. Sogaard P, Egeblad H, Kim WY, et al. Tissue Doppler imaging predicts improved systolic performance and reversed left ventricular remodeling during long-term cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2002;40:723–30. 163. Sogaard P, Egeblad H, Pedersen AK, et al. Sequential versus simultaneous biventricular resynchronization for severe heart failure: evaluation by tissue Doppler imaging. Circulation 2002;106:2078–84. 164. Breithardt OA, Stellbrink C, Herbots L, et al. Cardiac resynchronization therapy can reverse abnormal myocardial strain distribution in patients with heart failure and left bundle branch block. J Am Coll Cardiol 2003;42:486 –94. 165. Sun JP, Chinchoy E, Donal E, et al. Evaluation of ventricular synchrony using novel Doppler echocardiographic indices in patients with heart failure receiving cardiac resynchronization therapy. J Am Soc Echocardiogr 2004;17:845– 50. 166. Popovic ZB, Grimm RA, Perlic G, et al. Noninvasive assessment of cardiac resynchronization therapy for congestive heart failure using myocardial strain and left ventricular peak power as parameters of myocardial synchrony and function. J Cardiovasc Electrophysiol 2002;13:1203–8. 167. Dohi K, Suffoletto MS, Schwartzman D, Ganz L, Pinsky MR, Gorcsan J, III. Utility of echocardiographic radial strain imaging to quantify left ventricular dyssynchrony and predict acute response to cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2005;96:112– 6. 168. Yu CM, Zhang Q, Fung JW, et al. A novel tool to assess systolic asynchrony and identify responders of cardiac resynchronization therapy by tissue synchronization imaging. J Am Coll Cardiol 2005;45: 677–84. 48
