Dilek Oguz - Güncel Gastroenteroloji

Güncel Gastroenteroloji
Metabolik Sendrom
Dilek O⁄UZ
Türkiye Yüksek ‹htisas Hastanesi Gastroenteroloji Klini¤i, Ankara
aterosklerotik risk faktörleri ile birlikte tanımlanmaya baülamıütır. 1988’de Raeven, Metabolik sendromu: sendrom X (insülin rezistansı,hipertansiyon,
dislipidemi, Tip 2 Diabetes) olarak tanımlamıü eriükinlerde ASKH riskinin arttıùını göstermiütir. Daha
sonraları;
Sendrome X,
Multipl metabolik sendrom
únsülin resiztans sendrom
Öldürücü dörtlü
DROP sendrom: Dislipidemi,únsülin rezistansı,obezite ve hipertansiyon gibi isimlerle de anılsa günümüzde kesin kriterleri ile tanımlanmıü 1998’de
WHO terimleri yenileyerek METABOLúK SENDROM
tanımını tercih etmiü.
Metabolik sendromun öldürücü dörtlüsü böylece
tanımlanırken patolojik düzeyleri ve tanı kriterleri
oluümuütur. MAHûERúN DÖRT ATLISI terimi bu sendromda ortaya çıkan ana kriterleri tanımlamak için
kullanılabilir.
WHO’ünün Tanımlamasına Göre:
Hiperinsülinemi veya açlık plazma glukozu•110
mg/dl ve
Aüaùıdaki kriterlerden en az ikisi;
Abdominal Obezite:
Tanım 1: Bel/Kalça oranı> 0,90 veya BMI • 30
elborn’un ilk kez 19 non diabetik, esansiyel hipertansiyonu olan ve plazma insülin konsantrasyonu normal populasyona
göre daha yüksek bulunan hastayı bildirmesinden
sonra (Lancet 1966) 1983’de metabolik sendrom
W
252
Tanım2: Bel çevresi • 94 cm
Dislipidemi:
Serum trigliserid düzeyi •150 mg/dl veya HDL kolesterol< 35 mg/dl
Güncel Gastroenteroloji 9/4
Hipertansiyon:
Kan basıncı • 140/90 mmHg varsa metabolik
sendrom tanısı konulabilmektedir.
NCEP ATP III ( National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) 2001’de rehber yayınlayarak metabolik sendromun kriterlerini belirlemiüler;
Buna Göre Aüaùıdaki Kriterlerden En Az Üçü
Bulunmalı:
Açlık plazma glukozu • 110 mg/dl
Abdominal obezite
Tanım 1: Bel çevresi > 102 cm
Tanım 2: Bel çevresi> 94 cm
Serum trigliserid düzeyi • 150 mg/dl
Serum HDL kolesterol ” 40 mg/dl
cevabı hiperinsülinemi olup hepatik glukoz üretimini durdurup glukozu hücre içine itmektir. Kontrregülatör aktivitenin artmasına karüın hiperinsülinemi yaù depolanmasını arttırır özellikle de yüksek kalorili diyet sedanter yaüam stili veya glukokortikoid aktivitenin artıüı da buna katkıda bulunur. Süregelen bu siklus kan akımına karbonhidrat
ve lipid akıüını saùlarken vasküler endotel hasar
görür. Bir anlamda anabolizma(únsülin) ile katabolizma(Kontrregülatör hormonların) arasındaki savaüın faturası pancreas beta hücrelerine çıkar ve
Tip II Diabetes mellitus geliüir. Bu birbiri ile yarıüan
iki zıt sistemde bazen insulin artıüı kontrregülatör
aktivite artıüına ya da aksine kontrregülatör aktivitenin artıüı hiperinsülinemiye neden olabilir.
Organizma bu yarıümayı dengelemeye çalıüır. Biri
arttıùında diùeri kompansasyon için artacaktır.
Kontrregülatör aktivite insulin ile yarıümaya baüladıùında metabolik sendrom baülar.
Kan basıncı • 130/85 mmHg
Bu klinik tablonun ortaya çıkıüının patofizyolojisi
net olarak anlaüılamamıü olup multifaktöriyel olduùu düüünülmektedir. únsülin daima kontrinsüliner hormonlar örneùin glukokortikoidler, katekolaminler, glukagon ve serbest yaù asitleri ile düello
içindedir. Bu biyokimyasal savaüta insülin yaù depolamaya çalıüırken kontrinsüliner sistem ve yaù
asitleri yaù depolanmasının önlemeye çalıüır. Süregelen bu savaü hatta tabiri yerindeyse kazananı
olamyan bu savaü metabolik sendromda ortaya
çıkan kompleks anomalilerin nedenidir (Resim 1).
Kontrregülatör hormonların aktivasyonu glukoneogenez ve glikojenoliz yolu ile glukoz yapımına ve
salınımına neden olur ve hücrelerin glukoz uptake’i bozulur. Pankreasın artmıü glukoz düzeyine
Primer anabolik hormon olan insülinin iki ana
fonksiyonu vardır;
Karbonhidrat, lipid ve proteinlerin kandan hücrelere alınıüını regüler eder, hücre dıüına salınıüını inhibe eder.
Karaciùerin katabolik fonksiyonlarını süprese
eder.
únsülin rezistansı genel olarak karbonhidrat únsülin
rezistansı olarak adlandırılır ki burada sellüler glukoz uptake’ i bozulur ve hepatik glukoz salınımı hızlanır. Bu tablo bir çok farklı mekanizmadan ortaya
çıkabilir. Bu mekanizmalar kontrregülatör aktivite,
metabolik substratların düzeyinin örneùin serbest
yaù asitlerinin artıüı, çevresel faktörler örneùin
GG
253
diyet ve yaüam stili ve anormal insülin sinyalleri
olabilir.
Growth Hormone ve Glucokortikoidler: úki önemli
kontregülatör hormon vardır. Growth hormone(GH) ve glukokortikoidlerin lipid ve protein metabolizmasına etkileri farklıdır. GH düzeyi metabolic sendromda düüüktür. Bu hormone aslında obeziteye karüı koruyucudur. GH lipolizi hızlandırır ve
besin maddelerinin adipoz doku dıüına akıüını arttırır. Aynı zamanda da karbonhidrat insulin rezistansına ve kompanzatuar hiperinsülünemiye neden oluri myositlerin protein uptake’ini arttırır. Bu
akut etkilerinin tersine metabolic sendromda replasman yapılırsa insulin sensitivitesini, dislipideminin ve hipertansiyonun iyileütiùi izlenebilir. Glukokortikoidler únsülinin anabolik etkilerini bloke eder.
Metabolik sendromda ortalam kortizol düzeyi genellikle yüksek deùildir ancak glukortikoid aktivite
artmıütır.
Yaülanma: Büyüme hormonu ve seks steroidlerinin
düzeyleri düüer ve abdominal yaù birikimi artar.
Sedanter Yaüam Stili ve Aüırı Gıda Alımı: insülin
rezistansını attırır. Organizmanın karbonhidrat depolama kapasitesi sınırlıdır fakat yaù depolaması
sınırsızdır.Artmıü karbonhidratlar yaùa dönüütürülür.Glikojen depoları fizik ekzersiz ile azaltılırsa karaciùer ve kas daha çok glikojen alır, glukoz alımı
iyileüir, insülin hassasiyeti artar.
Obezite; únsülin Rezistansı úle Koreledir: Lipoliz insülin rezitansına neden olur.Obezite ise bazal lipolizin artması demektir.Lipoliz ve serbest yaù asitleri;Yüksek serbest yaù asidi düzeyleri insülin ile uyarılan glukoz oksidasyonu ile karaciùer ve kas tarafından glukoz tutulumunu inhibe eder.Bazal lipoliz;
kontrinsüliner hormonlar tarafından arttırılırken, insülin tarafından azaltılır. Serbest yaù asitleri;Enerji(yakıt) olarak kullanılır.Trigliseridlere reesterifiye
edilir.Yüksek serbest yaù asidi; Büyüme hormonunu inhibe eder. Adipose doku; Resistin,leptin ve sitokinleri üreterek de insülin reistansına katkıda bulunur.
Metabolik sendromla iliükilendiren pek çok semptom veya bulgu vardır. En önemlisi Diabetes Mellitus ve ASKH olup Non alokolik yaùlı karaciùer hastalıùı(NAFLD) ve uyku apnesi bunların bir kaçıdır.
Prevalans: WHO ve NHANNES III ve ATP III kriterlerine göre; metabolik sendromun tahmini prevalansı %23,7 olarak bildirilmiütir. 20-29 yaü için %6, 60
yaü ve üstü %42, Meksikan Amerikanlarda %31,9,
Afrikan Amerikan kadınlarda %57 olarak tanımla254
nırken dünyada yaklaüık 47 milyon metabolik
sendromlu olduüu düüünülmektedir.
únsülin rezistansı olan hastalarda Abominal Obezitenin varlıùı Tip 2 DM ve ASKH riskini attırır. Visseral adipoz doku artıüı; únsülin direnci, hiperinsülinemi ve Glukoz intoleransı ile birliktedir.
Abdominal Obezitenin artıüı ise; aterojenik lipoprotein profiline neden olmaktadır. Bu ise kan tablosuna aüaùıdaki üekilde yansımaktadır.
1. Hipertrigliseridemi
2. Apopprotein B artıüı
3. Küçük, yoùun LDL partikül artıüı
4. HDL kolesterol konsantarsyonunda düüüü
Metabolik sendromda Tip 2 DM’un yanısıra vakaların büyük bir bölümünde normoglisemik olmasına raùmen insülin direnci bulunmaktadır.Metabolik sendromlu hastaların bir çoùunda sadece Tip 2
DM veya Glukoz intoleransı olan hastalardan daha fazla olmak üzere aterotrombotik risk artmıütır.Hiperglisemi tek baüına kardiyovasküler hastalık riskini attırmaz. Buna diùer metabolik anormalliklerin de eülik ettiùi gözlenmiütir.
Genetik ve Çevresel Faktörler: Çok sayıda kanıt
únsülin direncinin genetik faktörlere baùlı olduùunu göstermektedir. únsülin reseptör gen üzerinde
50’den fazla mutasyon belirlenmiütir.Bu mutasyonlar 19 numaralı kromozom üzerindedir. únsülin reseptör gendeki mutasyonlara raùmen nadir klinik
sendromlar vardır ve en yaygın görüleni ise Tip A
insülin direnci olarak tanımlanmıütır.
únsülin direnci ile birlikte; akantozis nigricans ve hiperandrojenisite vardır. Bu tip insülin direnci polikistik over sendromlu hastalarda gözlenir Son yapıAral›k 2005
lan çalıümalar yaù asidi baùlayan proteinleri kodlayan genlerdeki deùiüikliklerin önemli olduùunu
göstermiütir. Bunun sonucunda únsülin direnci ile
birlikte açlık insülin düzeylerinde artma, insülinle
stimüle edilen glukoz kullanımında azalma ve yaù
asidi oksidasyonunda artma gözlenmektedir.Yinede günümüzde únsülin direncini belirleyen gen veya genler, kromozamal bölgeler tam olarak anlaüılamamıütır.
DM ve Metabolik Sendrom: Dünya üzerinde 150
milyon DM’lu hasta vardır.Hastaların çoùunda
özellikle visseral obezite vardır.Tip 2 DM ortaya çıkmadan yıllarca önce makro ve mikrovasküler hastalık baülar. Metabolik sendromda bunlara ilaveten abdominal visseral adipoz depolardan artan lipoliz nedeni ile serbest yaù asitleri artıüı vardır. Lipotoksisite geliüir. Serbest yaù asitlerinin düzeyinin
artıüı insülin direncini kötüleütirir. DM hastalarda
ASKH ve ani ölüm riski artmıütır. DM hastaların
yaklaüık %80’i kardiyovasküler hastalık nedeni ile
ölmektedir.
Hipertansiyon ve Metabolik Sendrom: únsülin direnci ve hiperinsülinemi, Sempatik sinir sistemi aktive olur.Vasokonstriksiyon, kardiak output artarRenal sodyum tutulur.
Dislipidemi ve Metabolik Sendrom: Apoliprotein
B,Trigliserid, IDL düzeyleri ortaya çıkan anomaliler
nedeni ile artarken, HDL Kolesterol düzeyi düüer ve
aterojenik profil oluüur. únsülin direnci olduüunda
visseral adiposit lipolitik hormonların metabolik etkilerine daha duyarlıdır.Serbest yaù asitleri karaciùere gelir ve trigliserid ve triglseridden zengin VLDL sentezi için substrat artmıü olur.Trg-VLDL, küçük yoùun LDL dönüüümünü saùlar. Arteriel duvarda birikirve oksidasyona eùilimi artar.Proaterojenik özellikler vasküler endotelial fonksiyonlarını
bozar. Dolaüımda serbest yaù asidi konsantrasyonunun artıüı endotel disfonksiyonuna neden olur.
NO sentetaz yolu ile endotel baùımlı vasodilatasyon fonksiyonu bozulur.únsülin direnci ile birlikte
dislipidemi, hipertansiyon, hiperkoagulobilite ve
proinflamatuar aktivite endotel hasarına ve aterosklerozis ile makrovasküler hastalıùa yol açar.
Aterosklerotik komplikasyonların altında yatan
patogenezin endoteliyel disfonksiyon olduùu yönündedir. Dolaüımda adezyon moleküllerinin artması, asimetrik dimetil arginin düzeyinin artması
(endoteliyal NO sentazın endojen inhibitörü), plazminojen aktivatör-inhibitör 1, fibrinojen, CRP ve Lökosit artması vasküler hasarın oluümasına katkıda
bulunmaktadır.
GG
NAFLD: Metabolik sendrom tablosu içerisinde karaciùerde birtakım patolojilerin oluüacaùıda sürpriz deùildir. Önceleri benign kabul edilen bu tablo,
son dönem karaciùer hastalıùına kadar ilerleme
riskini taüımaktadır. Günümüzde kabul edilen sadece steatozlu vakaların benign seyirli olduùudur.NAFLD, steatoz veya steatohepatit yapan diùer nedenlerle birlikte deùerlendirilmelidir.
Hepatik Steatozla úliükili Olduùu Bilinen Bir Çok
Durum Vardır:
• Alkolik karaciùer hastalıùı
• NAFLD ve NASH
• Obezite
• únsülin reziztansı ile birlikte metabolik
bozukluklar (Tip II DM, Sendrom X),
Hiperlipidemi
• Leptin yetmezliùi veya reziztansı
• úlaçlar ve toksinler
• Tamoksifen, Kortikosteroidler, Metotreksat
• úlaç ile indüklenen fosfolipiodozlar
(Amiodaron..)
• Endüstriyel toksinler
• Kokain alıükanlıùı
• Viral Hepatitler
• Lipoprotein metabolizması bozuklukları
• Beslenme bozuklukları
• TPN
• Protein-kalori malnutrisyonu
• Obezite için yapılan cerrahi giriüimler
(Jejuno-ileal bypass, Gastroplasti)
• Hızlı kilo kaybı
• Postcerrahi (Bilio-pankreatik bypass,
úncebarsak rezeksiyonu)
• Sistemik hastalıklar
• Kaüeksi
• úBD
• Kistikfibrozis
• Metabolik hastalıklar
• Galaktozemi
• Tirozinemi
• Sistinüri
• Diùerleri
• Wilson Hastalıùı
• Hepatik úskemi
255
Bunların içinde en önemlisi metabolik sendromlu
hastalarda ortaya çıkan NAFLD’dır.
NAFLD’ın ilerleyici karaciùer hastalıùına geçiüi %426 arasında bildirilmiütir. úlerlemede bazı risk faktörleri belirlenmiütir. Santral obezite / obezite, %30100, Tip II Diabetes Mellitus, %10-75, Hiperlipidemi,
%20-90 (özellikle hipertrigliseridemi), Serum demir
seviyesi,hızlı kilo kaybı, aile öyküsü (NIDDM/glikoz
intoleransı varlıùı) karaciùer hastalıùın ilerleyiüi ile
korele bulunmuütur.
TEDAV‹
Patofizyolojisi multifaktöriyel olan kliniùe çok
önemli saùlık problemleri ile yansıyan
morbid ve mortal tabloya neden olan bu sendromun tedavisinde multidisipliner bir yaklaüım olması gerektiùi tartıüılmazdır.
Tedavide iki ana prensip vardır.Diabeti önlemek
ve kardiyovasküler hastalıùı önlemek.
Tedavide Ana Hedefler Ne Olmalıdır?
• Kan basıncı <125/75 mmHg
• LDL Kolesterol < 100mg/dl
• Trigliserid düzeyi<150 mg/dl
• HDL-kolesterol > 40 mg/dl(Erkek),>50 mg/dl(kadın) düzeylerine çekilebilmeli ve devamı saùlanmalıdır.
Tedavide hedeflerin hepsini bir anda gerüekleütiren tek bir ilaç ya da yöntem yoktur. Ancak insülin direncinin kırılması tablonun ortaya çıkmasına
neden olan faktörleri arasındaki kısır döngüyü kırmada anahtar noktayı oluüturabilir. Bunların en
baüında pek çok çalıüma ile de gösterildiùi gibi yaüam stili deùiüiklikleri yani ekzersiz ve diyet pek
çok komplike mekanizma ile birlikte insülin direncini kırar. Bu konu ile yapılmıü iki büyük çalıümanın kanıtları da göstermektedir ki spesifik diyet ve
• 30 dak/gün ekzersiz Tip II DM riski yaklaüık %50
oranında azalmaktadır.
FARMAKOLOJ‹K TEDAV‹
Bu tablo içerisinde hiperlipidemik tedavi önemlidir. únsülin direncini deùiütirmemekle birlikte Statin
tedavisinin ASKH,DM ve CVO öyküsü olan hastalarda MI ve únme Riskini • %33 azalttıùı gösterilmiü.
Hiperlipeidemk komponentinin düzeltilmesinin
saùlayacaùı yararlar açıktır. Yanısıra Fibrat tedavisi, Klofibrat, Gemfibrozil ve Fenofibrat, DAIS (Diabetic Atherosclerosis Intervention Study) çalıüma
256
grubunun yaptıùı çalıümada Tip 2 DM’lu kadın ve
erkeklerde Fenofibrat ile tedavi edilenlerde;
T.Kolesterol düzeyinin %10 azaldıùı
LDL kolesterol düzeyinin %7 azaldıùı
HDL kolesterol düzeyinin %6 arttıùını
Plazma trigliserid düzeyinin %30 azaldıùını
Ayrıca bu tedavi ile küçük yoùun LDL partiküllerinin büyük partiküllere dönüüümü gerçekleümektedir. Bu da lipid profilinin deùiüimini saùlandıùında
vasküler endotele yaptıùı hasarın önlenebilir olduùu düüündürmektedir. Lipid düzeylerinin yukarda
belirtilen hedeflere indirilmesi ve bunun devamının saùlanması metabolik sendrom tedavisinde
önemli basamak taülarından birisidir.
Farmakolojik tedavide son yıllarda metabolik
sendrom tedavisinde gündeme gelen aslında Tip
II DM tedavisinde kullanılan iki grup ilacın üzerinde önemle durmak gereklidir.
Biguanidler: úlk biguanidler 10970’li yıllarda markete çıkmasına raùmen Laktik asidoz komplikasyonu nedeni ile Metformin 1995’den sonar ABD’de
kullanılmaya baülanmıütır.
Metformin’in en önemli özelliùi insulin varlıùında
da hepatic glukoz üretimin azaltmasıdır. Bu nedenle de insulin duyarlılaütırıcılar arasında kabul edilir. Metformin monoterapisi, kilo kaybı ve daha az
hipoglisemi ile beraberdir. Beta hücre uyarısı olmadıùı için dolaüan insulin konsantrasyonu azalır ve
kardiyovasküler avantajlar saùlar. Ayrıca lipid düzeylerini azalttıùı (özellikle LDL-kolesterol ve trigliserid düzeyi) gösterilmiütir. O halde özetle Metformin
Glikoz kullanımını artırır, Serum lipid düzeylerini
düüürür,Lipid ve glikoz metabolizmasında hücresel
düzenleyici rolü olan protein kinazı aktive eder,
Yaù asidi oksidasyonunu artırır, Lipojenik enzim salınımını azaltır. únsülin rezistansını iyileütirir.
Aral›k 2005
Ayrıca NAFLD için kullanıldıùı çalıümalarda Ratlarda yapılan çalıüma sonucunda hepatomegalide gerileme, aminotransferaz anomalilerinde düzelme hepatik TNF- ∝ salınımında azalma, únsanlarda yapılan çalıümada ise;Transaminaz deùerlerinde normale dönüü, insülin direncinde iyileüme,
karaciùer hacminde %20 azalma saùlanmıütır.
Yan etki profili deùerlendirildiùinde karın aùrısı,
bulantı ve diare hastaların %50’sinde izlenmiütir. Bu
yan etkiler yiyeceklerle birlikte tüketilerek ve dozu
yavaü arttırılarak azaltılabilmektedir. Renal fonksiyonları bozuk olanlarda, hepatik disfonksiyon konjestif kalp yetmezliùi, metabolik asidoz, alkolizm ve
dehidratasyon durumlarında kullanılamazlar.
tadır. En önemli üyeleri Rosiglitazon ve Pioglitazon’dur. Thiazolidinedionlar kas ve yaù dokusunun
insülin kullanımını insilin sekresyonunu arttırmadan yapar. Dislipidemi üzerine etkileri mevcuttur:Trigliserid ve serbest yaù asidi düzeylerini azaltırlar.HDL kolesterol düzeylerini arttırırlar.LDL kolesterol düzeylerini etkilemezler ancak Büyük partiküllü LDL yapımını arttırırlar. Diùer antiaterojenik
etkileri ise; Plazminojen aktivatör-únhibitör 1’in ve
fibrinojen’in plazma düzeylerini düüürür.Endoteliyal fonksiyonları iyileütirerek mikroalbüminüriyi
azaltır, Nitrik oksit sentezini arttırır. Ödem, kilo alımı
anemi yan etkileridir. úlaç kullanımı sırasında karaciùer fonksiyon testleri mutlaka monitörize edilmelidir.
Thiazolidinedionlar: 1997’den sonra kullanım alanına girmiülerdir. Nükleer bir resptör olan peroxisome- proliferator activated-receptor gamma’nın farmakolojik ligandıdır. Reseptör aktive olduùu zaman DNA deùiüiklikleri olmakta ve karbonhidrat
ve lipid metabolizmasının da nükleer düzeyde deùiüiklikler olmaktadır. En önemli etkileri ise iskelet
kasının insülin ile yönetilen glukoz uptake’ini arttırırlar, periferik dokulardaki insülin direnci kırılmak-
Metabolik sendrom tedavisinde 11-_-hydroxysteroid dehydrogenase tip 1 enzim inhibitörleri üzerinde
deneysel çalıümalar devam etmekte olup sorunların çözümünde yukarda özetlenen tedavilerin
kombinasyonu gerekebilir. Ancak baüarılabilirse
yaüam stili deùiüikliùi ve fiziksel aktivitenin arttırılması yani 6-12 ayda aùırlıùın %7-10 kaybedilmesi
ve 30 dak/gün ekzersiz insülin direncinin kırılmasında anahtar rol oynamaktadır.
KAYNAKLAR
1. Brotman D.J., Girod J.P. The metabolic syndrome: A tugof-war with no winner. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2002 Dec 69(12): 990-94
2. Bloomgarden Z.T. The 1st World Congress on the Insulin
Resistance Syndrome.Diabetes Care, 2004 Feb 27(2): 603-9
3. Jansen I, Katzmarzyk P. T, Ross R. Waist circumference and
not body mass index explains obesityrelated health risk.
Am J Clin Nutr 2004; 79: 379–84
4. Nambi V, Hoogwerf BJ, Sprecher DL. A truly deadly quartet: obesity, hypertension, hypertriglyceridemia, and hyperinsulinemia. Cleve Clin J Med 2002; 69: 985–989.
5. Ludwig DS. The glycemic index: physiological mechanisms relating to obesity, diabetes, and cardiovascular disease. JAMA 2002; 287: 2414–2423
6. Groop LC, Bonadonna RC, Simonson DC, et al. Effect of insulin on oxidative and nonoxidative pathways of free
fatty acid metabolism in human obesity. Am J Physiol
1992; 263: E79–E84.
7. Lanzi R, Losa M, Mignogna G, et al. The control on growth
hormone release by free fatty acids is maintained in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1234–1238.
GG
8. Liao D, Sloan RP, Cascio WE, et al. Multiple metabolic
syndrome is associated with lower heart rate variability.
The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Diabetes
Care 1998; 21: 2116–2122.
9. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities-the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med
1996; 334: 374-381.
10. Manzella D, Barbieri M, Rizzo MR, et al. Role of free fatty
acids on cardiac autonomic nervous system in noninsulindependent diabetic patients: effects of metabolic control. J
Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2769–2774.
11. Egan BM, Greene EL, Goodfriend TL. Nonesterified fatty
acids in blood pressure control and cardiovascular complications. Curr Hypertens Rep 2001; 3: 107–116.
12. Gastaldelli A, Baldi S, Pettiti M, et al. Influence of obesity
and type 2 diabetes on gluconeogenesis and glucose output in humans: a quantitative study. Diabetes 2000; 49:
1367–1373.
13. Brotman DJ. Effects of counterregulatory hormones in a
high-glycemic index diet. JAMA 2002; 288: 695.
14. Janssen I, Katzmarzyk PT, Ross R. Body mass index, waist
circumference, and health risk: evidence in support of current National Institutes of Health guidelines. Arch Intern
Med 2002; 162: 2074–9.
257