HASTANE VERİLERİNDEN HAREKETLE DİYABET TEŞHİSİNDE
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ TIBBİ BİYOKİMYA BÖLÜMÜ Şef V. Uzm. Dr. Sacide ATALAY HASTANE VERİLERİNDEN HAREKETLE DİYABET TEŞHİSİNDE KULLANILAN BİYOKİMYASAL TESTLERİN TANISAL DEĞERLENDİRİLMESİ Uzmanlık Tezi Tıbbi Biyolog Mehmet AKARSU İstanbul–2008 I. TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince, mesleki açıdan gelişmemde sabırla büyük desteğini gördüğüm, Biyokimya alanında değerli bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşan, tez çalışmalarımda yardımlarını esirgemeyen ve bütün zor durumlarımızda her zaman yanımızda olan Şef Vekilimiz Sn. Uzm. Dr. Sacide ATALAY’a saygıyla ve minnetle teşekkür ederim. Uzmanlık eğitimim boyunca çalışmalarımda yardımlarından dolayı Başasistanlarım Uzm. Dr. Didem ÖZKAZANÇ, Uz. Dr. Murat YEKREK, Uzm. Dr. Saadet KURÇENLİ, Uzmanlarım Uzm. Hülya GÜNDÜZ, Uzm. Dr. Hilal SEKBAN, Uzm. Dr. Haluk ÖZKAZANÇ, Uzm. Dr. Adile AKTAŞ, Uzm. Dr. Fatma KUMBASAR, Uzm. Nurcan ÖZYÜREK, Uzm. Dr. Hayrunnisa SEZİKLİ ve Uz. Dr. Burak ÇİMEN’e teşekkür ederim. Sıkıntılarımı ve sevinçlerimi paylaştığım, birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum asistanlık sürecini birlikte paylaştığımız şimdi uzman olan Uzm. Dr. Abdullah ELÇİ, Uzm. Dr. Bülent SAKA, Uzm. Dr. Reyhan BAŞAK, Uzm. Dr. Ralfi SİNGER, Uzm. Dr. Bülent TURHAN, Uzm. Dr. Kiyanuş YURTTAGÜL, Uzm. Düzgün KILIÇ, Uzm. Dilara KAHRAMAN’a ve asistan arkadaşlarım, As. Derya AKBABA, As. Nurcan ÇETİN, As. Dr. Aylin GÜZEY, As. Dr. Sakine TÜRKMEN, As. Başak ÜNAL, As. Nizar TÜRKER’e ve laboratuvarda beraber çalıştığım yardımlarını eksik etmeyen tüm arkadaşlarıma teşekkür ederim. Daima beni destekleyen eşim Ümran’a ve aileme de teşekkürü bir borç bilirim. Mehmet AKARSU İstanbul–2008 I II. İÇİNDEKİLER I. TEŞEKKÜR II. İÇİNDEKİLER III. ÖZET IV. SUMMARY V. SİMGELER ve KISALTMALAR VI. ŞEKİLLER, GRAFİKLER ve TABLOLAR i. Şekiller Listesi ii. Grafikler Listesi iii. Tablolar Listesi 1. GİRİŞ ve AMAÇ 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Diabetes Mellitus 2.1.1. Tanım 2.1.2. DM’un Tarihçesi 2.1.3. Epidemiyoloji 2.1.4. Tanı 2.1.4.1. Tarama 2.1.4.2. Tarama Yöntemleri 2.1.5. Sınıflandırılması 2.1.5.1. Tip 1 Diabetes Mellitus 2.1.5.2. Tip 2 Diabetes Mellitus 2.1.5.3. Diğer Spesifik Diyabet Tipleri 2.1.5.4. Gestasyonel Diabetes Mellitus 2.1.6. Fizyopatoloji 2.1.6.1. Glukoz Homeostazının Düzenlenmesi 2.1.6.2. Tip 1 Diabetes Mellitus ve etiyopatogenezi 2.1.6.3. Tip 2 Diabetes Mellitus ve etiyopatogenezi 2.2. Diabetes Mellitusun Komplikasyonları 2.2.1. Diabetes Mellitusun Akut Komplikasyonları 2.2.1.1. Diyabetik Ketoasidoz 2.2.1.2. Hiperozmolar Nonketotik Koma II 2.2.1.3. Hipoglisemi 2.2.1.4. Laktik Asidoz 2.2.2. Diabetes Mellitusun Kronik Komplikasyonları 2.2.2.1. Makrovasküler Komplikasyonlar 2.2.2.2. Mikrovasküler Komplikasyonlar 2.2.2.2.1. Diyabetik Retinopati 2.2.2.2.2. Diyabetik Nefropati 2.2.2.2.3. Diyabetik Nöropati 2.2.2.2.4. Diyabetik Ayak 2.3. Diyabet Tedavisinde Genel Yaklaşım 2.3.1. Tip 2 Diyabet Tedavisi 2.3.2. Tip 2 Diyabetin Tedavi Hedefleri 2.3.3. Glisemik Kontrol 3.TANISAL YETERLİLİK 3.1. Tanım 3.2. Tanısal Yeterlilik için Kullanılabilen Ölçütler 3.2.1. Tanısal Duyarlılık ve Özgüllük 3.2.2. Önceden Tahmin Değeri 3.2.3. Olabilirlik Oranı 3.3. Tanısal Yeterliliğin Eğrilerle Gösterilmesi 4. MATERYAL ve METOD 5. BULGULAR 6. TARTIŞMA 7. SONUÇ 8. KAYNAKLAR III III. ÖZET Tip 2 diyabet, yüksek mortalite ve morbidite hızı, diğer yandan yüksek tedavi harcamaları ve işgücü kaybı nedeni ile hem hastaya hem de topluma büyük yük getirmektedir. Bu yükü azaltmak için, erken tanı ve tedavi ile diyabet komplikasyonlarının ortaya çıkışını önlemek veya geciktirmek mümkün olabilir. Bu tezde, laboratuvar verilerimizden hareketle, OGTT yapılmış 1093 hastanın tip 2 diyabeti öngördürmesi açısından HbAıc, açlık kan şekeri, postprandiyal glukoz ve HOMA-IR sonuçları incelenmiş ve HbAıc için tanı eşik değeri belirlemek amaçlanmıştır. Aynı zamanda diyabet için bağımsız risk faktörü sayılmaya başlanan ürik asit ve GGT düzeylerinin dağılımı da değerlendirilmiştir. Diyabetik ve prediyabetik gruplarda, kontrol grubuna göre HbAıc, açlık kan şekeri, postprandiyal glukoz, HOMA, ürik asit ve GGT düzeyleri bakımından yapılan karşılaştırmalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulundu (p<0,05). Diyabetli olguları ayırt etmede HbAıc’nin tanısal değerini araştırmak üzere ROC eğrisi değerlendirildiğinde, % 95 güven aralığında sensitivite %67,1, spesifite %84,6 ile en uygun eşik değer ≥ 6,1 % olarak bulundu. Diyabeti öngördürmesi açısından en uygun eşik değerler sırasıyla HbAıc için ≥6,1 %, A.K.Ş için ≥106 mg/dl, postprandiyal glukoz ≥114 mg/dl ve HOMA ≥ 2,0 olarak bulundu (AUC değerleri sırasıyla 0,820, 0,859, 0,868 ve 0,660). Bu eşik değerlerde postprandiyal glukoz en iyi öngördürücü parametre olarak görünse de, glukozun biyolojik değişkenliğinin yüksek oluşu ve gerekli standardizasyonun sağlanamamasından dolayı, HbAıc’nin en iyi öngördürücü olduğu savunulabilir. Tarama testi olan FPG ≥ 100 mg/dl ise HbAıc ≥ 6,1 % kombinasyonunun kullanımının geniş vaka gruplu prospektif çalışmalarla da değerlendirilmesi uygundur. Glukoz düzeyleri için serum-plazma eşik değerlerinin ayrı ayrı tanımlanması, klinik değerlendirmeyi daha da kolaylaştıracak gibi gözükmektedir. Gelecekte, IFCC tarafından tanımlanan doğruluk ve standardizasyonu geliştirilmiş HbAıc ölçüm sisteminin sahada kullanımıyla HbAıc’nin tanıdaki önemi daha da netlik kazanacaktır. Anahtar Kelimeler: Diyabet, HbAıc, açlık kan şekeri, postprandiyal glukoz. IV IV. SUMMARY Type 2 diabetes imposes a huge burden on the society due to its high mortality and morbidity rates and its high cost of treatment as well as because it leads to loss of labor force. This burden can be eased by early diagnosis and treatment of diabetes, which can result in prevention or delay of complications of diabetes. In this thesis, from our laboratory data, HbA1C, fasting blood glucose, postprandial glucose and HOMA-IR results of 1093 patients who underwent OGTT were examined in terms of predicting type 2 diabetes and it was aimed to determine a diagnosis threshold for HbA1C. The distribution of the levels of uric acid and GGT that are considered as independent risk factors for diabetes were also evaluated. Diabetic and prediabetic groups were found to be statistically different to a meaningful degree from the control group in HbA1C, fasting blood glucose, postprandial glucose, HOMA, uric acid and GGT levels (p<0.05). When the ROC curve was evaluated to investigate the diagnostic value of HbA1C in distinguishing diabetic cases, sensitivity, specificity and the most suitable threshold were found to be 67.1%, 84.6% and ≥6.1% in 95% confidence interval, respectively. In terms of predicting diabetes, the most suitable thresholds for HbA1C, fasting blood glucose, postprandial glucose and HOMA were found to be ≥6.1% , ≥106 mg/dl, ≥114 mg/dl and ≥2.0, respectively (AUC values were 0.820, 0.859, 0.868 and 0.660, respectively). Although postprandial glucose seems to be the best predictive parameter at these thresholds, it can be argued that HbA1C is the best predictive parameter because the biological variability of glucose is high and the required standardization can not be achieved. It is convenient to evaluate the use of the combination of HbA1C ≥ 6.1% if FPG ≥ 100 mg/dl as screening test also in prospective studies with large case groups. It seems that defining serum and plasma thresholds separately for glucose levels will facilitate the clinical evaluation. In the future, the significance of HbA1C in diagnosis will be more clearly determined by using HbA1C measuring system with developed accuracy and standardization defined by IFCC in the field. Key words: Diabetes, HbA1C, fasting blood glucose, postprandial glucose. V V. SİMGELER ve KISALTMALAR Amerika Birlesik Devletleri Anjiotensin dönüştürücü enzim, "Anjiotensine converting enzyme" Amerikan diyabet cemiyeti, "American Diabetes Association" İleri glikasyon son ürünleri, "Advenced glication end products" Amerikan kalp derneği, "American heart Association" Açlık kan şekeri Eğri altında kalan alan, "Area Under Curve" Değişim katsayısı, "Coefficient of variation" Bozulmuş açlık glukozu, "İmpaired fasting glucose" Bozulmuş glukoz toleransı, "İmpaired glucose tolerance" Diyabet kontrol ve komplikasyon çalışması, "Diabetes Control and Complication Trial" Diabetes Mellitus DM Diyabetik Ketoasidozis DKA Açlık plazma glukozu, "Fasting Plazma Glucose" FPG Glutamik asit dekarboksilaz otoantikorları GADA Gestasyonel Diabetes Mellitus GDM Gama-Glutamil Transferaz GGT Yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol HDL-C Glike Hemoglobin HbAıc Hiperozmolar Hiperglisemik Nonketolik Sendrom HHNS Human Leukocyte Antigen HLA Homeostasis model assessment-İnsulin resistance HOMA-IR İnsulin autoantibodies IAA İslet cell autoantibodies ICA İnsülin bağımlı diyabet, “insulin dependent diabetes mellitus” IDDM Uluslararası klinik kimya federasyonu, "International Federation of IFCC Clinical Chemistry" Latent auotoimmune diabetes in adults LADA Düşük dansiteli lipoprotein kolesterol LDL-C Olabilirlik oranı, "Likelihood Ratio" LR Miyokart infarktüsü MI Major Histocompatibility Complex MHC Gencin erişkin başlangıçlı diyabeti, "Maturity Onset Diabetes Of MODY The Young" NCEP-ATP III Ulusal kolesterol eğitim programı-Erişkin tedavi paneli III, "National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III" ABD ACE ADA AGE AHA AKŞ AUC CV IFG IGT DCCT VI NGSP NHANES III NIDDM NNDG NO NPD TZD OGTT PAI-1 PKC PPD ROC Sensitivite Spesifite TURDEP UKPDS VKI WHO Ulusal glike hemoglobin standardizasyon programı, "National Glycohemoglobin Standardization Program" Ulusal sağlık ve beslenme inceleme araştırması III, "National Health and Nutrition Examination Survey III" İnsülin bağımlı olmayan diyabet, “non-insulin dependent diabetes mellitus” Ulusal diyabet veri grubu, "National Diabetes Data Group" Nitrik oksit Negatif öngörü değeri, "Negatif Prediktif Değer" Thiazolidinediyon Oral Glukoz Tolerans Testi Plazminojen aktivatör inhibitör-1 Protein kinaz C Pozitif öngörü değeri, "Pozitif Prediktif Değer" Relative Operating Characteristic Duyarlılık Özgüllük Türk diyabet epidemiyoloji çalışması, "Turkish Diabetes Epidemiology Study" İngiltere prospektif diyabet çalışması, “United Kingdom Prospective Diabetes Study” Vücut kitle indeksi Dünya sağlık örgütü, "World Health Organization" VII VI. ŞEKİLLER, GRAFİKLER ve TABLOLAR i. Şekiller Listesi Şekil–1: İnsülinin sinyal transdüksiyon yolu. Şekil–2: Akut pankreatit’li olgularda iki testin tanısal doğruluğunun kıyaslanması. ii. Grafikler Listesi Grafik–1: Diyabet tanı kriterlerine göre sınıflandırılan olguların yüzdelik dilim olarak gösterilmesi. Grafik–2: Gruplar arasında HbAıc düzeylerinin dağılımı. Grafik–3: Gruplar arasında açlık kan şekeri düzeylerinin dağılımı. Grafik–4: Gruplar arasında postprandiyal glukoz düzeylerinin dağılımı. Grafik–5: Gruplar arasında HOMA düzeylerinin dağılımı. Grafik–6: Gruplar arasında GGT düzeylerinin dağılımı. Grafik–7: Gruplar arasında ürik asit düzeylerinin dağılımı. Grafik–8: Gruplar arasında OGTT 2. saat glukoz düzeylerinin dağılımı. Grafik–9: Normal ve izole IFG grupların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması. Grafik–10: Normal ve izole IGT grupların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması. Grafik–11: Normal ve kombine grupların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması. Grafik–12: Normal ve diyabetli grupların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması. Grafik–13: Normal ve diyabetli grupların ayrımı için en iyi performansa sahip insülin düzeylerinin ROC eğrilerinin karşılaştırılması. Grafik–14: Normal ve diyabetli olguların tümü değerlendirildiğinde diyabetli olguların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması. iii. Tablolar Listesi Tablo–1: DM ve glukoz intoleransı tanı kriterleri. Tablo–2: ADA (2008) ve WHO (2006) DM tanı kriterleri. VIII Tablo–3: Erişkin Diyabetlilerde Tedavi Hedefleri. Tablo–4: HbAıc’yi %1 düşürmenin komplikasyon gelişme riskine etkisi. Tablo–5: Çalışmaya dâhil edilen olgu gruplarının genel demografik dağılımı. Tablo–6: Normal ve İzole IFG’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–7: Normal ve İzole IGT’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–8: Normal ve Kombine (IFG+IGT) gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–9: Normal ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–10: İzole IFG ve İzole IGT’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–11: İzole IFG ve Kombine gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–12: İzole IFG ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–13: İzole IGT ve Kombine gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–14: İzole IGT ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–15: Kombine ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–16: Kadın olgularda gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–17: Erkek olgularda gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–18: Erkek ve kadın olgulardaki normal, izole IFG ve izole IGT grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–19: Erkek ve kadın olgulardaki normal, kombine ve diyabet grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. IX Tablo–20: Erkek ve kadın olgulardaki izole IFG, izole IGT ve kombine grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–21: Erkek ve kadın olgulardaki izole IFG, kombine ve diyabet grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–22: Erkek ve kadın olgulardaki izole IGT, kombine ve diyabet grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler. Tablo–23: Alt grupların HOMA düzeyleri açısından karşılaştırılması. Tablo–24: HOMA düzeylerine göre insülin direnci olan ve olmayanlarda alt grupların karşılaştırılması. Tablo–25: Tüm olgularda korelasyon gösteren parametreler. Tablo–26: İnsülin cevaplı OGTT yapılan 193 olguda korelasyon gösteren parametreler. Tablo–27: 193 olguda alt gruplar arasında HOMA ile 3 saatlik insülin cevabı arasındaki korelasyon. Tablo–28: 193 olguda alt gruplar arasında OGTT’deki glukoz değerleri ile insülin cevabı arasındaki korelasyon. Tablo–29: Diyabeti öngördürmesi açısından HbAıc’nin tanısal performans parametreleri. Tablo–30: Diyabeti öngördürmesi açısından açlık kan şekeri (A.K.Ş)’nin tanısal performans parametreleri. Tablo–31: Diyabeti öngördürmesi açısından postprandiyal glukoz’un tanısal performans parametreleri. Tablo–32: Diyabeti öngördürmesi açısından HOMA’nın tanısal performans parametreleri. Tablo–33: Tanı kriterleri olan FPG ve OGTT’ye göre diyabet tanısı almamış olguların dağılımı. Tablo–34: Diyabet tanısında FPG ile HbAıc kombinasyonunun kullanılması. Tablo–35: Plazma-serum ayırt etmeksizin, OGTT altın standart alındığında FPG’nin diyabet tanısındaki yeri. Tablo–36: %5,1’lik Serum-Plazma farkı her iki kriter içinde hesaplanarak, OGTT altın standart alındığında FPG’nin tanıdaki yeri. X 1. GİRİŞ ve AMAÇ Diabetes mellitus (DM) pankreas beta hücrelerinden sekrete edilen insülin miktarında eksiklik (veya yokluğu) ya da periferik dokuda insüline duyarsızlık nedeni ile ortaya çıkan hiperglisemi ile karakterize metabolik bir hastalıktır. Bir yandan yüksek mortalite ve morbidite hızı diğer yandan yüksek tedavi harcamaları ve işgücü kaybı nedeni ile hem hastaya hem de topluma büyük yük getirmektedir. Son yüzyılda insan davranışı ve yaşam stilindeki değişiklikler tüm dünyada diyabet sıklığında dramatik bir artışa yol açmıştır (1). Dünya genelinde diyabet, 135 milyondan fazla insanı etkilemektedir. Bu rakamın 2025 yılında 300 milyona ulaşması beklenmektedir (2). Dünya sağlık örgütü (WHO) diyabeti epidemik hastalıklar grubuna almıştır ve hastalığa yönelik yoğun önleme çalışmaları başlatmıştır. Türkiye’de 20 yaş üzerinde diyabet prevalansının %7,2 olduğu 1997 yılında yapılan TURDEP çalışması ile gösterilmiştir (3). Tanı konulmamış tip 2 diyabet hastalığı yaygındır. Bu vakalarda diyabetin başlaması ve tanısı arasında 5 ila 7 yıllık bir gecikmenin olduğu tahmin edilmektedir (4). Artan kanıtlar ise, tip 2 diyabetli hastaların yarısının bu hastalığa sahip olduklarının farkında olmadıklarını göstermektedir. Erken teşhis önemlidir. Çünkü dikkatli diyabet yönetimi; körlük, böbrek yetmezliği, kardiyovasküler hastalık ve kol-bacak ampütasyonu gibi mikro ve makrovasküler komplikasyonları azaltabilir (5–7). Diyabetin belirlenmesinde en doğru tarama testinin hangisi olduğu hususunda bir fikir birliği yoktur. En yaygın kullanılan tarama testleri, rastgele plazma glukozu, FPG ve daha az olarak ta OGTT’dir. Diyabet tanısında FPG’nin sensivitesinin beklendiği kadar yüksek olmaması (8), OGTT’nin ise yüksek maliyetli, uzun zaman alan ve yoğun iş gücü gerektiren, aynı zamanda düşük tekrarlanabilirlikli bir test olması (9) nedeniyle, HbAıc tip 2 diyabet için alternatif bir tarama testi olarak önerilmiştir. HbAıc seviyeleri 2–3 aylık ortalama kan glukoz konsantrasyonlarını göstermektedir. HbAıc analizinin doğruluğu, hemoglobinopatilerin varlığı, böbrek yetmezliği, laboratuar hatası ve/veya bazı ilaçların kullanımından etkilenebilir (8), ancak OGTT ile kıyaslandığında HbAıc ölçümü daha hızlı ve daha uygundur. Aynı zaman da HbAıc, açlık süresine veya önceki öğünün içeriğine bakılmaksızın günün herhangi bir vaktinde ölçülebilmektedir (10). 1 Bu tezde, hastane verilerinden hareketle diyabet teşhisinde kullanılan biyokimyasal testlerin tanısal değerlendirilmesini ve HbAıc için tanı eşik değeri belirlemeyi amaçladık. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. DİABETES MELLİTUS 2.1.1. Tanım Diabetes mellitus, insülin salgısının mutlak veya göreceli eksikliği ve/veya insülin direnci ile oluşan hiperglisemi ile karakterize, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizma bozukluğudur (11,12). İnsülin yetersizliği, insülin salınımının tam veya kısmi salınım kusuruna ya da göreceli olarak insülin direncine bağlıdır. Hastalığın seyrinde retinopati, nöropati, nefropati gibi mikrovasküler komplikasyonlar ve miyokart infarktüsü (MI), inme, periferik arter hastalığı gibi makrovasküler komplikasyonlar sıklıkla gelişmektedir (11). 2.1.2. DM’un Tarihçesi Diabetes(Yunanca) Mellitus(Latince), ballı sıvının bol akıntısı anlamına gelmektedir (13). Diyabetik semptomlar ile ilgili literatürde kayıtlı en eski bilgi M.Ö. 1550 yılına ait Ebers papirüslerinde bulunmaktadır. Romalı Galen (M.S. 130–201) ve Kapadokyalı Arateus (M.S. 150) hastalığı incelemişlerdir (14). Diyabetik idrarın tatlı tadı Hint bilim adamları tarafından beşinci yüzyıldan altıncı yüzyıla kadar tanımlanmıştır (15). 1674’te, Thomas Willis diyabetiklerin idrarlarının şekerli tatta olduğunu belirtmiştir (14). Diabetes Mellitus (DM) idrarın sekerli tadına bir göndermedir. İdrarla şeker atıldığını ilk kez 1776’da Matthew Dobson göstermiştir. İdrarı kaynatarak, buharlaştırmış sonra kurutmuş ve kristalleşmeye terk etmiştir. Bir süre sonra “kahverengi şeker” tadında ve görünümünde kristal bir materyal arttığını gözlemlemiştir (16). 1860'lar da Langerhans'ın pankreas adacıklarını, 1875'de Claud-Bernard`ın diyabetin nörohormonal mekanizmasını, 1889'da Mering ve Minkowski'nin pankreotektomiyle diyabet oluşumunu ortaya koyarak şeker hastalığının merkez organını tanımlamalarından sonra 1922'de Best ve Banting pankreas ekstresi, insülin ve hastalığının tedavisine yeni boyutlar getirmişlerdir (15,16,17). 3 2.1.3. Epidemiyoloji Diyabet tüm dünyada giderek artmakta olan bir sorun haline gelmiş olup, önümüzdeki 10 yıl içerisinde 300 milyon kişinin diyabet tanısı alacağı tahmin edilmektedir (18). 1995 yılı itibariyle dünya nüfusunun % 4,0’ü diyabetli iken, bu rakamın 2025 yılında %5,4 seviyesine tırmanacağı hesaplanmıştır (2). Günümüzde dünya genelinde 150 milyon, Amerika Birleşik Devletlerin (ABD)’de ise 18,2 milyon kişide diyabet mevcuttur. Tanı konmamış olan ilave 5,2 milyon kişi varken, 16 milyona yakın kişide ise insülin direnci mevcuttur (19). Giderek artmakta olan obezite ve diyetteki başı bozuklukların yanında sedanter yaşamda artış ve popülasyonun yaş ortalamasındaki artış gibi faktörlerin tamamının hastalığın insidansındaki hızlı artışa katkısı vardır (18). Ülkemizde yapılan Türk Diyabet Epidemiyolojisi (TURDEP) çalışmasında tip 2 DM prevalansının %7,2, bozulmuş glukoz toleransının (IGT) ise %6,7 olduğu bildirilmektedir (3). Hem teşhis edilmiş hem de teşhis edilmemiş diyabet prevalansı üzerine yapılmış bir veri olan Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme AraştırmasıNational Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) çalışmasında, 1988–1994 yılları arası 20 yaş üzerindeki toplumda teşhis edilmiş diyabet insidansı %5,1 olarak, teşhis edilmemiş diyabet insidansı ise %2,7 olarak bildirilmiştir (20). 2.1.4. Tanı Tüm dünyada, oldukça ciddi oranlarda morbidite ve mortaliteye yol açan bu hastalığın mümkün olduğunca erken tespit edilerek gerekli yaşam tarzı değişikliklerinin yapılması hem birey, hem de toplum sağlığı açısından büyük öneme sahiptir. Hastalığın gerek bireysel, gerekse toplumsal boyutunun olması, tanı koymada çabuk, zahmetsiz, ucuz ve güvenilir yöntemlerin geliştirilmesini gerekli kılmaktadır (21). Bu doğrultuda yıllarca süren çabalar sonucunda, önce 1979 yılında Amerikan Ulusal Diyabet Veri Grubu-National Diabetes Data Group (NDDG) (22), ardından 1980 ve 1985 yıllarında Dünya sağlık örgütü-World Health Organization (WHO) (23) diyabet tanı kriterlerinde yeni düzenlemeler yapmışlardır. 10 yılı aşkın bir süre kullanılan bu kriterlerin yeniden gözden geçirilmesine ihtiyaç duyulmuştur. 1997 ve 2004 yılında Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA), 1999 yılında Dünya 4 Sağlık Örgütü (WHO) tarafından Diyabet’in tanı kriterleri yeniden düzenlenmiştir (24–26). ADA (1997) ve WHO (1999) Raporlarına göre Diyabet Tanı Kriterleri: 1. Günün herhangi bir saatinde, açlık veya tokluk durumuna bakılmaksızın ölçülen plazma glukoz düzeyinin 200 mg/dl (11,1 mmol/L)’ye eşit veya üzerinde olması ve beraberinde poliüri, polidipsi, glukozüri, ketonüri ve açıklanamayan kilo kaybı gibi diyabet semptomlarının bulunması. 2. En az 8 saatlik tam açlık sonrası, açlık plazma glukoz düzeyinin 2 kez 126 mg/dl (7,0 mmol/L)’ye eşit veya üzerinde olması. 3. 75 gr’lık oral glukoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glukoz düzeyinin 200 mg/dl’ye eşit veya üzerinde olması diyabet tanısı için yeterli bulunmaktadır (24–27). Diyabet tanısı için açlık plazma glukozu (FPG) ve Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) en sık kullanılan testlerdir. Hipergliseminin ve metabolik bozukluğun belirgin olmadığı durumlarda testler tekrar edilmelidir. 3. kriter olan OGTT’nin rutin olarak uygulanması önerilmez. Fruktozamin ve glike hemoglobin (HbAıc) değerleri henüz tanı testi olarak yer almamışlardır. ADA (1997) WHO (1999) *Açlık ≥ 126 mg/dl veya ≥126 mg/dl ve **OGTT 2.saat ≥ 200 mg/dl ≥200 mg/dl ADA (2004) DİYABET BOZULMUŞ AÇLIK GLUKOZU (IFG) Açlık 110-125 mg/dl 110-125 mg/dl OGTT 2.saat 100-125 mg/dl <140 mg/dl BOZULMUŞ GLUKOZ TOLERANSI (IGT) Açlık OGTT 2.saat <126 mg/dl 140-199 mg/dl 140-199 mg/dl Tablo–1: DM ve glukoz intoleransı tanı kriterleri. * En az 8 saatlik tam açlık sonrası alınan plazma glukoz düzeyi. ** WHO tarafından tanımlanan 75 gr glukoz yüklemesinden 2 saat sonra alınan plazma glukoz düzeyi (24,25,26). 5 *Açlık Plazma glukozu (FPG) (mg/dl) **OGTT 2.saat glukozu (mg/dl) Normoglisemi < 100 < 140 Bozulmuş açlık glukozu (IFG) 100–125 < 140 < 126 140–199 Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) Diyabet ≥ 126 ≥ 200 Rasgele bakılan glukoz (mg/dl) ≥ 200 diyabet semptomları ile birlikte Tablo–2: ADA (2008) ve WHO (2006) DM tanı kriterleri. * En az 8 saatlik tam açlık sonrası alınan plazma glukoz düzeyi. ** WHO tarafından tanımlanan 75 gr glukoz yüklemesinden 2 saat sonra alınan plazma glukoz düzeyi (11,31). ADA, 1997 yılında açlık plazma glukoz düzeyinin sınır değerinde bir değişiklik yaparak 140 mg/dl yerine 126 mg/dl değerini diyabet tanısı için sınır değer olarak kabul etmiştir. 2004 yılında yeni bir değişiklikle alt sınır 100 mg/dl’ye indirilmiştir. Açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl’nin altında ise normal kabul edilir (24,25). Bir veya daha fazla ölçümde açlık plazma glukoz düzeyi ≥126 mg/dl olarak bulunduğunda ve/veya oral glukoz tolerans testinde 2. saat plazma glukoz düzeyi ≥200 mg/dl olarak bulunduğunda diyabet teşhisi konulmaktadır (1,11,25). Açlık kan glukozu düzeyinin ≥100 mg/dl ancak <126 mg/dl olarak saptanması “bozulmuş açlık glukozu” (impaired fasting glucose, IFG), oral glukoz tolerans testinde 2. saat kan glukozu düzeyinin ≥140 mg/dl ve <200 mg/dl saptanması ise “bozulmuş glukoz toleransı” (impaired glucose tolerance, IGT) olarak tanımlanmaktadır (Tablo–1)(Tablo–2). 2.1.4.1. Tarama Tanı konmamış diyabet selim bir durum değildir ve teşhiste hastalarda bazı komplikasyonların gelişmiş olduğu bilinmektedir. Tanı konmamış tip 2 diyabetli hastaların teşhisi sırasında bu hastaların %10–29’unda retinopati, %10–37’sinde proteinüri ve %9’unda nöropatinin mevcut olduğu bildirilmiştir. Ayrıca bu hastaların % 22’sinde anormal kalp bulguları, % 19’unda koroner arter hastalığı ve %10’nunda 6 da periferal vasküler hastalık mevcuttur. Buna ek olarak %61 civarındakilerde hipertansiyon, %49’unda hiperkolesterolemi ve % 40’ında da LDL-kolesterol seviyelerinde yükselme vardır. Tip 2 diyabet patolojik sürecinin tanıdan 10 ila 12 yıl önce başladığı tahmin edildiğinden tanı konmamış vakaların en kısa sürede saptanıp gerekli tedavinin başlanması uygun görülmektedir (28). Obez veya kilolu (VKİ≥ 25 kg/m2 ) ve özellikle santral obezitesi (bel çevresi kadında > 88 cm, erkekte > 102 cm) olan kişilerde, 45 yaşından itibaren, 3 yılda bir, tercihen açlık plazma glukozu ile diyabet taraması yapılmalıdır. Ayrıca VKİ ≥ 25 kg/m2 olan kişilerin, aşağıdaki risk gruplarından birine mensup olmaları halinde, daha genç yaşlardan itibaren ve daha sık araştırılmaları gerekmektedir (29,30); 1. Birinci derece akrabalarında diyabet bulunan kişiler, 2. Fizik aktivitesi düşük olan kişiler, 3. Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler (Afrika kökenli Amerikalı, Hispanik Amerikalı, Amerikalı yerliler gibi), 4. İri bebek doğuran veya daha önce gestasyonel diyabet (GDM) tanısı almış kadınlar, 5. Hipertansif bireyler (Kan basıncı ≥ 140/90 mmHg), 6. Dislipidemikler (HDL kolesterol ≤ 35 mg/dl veya trigliserid ≥ 250 mg/dl), 7. Polikistik over sendromu (PCOS) olan kadınlar, 8. Daha önce bozulmuş açlık glukozu (IFG) veya bozulmuş glukoz toleransı (IGT) olan bireyler, 9. Vasküler hastalık öyküsü olanlar 2.1.4.2. Tarama yöntemleri Anket Tip 2 diyabet taraması için geliştirilen çeşitli anketlerin amacı, yüksek riskli bireylerin saptanmasıdır. Genel kabul görmüş olmamakla beraber önerilen farklı tip 2 diyabet tarama anketlerinde duyarlılığının %59 –72, özgüllüğünün %55 – 57, pozitif prediktif değerin (PPD) %5,6–6,5, negatif prediktif değerin (NPD) ise %98 olduğu bildirilmektedir (28). 7 Açlık plazma glukozu Açlık plazma glukozu (FPG), ADA tarafından seçkin tarama yöntemi olarak değerlendirilmektedir. Açlık, test öncesi 8 saatlik dönemde kalori alımı olmaması olarak tanımlanmaktadır. Açlık plazma glukozunun 126 mg/dl ya da üzerinde saptanması pozitif olarak kabul edilmektedir (28). Rasgele Plazma Glukozu (Random Plasma Glucose) En son gıda alımı üzerinden geçen süre dikkate alınmaksızın bakılan kan glukoz düzeyinin 160 mg/dl ya da üzerinde olması ADA tarafından anormal kabul edilir. Duyarlılık ve özgüllüğü açlık plazma glukozuna göre daha düşüktür ancak uygulanması aynı başvuru esnasında gerçekleştirilebileceğinden hasta açısından daha kolaydır (28). Oral Glukoz Tolerans Testi Test öncesi üç gün boyunca karbonhidrattan zengin bir diyet uygulanan, en az 8 saat aç kalmış hastaya test başlangıcında su içinde eritilmiş ve limon suyuyla tatlandırılmış 75gr glukoz çözeltisi içirilir. Testin 2. saatinde ya da geçen iki saat boyunca alınan kan örneklerinde glukoz düzeyinin ≥200 mg/dl saptanması pozitif kabul edilir. Uygulanmasının kolay olmaması ve maliyeti nedeniyle ADA tarafından tarama amacıyla tercih edilmemesine karşın NHANES III’ü baz alarak yapılan bir çalışmada OGTT ile açlık plazma glukozuna oranla daha fazla vakaya tip 2 diyabet tanısı konmuştur (28). Standart OGTT protokolü: Testten önce 3 gün en az 150-200 gr/gün karbonhidrat içeren diyet alınmalı, Enfeksiyon, diğer akut hastalıklar, ağır stres, uzun sürmüş inaktivite, aşırı fizik aktivite bulunmamalı, Kortikosteroidler, diüretikler, oral kontraseptifler, difenilhidantoin, psikotrop ajanlar, tiroksin, beta-blokerler, nikotinik asit gibi ilaçlar testten en az 1 hafta önce kesilmeli, Malabsorbsiyonlarda, ağır karaciğer ve böbrek hasarında, hipopotassemi, Addison Hastalığı, Cushing Sendromu, hipertiroidi, akromegali, feokromositoma gibi hastalıkların aktif dönemlerinde test ertelenmelidir. 8 OGTT uygulanması: Testin 8–14 saatlik açlığı takiben, sabah yapılması önerilir (Açlık periyodunda sadece su içilmesine izin verilir). Açlık kan glukozu örneği alındıktan sonra hastaya, yaklaşık 250-300 ml suda eritilmiş 75 gr glukoz 5 dakikada içirilir. 120. dakikada glukoz ölçümü için kan alınır. Glisemi tayini hemen yapılmayacak ise, kan örnekleri sodyum fluorid (1 ml kan için 6 mg) içeren tüplerde toplanarak santrifüj edilir, plazması ayrılır, glukoz ölçümüne kadar dondurucuda saklanır. OGTT esnasında idrarda glukoz bakmaya gerek yoktur. Test süresince sigara içilmemeli, dolaşılmamalı ve tam bir inaktivite sağlanmalıdır (31,32). Glike hemoglobin (HbAıc) HbAıc, başta glukoz olmak üzere karbonhidratların hemoglobine nonenzimatik bağlanması ile oluşmaktadır. Glikasyon eritrosit ömrü boyunca (yaklaşık 120 gün) sürmektedir. Glisemi kontrolü sağlanmış olan vakalarda saptanan HbAıc’nin %50’sinin ölçüm öncesi son bir ayda, %30’unun ölçümden önceki 2. ayda, kalan %20’sinin ise ölçümden önceki 3. ayda oluştuğu sanılmaktadır. Hemolitik anemi gibi eritrosit ömrünü kısaltan durumlar yanında, siroz ile yüksek düzeyde vitamin C ve E tüketiminin de HbAıc düzeyini düşürdüğü gösterilmiştir (29,32). HbAıc, takip amacıyla kullanılan yararlı bir test olmasına karşın tarama amaçlı kullanımı önerilmemektedir. HbAıc’nin >%7,0 olması “tedavi gerektiren” diyabet’i saptama açısından değer taşımaktadır. Bu durumda, HbAıc düzeyi %7,0 altında olan ancak OGTT sonuçları ile tip 2 diyabet saptanan vakaların tedavisi tartışmalı olacaktır (11). HbAıc’nin de, OGTT ve FPG gibi retinopati ve nefropati (diyabetin mikrovasküler komplikasyonları) gelişiminin gösterilmesinde eşdeğerde olduğunu savunan çalışmalar mevcuttur. Son yıllarda diyabet için bir tarama aracı olarak HbAıc’nin geçerliliği, altın standart olarak OGTT ve karşılaştırma için FPG kullanılarak incelenmiştir. Bu çalışmalar, farklı ülkelerde ve farklı etnik gruplar üzerinde gerçekleştirilmiştir. Ancak halen diyabetin belirlenmesinde HbAıc için uygun bir eşik değeri üzerinde fikir birliği yoktur (10,33,34,35,36). 9 İdrar tahlili Tip 2 diyabet için bir tarama yöntemi olarak kullanılması önerilmemektedir. Böbreklerden glukoz atılımı için plazma eşik değeri 180 mg/dl olduğundan bu düzeyin altındaki kan glukoz düzeylerinde diyabetin saptanması mümkün olmayacaktır (28). 2.1.5 Sınıflandırılması Epidemiyolojik ve klinik araştırmalar ile diyabete klinik yaklaşım için diyabetin çeşitli formlarını belli bir çerçeve içinde tanımlamayı mümkün kılan doğru bir sınıflama sistemi temel bir ihtiyaçtır. ABD'de 1979 yılında NDDG ve WHO tarafından ilk defa genel kabul gören bir diyabet sınıflaması yayınlanmıştır. Bu sınıflama 1980 ve 1985 yıllarında WHO Diyabet Uzman Komitesi ve Diyabet çalışma grubu (Diabetes Mellitus. Report of a WHO Study Group) tarafından yenilenmiştir. Bu sınıflandırmayı ve mantığını günümüzün uzman komitesi son dönemde yapılan araştırmalar sonucu elde edilen yeni verilerin ışığında tekrar değerlendirmiş ve NDDG/WHO Diabetes Mellitus sınıflamasında bazı değişiklikler yapılması önerisini getirmiştir (22,23,30). Bu değişikliklerin en önemlileri şunlardır: 1. İnsüline bağımlı Diabetes mellitus (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan Diabetes mellitus (NIDDM) terimleri kullanılmayacaktır. Bunlar hastaların etiyoloji yerine tedavi şekline göre sınıflandırılmasına dayanmaktadırlar ve bu durum karışıklıklara yol açabilir. 2. Tip 1 ve tip 2 diyabet terimleri kalmaktadır, fakat romen rakamlarının kullanımı II rakamının kamuoyunda 11 rakamı ile kolaylıkla karışabileceği için tavsiye edilmemektedir. Tip 1 diyabet pankreatik β-hücrelerinin otoimmün veya bilinmeyen (idiopatik) sebeplerden dolayı oluşan harabiyetinden kaynaklanan ve ketoasidoza eğilim gösteren diyabet şekillerini içermektedir. Non-otoimmün βhücresi hasarı sonucu ortaya çıkan tip 2 diyabettir. 3. Tip 2 diyabet adı ile anılan sınıf en çok rastlanan insülin salgılama cevabında bozukluk ve insülin direnci ile seyreden diyabet şeklini içermektedir. 4. Son yıllarda ortaya atılan “malnütrisyon diyabeti” terimi terk edilmektedir. Çünkü protein malnütrisyonunun diyabetin diğer şekillerinin dışa 10 vurumunu etkileyebildiği kabul edilmiş; fakat kendisinin tek başına diyabete neden olabileceğine dair kanıtlar yeterince anlamlı bulunmamıştır. 5. Bozulmuş glukoz toleransı terimi (Impaired Glucose Tolerance, IGT) sınıflamada kullanılmaya devam edilecektir. Analog olarak açlık kan şekeri düzeyinin kabul edilebilir ara değeri (fasting glucose intermediate stage) bozulmuş açlık kan şekeri değeri olarak adlandırılacaktır (Impaired fasting glucose, IFG). 6. “Gestasyonel diyabet” terimi eski tanıma göre kullanılmaya devam edilecektir. Bu diyabet için geniş kapsamlı taramalar yerine artık selektif taramalar tavsiye edilmektedir. 7. Diyabetin tipini belirlemek her zaman kolay olmayabilir. Çünkü tanı konulduğu andaki durumlar çok büyük değişiklik gösterebilirler. Örneğin hastalığın seyri boyunca metabolik bozukluk ilerleyebilir, gerileyebilir veya hiç değişmeyebilir. Böylece hiperglisemi düzeyi diyabet tipinin etiyopatolojisinden daha çok altında yatan metabolik bozukluğun ağırlığını ve bunun tedavisinin sonucunu göstermektedir. 8. Klinisyenler ve hastalar için hastalığı belli bir diyabet tiplemesine uydurmaktan çok, hipergliseminin patogenezini anlayarak etkili bir tedaviyi düzenlemek ve uygulamak önemlidir. Kısaca metabolik bozukluğun evresi ve ağırlığı (klinik manifestasyon) her zaman en az diyabetin tipi kadar önemlidir ve tedavi ile takip konusunda ilk göz önünde bulundurulması gereken kriterdir (30). Amerikan Diyabet Cemiyetinin 1997 raporuna göre diyabet şu şekilde sınıflandırılır (11,24): 1. Tip 1 Diabetes Mellitus Tip 1 A (immun aracılı) Tip 1 B (idiyopatik) 2. Tip 2 Diabetes Mellitus 3. Diğer Spesifik Tipler Beta hücre fonksiyonundaki genetik hata İnsülin etkisinin görülmesinde genetik hata Ekzokrin pankreas hastalıkları Endokrinopatiler İlaçlar veya kimyasal maddeler 11 Enfeksiyonlar Nadir görülen immun aracılı diyabet formları Diyabetle ilişkili genetik sendromlar 4. Gestasyonel Diabetes Mellitus 2.1.5.1. Tip 1 Diabetes Mellitus a) Tip 1 A (İmmun aracılı diyabet): Tüm diyabet hastalarının % 5 – 10’unu kapsayan ve geçmişte insüline bağımlı diyabet (IDDM) ve jüvenil başlangıçlı diyabet adlarıyla da anılan tip 1 Diabetes mellitus pankreastaki β-hücrelerinin otoimmun hasarına bağlıdır. İmmun hasarın göstergesi, adacık otoantikorları, insülin otoantikorları, glutamik asit dekarboksilaz otoantikorları (GAD65) ve tirozin fosfataz IA-2 ve IA-2β otoantikorlarıdır. Hastaların % 85 – 90’ında otoantikorlardan bir ya da daha fazlası mevcuttur. Tip 1 diyabette β-hücre hasarı bazı bireylerde hızlı ilerlerken (özellikle bebek ve çocuklar); diğer bireylerde (genellikle erişkinler) daha yavaş seyredebilir. Bazı hastalar ilk belirti olarak ketoasidoz ile başvururken, diğer hastalarda açlık kan glukozu düzeyinde hafif bir artış olabilir. Ancak ikinci gruptaki hastalarda enfeksiyon gibi stres faktörleri varlığında hızla hiperglisemi ya da ketoasidoz ortaya çıkabilir. β-hücre rezervinin glisemik regülâsyonunu uzun yıllar koruyabildiği tip 1 Diabetes mellitus vakaları da mevcuttur. Ancak bu hastalarda da, bir süre sonra ekzojen insülin ihtiyacı doğmaktadır. İnsülin sekresyonunun son derece azaldığı bu durum, plazma C-peptid düzeyindeki düşüşle izlenebilir. Otoimmun β-hücre hasarının nedenleri genetik predispozisyon ve halen net olarak tanımlanamamış olan çevresel faktörlerdir. Bu hastalar, aynı zamanda Graves hastalığı, Hashimoto tiroiditi, Addison hastalığı, vitiligo, çölyak hastalığı, otoimmun hepatit, myastenia gravis ve pernisyöz anemi açısından da risk taşımaktadır. b) Tip 1 B (İdiyopatik Diyabet): Bu hastalarda tip 1 diyabetin etiyolojisi bilinmemektedir. Bazılarında kalıcı insülinopeni ve ketoasidoza eğilim gözlenirken otoimmuniteye işaret eden bir kanıt bulunamaz. Tip 1 Diabetes mellitus hastalarının çok küçük bir grubunu oluşturan bu 12 grup hastalar, genellikle Afrika ya da Asya kökenlidir. Hastalarda episodik ketoasidozlar ve ataklar arasında değişken düzeyde insülin yetersizliği görülür. 2.1.5.2. Tip 2 Diabetes Mellitus Geçmişte insüline bağımlı olmayan diyabet (NIDDM) veya erişkin tipi diyabet olarak adlandırılan bu diyabet tipi insülin direnci ve tam bir insülin eksikliğinden daha çok göreceli bir insülin eksikliği gösteren hastalar için kullanılmaktadır. En azından hastalık başlangıcında, sıklıkla da hayat boyu, bu hastalar hayatlarını idame etmek için insüline gerek duymazlar. Her ne kadar spesifık nedenleri bilinmese de, β-hücrelerinin otoimmun yıkımı söz konusu olmamakta ve hastalarda diğer diyabet sebeplerinden hiçbiri bulunmamaktadır. Bu diyabet tipindeki hastaların çoğu obezdir ve sadece obezite nedeniyle belli bir insülin direnci ortaya çıkabilir. Geleneksel vücut ağırlık kriterlerine göre obez olmayan hastaların ise, vücut yağ dağılımları abdominal bölgede yoğunlaşmış bulunabilir. Ketoasidoz bu tip diyabette çok nadiren görülür; genellikle enfeksiyon gibi başka bir stres faktörü varlığında ortaya çıkar. Bu diyabet şekline sıklıkla yıllarca tanı koyulmayabilir. Çünkü hiperglisemi yavaş gelişir ve erken devrelerinde hastanın klasik diyabetik semptomlarının hiçbiri fark edilecek kadar ağır değildir. Bu hastalar makro ve mikrovasküler hastalıklar açısından artmış risk taşırlar. Her ne kadar tip 2 diyabetik hastaların insülin düzeyleri normal veya yüksek bulunsa da, β-hücrelerinin fonksiyonu normal olmadığından, kanlarındaki hipergliseminin insülin düzeylerini daha da yükseltmesi beklenirken bu gerçekleşmez. Böylece, bu hastaların insülin salgılamasında bir defekt olduğu ve mevcut insülin direncini kompanse edecek kadar fazla insülinin salgılanamadığı görülmektedir. İnsülin direnci, kilo kaybı ve/veya farmakoterapi ile gerileyebilir; çok nadir olarak da tamamen kaybolabilir. Tip 2 diyabete yakalanma riski yaş, obezite ve fiziksel aktivite eksikliği nedeni ile artmaktadır. Daha sık olarak daha önce gestasyonel diyabet episodu geçirmiş kadınlarda ve hipertansif veya dislipidemik kişilerde görülmekte ve sıklığı çeşitli ırklarda ve bunların alt gruplarında büyük değişiklikler göstermektedir. 13 Tip 2 diyabetin ortaya çıkması sıklıkla kuvvetli bir genetik predispozisyon ile bağlantılıdır. Fakat bu durum tip 1 diyabetin otoimmun şeklinde daha belirgindir. Tip 2 diyabetin genetik komponenti komplekstir ve henüz net olarak tanımlanamamıştır. 2.1.5.3. Diğer Spesifik Diyabet Tipleri a) Beta hücre fonksiyonundaki genetik hata β-hücre fonksiyonundaki monogenetik defektlere bağlıdır. Genellikle erken başlangıçlı (25 yaşından önce) hiperglisemi ile karakterizedir. Erişkin başlangıçlı genç tip diyabet (MODY) olarak adlandırılır. İnsülin etki mekanizması normal olduğu halde; insülin sekresyonunda azalma ile seyrederler. Otozomal dominant kalıtım söz konusudur. Günümüz itibariyle farklı kromozomlarda yer alan 6 lokusta defekt tanımlanmıştır. En sık rastlanan formu 12. kromozomda yer alan hepatosit nükleer faktör (HNF)-1α ile ilişkili mutasyonlardır. Mitokondrial DNA’daki nokta mutasyonların da, diyabet ve sağırlık ile ilişkili olduğu saptanmıştır. b) İnsülin etkisindeki genetik hata Diyabetin nadir rastlanan bu tipinde insülinin etki mekanizmasında genetik kökenli problemlerle karşılaşılır. İnsülin reseptörü ile ilişkili mutasyonlar, hiperinsülinemiden şiddetli diyabete kadar geniş bir klinik yelpazede kendini gösterir. Bu vakalarda bazen akantosis nigrigans da saptanabilir. Kadın hastalarda virilizasyon ve overlerde irileşme ve kistler bulunabilir. Leprechaunism ve RabsonMendenhall sendromları insülin reseptör geni mutasyonlarına bağlı şiddetli insülin direnci ile seyreden pediatrik sendromlardır. c) Ekzokrin pankreas hastalıkları Pankreasta yaygın hasara yol açan her süreç diyabete neden olabilir. Edinsel nedenler arasında pankreatit, travma, enfeksiyon, pankreatektomi ve pankreas kanseri yer alır. Yeterince yaygın olması durumunda kistik fibroz ve hemokromatosis de β-hücre hasarı ile insülin sekresyonunu etkileyebilir. d) Endokrinopatiler: İnsülin etkisini antagonize eden büyüme hormonu, kortizol, glukagon ve epinefrin gibi hormonların aşırı salgılanması da (örneğin akromegali, Cushing sendromu, glukagonoma, feokromasitoma) diyabete yol açabilir. Bu durum genellikle geçmişte de, insülin sekresyon defekti olan vakalarda görülür. Yüksek 14 seyreden hormon düzeyleri normale döndüğünde, hiperglisemi de sona erer. Somatostatinoma ve aldosteronomaya bağlı hipokalemi de, insülin sekresyonunu inhibe ederek diyabet gelişimine neden olabilir. e) İlaç veya kimyasal maddeler: İnsülin sekresyonunu etkileyen bazı kimyasal maddeler bulunmaktadır. Bu maddeler tek başlarına diyabete neden olmaz. Ancak, insülin direnci olan kişilerde, diyabet gelişimini hızlandırırlar. “Vacor” adlı fare zehiri ve “pentamidin” nadir olarak kalıcı β-hücre hasarına neden olur. Nikotinik asit ve glukokortikoid gibi ilaçlar insülin etkisine engel olabilirler. f) Enfeksiyonlar: β-hücre hasarından sorumlu tutulan bazı virüsler bulunmaktadır. Konjenital kızamıkçık vakalarında diyabet görülmektedir. Bu hastaların çoğunda tip 1 diyabet için karakteristik olan genetik ve immun göstergeler de mevcuttur. Coxackievirus B, sitomegalovirus, adenovirus ve kabakulak virüsü de diyabet gelişimine yol açtığı düşünülen virüslerdendir. g) Nadir görülen immun aracılı diyabet formları: “Stiff-man” (kaskatı adam) sendromu aksial kaslarda sertlik ve ağrılı spazmlarla karakterize bir otoimmun merkezi sinir sistemi hastalığıdır. Hastalarda GAD oto antikor düzeyi yüksektir ve yaklaşık üçte birinde diyabet gelişir. Antiinsülin reseptör antikorları insülin reseptörüne bağlanarak, insülinin hedef dokuya ulaşmasını engeller ve diyabete yol açar. Ancak bu antikorlar bazı vakalarda insülin agonisti olarak işlev görür ve hipoglisemiye neden olur. Anti-insülin reseptör antikorlarına bazen sistemik lupus eritematosusta da rastlanabilir. h) Diyabetle ilişki genetik sendromlar: Bazı genetik sendromlar diyabete eşlik edebilmektedir. Bu grupta, Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu ve diğer bazı sendromlar da yer almaktadır. 2.1.5.4. Gestasyonel Diabetes Mellitus Gestasyonel diyabet, düzeyi ne olursa olsun ilk kez gebelik sırasında saptanan glukoz intoleransı olarak ifade edilir. Verilen tedavi (yalnızca diyet ya da insülin) veya gebelik sonrası diyabetin sürmesinden bağımsız olarak bu tanım kullanılır. 15 Geçmişte saptanmamış olan ve gebelik ile ortaya çıkan glukoz intoleransı da bu tanım kapsamındadır (11,25). 2.1.6. Fizyopatolojisi Diyabetin oluşumunda bilinen birincil sebepler; insülin yokluğu, yetersizliği veya insülin reseptörlerinin insüline direncidir. Bu olayların etiyolojik nedeni henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Diyabetin genetik ve çevresel etkiler sonucu geliştiği kabul görmektedir (37). 2.1.6.1. Glukoz Homeostazının Düzenlenmesi Kan glukoz düzeyleri, karaciğerde glukoz üretimi, insüline bağımlı dokular (yağ ve kas) ve insüline bağımlı olmayan dokularda (beyin, böbrek, eritrosit) glukozun kullanımıyla dengelenir. Bu denge, pankreas hormonları insülin ve glukagon tarafından ayarlanır (37). Kan şekerinin kaynaklarından biri besinlerle alınan karbonhidratlar, diğeri ise karaciğer glikojenidir. Açlık halinde, karaciğer tek kaynaktır. Sağlıklı insanlarda açlıkta karaciğerde glikoneogenez ve glikojenoliz (sırasıyla aminoasitlerden ve glikojenden glukoz yapılması) yoluyla elde edilen glukoz ile harcanan glukoz miktarı arasındaki denge, plazma glukoz düzeylerinin kontrolünü sağlar. Yemek sonrası, karaciğerden glukoz çıkışı ile dokular tarafından alınıp kullanılan glukoz miktarı arasındaki bu denge bozulur. Kandaki glukoz düzeyi yükselir ve bu durumda, pankreas beta hücrelerinden salgılanan insülin glukoz homeostazının devamını üstlenir. İnsülin, karaciğerde glukoz eldesini baskılarken (glikojenolizi ve glikoneogenezi), periferik dokularda yağ ve kaslarda glukozun alınımını ve kullanımını arttırır (27,37). 2.1.6.2. Tip 1 Diabetes Mellitus ve etiyopatogenezi Tip 1 DM, 16 yaş altında en sık görülen tip olmasına rağmen, tüm diyabetlilerin yaklaşık %5–10’ unu içermektedir. Ancak tip 2 diyabetli erişkin vakaların bir kısmının gerçekte geç ortaya çıkan otoimmun diyabet (late-onset veya latent autoimmune diabetes in adults, LADA) olduğu göz önüne alınırsa tip 1 diyabet vakalarının, tüm diyabet tiplerinin %15–20’sini kapsadığı ortaya çıkmaktadır (38). 16 İnsülitis (Tip 1 diyabet başlangıcında pankreasın langerhans adacıklarının inflamatuar görünüşü) halinin başlıca göstergesi adacık hücre antikorları (islet cell autoantibodies, ICA), insülin otoantikorları (IAA), protein tirozin fosfataza karşı otoantikorlar IA-2 ve IA-2β antikorları ve glutamik asit dekarboksilaz antikorları (GADA)’dır. Otoimmun tip (tip1a), Tip 1 diyabetin en sık görülen (Avrupa’da yaklaşık Tip 1 DM vakalarının %90’ı) şeklidir. Non-otoimmun Tip 1 b ise yaklaşık %10’unu oluşturmaktadır (39). Tip 1 DM etiyolojisinde genetik, çevresel ve otoimmun faktörler rol oynamaktadır. Bunlar: Genetik Yatkınlık; Tip 1 diyabete olan genetik yatkınlık, 6. kromozomun kısa kolundaki MHC (Major Histocompatibility Complex) içinde yer alan HLA (Human Leukocyte Antigen) genleriyle yakından ilişkilidir. HLA’lar, kendilerini kodlayan genler içinde, polimorfizm sayesinde ileri derecede değişkenlik gösteren hücre yüzey glikoproteinleri’dir. Tip 1 diyabetlilerin % 95’inden fazlasında HLADR3 ve/veya DR4 bulunurken, diyabetik olmayan kişilerin sadece %50’sinde bulunmaktadır. Klas II HLA’lar, T helper lenfositlere yabancı antijenleri ve vücudun kendi antijenlerini sunarak otoimmun süreçte anahtar bir rol oynarlar. Klas II antijenlerin gen yapısındaki aminoasitlerin değişimleri sonucunda oluşan DQB1 gen polimorfizmleri, β hücrelerine ait otoantijenlerin alınma ve sunulmalarını etkileyebilir. Bu süreç, β hücrelerine karşı olan immun saldırıyı başlatan T lenfositler için kritik bir adımdır. Tip 1 diyabete genetik yatkınlık, en yakın olarak HLADRB1*03.DQ2 ve HLA-DRB1*04.DQ8 haplotipleri ile ilişkili iken; bunun aksine HLA-DQ6 molekülü ise, hastalığa karşı koruyucudur (40). Çevresel Faktörler; Kimyasal maddeler, virüsler, gıdalar gibi çeşitli çevresel faktörler genetik yatkınlığın da birlikteliğiyle diyabet gelişimini etkilemektedir. Virüsler, doğrudan sitolitik etkiyle veya otoimmun olayı tetikleyerek beta hücre hasarına yol açarlar. Özellikle kabakulak, rubella, sitomegalovirüs, coxsackie ve retrovirüs gibi enterovirüslerin Tip 1 diyabete yol açabileceği gösterilmiştir. Konjenital Rubella sendromlu hastaların %10–20’sinde enfeksiyondan 5–25 yıl sonra otoimmun diyabet görülmektedir (41,42). 17 Otoimmunite; 1970’li yıllardan beri Tip 1 diyabetin otoimmun etiyopatogenezi olduğu bilinmektedir. Beta hücrelerine karşı otoantikorların varlığı, çoğu hastada pankreasta lenfoplazmositer infiltrasyonun görülmesi, hastalığın diskordan monozigotik ikizlerden yapılan pankreas transplantasyonundan sonra tekrar görülmesi ve immunosupresif tedaviye duyarlılığı patogenezi destekleyen bulgulardır (43). Otoimmun etiyolojinin diğer bir göstergesi Tip 1 DM’ nin Hipotiroidi, Graves Hastalığı, Otoimmun Poliglandüler Sendrom I ve II, Pernisyoz Anemi, Addison ve Çöliak hastalığı gibi diğer otoimmun hastalıklarla birlikte görülmesidir (44). 2.1.6.3. Tip 2 Diabetes Mellitus ve etiyopatogenezi Tip 2 diyabet genetik ve çevresel etkiler sonucu gelişen karışık etiyolojili heterojen bir hastalıktır. Tip 2 diyabetin merkezinde insülin direnci ve insülin sekresyonunda anormallik vardır. Primer kusur hakkında tartışma varsa da, çalışmaların çoğu insülin direncinin insülin sekresyon kusurundan önce olduğu görüşünü desteklemektedir. Tip 2 diyabet’in tek yumurta ikizlerinde geçiş sıklığı %70–90 arasındadır. Ebeveyninde tip 2 diyabet olanlarda diyabet riski artmıştır; anne ve babanın her ikisinde de tip 2 diyabet varsa çocuklarda diyabet ortaya çıkma riski %40’a kadar yükselir (45). Tip 2 diyabet üç patofizyolojik anormallik ile karakterizedir (45). Bunlar; 1) Çevresel insülin direnci 2) Bozulmuş insülin sekresyonu 3) Karaciğerde glukoz üretiminde artış 1) Çevresel insülin direnci; İnsülinin çevresel hedef dokularda (özellikle karaciğer ve kas) etkin fonksiyon yeteneğindeki azalma insülin direncinin nedenidir. Bu durum, tip 2 diyabetin belirgin bir özelliğidir. Dolaşımdaki normalin üzerindeki insülin düzeyleri plazma glukozunu normal düzeylere indireceği için bu direnç görecelidir. İnsüline olan direnç, insüline duyarlı dokularda glukoz kullanımını bozar ve hepatik glukoz çıkışını artırır. Her iki etki de, diyabetteki hiperglisemiye katkıda bulunur. Hepatik glukoz çıkışında artış öncelikle açlık plazma glukozundaki yükselmeyi etkilerken, çevresel glukoz kullanımındaki azalma postprandiyal (tokluk) hiperglisemisine neden olur. 18 Tip 2 diyabet’te insülin direncinin kesin mekanizması açıklanamamış olsa da iskelet kasında insülin reseptör düzeyleri ve tirozin kinaz aktivitesi azalmıştır. Ancak bu değişikliklerin primer bir kusur olmasından ziyade, hiperinsülinemiye sekonder olması daha muhtemeldir. Bu nedenle insülin direncinde postreseptör kusurların öncelikli rol oynadığına inanılmaktadır (Şekil–1). İnsülin direnci patogenezindeki diğer bir kusur PI–3 kinaz sinyalizasyon kusurudur. Bu kusur diğer anormalliklerle birlikte, GLUT4’ün plazma membranına translokasyonunun azalmasına neden olmaktadır (45). Şekil–1: İnsülinin sinyal transdüksiyon yolu. İnsülin reseptörünün intrensek tirozin kinaz aktivitesi vardır ve insülin reseptör substrat proteinleri (IRS ve Shc) ile etkileşir. Birçok kısa protein bu hücresel proteinlere bağlanır ve insülinin metabolik etkilerini başlatır (GrB-2, SOS, SHP-2, p65, p110 ve PI 3kinaz). İnsülin glukoz transportunu, GLUT4 glukoz taşıyıcılarını içeren intraselüler veziküllerin plazma membranına translokasyonunu sağlayan PI 3-kinaz aracılığıyla arttırır (45). 2) Bozulmuş insülin sekresyonu; Tip 2 diyabet’te insülin sekresyonu, başlangıçta normal glukoz toleransını devam ettirmek için insülin direncine cevap olarak artar. Başlangıçta insülin sekresyon kusuru hafiftir ve glukozla stimüle edilen insülin sekresyonu için seçicidir. Arginin gibi glukoz dışındaki insülin salınımı stimülanları için korunmuştur. İnsülin sekresyon kusuru, nihai olarak ciddi yetersiz insülin sekresyonu durumuna ilerler. Bir miktar endojen insülin sekresyonu devam eder. Ancak sekrete edilen miktar aynı plazma glukoz konsantrasyonundaki normal kişilerde sekrete edilenden azdır (45). 19 Tip 2 diyabetin gelişmesinde insülin direnci ve insülin salgısı birbirini dengelemeye çalışır. İnsülin salgısı direnç karşısında yetersiz kaldığında IGT ve sonunda diyabet ortaya çıkar (46). Uzun süreli tip 2 diyabette adacık amiloid polipeptidi olan amilin beta hücreleri tarafından salınır ve pankreas adacıklarında yoğun bir şekilde birikir. Bu birikim beta hücresi kaybına neden olabilir. Sürekli kanda glukoz ve serbest yağ asitlerinin yüksekliği beta hücresi üzerine etki ederek, yaygın adı ile glikotoksisite ve lipotoksisite yolu ile tip 2 diyabet oluşumuna katkıda bulunmaktadır (45). 3) Karaciğer glukoz üretiminde artış; Karaciğer açlık dönemleri süresince iskelet kası ve yağ dokusundan gelen substratları (alanin, laktat, gliserol ve yağ asidleri) kullanarak glikojenoliz ve glukoneogenez ile plazma glukoz düzeyini sürdürür. İnsülin, glukozun hepatik glikojen olarak depolanmasını sağlar ve glukoneogenezi suprese eder. Tip 2 diyabette karaciğerdeki insülin direnci, hiperinsülineminin glukoneogenezi baskılamada yetersiz kalması nedeniyle meydana gelir. Bu durum açlık hiperglisemisi ve postprandiyal durumda karaciğerde glukoz depolarında azalma ile sonuçlanır. Hepatik glukoz üretiminde artış diyabetin erken döneminde ortaya çıkar ancak insülin sekresyon anormallikleri ve çevresel insülin direnci başlamasından sonra olması muhtemeldir (45). 2.2. DİABETES MELLİTUSUN KOMPLİKASYONLARI Akut ve kronik olmak üzere ikiye ayrılır (29); I. Akut (Acil-Metabolik) komplikasyonlar 1. Diyabetik ketoasidoz 2. Hiperozmolar nonketotik koma 3. Hipoglisemi 4. Laktik Asidoz II. Kronik (Dejeneratif-vasküler) komplikasyonlar 1. Makrovasküler komplikasyonlar a. Koroner kalp hastalıkları b. Serebrovasküler hastalıklar c. Periferik arter hastalığı 20 2. Mikrovasküler komplikasyonlar a. Diyabetik nefropati b. Diyabetik retinopati c. Diyabetik nöropati III. Diğer patolojiler a. Gastrointestinal (gastroparezi, diyare) b. Genitoüriner (üropati, seksüel disfonksiyon) c. Dermatolojik d. Kemik ve mineral metabolizma bozuklukları e. Diyabetik ayak f. Psikolojik problemler ve psikiyatrik bozukluklar 2.2.1. Diabetes Mellitusun Akut Komplikasyonları 2.2.1.1. Diyabetik Ketoasidoz Diyabetik ketoasidoz (DKA) insülin eksikliğinin neden olduğu, acil insülin ve intravenöz sıvı tedavisi gerektiren, ciddi kontrolsüz bir diyabet durumudur. Hiperglisemi, hiperketonemi ve metabolik asidozla karakterizedir. DKA’nın batılı ülkelerde hesaplanan mortalite oranı %5–10 civarındadır. Tipik olarak tip 1 diyabetik genç hastalarda görülmesine rağmen bazı özel durumlarda (enfeksiyonlar, travma, ameliyat, vs.) tip 2 diyabetik hastalarda da görülebilir (47). 2.2.1.2. Hiperozmolar Nonketotik Koma Hiperozmolar nonketotik koma (HHNS), ketoasidoz olmaksızın kademeli olarak gelişen belirgin bir hiperglisemi (plazma glukozunun > 630 mg/dl), hiperozmolarite, dehidratasyon ve prerenal üremi ile karakterize bir komplikasyondur. Genellikle tip 2 diyabeti olan orta yaşlı veya yaşlı hastalarda görülürken, olguların %25’inde daha önceden konulmuş bir diyabet tanısı yoktur. Ketozisin görülmemesinin sebebi tam olarak açıklanamamıştır. Ancak, hiperozmolaritenin lipolizi baskılamış olması ve endojen insülin salınımının korunmuş olması bu durumu kısmen açıklayabilir. HHNS göreceli olarak daha az sıklıkta görülür. Fakat özellikle yaşlılarda %15 gibi yüksek bir mortalite oranı vardır (47). 21 2.2.1.3. Hipoglisemi Diyabetin en sık görülen akut komplikasyonudur. Diyabetik bireylerde hemen daima insülin veya sülfonilüre tedavilerinin yan etkisi olarak ortaya çıkar. Diyabet kontrol ve komplikasyon çalışmasında (DCCT) tip 1 diyabetiklerde mikrovasküler komplikasyonların azaltılmasında en büyük etkenin sıkı metabolik kontrol olduğu, ancak bu hedefe varılırken karşılaşılan en sık görülen komplikasyonlardan birinin de hipoglisemi olduğu anlaşılmıştır. Hipoglisemi masum bir komplikasyon olmayıp kalıcı nörolojik sekellere sebep olabilir. Trombosit agregasyonunu arttırarak diyabetin vasküler komplikasyonlarını daha da ağırlaştırabilir (48). Tip 1 diyabette insülin tedavisi süresince, hastaların %10’unda, yılda en az bir kez ciddi hipoglisemik atak görülür. Bu oran, yoğun insülin tedavisi görenlerde üç katına kadar çıkabilir. Tip 2 diyabetlilerin tedavisinde hipoglisemi oranları daha düşük olup, görülme sıklığı insülin tedavisi ile % 2,5/yıl ve sülfonilürelerle % 0,5/yıldır (47). 2.2.1.4. Laktik Asidoz Serum laktat ve hidrojen iyonlarının artmasına bağlı gelişen metabolik asidoz tablosudur. Diyabetik ketoasidozda vakaların yaklaşık %10-15’inde kan laktat düzeyi 5 mmol/L’yi aşabilmektedir. Genellikle ağır doku hipoksisi olan vakalarda ortaya çıkar. Bazen biguanid türevi ilaçlar, salisilat, sodyum nitroprussid, etanol kullanımı da laktik asidoza yol açabilir (48). 2.2.2. Diabetes Mellitusun Kronik Komplikasyonları Kronik hiperglisemi diyabetik komplikasyonların gelişmesinde önemli bir etiyolojik faktör olmakla birlikte hangi mekanizma ile hücre ve organ disfonksiyonuna yol açtığı tam olarak bilinmektedir. Diyabette hipergliseminin kronik komplikasyonlara nasıl yol açabileceğini açıklayan üç farklı mekanizma ileri sürülmektedir. Bu mekanizmalar; a. İleri glikasyon son ürünlerinin yapımının artması b. Sorbitol yolu aktivitesinin artması c. Protein kinaz C aktivasyonunun artması 22 a. İleri glikasyon son ürünlerinin yapımının artması Artan intraselüler glukozun hücresel proteinlerin nonenzimatik glikasyon yoluyla ileri glikasyon son ürünleri (advanced glucation end products, AGE) oluşumuna yol açmasıdır. Nonenzimatik glikasyon, glukozun proteinlerin amino grubu ile etkileşmesi sonucu gelişir. AGE’nin proteinlere (kollajen, ekstraselüler matriks proteinleri) çapraz bağlandığı, aterosklerozu hızlandırdığı, glomerüler disfonksiyona katkıda bulunduğu, nitrik oksit (NO) sentezini azalttığı, endotel disfonksiyonunu indüklediği ve ekstraselüler matriks bileşimi ve yapısını değiştirdiği gösterilmiştir. Serum AGE düzeyleri glisemi düzeyi ile koreledir ve glomerüler fitrasyon hızı azaldıkça AGE birikimi artmaktadır (45). b. Sorbitol yolu aktivitesinin artması İntraselüler glukoz öncelikle fosforilasyon ve takiben glikoliz ile metabolize olur, ancak intraselüler glukoz yükseldiği zaman, glukozun bir bölümü aldoz redüktaz enzimi tarafından sorbitole dönüştürülür. Yüksek sorbitol konsantrasyonları hücresel fizyolojiyi farklı yönlerde etkiler (miyoinozitolde azalma ve redoks potansiyelinde değişiklik) ve hücresel disfonksiyona yol açar (45). c. Protein kinaz C aktivasyonunun artması Hipergliseminin, protein kinaz C (PKC)’nin bazı izoformlarının aktivasyonuna yol açan diaçilgliserol oluşumunu arttırdığı ileri sürülmüştür. PKC ise, endotelyal hücrelerde ve nöronlarda fibronektin, tip IV kollajen, kontraktil proteinler ve ekstrasellüler matriks proteinleri genlerinin traskripsiyonunu değiştirerek diyabetik komplikasyonlara yol açan çeşitli olayları etkilemektedir (45). 2.2.2.1. Makrovasküler Komplikasyonlar Diyabetli hastalarda koroner kalp hastalığı, inme ve periferik damar hastalığı sıklıkları 2–4 kat kadar artar. Tip 2 diyabette ölümlerin en sık sebebi (%75 kadar) kardiyovasküler hastalıklardır. Diyabette makrovasküler gelişim açısından kadın erkek farkı tespit edilmemiştir. Özellikle diyabetli kadınlar kardiyovasküler hastalığa karşı olan normal premenstrüel korumalarını kaybetmişlerdir (47). Diyabetli hastalarda ateroskleroz daha erken yaşlarda ortaya çıkmakla birlikte multisegmenter tutulumlu ve daha yaygındır (29). 23 Diyabetik hastalarda kardiyovasküler hastalık sıklığı yüksektir. Framingham Kalp Çalışması diyabette periferik vasküler hastalık, konjestif kalp yetersizliği, koroner arter hastalığı, miyokart infarktüsü ve ani ölüm gibi birçok kardiyovasküler hastalıkta artış ortaya koymuştur. Amerikan Kalp Derneği (AHA) kardiyovasküler hastalık için diyabeti, sigara, hipertansiyon ve hiperlipidemi ile aynı kategoriye koyarak major risk faktörü olarak tanımlamıştır. Morbidite ve mortalitede artış hiperglisemi ve diğer kardiyovasküler risk faktörlerinin bir araya gelmesi ile ilişkili gözükmektedir. Bilinen diğer kardiyovasküler risk faktörleri kontrol edildikten sonra, tip 2 diyabet kardiyovasküler ölüm hızını erkekte iki, kadında dört kat arttırır. Diyabette makrovasküler hastalık için risk faktörleri dislipidemi, hipertansiyon, obezite, fiziksel aktivitede azalma ve sigaradır. Diyabetik popülasyona özgü ilave risk faktörleri mikroalbüminüri, açık proteinüri, serum kreatinin yüksekliği ve trombosit fonksiyonunda bozukluktur. Yüksek serum insülin düzeylerinin yansıttığı insülin direnci, diyabetik ve nondiyabetik bireylerde kardiyovasküler komplikasyon riskinde artış ile ilişkilidir (45). İnsülin direnci olan bireylerde ve tip 2 diyabetiklerde plazminojen aktivatör inhibitör (PAI-1) ve fibrinojen düzeyleri yükselmiştir. Yükselen bu maddeler koagulasyon sürecini arttırarak ve fibrinolizi bozarak tromboza yatkınlık geliştirirler (45,47). 2.2.2.2. Mikrovasküler Komplikasyonlar 2.2.2.2.1. Diyabetik Retinopati ABD’de 20–74 yaş arasında yeni tanı konmuş körlüğün en sık nedenidir ve her yıl diyabetik retinopatiye bağlı olarak 12000–24000 vakada görme kaybı gelişmektedir. Tip 2 diyabette 20 yıllık hastalık süresi sonrası olguların %60'ından fazlasında çeşitli oranlarda diyabetik retinopati gelişmektedir. Diyabetik retinopatinin seyri üç evrede değerlendirilir. Nonproliferatif dönemde hasta semptomatiktir. Preproliferatif dönemde görme kusuru başlarken proliferatif dönemde ileri derecede görme kusuru ve körlük ortaya çıkar. Proliferatif şekli tip 2 diyabette 15 yıllık hastalık süresinden sonra %15 – 20 oranında görülür. Diyabetik retinopatinin önlenmesi iyi ayarlanmış glisemi ve düzenli klinik (fundoskopi) kontroller ile mümkündür. Tedavisi laser fotokoagülasyan, vitroretinal mikrocerrahi girişimler ve endolazer fotokoagülasyondur (45,49,50,51,52,53,). 24 2.2.2.2.2. Diyabetik Nefropati ABD’de yeni tanı konan son dönem böbrek yetmezliği vakalarının %44’ü diyabetik nefropatiye bağlıdır. 20 yıllık diyabet süresinden sonra tip 2 diyabette %15–20 oranında görülür. Proteinüri (mikroalbüminüri: idrarda protein miktarı >20µg/dak; proteinüri: idrarda protein miktarı >150mg/24 saat) ile başlar ve renal fonksiyon kaybının ilerlemesi ile progresif diyabetik nefropati ve üremi tablosu gelişir. Diyabetik nefropatide ideal düzeylerde tutulan glisemi, proteini ayarlanmış diyet (0.8g/kg/gün) ve ACE-inhibitörleri ile antihipertansif tedavi mikroalbiminürinin gelişmesini geciktirmekte, mevcut mikroalbuminürinin ise, klinik proteinüriye dönüşmesini önlemektedir. Hemodiyalizin tedavide yeri tartışmalıdır, hastanın genel durumu uygun olduğu vakalarda daha çok renal transplantasyon üzerinde durulmaktadır (49, 50, 54, 55). 2.2.2.2.3. Diyabetik Nöropati Periferik ve otonomik nöropati, diyabetin en sık görülen komplikasyonunu oluşturmaktadır. Tip 2 DM vakalarının bazıları doktora ilk defa nöropati ile başvurabilir. Diyabet tanısı konulduğunda hastaların %10’unda nöropati bulunurken ilerleyen yıllarda, örneğin 20 yılın sonunda bu oran %50’ye ulaşmaktadır (56). 2.2.2.2.4. Diyabetik Ayak Travma dışı nedenlere bağlı alt ekstremite amputasyonlarının % 60’ı diyabetle ilişkilidir. Nondiyabetik kontrol grupları ile kıyaslandığında diyabetiklerde ayaklarda gangren 20 kez daha sık görülmektedir. Etiyopatogenezinden iskemi, periferik nöropati ve sekonder enfeksiyonlar sorumludurlar. Sigara kullanımının olumsuz etkisi bildirilmektedir. Tanı anamnez ve fizik muayene sonucu konulmaktadır (49, 57). 2.3. DİYABET TEDAVİSİNDE GENEL YAKLAŞIM Diyabet tedavisinde esas amaçlar mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlardan korunmak, tedavinin yan etkileri ve hiperglisemi ile ilişkili semptomlardan kaçınmak olmalıdır. Tedavinin spesifik amaçları ise; 1) semptomların yok olması, 2) glisemik kontrolün optimize edilmesi, 3) kabul edilebilir vücut ağırlığına gelmek ve bunu sürdürmek, 4) kan basıncı kontrolünü 25 sağlamak, 5) optimal lipid parametrelerini sağlamak, 6) mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonların belirlenmesi, korunması ve tedavisi, 7) optimal genel sağlık ve iyilik halinin sağlanmasıdır (58). 2.3.1.Tip 2 Diyabet Tedavisi Tavsiye edilen tedavi çeşitleri; arzu edilen vücut ağırlığına ulaşmak için glukoz ve lipid parametrelerinin medikal beslenme tedavisi ile iyileştirilmesi, glukoz kontrolü ve kardiyovasküler sağlık için fiziksel aktivite ve farmakolojik girişimlerdir. Tedaviyi hastanın yaşı, birlikte olan hastalıkları, yaşam tarzı, ekonomik sınırlamaları, kendi kendini tedavi edebilme becerisi ve hastanın motivasyon düzeyine göre bireyselleştirmek önemlidir. Dikkate alınacak temel tedavi basamakları aşağıda sıralanıştır; 1-Eğitim, 2-Beslenme, 3-Egzersiz ve 4-Farmakolojik Girişimler 1-Eğitim: Tip 2 diyabetin başarılı tedavisi için hastanın kendine bakım alışkanlıklarını arttıracak hasta eğitimi şarttır. Diyabetli tüm hastalar tedavisiz kaldıkları zamanki riskleri bilmeli, bunun yanında uygun kan şekeri ölçme teknikleri, diyet uyumu, egzersiz ve ilaçlarla ilgili bilgilendirilmelidir. Diyabet kontrolü sürecinde oluşabilecek komplikasyonlar hakkında aydınlatılmalıdır. 2-Beslenme: Tip 2 diyabetli hastaların tedavi planı içinde medikal beslenme tedavisi gerekli bir elemandır. Diyabetli olan hastaların %80-90’ı obezdir; dolayısıyla kilo vermek primer tedavi amacıdır. Kalorinin sınırlanması ile kilo vermeden önce bile plazma glukoz seviyesinde azalma sağlanabilir. Normal ağırlıklı diyabetli hastalar o andaki kilolarını korumak için yeterli kalori almalılardır ve besin alımlarını kan şekerini optimize etmek için gün içine yaymaları gereklidir. Diyetin besin içeriği (yağ, protein, karbonhidrat vb.) bireyselleştirilmelidir. Postprandiyal kan glukozu cevabında karbonhidratların büyük etkisi vardır. Bu nedenle diyetin etkinliğini maksimize etmek için yemek ve atıştırmada karbonhidrat hedefi koymak en iyi yollardan biridir. 3-Egzersiz: Tip 2 diyabetli hastaların büyük çoğunluğunda egzersiz tedavinin gerekli bir parçasıdır. Egzersiz glisemik kontrolde iyileşme, kan basıncında azalma, kilonun korunması veya verilmesi, dislipidemi ve kardiyovasküler risk göstergelerinde iyileşme ile sonuçlanır. Her hasta için bireyselleştirilmiş günlük 26 egzersiz önemlidir. Canlı yürüyüşten daha fazla ağırlıktaki egzersiz türleri için kardiyovasküler olumsuz etkilerin ve komplikasyonlarının taranması gereklidir. 4-Farmakolojik Girişimler: Diyet değişikliği, egzersiz, yeterli eğitim ve çabaya rağmen normal veya normale yakın glukoz düzeyi sağlanamıyorsa farmakolojik tedavi uygulanması gereklidir. Farmakolojik girişim diyet veya egzersizin yerine geçemez ancak onlarla birlikte uygulanabilir. Anti-diyabetik ilaç seçimi hastanın kişisel tercihleri, birlikte olan diğer hastalıkları, tedavi hedefleri, hastanın kendine bakım yeteneği, sosyal destek ve ekonomik durumuna göre bireyselleştirilmelidir. Oral Anti-diyabetik ilaçlar; a-Sülfanilüreler: Pankreas β hücrelerini uyararak daha fazla insülin salınımına yol açarlar. b-Biguanidler: (Metformin) Hepatik glukoz üretimini azaltır ve periferik doku reseptörlerinde insülin etkisini potansiyalize ederek glukoz metabolizmasını düzenlerler. c-Alfaglukozidaz enzim inhibitörleri: Karbonhidratların barsaktan emilmesini geciktirirler. d-Thiazolidinediyonlar (TZD): Primer olarak yağ ve karaciğerde insülin etkisini arttırırlar. İnsülin tedavisi; tip 2 diyabette görülen relatif insülin yetersizliğini düzelten insülin tedavisi çoğu hastada tatminkâr kontrol sağlar. Bazı hastalarda ise ciddi insülin direnci olduğu için yüksek miktarda insülin ihtiyacı olabilmektedir. Diyabet tedavisinde, insülin tedavisinin glukozun azaltılması ve komplikasyon riskinin azaltılmasında en etkili ve geçerli tedavi olduğu tartışmalıdır. Belirgin hiperglisemi (> 300 mg/dl) veya semptomatik hiperglisemide, gebelikte ve hastanede yatış sırasında tercih edilmelidir (58). 2.3.2. Tip 2 Diyabetin Tedavi Hedefleri Tip 2 diyabeti olan hastalarda iki ana tedavi hedefi vardır. Bunlar komplikasyonları önlemek ve semptomlardan korunmak veya azaltmaktır. Diyabet hastalığı glukoz metabolizmasındaki anormallikler olarak tanımlansa da, özellikle tip 2 diyabet düşünüldüğünde bu tip hastaların çoğu kalp krizine, inme veya bunların sonuçlarıyla karşı karşıya geldikleri için kan şekerinin ve lipidlerinin agresif tedavisi, sigaranın bırakılması ve antiagregan ilaçların kullanılması en önemli noktalardır. Glukozun kontrolü kardiyovasküler riski, diyabetik retinopati, nefropati ve nöropatinin gelişmesini ve ilerlemesini azalttığı için önemlidir (58). Halen geniş 27 çapta kabul gören erişkin diyabetlilerde önerilen metabolik hedefler Tablo–3 de özetlenmiştir. Referans ADA HbAıc (%) < 6.0* < 7.0 Açlık plazma glukozu < 100 < 90–130 Postprandiyal plazma glukozu ± < 140 < 180 < 120/80 < 130/80 LDL kolesterol § < 150 < 100 Trigliserid < 150 < 150 HDL kolesterol > 40 > 40 Glisemik Kontrol Kan basıncı Tablo–3: Erişkin Diyabetlilerde Tedavi Hedefleri (58,59,60). *Diyabetli olmayan kişilerde referans değerler DCCT-dayalı ölçümde %4-6 nondiyabetik değerdir. ± Postprandiyal glukoz ölçümleri yemeğin başlangıçından 2 saat sonra (diyabetli hastaların çogunda tepe yaptığı düzey) yapılmalıdır. § Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Erişkin Tedavi Paneli III (NCEP-ATP III) klavuzu hastalarda trigliserid düzeyi ≥ 200 mg/dl, “non-HDL kolesterol” (total kolesterol eski HDL) kullanımını önermektedir. Hedef < 130 mg/dl’dir ve kadınlarda HDL hedefi 10 mg/dl arttırılması önerilmektedir. 2.3.3. Glisemik Kontrol Uzun dönem glisemik kontrolün diyabetin mikrovasküler veya nöropatik komplikasyonları önlediği veya iyileştirdiği bir seri klinik çalışmada gösterilmiştir. Diyabet Kontrol ve Komplikasyon Çalışması (DCCT) tip 1 diyabette retinopati, nefropati ve nöropatinin ilerlemesinin glisemik kontrolle yavaşlatıldığını göstermiştir. İngiltere Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS) yeni başlayan tip 2 diyabetik hastalarda yaşam tarzı modifikasyonlarının yanında metformin, sülfonilüre ve insülin gibi yoğun tedavinin kullanılmasıyla glisemik kontrolde iyileşme ve buna paralel olarak komplikasyon gelişim risklerinde azalmayı ortaya koymuştur (Tablo– 4). Her iki çalışmada da daha yoğun tedavi edilen grubun ortalama glike hemoglobin A1c’si yaklaşık %7’dir; dolayısıyla diyabetli hastalarda HbAıc < %7 hedefi alınmıştır, çünkü bu glisemik kontrol seviyesinde relatif riskler ve yararlar ortaya konmuştur. Dolayısıyla HbAıc normale ne kadar yakın ise komplikasyon riski o derece düşüktür. Sonuç olarak yapılan çalışmalar, özellikle mikrovasküler 28 komplikasyonların gelişme riskinin glisemik kontrol derecesi ile yakından ilişkili olduğunu ortaya koymuştur (29,58,61,62,63). Tip 1 Diyabet (DCCT) Tip 2 Diyabet (UKPDS) Retinopati riski %35 azalır Diyabete bağlı ölüm %25 azalır Nefropati riski %24–44 azalır Tüm nedenlere bağlı mortalite %7 azalır Nöropati riski % 30 azalır Miyokard infarktüsü riski %18 azalır - Mikrovasküler Kompl. riski %35 azalır DCCT Research Group. NEJM 1993: 977 UKPDS Group. Lancet 1998:352:837 Tablo–4: HbAıc’yi %1 düşürmenin komplikasyon gelişme riskine etkisi (29,61,62). DCCT ve UKPDS çalışmasının sonuçları kronik hipergliseminin diyabetik mikrovasküler komplikasyonların patogenezinde nedensel bir rol oynadığı fikrini desteklemektedir. Bu dönüm noktası tarzındaki çalışmalar metabolik kontrolün değerini kanıtlamış ve diyabetin tüm formlarında yoğun glisemik kontrolün ve tip 2 diyabette erken tanı ve sıkı kan basıncı kontrolünün önemini göstermiştir (45). 3.TANISAL YETERLİLİK 3.1. Tanım Tanısal yeterlilik veya doğruluk, bir klinik testin sınıflandırma aracı olarak, en temel özelliğidir. Bir testin değişik sağlık durumlarını (sağlık/hastalık veya bening/maling gibi) ayırt etmede vermiş olduğu bilginin kalitesidir ve ayırt etme özelliğinin ölçütüdür. Bir testin önce tanısal yeterliliği açıklanmalıdır, çünkü bir test yukarıda bahsedilen ayırımları yapamaz ise hasta için yararlı değildir (64). 3.2. Tanısal Yeterlilik için Kullanılabilen Ölçütler 3.2.1. Tanısal Duyarlılık ve Özgüllük Tanısal Duyarlılık (Sensitivite), aranan hastalığın hastada bulunması durumunda test sonucunun pozitif olma olasılığıdır. Gerçek pozitif sonuç sayısı, pozitif olması gereken sonuç sayısı (hasta sayısı) ile karşılaştırılarak bulunur. Gerçek Pozitif Duyarlılık (%) = --------------------------------------------- x 100 Gerçek Pozitif + Yalancı Negatif 29 Tanısal Özgüllük (Spesifite), aranan hastalığın hastada bulunmaması durumunda test sonucunun negatif olma olasılığıdır. Gerçek negatif sonuç sayısı, negatif olması gereken sonuç sayısı (hasta olmayanların sayısı) ile karşılaştırılarak bulunur. Gerçek Negatif Özgüllük (%) = ---------------------------------------------- x 100 Gerçek Negatif + Yalancı Pozitif 3.2.2. Önceden Tahmin Değeri (Prediktif Değer) Laboratuar testinin uygulanmakta olduğu topluluktaki, hastalığın yaygınlık oranına (prevalansına) göre, testin doğru tanı koydurma olasılığıdır. Pozitif (+) Prediktif Değer (PPD), testin uygulandığı toplulukta pozitif sonucu olanların gerçekte hasta olma olasılıklarıdır. Yaygınlık oranı ve özgüllük pozitif prediktif değeri etkileyen parametrelerdir. Topluluktaki Gerçek Pozitiflik Oranı (GPO) Pozitif Prediktif Değer (%) = ------------------------------------------------------- x 100 GPO + Topluluktaki Yanlış Pozitiflik Oranı Negatif (-) Prediktif Değer (NPD), testin uygulandığı toplulukta negatif sonucu olanların gerçekte hasta olmama olasılığıdır. Yaygınlık oranı ve duyarlılık negatif prediktif değeri etkileyen parametrelerdir. Topluluktaki Gerçek Negatiflik Oranı (GNO) Negatif Prediktif Değer (%) = ------------------------------------------------------- x 100 GNO + Topluluktaki Yanlış Negatiflik Oranı 3.2.3. Olabilirlik Oranı (Likelihood Ratio, LR) Pozitif olabilirlik oranı (+ LR), gerçek pozitif (sensitivite) hızının yanlış pozitif hızına (1-spesifite) oranıdır. Sensitivite Pozitif olabilirlik oranı = -------------------(1-Spesifite) 30 Negatif olabilirlik oranı (- LR), yanlış negatif hızının (1-sensitivite) gerçek negatif hızına (spesifite) oranıdır. (1-Sensitivite) Negatif olabilirlik oranı = -------------------Spesifite Olabilirlik oranları, hasta olanların hasta olmayanlara göre kaç kat beklendiği gibi olacağını ifade eder. LR, düşünülen durumun gerçekten var olması (LR>1) veya var olmaması (LR<1) konusunda testin gücü hakkında bilgi verir. Genel bir ifadeyle, LR’leri 10’dan büyük veya 0,1’den küçük olan testler klinik olarak yararlıdır. LR’leri kullanmanın avantajı, hastalık prevalansı değişimine karşı stabil olmalarıdır (65). 3.3. Tanısal Yeterliliğin Eğrilerle Gösterilmesi Klinik laboratuvarlarda kullanılan testlerin performansının değerlendirilmesinde ROC (Relative Operating Characteristic – Nispi İşlemleme Özelliği) eğrileri değerli bilgiler sunmaktadır. ROC eğrileri olası tüm duyarlılık ve özgüllük çiftlerinin tam bir spektrum olarak gösterilmesini sağlayan grafiklerdir. Bu grafiklerden elde edilen eğrilerin birbirine olan durumları, testlerin nispi doğruluklarını gösterir. Diğerine göre, daha solda ve yukarıda yer alan bir eğri, daha yüksek doğruluğu (klinik yeterlilik) ifade eder (Şekil–2) (64). Şekil–2: Akut pankreatit’li olgularda iki testin tanısal doğruluğunun kıyaslanması (64). 31 4. MATERYAL ve METOD 4.1. Materyal 4.1.1 Hasta Seçimi Olgular 01.9.2006–31.08.2008 tarihleri arasında S.B. Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarında OGTT yapılmış hastalardan oluşmaktaydı. Ancak çalışmaya hamileler dâhil edilmedi. OGTT yapılmış hastalara ait veriler (yaş ve cinsiyetin yanında HbAıc, insülin, açlık kan şekeri, postprandiyal glukoz, ürik asit ve GGT düzeyleri) hastanemiz otomasyon sisteminden elde edildi. FPG ve OGTT değerleri kullanılarak ADA ve WHO tarafından belirlenen Diyabet tanı kriterlerine göre Normal, İzole IFG, İzole IGT, Kombine (IFG+IGT) ve Diyabet grupları oluşturuldu. 4.2. Metod 4.2.1 Değerlendirilen Parametreler Glukoz enzimatik yöntemle serumda mg/dl olarak 01.09.2006 – 16.10.2007 tarihleri arasında Aeroset (Abbott) otoanalizöründe Hekzokinaz metodu, 17.10.2007 – 31.08.2008 tarihleri arasında modüler sistem (Roche) otoanalizöründe Glukoz oksidaz metoduyla tayin edildi. HbAıc 28.05.2008 tarihine kadar Variant II (Biorad), bu tarihten itibaren Tosoh G7 cihazında HPLC yöntemiyle % olarak tayin edildi. İnsülin ölçümleri kemilüminesans yöntemle DxI 800 (Beckman Coulter) immünanalizöründe yapıldı. Enzimatik yöntemle serumda mg/dl olarak ürik asit ve enzimatik yöntemle IU/L olarak GGT’nin aktivite tayini 16.10.2007 tarihine kadar Aeroset (Abbott) otoanalizöründe, bu tarihten itibaren ise modüler sistem (Roche) otoanalizöründe yapıldı. Cihaz veya yöntem değişikliklerinden kaynaklanabilecek farklılığı araştırmak için bu parametrelere homojenlik testi uygulanarak istatistiksel olarak anlamlı olup olmadığına bakıldı. Sonuçlar homojen olduğundan cihaz ve yöntem değişikliği önemsiz kabul edildi. 32 4.3. İstatistiksel İncelemeler; Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 16.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, %25-medyan-%75 persantil) yanı sıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespiti için ikili karşılaştırmalarda Mann Whitney U test kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi. Parametrelerin korelasyon analizlerinde nonparametrik “Spearman’s Rank” testi kullanıldı. “Box-and-Whisker” grafikleri ve ROC eğrileri “MedCalc” tıbbi istatistik programından elde edildi. 33 5. BULGULAR ADA ve WHO’nun diyabet tanı kriterlerine göre kategorize edilen grupların yaşları 11 ile 87 arasında değişmekte olup, 764’ü (% 69,9) kadın ve 329’ü (% 30,1) erkek olmak üzere toplam 1093 olgu incelemeye alındı. Tüm olguların 789’u ADA ve WHO tarafından kabul gören 2 saatlik OGTT yapılan hastalardan oluşurken, 111’i 3 saatlik OGTT ve 193’ü de 3 saatlik insülin cevaplı OGTT yapılan hastalardan oluşmaktaydı. Kadın olguların yaşları 11 ile 83 arasında değişmekte olup; ortalama yaş 48,90±12,44’dür. Erkek olguların yaşları 14 ile 87 arasında değişmekte olup; ortalama yaş 52,87±13,58’dir. ADA ve WHO tarafından belirlenen diyabet tanı kriterlerine göre olgular normal, izole IFG, izole IGT, kombine (IFG+IGT) ve diyabet olarak sınıflandırıldı (Grafik–1): Normal: FPG < 100 mg/dl ve OGTT 2. saat < 140 mg/dl, İzole IFG: FPG 100–125 mg/dl ve OGTT 2.saat < 140 mg/dl, İzole IGT: FPG < 100 mg/dl ve OGTT 2.saat 140–199 mg/dl, Kombine (IFG+IGT): FPG 100–125 mg/dl ve OGTT 2.saat 140–199 mg/dl, Diyabet: FPG ≥ 126 mg/dl veya OGTT 2.saat ≥ 200 mg/dl. Normal Olgu 318 Sayı Yaş 44,5±13,4 Ort. Cinsiyet Erkek Kadın 82 236 n Yaş Kriteri n İzole IFG İzole IGT Kombine (IFG+IGT) Diyabet Genel 285 80 207 203 1093 49,5±11,4 51,1±14,5 53,8±10,7 55,3±11,9 50,09±12,9 Erkek 95 Kadın 190 Erkek 28 Kadın 52 Erkek 55 Kadın 152 Erkek 69 Kadın 134 Erkek 329 Kadın 764 <45 45< <55 55< <45 45< <55 55< <45 45< <55 55< <45 45< <55 55< <45 45< <55 55< <45 45< <55 55< 42 40 193 43 31 64 154 36 13 15 33 19 6 49 93 59 4 65 75 59 Tablo–5: Çalışmaya dâhil edilen olgu gruplarının genel demografik dağılımı 34 96 233 548 216 Erkekler, 82’si normal, 95’i izole IFG, 28’i izole IGT, 55’i kombine, 69’u diyabet olmak üzere toplam 329 olguydu. Kadınlar, 236’sı normal, 190’ı izole IFG, 52’si izole IGT, 152’si kombine, 134’ü diyabet olmak üzere toplam 764 olguydu (Tablo–5). Alt gruplarda kadın 55, erkek 45 yaş sınır alındığında karşılaştırma için yeterli sayıda veri olmadığından kategorizasyonda dikkate alınmadı. Ancak alt gruplar kadın ve erkek olmak üzere iki kategoride incelendi. Diyabet (18,6%) Normal (29,1%) Kombine IFG-IGT (18,9%) İzole IGT (7,3%) İzole IFG (26,1%) Grafik–1: Diyabet tanı kriterlerine göre sınıflandırılan olguların yüzdelik dilim olarak gösterilmesi Yaş ortalamaları hasta gruplarında normal gruba göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bulundu (p<0,001). Hasta grupları arasında postprandiyal glukoz, ürik asit, HbAıc, açlık kan şekeri, OGTT 2.saat glukozu ve GGT bakımından yapılan karşılaştırmada tüm parametrelerde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulundu (p<0,001). İnsülin direnci HOMA “Homeostasis model assessment” (açlık insülini µIU/ml x açlık kan glukozu mmol/L / 22,5) olarak hesaplandı. Gruplar insülin direnci yok (HOMA<2,50) veya insülin direnci var (HOMA ≥2,50) şeklinde kategorize edildi. 35 İzole IFG grupta normal gruba göre yaş, postprandiyal glukoz, HbAıc, HOMA, açlık kan şekeri, OGTT 2. saat glukoz ve GGT düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu halde; ürik asit düzeyleri bakımından anlamlı derecede farklılık bulunmadı (Tablo–6). İzole IGT, kombine ve diyabetli gruplarda normal gruba göre tüm parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (Tablo–7, Tablo–8, Tablo–9). İzole IGT grupta izole IFG gruba göre postprandiyal glukoz, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunduğu halde; yaş, ürik asit, HbAıc, HOMA ve GGT düzeyleri karşılaştırıldığında anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–10). Kombine grupta izole IFG gruba göre yaş, postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunduğu halde; ürik asit, HOMA ve GGT düzeylerinde anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–11). Diyabetli grupta izole IFG gruba göre yaş, postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri, OGTT 2.saat glukozu ve GGT düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunurken; ürik asit ve HOMA düzeyleri karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunmadı (Tablo–12). Kombine grupta izole IGT gruba göre açlık kan şekeri düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunurken; diğer parametrelerde anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–13). Diyabetli grupta izole IGT gruba göre HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunurken; yaş, postprandiyal glukoz, ürik asit, HOMA ve GGT düzeyleri bakımından anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–14). Diyabetli grupta kombine gruba göre postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri ve GGT düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunurken; yaş, ürik asit ve HOMA düzeylerinde anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–15). 36 Normal İzole IFG P Parametre Adı Ortalama±SD Ortalama±SD Yaş, yıl 45±13 50±11 < 0,001 Postprandiyal Glukoz - mg/dl 106±30 118±28 0,020 Ürik Asit - mg/dl 4,3±1,3 4,7±1,5 0,112 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 HbAıc % 5,4 – 5,7 – 5,9 5,7 – 5,9 – 6,2 < 0,001 HOMA 1,01 – 1,50 – 2,24 1,64 – 2,42 – 3,25 < 0,001 A.K.Ş-mg/dl 89 – 95 – 104 102 – 108 – 114 < 0,001 OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl 86 – 104 – 121 95 – 113 – 125 < 0,001 GGT - mg/dl 12 – 17 – 25 14 – 20 – 29 0,014 Tablo–6: Normal ve İzole IFG’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma Normal İzole IGT P Parametre Adı Ortalama±SD Ortalama±SD Yaş, yıl 45±13 51±15 < 0,001 Postprandiyal Glukoz - mg/dl 106±30 142±32 < 0,001 Ürik Asit - mg/dl 4,3±1,3 5,1±1,6 0,022 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 HbAıc % 5,4 – 5,7 – 5,9 5,5 – 6,0 – 6,4 < 0,001 HOMA 1,01 – 1,50 – 2,24 1,37 – 2,57 – 3,50 0,006 A.K.Ş-mg/dl 89 – 95 – 104 93 – 102 – 109 0,001 OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl 86 – 104 – 121 146 – 159 – 170 < 0,001 GGT - mg/dl 12 – 17 – 25 16 – 24 – 37 0,001 Tablo–7: Normal ve İzole IGT’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma Normal Kombine (IFG+IGT) P Parametre Adı Ortalama±SD Ortalama±SD Yaş, yıl 45±13 54±11 < 0,001 Postprandiyal Glukoz - mg/dl 106±30 130±27 < 0,001 Ürik Asit - mg/dl 4,3±1,3 5,0±1,3 0,001 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 HbAıc % 5,4 – 5,7 – 5,9 5,9 – 6,2 – 6,4 < 0,001 HOMA 1,01 – 1,50 – 2,24 1,49 – 2,24 – 3,44 < 0,001 A.K.Ş-mg/dl 89 – 95 – 104 107 – 114 – 120 < 0,001 OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl 86 – 104 – 121 152 – 163 – 177 < 0,001 GGT - mg/dl 12 – 17 – 25 14 – 19 – 31 0,005 Tablo–8: Normal ve Kombine (IFG+IGT) gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma 37 Normal Diyabet P Ortalama±SD Ortalama±SD 45±13 55±12 < 0,001 106±30 152±27 < 0,001 4,3±1,3 5,1±1,5 < 0,001 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 HbAıc % 5,4 – 5,7 – 5,9 5,9 – 6,3 – 6,5 < 0,001 HOMA 1,01 – 1,50 – 2,24 1,50 – 2,13 – 2,80 0,003 A.K.Ş-mg/dl 89 – 95 – 104 110 – 117 – 122 < 0,001 OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl 86 – 104 – 121 204 – 220 – 250 < 0,001 GGT - mg/dl 12 – 17 – 25 17 – 23 – 39 < 0,001 Tablo–9: Normal ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal Glukoz - mg/dl Ürik Asit - mg/dl İzole IFG İzole IGT P Parametre Adı Ortalama±SD Ortalama±SD Yaş, yıl 50±11 51±15 0,823 Postprandiyal Glukoz - mg/dl 118±28 142±32 < 0,001 Ürik Asit - mg/dl 4,7±1,5 5,1±1,6 0,581 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 HbAıc % 5,7 – 5,9 – 6,2 5,5 – 6,0 – 6,4 0,367 HOMA 1,64 – 2,42 – 3,25 1,37 – 2,57 – 3,50 0,983 A.K.Ş-mg/dl 102 – 108 – 114 93 – 102 – 109 < 0,001 OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl 95 – 113 – 125 146 – 159 – 170 < 0,001 GGT - mg/dl 14 – 20 – 29 16 – 24 – 37 0,058 Tablo–10: İzole IFG ve İzole IGT’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma İzole IFG Kombine (IFG+IGT) P Ortalama±SD Ortalama±SD 50±11 54±11 0,001 118±28 130±27 0,028 4,7±1,5 5,0±1,3 0,372 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 HbAıc % 5,7 – 5,9 – 6,2 5,9 – 6,2 – 6,4 < 0,001 HOMA 1,64 – 2,42 – 3,25 1,49 – 2,24 – 3,44 0,908 A.K.Ş-mg/dl 102 – 108 – 114 107 – 114 – 120 < 0,001 OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl 95 – 113 – 125 152 – 163 – 177 < 0,001 GGT - mg/dl 14 – 20 – 29 14 – 19 – 31 0,546 Tablo–11: İzole IFG ve Kombine gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal Glukoz - mg/dl Ürik Asit - mg/dl 38 İzole IFG Diyabet P Parametre Adı Ortalama±SD Ortalama±SD Yaş, yıl 50±11 55±12 < 0,001 Postprandiyal Glukoz - mg/dl 118±28 152±27 < 0,001 Ürik Asit - mg/dl 4,7±1,5 5,1±1,5 0,120 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 HbAıc % 5,7 – 5,9 – 6,2 5,9 – 6,3 – 6,5 < 0,001 HOMA 1,64 – 2,42 – 3,25 1,50 – 2,13 – 2,80 0,337 A.K.Ş-mg/dl 102 – 108 – 114 110 – 117 – 122 < 0,001 OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl 95 – 113 – 125 204 – 220 – 250 < 0,001 GGT - mg/dl 14 – 20 – 29 17 – 23 – 39 0,006 Tablo–12: İzole IFG ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma İzole IGT Kombine (IFG+IGT) P Ortalama±SD Ortalama±SD 51±15 54±11 0,452 142±32 130±27 0,279 5,1±1,6 5,0±1,3 1,000 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 HbAıc % 5,5 – 6,0 – 6,4 5,9 – 6,2 – 6,4 0,147 HOMA 1,37 – 2,57 – 3,50 1,49 – 2,24 – 3,44 0,936 A.K.Ş-mg/dl 93 – 102 – 109 107 – 114 – 120 < 0,001 OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl 146 – 159 – 170 152 – 163 – 177 0,068 GGT - mg/dl 16 – 24 – 37 14 – 19 – 31 0,140 Tablo–13: İzole IGT ve Kombine gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal Glukoz - mg/dl Ürik Asit - mg/dl İzole IGT Diyabet P Ortalama±SD Ortalama±SD 51±15 55±12 0,075 142±32 152±27 0,427 5,1±1,6 5,1±1,5 0,999 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 HbAıc % 5,5 – 6,0 – 6,4 5,9 – 6,3 – 6,5 0,009 HOMA 1,37 – 2,57 – 3,50 1,50 – 2,13 – 2,80 0,436 A.K.Ş-mg/dl 93 – 102 – 109 110 – 117 – 122 < 0,001 OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl 146 – 159 – 170 204 – 220 – 250 < 0,001 GGT - mg/dl 16 – 24 – 37 17 – 23 – 39 0,931 Tablo–14: İzole IGT ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal Glukoz - mg/dl Ürik Asit - mg/dl 39 Kombine (IFG+IGT) Diyabet P Parametre Adı Ortalama±SD Ortalama±SD Yaş, yıl 54±11 55±12 0,739 Postprandiyal Glukoz - mg/dl 130±27 152±27 < 0,001 Ürik Asit - mg/dl 5,0±1,3 5,1±1,5 0,985 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 HbAıc % 5,9 – 6,2 – 6,4 5,9 – 6,3 – 6,5 0,028 HOMA 1,49 – 2,24 – 3,44 1,50 – 2,13 – 2,80 0,549 A.K.Ş-mg/dl 107 – 114 – 120 110 – 117 – 122 0,014 OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl 152 – 163 – 177 204 – 220 – 250 < 0,001 GGT - mg/dl 14 – 19 – 31 17 – 23 – 39 0,047 Tablo–15: Kombine ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma Tüm vakalar, kadın ve erkek olarak kategorize edildiğinde kadın olgularda gruplar arasında tüm parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu (p<0,001). Erkek olgularda ise, gruplar arasında yaş, postprandiyal glukoz, HbAıc, HOMA, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı iken; ürik asit ve GGT düzeyleri bakımından anlamlı derecede fark bulunmadı (ürik asit ve GGT için p değerleri sırasıyla 0,432–0,249) (Tablo–16, Tablo–17). Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal Glukoz -mg/dl Ürik Asit mg/dl Normal İzole IFG İzole IGT Kombine Diyabet Ortalama±SD Ortalama±SD Ortalama±SD Ortalama±SD Ortalama±SD 44±12 48±11 51±13 53±11 54±13 <0,001 105±30 116±26 134±34 131±26 147±26 <0,001 3,9±1,0 4,3±1,4 4,4±1,3 4,7±1,3 4,7±1,4 <0,001 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 %25-medyan-%76 %25-medyan-%77 %25-medyan-%78 5,4 – 5,7 – 5,9 5,6 – 5,9 – 6,3 5,7 – 6,1 – 6,4 5,9 – 6,2 – 6,4 6,0 – 6,3 – 6,6 HbAıc % 1,03 – 1,58 – 2,44 1,75 – 2,38 – 3,31 1,24 – 2,35 – 3,34 1,54 – 2,20 – 3,48 1,88 – 2,42 – 4,32 HOMA 89 – 95 – 102 102 – 108 – 114 93 – 103 – 109 106 – 113 – 118 111 – 117 – 123 A.K.Ş - mg/dl OGTT 2.Saat Glukozu 86 – 103 – 121 98 – 114 – 125 145 – 160 – 171 151 – 161 – 174 202 – 218 – 247 mg/dl GGT - mg/dl 11 – 14 – 21 12 – 17 – 23 15 – 20 – 27 13 – 16 – 25 15 – 19 – 28 Tablo–16: Kadın olgularda gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma 40 P <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal Glukoz -mg/dl Ürik Asit mg/dl HbAıc % HOMA Normal İzole IFG İzole IGT Kombine Diyabet Ortalama±SD Ortalama±SD Ortalama±SD Ortalama±SD Ortalama±SD 47±16 53±12 52±17 57±10 57±10 <0,001 110±29 124±29 152±28 128±31 162±27 <0,001 6,0±1,4 5,6±1,4 6,3±1,3 5,8±1,2 5,9±1,5 0,432 5,7±0,4 1,57±0,9 5,8±0,4 2,83±2,1 5,9±0,7 3,41±1,6 6,0±0,4 2,56±1,8 6,1±0,5 1,73±0,7 <0,001 0,016 %25-medyan-%75 %25-medyan-%75 %25-medyan-%76 %25-medyan-%77 %25-medyan-%78 89 – 97 – 112 102 – 109 – 116 92 – 102 – 108 111 – 117 – 122 107 – 117 – 120 A.K.Ş-mg/dl OGTT 2.Saat Glukozu 85 – 106 – 121 92 – 107 – 125 146 – 159 – 169 153 – 165 – 180 205 – 220 – 260 mg/dl GGT - mg/dl 18 – 26 – 37 20 – 30 – 54 22 – 42 – 64 22 – 28 – 41 22 – 34 – 56 Tablo–17: Erkek olgularda gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma İzole IFG grupta normal gruba göre kadınlarda postprandiyal glukoz ve ürik asit dışındaki parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulunurken; erkeklerde sadece yaş ve açlık kan şekeri düzeyleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık bulundu. İzole IGT grupta normal gruba göre kadınlarda ürik asit ve HOMA dışındaki parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulunurken; erkeklerde postprandiyal glukoz ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık bulundu (Tablo–18). Kombine ve diyabet gruplarında normal gruba göre kadınlarda tüm parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulunurken; kombine grupta normal gruba göre erkeklerde yaş, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu. Diyabetli grupta ise normal gruba göre erkeklerde ürik asit ve HOMA dışındaki parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu (Tablo–19). İzole IGT grupta izole IFG gruba göre kadın ve erkeklerde postprandiyal glukoz (erkek olgularda), açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu. Kombine grupta izole IFG gruba göre kadınlarda yaş, postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık bulunurken; erkeklerde açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık bulundu (Tablo–20). 41 P <0,001 <0,001 0,249 Diyabetli grupta izole IFG gruba göre kadınlarda ürik asit ve HOMA dışındaki parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulunurken; erkeklerde postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu. Diyabetli grupta kombine gruba göre kadınlarda postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulunurken; erkeklerde postprandiyal glukoz ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu (Tablo–21). Kombine grupta izole IGT gruba göre kadın ve erkeklerde açlık kan şekeri düzeyleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık bulunurken; diğer parametrelerde anlamlı derecede fark bulunmadı. Diyabetli grupta izole IGT gruba göre kadınlarda HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık bulunurken; erkeklerde açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulundu (Tablo–22). Erkek Kadın Erkek Kadın Normal İzole IFG Normal İzole IFG Normal İzole IGT Normal İzole IGT p p p p 0,298 0,018 0,004 0,002 Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal 0,411 0,153 <0,001 0,001 Glukoz - mg/dl 1,000 0,173 0,460 0,362 Ürik Asit - mg/dl 0,912 0,924 <0,001 <0,001 HbAıc % 0,051 0,120 0,132 <0,001 HOMA 0,769 <0,001 <0,001 <0,001 A.K.Ş - mg/dl OGTT 2.Saat 0,465 <0,001 <0,001 <0,001 Glukozu - mg/dl GGT - mg/dl 0,385 0,089 0,018 0,005 Tablo–18: Erkek ve kadın olgulardaki normal, izole IFG ve izole IGT grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma 42 Erkek Normal Kombine p <0,001 Kadın Normal Kombine p <0,001 Erkek Normal Diyabet p <0,001 Kadın Normal Diyabet p <0,001 Erkek Kombine İzole (IFG+IGT) IFG p 0,296 Kadın Kombine İzole (IFG+IGT) IFG p 0,002 Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal 0,260 <0,001 <0,001 <0,001 Glukoz - mg/dl 0,979 0,918 <0,001 <0,001 Ürik Asit - mg/dl 0,038 <0,001 <0,001 <0,001 HbAıc % 0,352 0,997 <0,001 0,001 HOMA <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 A.K.Ş - mg/dl OGTT 2.Saat <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Glukozu - mg/dl GGT - mg/dl 0,405 0,010 0,045 <0,001 Tablo–19: Erkek ve kadın olgulardaki normal, kombine ve diyabet grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma Erkek İzole İzole IFG IGT p 1,000 Kadın İzole İzole IFG IGT p 0,580 Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal 0,106 0,984 0,021 0,011 Glukoz - mg/dl Ürik Asit 0,402 0,992 0,966 0,105 mg/dl 0,999 0,229 0,154 <0,001 HbAıc % 0,939 0,438 0,986 0,971 HOMA 0,004 0,001 <0,001 <0,001 A.K.Ş - mg/dl OGTT 2.Saat <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Glukozu - mg/dl GGT - mg/dl 0,245 0,160 0,935 0,721 Tablo–20: Erkek ve kadın olgulardaki izole IFG, izole IGT ve kombine grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma Erkek Kadın İzole IFG Diyabet İzole IFG Diyabet p p 0,152 <0,001 Erkek Kadın Kombine Diyabet Kombine Diyabet p p 1,000 0,804 Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal <0,001 <0,001 0,001 0,019 Glukoz - mg/dl 0,878 0,114 1,000 1,000 Ürik Asit - mg/dl 0,841 0,002 <0,001 0,013 HbAıc % 0,173 0,571 0,59 0,503 HOMA 0,319 <0,001 <0,001 0,001 A.K.Ş - mg/dl OGTT 2.Saat <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Glukozu - mg/dl GGT - mg/dl 0,292 0,272 0,096 0,026 Tablo–21: Erkek ve kadın olgulardaki izole IFG, kombine ve diyabet grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma 43 Erkek İzole Kombine (IFG+IGT) IGT p 0,498 Kadın Erkek Kadın İzole Kombine İzole IGT Diyabet İzole IGT Diyabet (IFG+IGT) IGT p p p 0,800 0,375 0,321 Parametre Adı Yaş, yıl Postprandiyal 0,124 0,996 0,826 0,450 Glukoz - mg/dl Ürik Asit 0,773 0,751 0,840 0,748 mg/dl 0,679 0,458 0,193 0,041 HbAıc % 0,831 0,446 0,212 0,379 HOMA <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 A.K.Ş - mg/dl OGTT 2.Saat 0,095 0,267 <0,001 <0,001 Glukozu - mg/dl GGT - mg/dl 0,253 0,304 0,682 0,898 Tablo–22: Erkek ve kadın olgulardaki izole IGT, kombine ve diyabet grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma HOMA düzeyleri açısından tüm hasta grupları normal grupla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu. İnsülin direnci olmayanlarda izole IFG ve diyabetli gruplar normal gruba göre istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı idi. İnsülin direnci olanlarda ise, alt gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–23, Tablo–24). HOMA Normal (1) İzole IFG (2) İzole IGT (3) Kombine (4) Diyabet (5) 1,01 – 1,50 – 2,24 1,64 – 2,42 – 3,25 1,37 – 2,57 – 3,50 1,49 – 2,24 – 3,44 1,50 – 2,13 – 2,80 1 ve 2 1 ve 3 1 ve 4 1 ve 5 P < 0,001 0,006 < 0,001 0,003 Tablo–23: Alt grupların HOMA düzeyleri açısından karşılaştırılması (p<0,05). HOMA n=277 Normal (1) İzole IFG (2) İzole IGT (3) < 2,50 0,94 - 1,30 - 1,74 1,32 - 1,77 - 2,12 1,23 - 1,37 - 2,03 2,50 ≤ 2,73 - 3,09 - 3,72 3,03 - 3,33 - 4,33 2,79 - 3,45 - 4,87 Kombine (4) Diyabet (5) 1,28 - 1,54 - 1,94 1,22 - 1,61 - 2,15 3,11 - 3,47 - 4,66 2,76 - 3,92 - 5,46 Tablo–24: HOMA düzeylerine göre insülin direnci olan ve olmayanlarda alt grupların karşılaştırılması (p<0,05). 44 P 1 ve 2 1 ve 3 1 ve 4 1 ve 5 0,009 0,448 0,059 1 ve 2 1 ve 3 1 ve 4 1 ve 5 0,145 0,572 0,087 0,224 0,016 Korelasyon analiz sonuçları; -Yaş: OGTT-30.dk glukoz ile r: 0,363 (n=304) ve OGTT–1.saat glukozu ile r: 0,355 (n=304) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo-25). -FPG: OGTT-30.dk glukoz ile r: 0,605 (n=304), OGTT-1.saat glukoz ile r: 0,620 (n=304), OGTT-2.saat glukoz ile r: 0,483 (n=1093), OGTT-3.saat glukoz ile r: 0,379 (n=304) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo-25). -OGTT-30.dk glukoz: OGTT-1.saat glukoz ile r: 0,710 (n=304) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu. Bu iki parametrenin alt gruplardaki korelasyonuda çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo–25, Tablo– 28). -OGTT-1.saat glukozu: OGTT-2.saat ile r: 0,638 (n=304) ve insülin 3.saat ile r: 0,405 (n=193) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo-25). -OGTT-2.saat glukozu: OGTT-3.saat glukozu ile r: 0,524 (n=304), insülin 2.saat ile r: 0,505 (n=193) ve insülin 3.saat ile r: 0,620 (n=193) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo-25). -OGTT-3.saat glukozu: İnsülin 3.saat ile r: 0,632 (n=193) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo–25). -HbAıc: Yaş ile r: 0,335 (n=782), FPG ile r: 0,404 (n=782), OGTT-30.dk glukoz ile r: 0,464 (n=241), OGTT-1.saat ile r: 0,506 (n=241), OGTT-2.saat ile r: 0,423 (n=782), açlık kan şekeri ile r: 0,374 (n=693) ve postprandiyal glukoz ile r: 0,337 (n=356) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo–25). 45 -A.K.Ş: FPG ile r: 0,609 (n=974), OGTT-30.dk glukoz ile r: 0,466 (n=287), OGTT-1.saat ile r: 0,492 (n=287), OGTT-2.saat ile r: 0,428 (n=974) ve postprandiyal glukoz ile r: 0,357 (n=357) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo–25). -Posprandiyal glukoz: OGTT-30.dk glukoz ile r: 0,393 (n=159), OGTT-1.saat ile r: 0,467 (n=159) ve OGTT-2.saat ile r: 0,553 (n=407) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo–25). -GGT: Ürik asit ile r: 0,413 (n=442) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo–25). korelasyon gösteren parametreler Yaş OGTT–30.dk OGTT–1.Saat HbAıc FPG OGTT–30.dk r 0,363 0,355 0,335 OGTT–30.dk OGTT–1.Saat OGTT–2.Saat OGTT–3.Saat HbAıc A.K.Ş 0,605 0,620 0,483 0,379 0,404 0,609 OGTT–1.Saat HbAıc A.K.Ş Postprandiyal 0,710 0,464 0,466 0,393 OGTT–1.Saat korelasyon gösteren parametreler OGTT–2.Saat OGTT–3.Saat İnsülin 2.Saat İnsülin 3.Saat HbAıc A.K.Ş Postprandiyal 0,524 0,505 0,620 0,423 0,428 0,553 OGTT–3.Saat İnsülin 3.Saat 0,632 HbAıc A.K.Ş Postprandiyal 0,374 0,337 A.K.Ş Postprandiyal 0,357 GGT Ürik Asit HOMA HbAıc 0,413 0,332 0,215 OGTT–2.Saat 0,638 İnsülin 3.Saat 0,405 HbAıc 0,506 A.K.Ş 0,492 Postprandiyal 0,467 Tablo–25: Tüm olgularda korelasyon gösteren parametreler (p<0,05) 46 r korelasyon gösteren parametreler Açlık insülini 30.dk insülini İnsülin 1.Saat İnsülin 2.Saat İnsülin 3.Saat HOMA 30.dk insülini r 0,619 0,621 0,581 0,530 0,751 İnsülin 1.Saat İnsülin 2.Saat HOMA 0,608 0,359 0,581 korelasyon gösteren parametreler İnsülin 2.Saat İnsülin 3.Saat HOMA r 0,669 0,618 İnsülin 3.Saat HOMA Postprandiyal 0,607 0,330 HOMA Açlık insülini 30.dk insülini İnsülin 1.Saat İnsülin 2.Saat İnsülin 3.Saat 0,751 0,581 0,586 0,618 0,607 İnsülin 1.Saat İnsülin 2.Saat 0,536 HOMA 0,586 Ürik asit 0,376 Tablo–26: İnsülin cevaplı OGTT yapılan 193 olguda korelasyon gösteren parametreler (p<0,05) HOMA Açlık insülini 30. dk insülini 1.saat insülini 2. saat insülini 3. saat insülini r r r r r 0,843 0,707 0,400 0,599 0,749 Normal 0,651 0,497 0,553 0,619 0,537 İzole IFG 0,714* 0,657* 0,771* 0,829 0,829 İzole IGT 0,441* 0,341* 0,679 0,603 0,672 Kombine 0,468* 0,345* 0,569 0,631 0,565 Diyabet Tablo–27: 193 olguda alt gruplar arasında HOMA ile 3 saatlik insülin cevabı arasındaki korelasyon (p<0,05). * Bu karşılaştırmalarda korelasyon görülmedi (p>0,05). Normal r İzole IFG r İzole IGT r Kombine r Diyabet r OGTT–30.dk OGTT 1.saat glukozu 0,719 0,667 0,435 0,539 0,512 OGTT–30.dk glukozu 30.dk insülini 0,024* -0,189* 0,460* 0,421 0,106* OGTT–1.saat glukozu 1.saat insülini 0,361 0,178* 0,704 0,330* -0,088* OGTT–2.saat glukozu 2.saat insülini 0,528 0,487 0,525 -0,114* -0,143* OGTT–3.saat glukozu 3.saat insülini 0,421 0,192* 0,746 0,577 0,653 Tablo–28: 193 olguda alt gruplar arasında OGTT’deki glukoz değerleri ile insülin cevabı arasındaki korelasyon (p<0,05). * Bu karşılaştırmalarda korelasyon görülmedi (p>0,05). 47 HbAıc için medyan değerler; normal grup için %5,7, izole IFG grubu için %5,9, izole IGT grubu için %6,0, kombine grubu için %6,2 ve diyabet grubu için ise %6,3 idi. Normal gruptan diyabetli gruba doğru ilerledikçe HbAıc’deki artış istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıydı (p<0,001) (Grafik–2). Açlık kan şekeri için medyan değerler; normal grup için 95 mg/dl, izole IFG grup için 108 mg/dl, izole IGT grup için 102 mg/dl, kombine grup için 114 mg/dl ve diyabetli grup için ise 117 mg/dl idi. Her ne kadar izole IGT grupta izole IFG gruba göre medyan değeri düşük olsa da aradaki fark anlamlı idi. Buna rağmen normal gruptan diyabetli gruba doğru ilerledikçe açlık kan şekeri düzeylerindeki artış istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıydı (p<0,001) (Grafik–3). Postprandiyal glukoz için aritmetik ortalama değerleri; normal grup için 106 mg/dl, izole IFG grup için 118 mg/dl, izole IGT grup için 142 mg/dl, kombine grup için 130 mg/dl ve diyabetli grup için ise 152 mg/dl idi. İzole IGT grubun kombine ve diyabetli gruba göre ortalama değeri yüksekti ve istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (sırasıyla p değeri 0,279 ve 0,427). Buna rağmen normal gruptan diyabetli gruba doğru ilerledikçe postprandiyal glukoz düzeylerindeki artış istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıydı (p<0,001) (Grafik–4). HOMA için medyan değerler; normal grup için 1,50, izole IFG grubu için 2,42, izole IGT grubu için 2,57, kombine grubu için 2,24 ve diyabetli grup için ise 2,13 idi. Alt gruplar normal grupla karşılaştırıldığında HOMA düzeylerindeki artış istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı (p<0,001) iken HOMA düzeylerinin normal gruptan izole IGT gruba doğru ilerledikçe yükselmesi, izole IGT gruptan da diyabetli gruba doğru ilerledikçe düşmesi istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05) (Grafik– 5). OGTT 2.saat glukozu için medyan değerler; normal grup için 104 mg/dl, izole IFG grup için 113 mg/dl, izole IGT grup için 159 mg/dl, kombine grup için 163 mg/dl ve diyabetli grup için ise 220 mg/dl idi. Her ne kadar kombine grupta izole IGT gruba göre medyan değeri yüksek olsa da aradaki fark anlamlı değildi (p=0,068). Buna rağmen normal gruptan diyabetli gruba doğru ilerledikçe OGTT 2.saat glukoz düzeylerindeki artış istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıydı (p<0,001) (Grafik–8). 48 Box-and-whisker 8,5 8,0 HbA1c 7,5 7,0 6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 Normal İzole IFG İzole Kombine Diyabet IGT (IFG+IGT) Grafik–2: Gruplar arasında HbAıc düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=782). Box-and-whisker 160 AKŞ 140 120 100 80 60 Normal İzole IFG İzole Kombine Diyabet IGT (IFG+IGT) Grafik–3: Gruplar arasında açlık kan şekeri düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=974). 49 Box-and-whisker Postprandiyal glukoz 220 180 140 100 60 Normal İzole IFG İzole IGT Kombine Diyabet (IFG+IGT) Grafik–4: Gruplar arasında postprandiyal glukoz düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=407). Box-and-whisker 10 HOMA 8 6 4 2 0 Normal İzole IFG İzole Kombine Diyabet IGT (IFG+IGT) Grafik–5: Gruplar arasında HOMA düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=277). 50 Box-and-whisker 300 250 GGT 200 150 100 50 0 Normal İzole IFG İzole IGT Kombine Diyabet (IFG+IGT) Grafik–6: Gruplar arasında GGT düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=578). Box-and-whisker 10 Ürik asit 8 6 4 2 Normal İzole IFG İzole Kombine Diyabet IGT (IFG+IGT) Grafik–7: Gruplar arasında ürik asit düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=575). 51 Box-and-whisker OGTT-2. saat glukozu 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Normal İzole IFG İzole Kombine Diyabet IGT (IFG+IGT) Grafik–8: Gruplar arasında OGTT 2. saat glukoz düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=1093). ROC eğrileri çizilerek; HbAıc, açlık kan şekeri, postprandiyal glukoz, HOMA, GGT ve ürik asit gibi parametrelerin eğri altında kalan alanları (Area Under Curve, AUC) incelendi. Normal (n=40) ve izole IFG (n=39) gruplarda AUC değerleri açısından sırasıyla HbAıc (0,771), açlık kan şekeri (0,756), postprandiyal glukoz (0,652), HOMA (0,707), GGT (0,645) ve ürik asit (0,660) olarak belirlendi (Grafik–9). Normal (n=40) ve izole IGT (n=10) gruplarda AUC değerleri açısından sırasıyla HbAıc (0,823), açlık kan şekeri (0,676), postprandiyal glukoz (0,722), HOMA (0,672), GGT (0,767) ve ürik asit (0,605) olarak belirlendi (Grafik–10). Normal (n=40) ve kombine (n=28) gruplarda AUC değerleri açısından sırasıyla HbAıc (0,739), açlık kan şekeri (0,807), postprandiyal glukoz (0,747), HOMA (0,674), GGT (0,695) ve ürik asit (0,695) olarak belirlendi (Grafik–11). Normal (n=40) ve diyabetli (n=23) gruplarda AUC değerleri açısından sırasıyla HbAıc (0,853), açlık kan şekeri (0,870), postprandiyal glukoz (0,837), HOMA (0,658), GGT (0,789) ve ürik asit (0,633) olarak belirlendi (Grafik–12). 52 100 Sensitivity 80 HBA1C AKŞ Postprandiyal glukoz HOMA GGT Ürik asit 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Grafik–9: Normal ve izole IFG grupların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,05). AUC değerleri HbAıc=0,771, AKŞ=0,756, postprandiyal glukoz=0,652, HOMA=0,707, GGT=0,645 ve ürik asit=0,660. 100 Sensitivity 80 HBA1C AKŞ Postprandiyal glukoz HOMA GGT Ürik asit 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Grafik–10: Normal ve izole IGT grupların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,05). AUC değerleri HbAıc=0,823, AKŞ=0,676, postprandiyal glukoz=0,722, HOMA=0,672, GGT=0,767 ve ürik asit=0,605. 53 100 Sensitivity 80 HBA1C AKŞ Postprandiyal glukoz HOMA GGT Ürik asit 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Grafik–11: Normal ve kombine grupların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,05). AUC değerleri HbAıc=0,739, AKŞ=0,807, postprandiyal glukoz=0,747, HOMA=0,674, GGT=0,695 ve ürik asit=0,695. 100 Sensitivity 80 HBA1C AKŞ Postprandiyal glukoz HOMA GGT Ürik asit 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Grafik–12: Normal ve diyabetli grupların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,05). AUC değerleri HbAıc=0,853, AKŞ=0,870, postprandiyal glukoz=0,837, HOMA=0,658, GGT=0,789 ve ürik asit=0,633. 54 Normal (n=73) ve diyabetli (n=28) grupların insülin cevabı açısından AUC değerleri sırasıyla açlık insülini (0,625), 30.dk insülini (0,686), 1.saat insülini (0,539), 2.saat insülini (0,743) ve 3.saat insülin için (0,878) olarak belirlendi (Grafik–13). 100 Sensitivity 80 Açlık insülini 60 30.dk insülini 1.saat insülini 40 2.saat insülini 3.saat insülini 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Grafik–13: Normal ve diyabetli grupların ayrımı için en iyi performansa sahip insülin düzeylerinin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,05). AUC değerleri açlık insülini:0,625, 30.dk insülini:0,686, 1.saat insülini:0,539, 2.saat insülini:0,743 ve 3.saat insülini:0,878. Normal ve diyabetli grupların tüm olguları değerlendirildiğinde her parametre için belirlenen en uygun eşik değer sırasıyla HbAıc için ≥6,1 %, A.K.Ş için ≥106 mg/dl, postprandiyal glukoz 114 mg/dl ve HOMA içinse ≥ 2,0’dır. Bu olgularda AUC değerleri de sırasıyla HbAıc (0,820), A.K.Ş (0,859), postprandiyal glukoz (0,868) ve HOMA (0,660) dır (p<0,001) (Grafik–14) . Diyabetli olguları ayırt etmede HbAıc’nin tanısal değerini araştırmak üzere ROC eğrisi çizildiğinde, % 95 güven aralığında en uygun eşik değer ≥ 6,1 % olup sensitivite %67,1, spesifite %84,6, pozitif olabilirlik oranı (+LR) 4,35, negatif olabilirlik oranı (-LR) 0,39, pozitif öngörü değeri (PPD) %76,3 ve negatif öngörü değeri (NPD) %77,7 olarak bulundu (Tablo–29). 55 100 80 HbAıc Sensitivity AKŞ 60 Postprandiyal glukoz 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Grafik–14: Normal ve diyabetli olguların tümü değerlendirildiğinde diyabetli olguların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,001). Grafikteki noktalar bu parametreler için belirlenen en uygun eşik değerlerdir. Diyabetli olguları ayırt etmede açlık kan şekeri’nin tanısal değerini araştırmak üzere ROC eğrisi çizildiğinde, % 95 güven aralığında en uygun eşik değer ≥106 mg/dl olup sensitivite %82,3, spesifite %78,2, (+) LR 3,77, (-) LR 0,23, PPD %71,3 ve NPD %87,0 olarak bulundu (Tablo–30). Diyabetli olguları ayırt etmede postprandiyal glukoz’un tanısal değerini araştırmak üzere ROC eğrisi çizildiğinde, % 95 güven aralığında en uygun eşik değer ≥114 mg/dl olup sensitivite %95,1, spesifite %66,7, (+) LR 2,85, (-) LR 0,07, PPD %68,7 ve NPD %94,6 olarak bulundu (Tablo–31). Diyabetli olguları ayırt etmede HOMA’nın tanısal değerini araştırmak üzere ROC eğrisi çizildiğinde ise, % 95 güven aralığında en uygun eşik değer ≥2,0 olup sensitivite %62,8, spesifite %67,7, (+) LR 1,94, (-) LR 0,55, PPD %46,6 ve NPD %80,2 olarak bulundu (Tablo–32). 56 HbAıc Eşik değer Sensitivite (%) ≥ 5,8 85,4 ≥ 5,9 81,0 ≥ 6,0 73,4 ≥6,1 * 67,1 ≥ 6,2 58,9 ≥ 6,3 50,6 ≥ 6,4 39,9 Spesifite (%) 56,5 67,8 77,1 84,6 88,3 91,6 94,9 (+) LR 1,97 2,51 3,21 4,35 5,04 6,02 7,76 (-) LR 0,26 0,28 0,34 0,39 0,47 0,54 0,63 PPD 59,2 65,0 70,3 76,3 78,8 81,6 85,1 NPD 84,0 82,9 79,7 77,7 74,4 71,5 68,1 Tablo–29: Diyabeti öngördürmesi açısından HbAıc’nin tanısal performans parametreleri (p<0,001). (+) LR: pozitif olabilirlik oranı, (-) LR: negatif olabilirlik oranı, PPD: pozitif öngörü değeri, NPD: negatif öngörü değeri. * HbAıc için belirlenen en uygun eşik değer. A.K.Ş Eşik değer Sensitivite (%) ≥ 95 92,8 ≥ 100 90,1 ≥ 106 * 82,3 ≥ 110 76,2 ≥ 115 58,6 ≥ 120 35,9 ≥ 126 11,6 Spesifite (%) 47,3 61,5 78,2 83,3 91,6 95,3 98,2 (+) LR 1,76 2,34 3,77 4,56 7,00 7,60 6,38 (-) LR 0,15 0,16 0,23 0,29 0,45 0,67 0,90 PPD 53,7 60,6 71,3 75,0 82,2 83,3 80,8 NPD 90,9 90,4 87,0 84,2 77,1 69,3 62,8 Tablo–30: Diyabeti öngördürmesi açısından açlık kan şekeri (A.K.Ş)’nin tanısal performans parametreleri (p<0,001). (+) LR: pozitif olabilirlik oranı, (-) LR: negatif olabilirlik oranı, PPD: pozitif öngörü değeri, NPD: negatif öngörü değeri. * A.K.Ş için belirlenen en uygun eşik değer. Postprandiyal Glukoz Eşik değer ≥ 110 ≥ 114 * ≥ 120 ≥ 130 ≥ 140 ≥ 150 Sensitivite (%) 96,3 95,1 85,2 76,5 61,7 54,3 Spesifite (%) 61,9 66,7 71,4 80,0 82,9 89,5 (+) LR 2,53 2,85 2,98 3,83 3,60 5,19 (-) LR 0,06 0,07 0,21 0,29 0,46 0,51 PPD 66,1 68,7 69,7 74,7 73,5 80,0 NPD 95,6 94,6 86,2 81,6 73,7 71,8 Tablo–31: Diyabeti öngördürmesi açısından postprandiyal glukoz’un tanısal performans parametreleri (p<0,001). (+) LR: pozitif olabilirlik oranı, (-) LR: negatif olabilirlik oranı, PPD: pozitif öngörü değeri, NPD: negatif öngörü değeri. * Postprandiyal glukoz için belirlenen en uygun eşik değer. 57 HOMA Eşik değer Sensitivite (%) ≥ 1,0 88,4 ≥ 1,5 76,7 ≥ 2,0 * 62,8 ≥ 2,5 32,6 ≥ 3,0 20,9 Spesifite (%) 24,0 50,0 67,7 81,2 90,6 (+) LR 1,16 1,53 1,94 1,74 2,23 (-) LR 0,49 0,47 0,55 0,83 0,87 PPD 34,2 40,7 46,6 43,8 50,0 NPD 82,1 82,8 80,2 72,9 71,9 Tablo–32: Diyabeti öngördürmesi açısından HOMA’nın tanısal performans parametreleri (p=0,002). (+) LR: pozitif olabilirlik oranı, (-) LR: negatif olabilirlik oranı, PPD: pozitif öngörü değeri, NPD: negatif öngörü değeri. * HOMA için belirlenen en uygun eşik değer. OGTT altın standart alındığında FPG’si ≥126 mg/dl olan 94 olgunun 54’ü, FPG’si 100–125 mg/dl olan 587 olgunun 95’i ve FPG’si < 100 mg/dl olan 412 olgunun ise 14’ü diyabetikti (Sırasıyla oranlar; %57,4 %16,2 %3,4) (Tablo–33). OGTT 2.saat glukozu (mg/dl) Açlık plazma glukozu (FPG) (mg/dl) Normal (< 140) 318 (%29,1) IGT (140–199) 80 (%7,3) Diyabet (≥ 200) 14 (%1,3) Toplam IFG (100–125) 285 (%26,1) 207 (%18,9) 95 (%8,7) 587 (%53,7) Diyabet (≥ 126) 10 (%0,9) 30 (%2,7) 54 (%4,9) 94 (%8,6) 613 (%56,1) 317 (%29,0) 163 (%14,9) 1093 (%100) Normal (< 100) Toplam 412 (%37,7) Tablo–33: Tanı kriterleri olan FPG ve OGTT’ye göre diyabet tanısı almamış (n=1093) olguların dağılımı. OGTT yapılan hastalarda (n=782) FPG ≥100 mg/dl eşik değer alındığında 513 olgunun 117’si diyabetikti. Bu 513 olgununda HbAıc’si ≥6,1 % olan olguların sayısı 275 olup bunlarında 85’i diyabetikti. Bu durumda tek başına FPG’nin bu eşik düzeyde diyabeti yakalama olasılığı %23 iken (117/513), HbAıc ile kombinasyonu sonucu diyabeti yakalama olasılığı %31 (85/275) olacaktır (Tablo–34). 58 59 ≥ 6,1 % n=60 (33/21/6) < 6,1% n=217 (128/64/25) HbAıc n=443 100–125 mg/dl n=443 (207/160/76) ≥ 6,1 % n=226 (79/96/51) < 6,1 % n=21 (5/9/7) HbAıc n=70 ≥ 126 mg/dl n=70 (6/23/41) ≥ 6,1 % n=49 (1/14/34) Tablo–34: Diyabet tanısında FPG ile HbAıc kombinasyonunun kullanılması. FPG (açlık plazma glukozu). Parantez içinde görülen rakamlar WHO’nun diyabet kriterlerine göre OGTT 2.saat glukozuyla tanı konmuş sırasıyla Normal glukoz toleransı, IGT ve Diyabetli hasta sayısıdır. < 6,1 % n=209 (181/22/6) HbAıc n=269 < 100 mg/dl n=269 (214/43/12) FPG n=782 (427/226/129) FPG < 126 mg/dl de diyabeti ayırt etme gücü normaller için %3,4 (14/412), IFG olanlar için %16,2 (95/587) olduğu halde; FPG ≥ 126 mg/dl de diyabeti ayırt etme gücü %57,4 (54/94) tür (Tablo–35). FPG’ye ilave %5,1’lik serum farkıyla elde ettiğimiz eşik değer 132 mg/dl olacaktır. Serum glukozu < 132 mg/dl de diyabeti ayırt etme gücü normaller için %3,3 (19/575), IFG olanlar için %17,5 (82/469) olduğu halde; serum glukozu ≥132 mg/dl de ise diyabeti ayırt etme gücü %63,3 (31/49) olacaktır (Tablo–36). FPG n=1093 (613/317/163) Normal < 100 mg/dl n=412 (318/80/14) IFG 100–125 mg/dl n=587 (285/207/95) Diyabet ≥ 126 mg/dl n=94 (10/30/54) Tablo–35: Plazma-serum ayırt etmeksizin, OGTT altın standart alındığında FPG’nin diyabet tanısındaki yeri. FPG (açlık plazma glukozu). Parantez içinde görülen rakamlar WHO’nun diyabet kriterlerine göre OGTT 2.saat glukozuyla tanı konmuş sırasıyla normal glukoz toleransı, IGT ve Diyabetli hasta sayısıdır. *FPG n=1093 (663/298/132) Normal < 105 mg/dl n=575 (449/107/19) IFG 105–131 mg/dl n=469 (209/178/82) Diyabet ≥ 132 mg/dl n=49 (5/13/31) Tablo–36: * %5,1’lik Serum-plazma farkı her iki kriter içinde hesaplanarak, OGTT altın standart alındığında FPG’nin tanıdaki yeri. FPG (açlık plazma glukozu). Parantez içinde görülen rakamlar WHO’nun diyabet kriterlerine göre OGTT 2.saat glukozuyla tanı konmuş sırasıyla normal glukoz toleransı, IGT ve Diyabetli hasta sayısıdır. 60 6. TARTIŞMA Diabetes mellitus, insülin salgısının mutlak veya göreceli eksikliği ve/veya insülin direnci ile oluşan hiperglisemi ile karakterize, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizma bozukluğudur (11,12). Tip 2 diyabet, diyabetin yaygın olan formudur ve tüm diyabetik hastaların %90’ını oluşturur. Bu vakalarda diyabetin başlangıcı ve tanı alması arasında 5 – 7 yıllık bir gecikmenin olduğu tahmin edilmektedir (13). Günümüzde dünyada, 150 milyon kişi diyabet tanısı almıştır (19); önümüzdeki 10 yıl içerisinde ise 300 milyon kişinin bu tanıyı alacağı tahmin edilmektedir (18). Tüm dünyada, oldukça ciddi oranlarda morbidite ve mortaliteye yol açan bu hastalığın mümkün olduğunca erken tespit edilerek gerekli yaşam tarzı değişikliklerinin yapılması, hem birey, hem de toplum açısından büyük öneme sahiptir. Hastalığın gerek bireysel, gerekse toplumsal boyutunun olması, tanı koymada çabuk, zahmetsiz, ucuz ve güvenilir yöntemlerin geliştirilmesini gerekli kılmaktadır (21). Bu tezde, laboratuvarımızda OGTT yapılan olguların (n=1093) verilerinden hareketle, sağlıklı kontrol grubuna göre prediyabetiklerde (IFG, IGT ve kombine IFG+IGT) ve diyabetik hastalarda biyokimyasal DM tanı parametrelerinin dağılımını görmek, bunların birbirleri ile olan ilişkilerini incelemek; açlık kan şekerleri, HbAıc, postprandiyal glukoz için eşik değer belirlemek; bu arada diyabet risk faktörleri arasında sayılmaya başlanan ürik asit ve GGT dağılımlarını incelemekti. Diyabetin belirlenmesinde en doğru tarama testinin hangisi olduğu hususunda bir fikir birliği yoktur. En yaygın kullanılan tarama testleri, rastgele plazma glukoz düzeyi ve FPG ölçümleridir (10,65). Her iki testte de kan glukozu ölçülür ve FPG ölçümü için hastaların en az 8 saat aç kalması gerekmektedir. Ancak FPG kullanarak tanının doğrulanması için, bu testin en az ikinci kez farklı bir günde tekrarlanmasını gerektirir. Ayrıca, çalışmalar diyabet tanısında FPG’nin sensivitesinin beklendiği kadar yüksek olmadığını (8,106); ancak diyabetlilerin üçte ikisinin belirlenebildiğini göstermiştir (8). OGTT, yüksek maliyetli, uzun zaman alan ve yoğun iş gücü gerektiren bir test olması yanında, tekrarlanabilirliği (% 50–66) düşük bir testtir (67,106). Bu da diyabet tanısının doğrulanmasında belirsizliğe yol açabilmektedir (9,10). Glukoz ölçümünün invivo durumu yansıtması, hastanın aç kalmaması, laboratuvar hatası ve/veya bazı ilaçların kullanımı nedeniyle azalabilmektedir (8). Bu 61 nedenle HbAıc, tip 2 diyabet için alternatif bir tarama testi olarak önerilmiştir (8,10,106). HbAıc düzeyleri özel durumlar haricinde yaklaşık 120 günlük ortalama kan glukoz konsantrasyonlarını gösterir. HbAıc analizinin doğruluğu, hemoglobinopatilerin varlığı, böbrek yetmezliği, laboratuvar hatası ve/veya bazı ilaçların kullanımından etkilenebilir (8,106), Ancak OGTT ile kıyaslandığında HbAıc ölçümü daha hızlı ve daha uygundur. HbAıc, açlık süresine veya önceki öğünün içeriğine bakılmaksızın günün herhangi bir vaktinde ölçülebilme avantajı vardır. HbAıc’nin, OGTT ve FPG ile retinopati ve nefropati gelişiminin gösterilmesinde eşdeğerde olduğu rapor edilmiştir (33,34,35,36). Son yıllarda diyabet için bir tarama aracı olarak HbAıc’nin geçerliliği, altın standart olarak OGTT ve karşılaştırma için FPG kullanılarak incelenmiştir (10). Bu çalışmalar, farklı ülkelerde ve farklı etnik gruplar üzerinde geniş örnek dağılımlı olarak gerçekleştirilmiştir. Ancak halen diyabetin belirlenmesinde HbAıc için uygun bir eşik değer üzerinde fikir birliği yoktur (10). Bennet ve ark, yakın zamanda tip 2 diyabet teşhisinde HbAıc’nin doğruluğu ile ilgili araştırmaların sistematik derlemesini yapmışlardır (10). Bu incelemede, araştırmaların en az ikisinde diyabet tanısı için üç farklı HbAıc eşik değeri ( %5,9, 6,1 ve 6,2) önerildiği saptanmıştır. Her eşik değer için sırasıyla, sensitivite %76 ila %95, spesifite ise %67 ila %86 arasında (68,69); sensitivite %78 ila %81 arasında, spesifite ise %79 ila %84 arasında (69,70); son olarak sensitivite %43 ila %81, spesifite ise %88 ila %99 arasında (69,71,72) değişmiştir. Görüldüğü üzere, eşik değer yükseldikçe, hastaları yakalama olasılığı azaldığı halde, sağlıklıları ayırt etme potansiyeli artmaktadır. İki çalışmada, HbAıc ≥ %6,1 ve FPG ≥ 110 mg/dl eşik değerlerinde, sensitivitenin %48 ila %64 ve spesifitenin %94 ila %98 arasında değiştiğini saptanmıştır (69,73). HbAıc ≥ %5,6 ve FPG 100 mg/dl’lik bir eşik değerde, sensitivite %80 ila %88, spesifite ise %79.2 ila %85.8 arasında değişmiştir. IGT’yi belirlemede ise HbAıc (eşik değer 5,5–6,2 % arasında sensitivite 16,7 ila 60,0 arasında) ve FPG (eşik değer 100–110 mg/dl arasında sensitivite 34,9 ila 76,5 arasında) testleri için sensitivite düşük bulunmuştur (72,73,74). Araştırmalarda, HbAıc ve FPG’nin geçerliliği hakkında farklı sonuçlar rapor edilmiştir: Wiener ve Roberts, farklı eşik değerlerde diyabetin teşhisi için HbAıc için daha yüksek spesifite, FPG için ise, daha yüksek sensitivite rapor etmiştir (73). Tavintaran ve ark. farklı eşik değerlerde HbAıc için FPG’den daha yüksek 62 sensitivite ancak düşük bir spesifiteyi rapor etmişlerdir (69). Saydah ve ark, İspanyol-olmayan beyaz denekler arasında diyabetin belirlenmesi için HbAıc’nin düşük bir sensitiviteye ama yüksek bir spesifiteye sahip olduğunu bulmuşlardır (74). Jesudason ve ark, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler risk tahmininde HbAıc ve FPG’nin kullanımı üzerinde yaptıkları çalışmada <%4.7 ve ≥%6.2 aralığındaki HbAıc’nin, tip 2 diyabetin (OGTT ile tanımlanan) yokluğunu veya varlığını kesin bir şekilde öngörmekte olduğu sonucuna ulaşmışlardır (71). Hem Jesudason ve ark. (71) hem de Tavintharan ve ark. (69), diyabet için en iyi öngördürücü olarak %6.2’lik eşik değerine sahip HbAıc’yi önermişlerdir. Bennett ve ark. incelemeleri sonunda HbAıc’nin ≥ %6.1’lik eşik değerini (normal ortalamanın ≥ 2 SD üzeri), araştırmaların çoğunda önerilen en uygun eşik değer olarak saptamıştır. Ancak en uygun eşik değerlerin etnik grup, yaş, cinsiyet ve diyabetin popülasyon prevelansına göre değişmesinden dolayı popülasyon-spesifik eşik değerleri hakkında bir tartışma vardır. Çalışmamızda HbAıc için en uygun eşik değeri ≥ %6,1 olarak saptadık ve bu eşik değerde %67,1’lik sensitivite, %84,6’lık spesifite ile çoğu literatürle uyumlu bulduk (p<0,001) (69,70). Tip 2 diyabet, yaklaşık 7 yıllık gecikmeyle mikrovasküler komplikasyonlar başladıktan sonra tanı konulabilen bir hastalık olduğu için, eşik değeri düşük tutarak sensitiviteyi yüksek tutmak; toplum sağlığı açısında daha yararlı sonuç verecektir, kanısındayız. Bu durumda spesifite ve sensitivite arasındaki optimum dengeyi sağlamak üzere, HbAıc için % 6,1 eşik değer olarak uygun olabilir. HbAıc, OGTT ve FPG’ye kıyasla çok daha düşük bir birey-içi değişkenlik katsayısına (CV) sahiptir ve HbAıc, uzun vadeli mikrovasküler komplikasyon riskini, OGTT ve FPG’ye kıyasla daha iyi yansıtabilir (71,106). Çeşitli çalışmalarda, FPG için günler arası değişkenlik %12–15 ve laboratuar değişkenliği %4, HbAıc günler arası değişkenlik ise sadece %1,9 olduğu bildirilmiştir (75,76,77). Bu bilgilere göre, %13,7’lik biyolojik değişkenlikle birlikte, 126 mg/dl’de ölçülen FPG’nin %95’lik güven aralığında 103–149 mg/dl arasında raporlanabilir (77). Selvin ve ark, diyabet tanısı almamış 685 aç katılımcının FPG, 2-saatlik postprandiyal glukoz ve HbAıc ölçümlerini yaparak, NHANES III verilerini değerlendirmişlerdir (78). 2-saatlik plazma glukozu’nun, en yüksek birey içi varyasyon (CV %16,7), FPG ve HbAıc’nin ise sırasıyla %5,7 ve %3,6’lık CV değerlerine sahip olduğunu bildirmişlerdir. Bu durumda, hem 2-saatlik postprandiyal glukoz hem de FPG ölçümlerinin HbAıc’ye 63 kıyasla yüksek değişkenliğe sahiptir (78). Bu bulguları, önceki çalışmalarla uyumludur (79,80,81). Edelman ve ark da, büyük bir tıp merkezinde 1253 hastayı 3 yıl boyunca takip etmişler ve çok-değişkenli bir lojistik regresyon modeli kullanarak, HbAıc’nin, klinikle yeni belirlenen diyabetlilerin en güçlü öngördürücüsü olduğu sonucuna ulaşmışlardır (82). FPG, OGTT ve HbAıc testleri glukoz metabolizması bozukluğunun farklı yönlerini yansıtırlar. FPG, insülin salınımına ve hepatik glukoz çıkışına bağlı iken, OGTT (özellikle de 2 saatlik glukoz değeri) periferal insülin direncinden etkilenir ve HbAıc ise glukoz ve proteinin bir kombinasyonudur. Tüm bu testlerin sonuçları, artmış morbidite ve mortalite’nin direkt olarak öngörülmesi için potansiyel olarak faydalıdır. Nakagami ve ark. da yakın zamanda, diyabet tanısında HbAıc ile FPG’yi karşılaştırmışlardır (83). Bir kasabada yaşları 35 ila 89 arasında değişen 1904 Japon’un katıldığı kesitsel bir çalışmada, HbAıc ile FPG’nin ROC eğrisinde elde edilen AUC değerlerinin birbirine çok yakın bulmuşlardır (sırasıyla, 0.856 ve 0.902). Bu sonuç, her iki testinde iyi birer tanı testi olduğunu göstermektedir. Biz, diyabeti öngördürmesi açısından HbAıc ile birlikte, HbAıc ile uyumlu olan açlık kan glukozu ve postprandiyal glukozu da inceledik. Çalışmamızda diyabeti öngördürmesi açısından en uygun eşik değerlerde (HbAıc ≥ %6,1, A.K.Ş ≥ 106 mg/dl ve postprandiyal glukoz ≥114 mg/dl) AUC değerlerini sırasıyla HbAıc (0,820), A.K.Ş (0,859) ve postprandiyal glukoz (0,868) olarak belirledik (p<0,001). Bu eşik değerler göz önüne alındıklarında postprandiyal glukoz en iyi öngördürücü idi. Ancak glukozun birey içi değişkenliğinin yüksek olduğu ve hem açlık için gereken sürenin, hem de postprandiyal glukoz için son öğünün tam bir standardizasyonu sağlanamadığı düşünülürse HbAıc’nin diyabetin en iyi öngürdürücüsü olduğu savunulabilir. Verilerimizde (n=1093 ), rastgele yapılan AKŞ ölçümleri (OGTT yapılan tarih±6 hafta aralığında) arasında birbirleriyle uyumlu olmayanlar bulunmaktaydı. Bu uyumsuzluğun nedeni biyolojik değişkenlikle veya açlık standardizasyonu sağlanamamasıyla açıklanabilir. Ayrıca FPG ≥ 126 mg/dl olan vakalarda (n=94), % 57,4 ( 54/94 ) olasılıkla diyabet, % 32 (30/94) olasılıkla IGT (prediyabetik) grup yer alabilmektedir. O zaman farklı iki günde rastgele ölçülen AKŞ ≥ 126 mg/dl olduğunda, yanlış DM tanısı koyulabilir. Bu hastalarda kesin tanı ancak OGTT ile mümkün olabilmektedir. 64 HbAıc’nin her ne kadar birey içi değişkenliği düşük olsa da genetik varyantlarının (örneğin, HbS özelliği, HbC özelliği) ve hemoglobinin kimyasal olarak modifiye edilmiş türevlerinin varlığı (böbrek yetmezlikli hastalarda karbamillenmiş Hb, büyük miktarlarda aspirin alan hastalarda asetillenmiş Hb gibi), HbAıc ölçümlerinin doğruluğunu etkileyebilmektedir. Eritrositlerin hayatta kalma süresini kısaltan veya ortalama eritrosit yaşını azaltan her durum (akut kan kaybından iyileşme, hemolitik anemi), HbAıc’yi hatalı şekilde düşürecektir (84,106). Nadiren de olsa, yüksek dozlardaki salisilatlar, vitamin C ve E, ve şiddetli demir eksikliğinin interferansa yol açtığı da rapor edilmiştir (85). Bu nedenle, hafif şekilde anemik bireyler veya bir etnik geçmişe sahip olanlar dâhil hemoglobinopati riski yüksek olarak tanımlananlar için diyabet tanısı yalnızca HbAıc’ye göre yapılmamalıdır. Günümüzde HbAıc sonuçları, uluslararası standardize (DCCT-uyumlu) referansa göre rapor edilmektedir. Bunun için, (değişkenlik ±0,85%) sertifiye metodlar kullanılarak laboratuvarlar arası değişkenlik minimuma indirilmeye çalışılmaktadır. Ancak uluslararası standardizasyonun gelecekteki temeli büyük ihtimalle, HbAıc standardizasyonuyla ilgili IFCC Çalışma Grubu tarafından geliştirilen referans sistem olacaktır (106). Çünkü bu metot (IFCC metodu), diğer metotlara kıyasla daha spesifik ve daha doğrudur. Bu metot da HbS ve HbC gibi anormal hemoglobinlerden ve asetillenmiş veya karbamillenmiş Hb’den kaynaklanan interferanslar ortadan kalkacaktır. Bu yöntemle mükemmel laboratuvarlar arası ve içi tekrarlanabilirlik gösterilmiştir (10,86). Bu metot saha metodu olarak kullanılmaya başlandığında, HbAıc’nin DM tanı testi olarak yeri daha da sağlam hale gelecektir. Diyabetin teşhisi için kullanılan mevcut FPG ve OGTT’nin eşik değerleri, bu testlerin mikrovasküler hastalık ile olan ilişkisini esas almıştır ve bu ilişkinin insidansı glisemik eşik değerlerin üzerine çıktıkça hızla artmaktadır. Ancak makrovasküler hastalığın, IGT ve IFG gibi prediyabetik durumlarda yavaşça arttığı görünmektedir (35,87). Jesudason ve ark, HbAıc seviyelerinin plazma glukoz seviyelerinin artmasıyla, geleneksel olarak tanımlanmış diyabetik eşik değerlerin altında bile, progresif olarak arttığını ve makrovasküler hastalık riski ile ilişkili olduğunu rapor etmişlerdir (71). Tip 2 diyabetteki morbidite ve mortalitenin büyük kısmının, sadece mikrovasküler hastalıktan değil de, iskemik kalp hastalığı gibi makrovasküler hastalıktan kaynaklandığı göz önüne alındığında, diyabet için olan 65 herhangi bir tarama testi, kardiyovasküler hastalığı da öngörebiliyorsa daha anlamlı olacaktır. Hâlbuki diyabet taramasında kullanılan mevcut glisemik kriterler tanı koymak için kullanılanlarla aynıdır. Aslında tarama testleri genelde tanı testlerinden farklıdır. Ancak taramanın verimliliği, dolayısıyla, testin spesifitesi çok sayıda yanlış pozitif sonuç üretmemesi açısından makul olarak daha önemlidir. Taramanın amacı, (daha ileri testlerle) hastalığa sahip veya hastalık için yüksek risk taşıyan kişileri belirlemektir. IFG ve IGT yani prediyabetikler, diyabet için artmış risk esas alınarak tanımlanmışlardır. Tedavileri de bu riskin azaltılmasına yöneliktir (88). Altın standart OGTT ile belirlenen IGT’li birey mutlaka takip edilmelidir. Fakat IFG, IFG ve FPG’nin günden güne değişkenliği göz önüne alındığında, diyabet için pozitif tarama olarak düşünülmesi uygundur. Takip edildiğinde, IFG’lilerin çoğu aslında FPG, OGTT veya HbAıc’den herhangi biri ile tekrar test edildiğinde diyabet tanı kriterlerini karşılayabilir. Bu durum olmazsa bile, IFG’li bireyin, glukoz metabolizmasının yakın takibi devam ettirilmelidir. OGTT, nispeten invaziv, vakit alıcı, tekrarlanabilirliği düşük olması nedeniyle, diyabet tarama testi olarak önerilmemektedir (10,67,71,106). Saudek ve ark, tanıda kullanılanlardan ayrı olarak diyabet için tarama testleri olarak spesifik kriterlerin belirlenmesinin sağlık açısından net bir kazanç sağlayacağını ve HbAıc’nin tarama testi olarak faydalı olacağını rapor etmişlerdir. HbAıc >%6.0 (ki bu popülasyon ortalamasının 2 SD üstüdür), pozitif bir tarama olarak önerilmektedir (89). Öte yandan, Perry ve ark, FPG’si 100–125 mg/dl arasında olanlara OGTT yapıldığında; OGTT ile belirlenen diyabet vakalarını yakalamada FPG sensitivitesini düşük bildirmişlerdir. Ancak FPG ≥ 100 mg/dl’ye HbAıc ≥%6.1’in eklenmesi, taramanın sensitivitesini önemli ölçüde (%45’ten %61’e) artırmıştır (90). Epidemiyolojik çalışma olan DESIR (İnsülin Direnç Sendromu üzerine veri çalışması) bulgularına göre, (n= 2820), FPG ile belirlenen diyabet riski, %64’lik sensitivite, %77’lik spesifite ve %5.9’luk eşik değer’e sahip taban HbAıc ile katlanarak artmıştır (91). Nakagami ve ark, populasyon bazlı çalışmada (n=1726), Japonya Ulusal Diyabet Tarama Programı (JNDSP) kılavuzuna göre FPG ve HbAıc’nin basamak şeklinde kombine kullanımını değerlendirerek; OGTT’yi takip eden FPG ve HbAıc’nin basamak şeklinde kombine kullanılmasının tanı konulmamış diyabetlileri saptamada etkili olmadığı sonucuna varmışlardır. Bu tezde, OGTT yapılan hastalarda (n=782), sadece FPG ≥ 100 mg/dl ile DM tanısı 66 koyma olasılığı % 23 (117/513) iken; FPG ≥ 100 mg/dl ve HbAıc ≥%6.1 kombinasyonunda bu oran %31 (85/275)’e yükselmektedir. Öte yandan, FPG <100 mg/dl olanlar(n=269) arasında %5 (12/269) oranında DM’li olduğu halde; HbAıc ≥%6.1 ile kombine edildiğinde, bu oran % 10 (6/60)’a çıkmaktadır. O halde, FPG <100 olduğunda, HbAıc ile kombine etmenin tanıya bir katkısı bulunmamaktadır. Bu bulgu Nakagami ve ark. sonucuyla uyumluydu. Çoğunlukla göz ardı edilen bir konu, serum ve plazmada glukoz ölçüm değerleri arasında %5,1 düzeyinde fark bulunmasıdır (plazma glukoz*0,051= serum glukoz) (92). Bu durumda tanı kriterleri olan 126 mg/dl glukoz düzeyi, serum için 132 mg/dl; 140 mg/dl olan postprandiyal glukoz referans değeri 147 mg/dl ve 200 mg/dl olan eşik değeri ise 210 mg/dl olmaktadır. Çoğu çalışmada bu fark göz ardı edilmektedir. Bu bakış açısından hareketle, yeni eşik değerlere göre bulgularımızı gözden geçirdiğimizde serum ve plazma farkının < 126 mg/dl düzeyine kadar DM’li ayırt etme gücünde % değer farkı bulunmamaktadır. Sadece serum glukozu ≥132 mg/dl iken % 63,3 (31/49) oranında hasta yakalanabildiği halde; plazmada 126 mg/dl’de bu oran ancak %57,4 (54/94) bulundu. O halde, DM tanısında kullanılan eşik değerlerden özellikle FPG ≥126 mg/dl için serum değeri belirlenmesi uygun olabilir. Verilerimiz glukoz metabolizmasını regüle eden hormon, insülin ve insülin direnci (HOMA) bakımından incelendiğinde; DM’i ayırt etme gücü (sensitivitesi % 62,8, spesifitesi %67,7, AUC değeri 0,660) oldukça yetersiz bulundu. Zaten literatürde de, insülinin DM tanısında yeri olmadığı kabul edilmektedir (67). Ürik asit insanlarda pürin katabolizmasının son ürünüdür ve aynı zamanda oksidatif strese karşı koruyucu bir antioksidandır. Ürik asidin normal düzeylerde toksik reaktanları temizlediği ve oksidatif strese karşı koruyucu olduğu rapor edilmektedir (93). Organizmada oksidatif stres olduğunda, örneğin aterosklerotik süreçte, ürik asit düzeyleri artmaktadır. Ancak normal düzeylerden 1/3 kat veya daha fazla artacak olursa bir pro-oksidan olarak rol oynadığı rapor edilmektedir (94). Diyabetli hastalarda serum ürik asit düzeylerinin sağlıklı kişilerden daha düşük olduğu yönünde raporlar yer almaktadır. Ürik asidin diyabette azaldığını rapor eden araştırıcılar bunun diyabette artmış ürik asit klirensinden kaynaklandığını, ancak altta yatan mekanizmanın açık olmadığını belirtmektedirler (94–99). Bu bilgiye zıt olarak 67 bazı çalışmalarda da, diyabetlilerde serum ürik asit düzeyinin arttığı bildirilmiştir (100,101). Bu durumun, ya üretimin artışı ya da atılımın azalmasından kaynaklanabileceğini, ancak mekanizmanın ise tam olarak açık olmadığını belirtmektedirler. Nan ve ark, kan glukozu 126 mg/dl üzerinde olmayan kişilerde açlık kan glukozuyla serum ürik asit düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon olduğunu, ancak kan glukozunun belli bir düzeyi aştığında (126 mg/dl) ürik asit düzeylerinin düşmeye başladığını belirtmişlerdir (94). Bu tezde, diyabetiklerde ve prediyabetiklerde kontrol grubuna göre serum ürik asit düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek, ancak fizyolojik sınırlar içerisinde olup, bulgularımız literatür ile uyumlu idi (94). Gama-glutamil transferaz (GGT); çoğu hücrenin dış yüzeyinde lokalize, hücre içi antioksidan savunma mekanizmalarının önemli bir bileşeni olan glutatyonun ekstraselüler katabolizmasından sorumlu ve glutatyonun hücre içine alınmasına aracılık eden bir enzimdir. GGT aktivitesinde artış, karaciğer hastalığı veya alkol kullanımı göstergesi olarak düşünülmekle beraber; GGT aktivitesinde daha küçük boyutlu artışlar, oksidatif stres ile salınımı arttığından hücresel stresi tetikleyen çeşitli durumlardaki ekspresyon artışı hakkında bilgi verebilmektedir. Lee ve ark. 4088 Koreli işçi ile yaptıkları prospektif çalışmada, fizyolojik sınırlar içinde, ancak üst sınıra yakın GGT artışının diyabet gelişimi için erken ve duyarlı bir parametre olduğunu öne sürmüşlerdir (102). Wannamethee ve ark. 3500 hasta ile yaptıkları 5 yıllık takipte, GGT artışının, yaşlı erkek hastalarda tip 2 diyabetin bağımsız bir belirteci olduğunu öne sürmüşlerdir (103). Nakanishi ve ark. orta yaşlı Japon hastalarda, GGT yüksekliği ile IFG ve tip 2 diyabet gelişme riskinin arttığını belirtmişlerdir (104). Yakoyama ve ark. GGT düzeyleri ile ürik asit ve insülin direnci arasında pozitif ilişki olduğunu göstermişlerdir (105). Bu tezde, diyabetik ve prediyabetik grupların GGT düzeyleri sağlıklı gruba göre istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık gösterdi (diyabetli, kombine IFG+IGT, izole IGT, izole IFG ve normal grup için sırasıyla medyan değerler; 23 U/l, 19 U/l, 24 U/l, 20 U/l ve 17 U/l. p<0,05). Aynı zamanda GGT düzeyleri ile ürik asit, HOMA ve HbAıc düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı derece pozitif ilişki bulunmuştur (sırasıyla r değerleri; 0,413, 0,332 ve 0,215. p<0,05). 68 7. SONUÇ Bulgularımıza göre, Tarama testi olan FPG ≥ 100 mg/dl ise HbAıc ≥ 6,1 % kombinasyonunun kullanımının geniş vaka gruplu prospektif çalışmalarla da değerlendirilmesi uygundur. Tek başına AKŞ’nin ≥ 126 mg/dl diyabet tanısındaki kullanımı glukozun biyolojik değişkenliği nedeniyle yeterli olmayabilir. AKŞ’nin, postprandiyal glukoz ile kullanımı ve serum-plazma eşik değerlerinin ayrı ayrı tanımlanması bu testin klinik değerlendirilmesini daha da kolaylaştıracak gibi gözükmektedir. Gelecekte, IFCC tarafından tanımlanan doğruluk ve standardizasyonu geliştirilmiş HbAıc ölçüm sisteminin sahada kullanımıyla HbAıc’nin tanıdaki önemi daha da netlik kazanacaktır. 69 8. KAYNAKLAR 1. American Diabetes Association. Screening for type 2 diabetes (Clinical Practice Recommendations 2004: Position Statement). Diabetes Care, 27: S11–14, 2004. 2. King H., Aubert R.E., Herman W.H.: Global Burden of Diabetes, 1995–2025. Diabetes Care, 21:1414–31, 1998. 3. Satman I., Yılmaz M.T., and TURDEP group.: Population-Based Study of Diabetes and Risk Characteristics in Turkey: Results of the Turkish Diabetes Epidemiology Study (TURDEP). Diabetes Care, 25: 1551–56, 2002. 4. Harris M.I., Klein R., Welborn T.A., Knuiman M.W.: Onset of NIDDM occurs at least 4–7 years before clinical diagnosis. Diabetes Care, 15: 815–19, 1992. 5. Pan R., Li G.W., Hu Y.H., Liu P.A., Bennett P.H., Howard B.V.: Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care, 20: 537–44, 1997. 6. Knowler W.C., Barret-Connor E., Fowler S.E., Hamman R.F., Lachin J.M., Walker E.A.: Diabetes Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 346: 393– 403, 2002. 7. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G., Valle T.T., Hamalainen H.I., IanneParikka P et al.: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med, 344: 1343–50, 2001. 8. Barr R.G., Nathan D.M., Meigs J.B., Singer D.E.: Tests of glycemia for the diagnosis of type 2 diabetes mellitus. Annal Intern Med, 137: 263–72, 2002. 9. The DECODE-Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group.: Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from 20 European studies. Diabetologia, 42: 647–54, 1999. 10. Bennett C.M., Guo M., Dharmage S.C.: HbA(1c) as a screening tool for detection of type 2 diabetes: A systematic review. Diabet Med, 24(4):333–43, 2007. 11. American Diabetes Association. Diagnosis and Clasification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care; 31(Supplement 1): S55–60, 2008. 70 12. Gürlek A.: Diabetes Mellitus tipleri, sınıflandırılması ve tanısı. Eds: İliçin G., Ünal S., Biberoğlu K., Süleymanlar G. Temel İç Hastalıkları Cilt: 2 (eki) . Güneş Kitabevi Ankara, S:1–4, 1997. 13. Özata M., Yönem A.: Diyabetes mellitus tanısı, sınıflaması, klinik özellikler. İç: Özata M., Yönem A. Editör. Endokrinoloji Metabolizma ve Diyabet. İstanbul Medikal Yayıncılık, S: 275–83, 2006. 14. Barnet D.M., Krall L.P.: The history of Diabetes. In: Mashimo H., May R.J, Kahn C.R. eds. Editors. Joslin’s Diabetes Mellitus. Fourteenth edition. A Wolters Kluwer Company, S:1–17, 2005. 15. MacFarlane I.A., Bliss M., Jackson J.G.L., Willams G.: The History of Diabetes Mellitus. In: Pickup J.C., Williams G. eds, editors. Textbook of Diabetes. Second edition. Blackwell Science Ltd, S: 1–21, 1997. 16. Yenigün M.: Diabetes Mellitusun Tanımı, Tanısı ve Sınıflaması, in Her Yönüyle Diabetes Mellitus, Yenigün M., Altuntaş Y. (ed). Nobel, S:3–6, 2001. 17. Hatemi H.: Diabetes Mellitus Tarihçesi. Aktüel Tıp Dergisi, 1: 7: 497–99, 1996. 18. Codario R.A., MD.: Tip 2 Diyabet, Pre-Diyabet ve Metabolik Sendrom. Birinci Basamak Tanı ve Tedavi Rehberi. Humana Press Inc. Totowa, New Jersey, 2005. 19. Budzikowski A.: Obesity, Diabetes, and Hypertension: a growing epidemic. Cardiol Rev, 20: 9–10, 2003. 20. Harris M.I., Flegal K.M.: Prevalance of Diabetes, Impaired Fasting Glucose, and Impaired Fasting Glucose Tolerance in US Adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Diabetes Care, 21(4): 518–24, 1998. 21. Salman S., Salman F., Gedik S.: Diyabet ve Bozulmuş Glukoz Metabolizması Tanısında Dünya Sağlık Örgütü ve Amerikan Diyabet Birliği Tanı Kriterlerinin Karşılaştırılması. T Klin Tıp Bilimleri, 21; S:63–68, 2001. 22. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose tolerance. Diabetes, 28: 1039–57, 1979. 23. World Health Organization: Diabetes Mellitus. Report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Organization, (Tech.Rep.Ser.,no.727) 1985. 71 24. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 20: 1183–97, 1997. 25. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care, 27(Supplement 1):S:5–10, 2004. 26. World Health Organization. Diagnosis and Classification of Diabetes Melitus and its complications, Report of a WHO consultation, Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Geneva: World Health Organization, 1999. 27. Orhan Y.: Diabetes Mellitus, Endokrinoloji Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları. Ed: Sencer E, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, S:247–86, 2001. 28. Khan M.N., Hershey C.O.: Update on Screening for Type 2 Diabetes: Postgrad Med, 109 (2); 27–34, 2001. 29. Satman İ., Yılmaz C., İmamoğlu Ş.: Diabetes Mellitus ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu. TEMD Diabetes Mellitus Çalışma Grubu 2. baskı 2007. 30. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 26; S:5–20, 2003. 31. World Health Organization. Guidelines for he prevention, management and care of diabetes mellitus, World Health Organization, 2006. 32. Altuntaş Y.: Diabetes Mellitusun Tanımı, Tanısı ve Sınıflaması, in Her Yönüyle Diabetes Mellitus, Yenigün M., Altuntaş Y. (ed). Nobel, S:51–67, 2001. 33. Wang W.Y., Lee E.T., Fabsitz R., Welty T.K., Howard B.V.: Using HbA1c to improve efficacy of the American Diabetes Association fasting plasma glucose criterion in screening for new type 2 diabetes in American Indian: The Strong Heart Study. Diabetes Care, 25: 1365–70, 2002. 34. Ito C., Maeda R., Ishida S., Sasaki H., Harada H.: Correlation among fasting plasma glucose, 2-h plasma glucose levels in OGTT and HbA1c. Diabetes Res Clin Pract, 50: 225–30, 2000. 35. McCane D.R., Hanson R.L., Charles M.A., Jacobsson L.T., Pettitt D.J., Bennett P.H. et al.: Comparison of tests for glycated haemoglobin and fasting and 2-h 72 plasma glucose concentrations as diagnostic methods for diabetes. Br Med J, 308: 1323–28, 1994. 36. Engelgau M.M., Thompson T.J., Herman W.H., Boyle J.P., Aubert R.E., Kenny S.J. et al.: Comparison of fasting and 2-h glucose and HbA1c levels for diagnosing diabetes: diagnostic criteria and performance revisited. Diabetes Care, 20: 785–91, 1997. 37. Yenigün M.: Diabetes Mellitusun Tanımı, Tanısı ve Sınıflaması, in Her Yönüyle Diabetes Mellitus, Yenigün M., Altuntaş Y. (ed). Nobel, S:85–128, 2001. 38. Slama G.: Type 1 Diabetes: An Overview.İn Textbook of Diabetes 1 (eds. JC Pickup and G Williams) 3rd ed, Blackwell Publishing, S:3,1–17, 2003. 39. Imagawa A., Hanafusa T., Miyagawa J., Matsuzawa Y.: A Novel Subtype of Type 1 Diabetes Mellitus Characterized by a Rapid Onset and an Absence of Diabetes- Releated Antibodies. Osaka IDDM Study Group. N Eng J. Med, S:3017, 2000. 40. Williams G., Pickup J.C.: Diyabet el kitabı. 3. baskı. Blackwell Publishing, S:39– 53, 2004. 41. Yoon J.W. and Jun H-S.: Viruses in the Pathogenesis of Type 1 Diabetes. Textbook of Diabetes 1. (eds. J. C Pichup and G Williams) 3rd ed.Blackwell Publishing, S:16:1–16, 2003. 42. Classen J.B., Classen D.C.: Vaccines Modulate IDDM. Diabetologia, 39: 500–2, 1996. 43. Kukreja A., McLaren N.K.: Autoimmunity and Diabetes.J Clin Endocrinol Metab, 84: 4371-78, 1999. 44. Petrovsky N. and Schatz D.A.: The İmmonulogy of Human Type 1 Diabetes İn. Textbook of Diabetes 1 (eds JC Pickup and G Williams) 3rd ed.Blackwell Publishing, S:18. 1–14, 2003. 45. Harrison T.R., Braunwald E., Fauci A.S.: Çev. Edi, Yahya SAĞLIKER. Harrison, iç hastalıkları prensipleri. 15. edisyon. Nobel tıp kitabevi, S: 2109–43, 2004. 46. Tüzün M., Kabalak T., Yılmaz C.: Endokrinoloji El Kitabı. 2. Baskı. İzmir Güven & Nobel Tıp Kitabevleri, S:573–606, 2001. 73 47. Williams G., Pickup J.C.: Diyabet el kitabı. 3. baskı. Blackwell Publishing, S;117–94, 2004. 48. Karşıdağ K.: Diabetes Mellitusun Tanımı, Tanısı ve Sınıflaması, in Her Yönüyle Diabetes Mellitus, Yenigün M., Altuntaş Y. (ed). Nobel, S:305–13, 2001. 49. Centers for Disease Control and Prevention: National Diabetes Fact Sheet United States, www.cdc.gov, 2003. 50. Rosenblatt B., Regillo C.D.: Diabetik retinopati ve Okuler Komplikasyonlar in Tip 2 Diyabet, Goldstein BJ, Müller-Wieland D (ed), AND Yayıncılık, S:199210, 2004. 51. Klein R.: Epidemiology of Diabetic Eye Disease in Textbook of Diabetes, Pickup JC, Williams G (ed) 2nd ed, Blackwell Science Ltd, l997. 52. Dowler J.G.F., Hamilton A.M.P.: Clinical Features of Diabetic Eye Disease in Textbook of Diabetes, Pickup JC, Williams G (ed) 2nd ed, Blackwell Science Ltd,: 46.1. l997. 53. Alikaşifoğlu A., Yordam N.: Diabetes Mellitus. Katkı; 18 – 1; 17–29, 1997. 54. Krolewski A.S., Warram J.H.: Clinical Features and Epidemioligy of Diabetic Nephropathy in Textbook of Diabetes, Pickup JC, Williams G (ed) 2nd ed, Blackwell Science Ltd, 53.1, l997. 55. İpbüken A.: Diabetik Nefropati Erken Tanı, Korunma ve Tedavisi in Diabetes Mellitus, İlkova H (ed), İÜCTF Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Yayın No:4, İstanbul, 53-60, 1997. 56. Sandıkçı S.: Diabetin kronik komplikasyonları. Folia, Hipertansiyon, Diyabet ve Ateroskleroz Dergisi, 4(1): 5–12, 2004. 57. Karam J.H.: Diabetes Mellitus and Hypoglycaemia in Current Medical Diagnosis and Treatment 37th ed: Tiemey LM, McPhee SJ, Papadakis MA. (ed) Appleton & Lange, S:1095–1137, 1998. 58. American Diabetes Association. Burant C.F. Tip 2 Diyabetin Tıbbi Tedavisi. 5. Baskı Uzel B., Özata M. (Çev. Edit.), S:27–35, 2004. 59. American Diabetes Association. Standart of medical care in diabetes (Position Statement). Diabetes Care, 27(Supplement 1); S:15–35, 2004. 60. NECP. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and 74 Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285: 2486–97, 2001. 61. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 329: 977– 86, 1993. 62. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonlureas or insülin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) Lancet, 352: 837–53, 1998. 63. UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) Lancet, 352: 854–65, 1998. 64. Taga Y., Aslan D., Güner G., Kutay F.Z.: Tıbbi laboratuarlarda standardizasyon ve kalite yönetimi. Türk Biyokimya Derneği. S:106–23. 65. Deeks J.J., Altman G.D.: Diagnostic tests 4: likelihood ratios. BMJ, 329;168–9, 2004. 66. Ealovega M.W., Tabaei B.P., Brandle M., Burke R., Herman W.H.: Opportunistic screening for diabetes in routine clinical practice. Diabetes Care, 27(1): 9–12, 2004. 67. Sacks D.B., Arnold M., Bakris G.L., Bruns D.E., Horvath A.R., Kirkman M.S., Lernmark A., Metzger B.E., Nathan D.M.: Guidelines and Recommendations for Laboratory Analysis in the Diagnosis and Management of Diabetes Mellitus. NACB: Diabetes Mellitus Update, S:26–28, 2007. 68. Tanaka Y., Atsumi Y., Matsuoka K., Mokubo A., Asahina T., Hosokawa K. et al.: Usefulness of stable HbA1c for supportive marker to diagnose diabetes mellitus in Japanese subjects. Diabetes Res Clin Pract, 53: 41–45, 2001. 69. Tavintharan S., Chew L.S.W., Heng D.M.K.: A rational alternative for the diagnosis of diabetes mellitus in high risk individuals. Ann Acad Med Singapore, 29: 213–18, 2000. 70. Ko G.T.C., Chan J.C.N., Yeung V.T.F.F., Chow C.C., Tsang L.W.W., Li J.K.Y. et al.: Combined use of a fasting plasma glucose concentration and HbA1c or 75 fructosamine predicts the likelihood of having diabetes in high-risk subjects. Diabetes Care, 21: 1221–25, 1998. 71. Jesudason D.R., Dunstan K., Leong D., Wittert G.A.: Macrovascular risk and diagnostic criteria for type 2 diabetes. implications for the use of FPG and HbA1c for cost-effective screening. Diabetes Care, 26: 485–90, 2003. 72. Herdzik E., Safranow K., Ciechanowski K.: Diagnostic value of fasting capillary glucose, fructosamine and glycosylated haemoglobin in detecting diabetes and other glucose tolerance abnormalities compared to oral glucose tolerance test. Acta Diabetol, 39: 15–22, 2002. 73. Wiener K., Roberts NB.: The relative merits of haemoglobin A1c and fasting plasma glucose as first-line diagnostic tests for diabetes mellitus in non-pregnant subjects. Diabet Med, 15: 558–563, 1998. 74. Saydah S.H., Danita B.H., Harris M.I.: Projected impact of implementing the results of the diabetes prevention program in the US population. Diabetes Care, 25: 1940–45, 2002. 75. Petersen P.H., Jorgensen L.G., Brandslund I., De Fine Olivarius N., Stahl M.: Consequences of bias and imprecision in measurements of glucose and hba1c for the diagnosis and prognosis of diabetes mellitus. Scand J Clin Lab Invest Suppl, 240: 51–60, 2005. 76. Ollerton R.L., Playle R., Ahmed K., Dunstan F.D., Luzio S.D., Owens D.R.: Day-to-day variability of fasting plasma glucose in newly diagnosed type 2 diabetic subjects. Diabetes Care, 22(3):394–98, 1999. 77. Sacks D.B., Bruns D.E., Goldstein D.E., Maclaren N.K., McDonald J.M., Parrott M.: Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem, 48(3):436–472, 2002. 78. Selvin E., Crainiceanu C.M., Brancati F.L., Coresh J.: Short-term variability in measures of glycemia and implications for the classification of diabetes. Arch Intern Med, 167(14):1545–51, 2007. 79. Meigs J.B., Nathan D.M., Cupples L.A., Wilson P.W., Singer D.E.: Tracking of glycated hemoglobin in the original cohort of the framingham heart study. J Clin Epidemiol, 49(4):411–17, 1996. 76 80. Lacher D.A., Hughes J.P., Carroll M.D.: Estimate of biological variation of laboratory analytes based on the third national health and nutrition examination survey. Clin Chem, 51(2):450-52, 2005. 81. Rohlfing C., Wiedmeyer H.M., Little R., Grotz V.L., Tennill A., England J., Madsen R., Goldstein D.: Biological variation of glycohemoglobin. Clin Chem, 48(7):1116–18, 2002. 82. Edelman D., Olsen M.K., Dudley T.K., Harris A.C., Oddone E.Z.: Utility of hemoglobin A1c in predicting diabetes risk. J Gen Intern Med, 19(12): 1175–80, 2004. 83. Nakagami T., Tominaga M., Nishimura R., Yoshiike N., Daimon M., Oizumi T., Tajima N.: Is the measurement of glycated hemoglobin A1c alone an efficient screening test for undiagnosed diabetes? japan national diabetes survey. Diabetes Res Clin Pract, 76(2):251–56, 2007. 84. Manley S.E., Round R.A., Smith J.M.: Calibration of HbA1c and its measurement in the presence of variant haemoglobins: report on questionnaire to manufacturers. Ann Clin Biochem, 43: 135– 45, 2006. 85. Saudek C.D., Derr R.L., Kalyani R.R.: Assessing glycemia in diabetes using selfmonitoring blood glucose and hemoglobin A1c.JAMA, 295(14):1688-97, 2006. 86. McCarter R.J., Hempe J.M., Chalew S.A.: Mean blood glucose and biological variation have greater influence on HbA1c levels than glucose instability. Diabetes Care, 29: 352–55, 2006. 87. Gabir M.M., Hanson W.C., Dabelea D., Imperatore G., Roumain J., Bennett PH., Knowler W.C.: The 1997 American Diabetes Association and 1999 WHO criteria for hyperglycaemia in the diagnosis and prediction of diabetes. Diabetes Care, 23: 1108–12, 2000. 88. Nathan D.M., Davidson M.B., DeFronzo R.A., Heine R.J., Henry R.R., Pratley R., Zinman B., American Diabetes Association . Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: Implications for care. Diabetes Care, 30(3):753-759, 2007. 89. Saudek D.C, Herman H.W., Sacks B.D., Bergenstal M.R., Edelman D., Davidson B.M.: A New Look at Screening and Diagnosing Diabetes Mellitus. J Clin 77 Endocrin Metab. First published ahead of print May 6, 2008 as doi:10.1210/jc.2007–2174, 2008. 90. Perry R.C., Shankar R.R., Fineberg N., McGill J., Baron A.D.: HbA1c measurement improves the detection of type 2 diabetes in high-risk individuals with nondiagnostic levels of fasting plasma glucose: The early diabetes intervention program (EDIP). Diabetes Care, 24(3):465–71, 2001. 91. Droumaguet C., Balkau B., Simon D., Caces E., Tichet J., Charles M.A., Eschwege E.: Use of HbA1c in predicting progression to diabetes in french men and women: Data from an epidemiological study on the insulin resistance syndrome (DESIR). Diabetes Care 29(7):1619–25, 2006. 92. Burtis C.A., Ashwood E.R., Bruns D.E.: Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics. Fourth edition, P: 47, 2006. 93. Yildirim A., Altinkaynak K., Aksoy H., Sahin Y.N., Akcay F.: Plasma xanthine oxidase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase activities and uric acid levels in severe and mild pre-eclampsia. Cell Biochem Funct, 22: 213–17, 2004. 94. Nan H., Dong Y., Gao W., Tuomilehto J., Qiao Q.: Diabetes associated with a low serum uric acid level in a general Chinese population. Diabetes Res Clin Pract, 76: 68–74, 2007. 95. Gotoh M., Li C., Yatoh M., Iguchi A., Hirooka M.: Serum Uric Acıd Concentrations in Type 2 Diabetes: Its Significant Relationship to Serum 1,5Anhydroglucitol Concentrations. Endocr Regul, 39: 119–25, 2005. 96. Tuomilehto J., Zimmet P., Wolf E., Taylor R., Ram P., King H.: Plasma uric acid level and its association with diabetes mellitus and some biologic parameters in a biracial population of Fiji. Am J Epidemiol, 127: 321–36, 1988. 97. Goldbourt U., Medalie J., Herman J., Neufeld H.: Serum uric acid: correlation with biochemical, anthropometric, clinical and behavioral parameters in 10,000 Israeli men. J Chron Dis, 33: 435–43, 1980. 98. Herman J.B., Medalie J.H., Goldbourt U.: Diabetes, prediabetes and uricaemia. Diabetologia, 12: 47–52, 1976. 99. Memişoğulları R., Yüksel H., Coşkun A., Şahin İ.E., Yavuz Ö.: Renal Fonksiyonları Normal Tip 2 Diyabetli Hastalarda Serum Ürik Asit Düzeyleri. Türk Biyokimya Dergisi, 32(2) ; 72–75, 2007. 78 100. Madianov I.V., Balabolkin M.I., Markov D.S., Markova T.N.: Main causes of hyperuricemia in diabetes mellitus. Ter Arkh, 72: 55–58, 2000. 101. Wun Y.T., Chan C.S., Lui C.S.: Hyperuricaemia in Type 2 diabetes mellitus. Diabetes Nutr Metab, 12: 286–91, 1999. 102. Lee D.H., Ho M.H., Kim J.H., Christiani D.C., Gross M., Steffes M., Blomhoff R., Jacob D.R.: Gamma glutamyl transferase and diabetes-a 4 year follow up study. Diabetologia, 46: 359- 64, 2003. 103. Wannamethee S.G., Shaper A.G., Lenna L., Wincup P.H.: Hepatic enzymes, the metabolic syndrome and the risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Care, 28: 2913–8, 2005. 104. Nakanishi N., Nishira K., Li W., Sato M., Suzuki K., Tatara K.: Serum Gamma glutamyl transferase and development of impaired fasting glucose and type 2 diabetes in middle aged Japanese men. Journal of internal Medicine, 254: 28– 295, 2003. 105. Hirokazu Y., Hiroshi H., Sujumu M., Ikuo S.: Significant correlation between insulin resistance and serum gamma-glutamyl transpeptidase ([gamma]-GTP) activity in non-drinkers. Alcoholis: Clinical & Experimental Research, 26(8): 91–94, 2002. 106. Aldasouqi S.A., Gossain V.V.: Hemoglobin A1c: Past, present and future. Ann Saudi Med, 28(6): 411–19, 2008. 79
