Kromozom Anomalileri
advertisement
Kromozom Anomalilerinin Kökeni Yrd. Doç. Dr. Pınar Tulay, Ph.D. Tıbbi Biyoloji AD Tıp Fakültesi, Ofis 402 Kromozom Anomalileri • Kromozom anomalileri sayısal veya yapısal kromozom bozukluklarından ortaya çıkar – Bir veya daha fazla otozom veya cinsiyet kromozom anomalilerini içerir veya hem otozom hem de cinsiyet kromozom anomalisini içerir. – Bu anomaliler tek bir geni veya bir den fazla gen bölgesini etkileyebilir • Krm. 17: BRCA1 ve BRCA2 genleri Kromozom Anomalileri • Kromozom anomalileri hücre bölünmesi esnasında meydana gelebilir: 1) Mayoz bölünme – rekombinasyon, segregasyon, non-disjunction (ayrılmama) 2) Mitoz bölünme - mitoz non-disjunction (ayrılmama) • DNA replikasyonundaki hatalar • Kromozom bölgelerinde kırılma ve değişim Giriş 1) Otozom kromozomlar (krm. 122) 2) Cinsiyet kromozomları (X ve Y) • Her kromozomun biri erkek partnerden diğeri ise dişi partnerden bir sonraki nesle geçiş yapar. Mayoz • Cinsiyet kromozomları haricinde her kromozom diploiddir (biri anneden, biri de babadan gelir) • Bu kromozomlar homolog kromozomlardır. • DNA replikasyonu sonrasında, her kromozomdan iki kopya elde edilir ve bunlara kardeş kromatid adı verilir. • Mayoz bölünme sonrasında haploid gamet hücreler oluşur. Mayoz Bölünme • Diploid hücreden oluşan haploid gamet hücresinde 23 kromozom bulunur. • Hücrede her homolog kromozomdan bir tane bulunur. • Mayoz I’de, homolog kromozomlar eşleşir. – Mayoz bölünme öncesinde homolog kromozomlar birbirlerini tanıyarak mayotik iğde eşleşirler. – Birçok organizmada, eşleşme komplementer DNA baz çiftlerinin bir çok bölgede etkileşimi ile başlar Mayoz Bölünme • Homolog kromozomlar eşleşmeden önce kromozomlar replike olur ve iki kardeş kromatid oluşur. Bu mitoz bölünmede de ayni şekilde gerçekleşir. • Her duplike olan kromozom, homoloğu ile eşleşir ve bivalent oluşur. • Bu eşleşme genetik rekombinasyonu sağlar. Rekombinasyon ile maternal ve paternal homolog kromozomlar arasında genetik materyalin geçişini sağlar. • Metafazda bivalentler mayoz iğinde eşleşir ve anafazda düplike olan homolog kromozomlar (her birinin iki kardeş kromatidi vardır) birbirlerinden ayrılarak hücrenin zıt kutuplarına ayrılır. • Ancak haploid gamet oluşumu için bir hücre bölünmesine daha ihtiyaç vardır. Gametler iki mayoz bölünmeden sonra oluşurlar • Mayoz I bölünmesinden sonra haploid hücre oluşmaz. • Her oluşan hücrede bir çift homolog kromozom bulunur. • Bu iki kopya genetik rekombinasyon olan bölge haricinde birbirleri ile aynıdır. Mayoz II • II. Mayoz bölünmeden önce DNA replikasyonu gerçekleşmez. • Duplike olmuş kromozomlar mayoz iğine dizilerek kardeş kromatidler birbirinden ayrılır ve hücre bölünmesi gerçekleşir. Böylece haploid hücreler oluşur. Mayoz: Hatalar nerde gerçekleşebillir? • Kromozom anomalileri farklı aşamalarda gerçekleşebilir : • Yanlış segregasyon (non-disjunction, ayrılmama) • Rekombinasyon esnasında oluşan hatalardan Segregasyon •Mayoz bölünme esnasında kromozomların hatalı segregasyonları sonucu oosit ve sperm hücrelerinde yanlış sayıda kromozom elde edilir. •Gamet hücrelerinde normal kromozom komplementinden daha az sayıda ve daha çok sayıda kromozom bulunmasına sebep olur. •Bunun sonucu olarak da fertilize olan oositler anöploid kromozom komplementine sahip embriyo oluşumuna sebep olur • trizomi : hücrede bir ekstra kromozom • monozomi : hücrede bir eksik kromozom Non-disjunction (Ayrılmama) • Mayoz bölünme esnasında bazı durumlarda, kromozom segrasyonunda hatalar olur. • Bu tür segregasyon bozukluklarında, anormal mayoz bölünme sonucunda bazı hücrelerde kromozom eksikliği olurken, bazı hücrelerde de bir ekstra kromozom bulunur bu kromozom eksiklikleri veya fazlalıkları anöploidiyi yol açıyor • Anöploidi: anormal kromozom sayısı – Spontan düşüklerin yaklaşık yarısı anöploidilerden dolayı gerçekleşir – Trizomi (2n+1) – Monozomi (2n-1) – Poliploidi – Bazı durumlarda, anöploid embriyolar yaşamla bağdaşır. Mayoz I Non-disjunction (Ayrılmama) • Mayoz I’de non-disjuntion olan gametler, fertilize olursa, oluşan embriyonun hiç bir hücresi normal kromozm komplementini içermez •Mayoz I’de homolog kromozom doğru segrege olmazsa bir hücreye iki homolog kromozom giderken, diğer hücreye o kromozomdan hiç gitmez. •İki homolog kromozomun bulunduğu gamet fertilize olduğunda trizomik embriyo oluştururken, diğer gamet ise monozomik embriyo oluşumuna sebep olur. Chr. 1 Chr. 2 Chr. 1 Chr. 2 Chr. 1 Chr. 1 Chr. 2 Chr. 2 Mayoz II Non-disjunction (Ayrılmama) Chr. 1 •Mayoz II’deki non-disjunction oluşan gametlerin %50’si normal kromozom komplementini içerir. •Mayoz II’de kardeş kromatidler doğru segrege olmaz. Doğru segregasyon olan gametlerde ise normal embriyo gelişir. Chr. 2 Chr. 1 Chr. 2 Chr. 1 Chr. 1 Chr. 2 Chr. 1 Chr. 2 Chr. 1 Chr. 2 Non-disjunction (Ayrılmama) • Mayoz I’de tüm kromozomların ayrılmaması: bir hücreye hiç kromozom gitmezken, diğerine tüm kromozomlar gider. • Mayoz I’in sonunda homolog kromozomlar doğru segrege olurken, mayoz II’de kardeş kromatidler hatalı segrege olabilir. Non-disjunction (Ayrılmama): Anöploidi • Segregasyon hataları çoğunlukla ilerleyen maternal yaş ile artar. • Segregasyon hataları insan oositlerinde oldukca yüksektir (%10) ve bu hatalarda spontan düşüklerin sebebi olduğu düşünülüyor. • Non-disjunction genellikle oositlerde mayoz I’de gerçekleşir. Anöploidi • Trizomi • Her kromozomdan iki adet olması yerine, üç kromozom vardır • Kromozom sayısı 47’dir • Monozomi • Hücrede sadece bir kromozom bulunur • Kromozom sayısı 45’tir • Trizomilerde de monozomilerde de fenotipik sorunlar gözlemlenir. Trizomi • İnsanlarda en çok rastlanan anöploidiler trizomilerdir • Genellikle, trizomiler hayatla bağdaşmazlar. • %0.3’ünde canlı doğum gerçekleşir. • Trizomik embriyolar spontan gebeliklerin yaklaşık %35’ini içerir Monozomiler • Monozomiler hemen hemen her zaman letaldir • Monozomi X buna bir ististadır Turner sendromu • Monozominin sebepleri: – Non-disjunction (bir gamet homolog kromozomun iki kopyasını alırken, diğer hücrede hiç kromozom kalmaz) – Kromozom kaybı- anafazda kromozomlar ayrılırken kromozom kaybına sebep olur Down Sendromu • İnsanlarda Down sendromu 21. kromozomdan bir ekstra kromozom bulunması ile oluşur- trizomi 21 • Genellikle mayoz I ve II’de non-disjunction’dan meydana gelir • 800’de 1 canlı doğum Down Sendromu • • • • Mental retardasyon Anormal avuç içi buruşuklukları Basık yüz Kısa geniş eller Down sendromunun maternal yaş ile ilişkisi Maternal yaş Down sendrom riski 30’un altı 1,000’de 1’den az 30 900’de 1 35 400’de 1 36 300’de 1 37 230’de 1 38 180’de 1 39 135’de 1 40 105’de 1 42 60’de 1 44 35’de 1 46 20’de 1 48 16’de 1 49 12’de 1 Down Sendromu: neden maternal yaş ilerledikce risk artar? • Tüm primer oositler fetal dönemde oluşur • Oositler mayoz I’de durur ve ergenlikten sonra mayoz I’i tamamlar. • Maternal yaş ilerledikce oositlerin anomaliteye maruz kalma riskide artar. Edwards Sendromu • Edwards sendromu olan bireylerde üç tane kromozom 18 bulunur : trizomi 18 • 6000-8000’de 1 canlı doğum Edwards Sendromu • Mental retardasyon • Yüzde anomaliler, düşük kulaklar • Major anomaliteler kalp bozukluklarını, karaciğerin yer değiştirmesi, anormal veya eksik parmak uçları • Canlı doğum çok az- veya erken ölüm (%5’ten daha az bebek 1 yaştan daha fazla yaşar) Patau Sendromu • Patau sendromu olan bireylerde her hücrede üç tane kromozom 13 bulunur: trizomi 13 • 15000’de 1 canlı doğum Patau Sendromu • Mental retardasyon • Kalpte defektler • Farklı organlarda da anomaliler- polikistik böbrekler • Büyük üçgen burun • Yarık dudak ve yarık damak • Erken ölüm (bir ayda ölüm) Cinsiyet Kromozomlarında Non-disjunction (Ayrılmama) Turner Sendromu: • • • • Monozomi X 5000’de 1 canlı doğum Kız bebek 3000’de 1 canlı doğum – Çocukluk dönemi normal, zeka seviyesi normal. – Ergenlik: normal boya ulaşamazlar, sterildir. Turner Sendromu • • • • Kısa boy Böbrekte anomaliteler Renal hipoplazya Aorta kasılması Klinefelter Sendromu • Trizomi, 47,XXY • Karyotip: 48 XXXY; 48XXYY; 49 XXXXY • 1000’de 1 canlı yaşam • Erkek, uzun, steril • Testis gelişiminde bozukluk, feminin özellikler gözlemlenebilir (vücut şekli, göğüs gelişimi gibi) • Y kromozom erkekliği tanımlar • Gelişim geriliği olabilir Triple X Sendromu • • • • • • Trizomi X veya 47,XXX 1500’de 1 canlı doğum Öğrenme zorluğu Konuşma geriliği Nöbetler Böbrek bozuklukları Jacob Sendromu • • • • • Ekstra Y kromozomu 1100’de 1 canlı doğum Erkekler etkilenir Normalden daha uzun Ergenlik döneminde bazen kistik akne • Genelde normal zeka • % 50’sinin konuşma geriliği Poliploidi • Hücrelerdeki kromozom sayısının 3n veya daha fazla olma durumudur • Sebepleri: – non-disjunction (ayrılmama) – diploid sperm/ oosit Poliploidi • Farklı türler poliploidiye farklı tolerans gösterir. • Örneğin, poliploidlere çiçek veren bitkilerde sık rastlanır (100,000’de 1). – Örneğin bazı balık ve kurbağalar. • İnsanlar gibi daha gelişmiş omurgalılar ise poliploidilere tolere etmez • Spontan düşüklerin %10’unun poliploid zigotlardan dolayı olduğu düşünülüyor. Triploidi • Triploidi doğumlarda %1 ile %3 arası • Triploid doğan infantlar uzun süre yaşamaz. • Bazı durumlarda tek oositin iki sperm tarafından fertilize olmasından dolayı meydana gelebilir (dispermi). • Bazı durumlarda ise mayoz bölünmede olan hatalarda diploid oosit veya sperm oluşur Tetraploidi • Spontan düşüklerde triploididen daha az rastlanır • Kromozom anomalitesi olan düşüklerin yaklaşık % 67’sinde gözlemlenir. • Tetraploid konseptus genelikle erken hamilelik döneminde düşer. Non-disjunction (Ayrılmama): Anöploidi • Özetle, canlı doğumlarda en sık rastlanan trizomiler 13, 18 ve 21’i içerir Rekombinasyon • DNA replikasyonu sonrasında replike olan kromozomlar, yani kardeş kromatidler, birbirleri ile yakın mesafade bulunurlar. Rekombinasyon • Rekombinasyon iki homolog kromozom arasında genetik materyalin değişimini sağlar. Rekombinasyon esnasında oluşabilecek hatalar •Homolog kromozomların yanlış eşleşmesi yapısal kromozom bozukluklarına sebep olabilir: •Translokasyonlar Translokasyon • Homolog olmayan kromozomların arasında gerçekleşen genetik materyal değişimine translokasyon denir • Yapısal anomali- kromozomun bir parçasının koparak diğer kromozoma bağlanması • Dengeli translolasyonlarda, her hücrede normal genetik materyal bulunur. Sadece kromozom bölgelerinin yerleri değişiktir. • Dengesiz translokasyonlar da ise genetik materyal normalden daha fazla ya da daha az miktarda bulunur. Translokasyon • Resiprokal translokasyon: homolog olmayan kromozomlar arasında gerçekleşen genetik materyalin değişimi • Hatalı rekombinasyon sonucu veya kromozom bölgelerinde kırılmalardan meydana gelebilir Resiprokal Translokasyon Normal kromozom Normal kromozom Derivatif kromozom Derivatif kromozom Resiprokal Translokasyon • Dengeli Resiprokal translokasyon taşıyıcılarının genetik materyalinde normalden bir sapma olmaz • Genellikle dengeli taşıyıcıların fenotipinde bir değişiklik gözlemlenmez • Eğer genetik materyalde normalden sapma varsa, bu dengesiz translokasyondur ve fenotip değişiklik gösterir Robertsonian Translokasyon • Robertsonian translokasyon: iki akrosentrik kromozomun (kromozom 13, 14, 15, 21, 22) sentromerinden kırılması ve uzun kolların birbiri ile bağlanması ile oluşur. Robertsonian Translokasyon • Yaklaşık 900 doğumdan 1’i Robertsonian translokasyon taşıyıcısıdır • İki homolog olmayan akrosentrik kromozomun kısa kolları kırılarak uzun kollar birbiriyle birleşir ve derivatif kromozomda normale göre daha az genetik materyal bulunur Robertsonian Translokasyon Translokasyon • Dengeli translokasyon taşıyıcılarının normal gamet oluşturmaları daha zordur • Bu taşıyıcıların dengesiz kromozom komplement içeren gametler oluşturma riski çok yüksektir – Bu da mayozda kromozomların segregasyonuna bağlıdır Transloke olmuş kromozomların segregasyonu (Resiprokal Translokasyon) Transloke olmuş kromozomların segregasyonu (Robertsonian Translokasyon) Kromozom Düplikasyonları • Kromozom düplikasyonları rekombinasyon esnasında kromozomların hatalı bir araya gelmesinden dolayı oluşur Kromozom Düplikasyonları • Düplilasyonların sonucu bazı faktörlere bağlıdır: – Düplike olmuş kromozomun büyüklüğüne – Çoğu küçük kromozom düplikasyonları fenotipik değişiklik göstermez – Kromozomların düplike olmuş bölgeleri daha büyükse fenotipik değişiklik gösterirler Kromozom Delesyonları • Kromozomlar rekombinasyon esnasında yanlış eşleşmeleri, kromozom kırılmalarına ve kayıplarına sebep olabilir • Kromozom delesyonları radyasyon, UV, ve kimyasallara maruz kalındığında da ortaya çıkabilir Kromozom Delesyonları • Kromozom delesyonlarının sonuçları bazı faktörlere bağlıdır: – Delesyon olan bölgenin büyüklüğü – Delesyon olan materyalin içeriği (örneğin delesyon olan bölge gen bölgesimi?) – Delesyon olan bölge büyükse, genelikle yaşam ile bağdaşlaşmaz Cri-du-chat Sendromu • Kromozom 5’in büyük bir kısmının delesyonu • 15000-20000 doğumda 1 • 1-2 yaştan sonra yaşama şansı çok düşük • Özellikleri – Mikrosefali (başın normalden küçük olması) – Gelişim geriliği – Düşük doğum ağırlığı – Düşük kullaklar, küçük çene, yuvarlak yüz – Bebeğin ağlaması kedi miyavlaması gibi Wolf-Hirschhorn Sendromu • Kromozom 4’ün kısa kolunun (4p) delesyonu • Zeka geriliği • Epilepsi riski • Yüz özellikleri: geniş burun, yarık dudak, gecikmiş kemik gelişimi • Çoğu bebeklik evresinde ölür; 20’li yaşlara kadar yaşayanların bir çok anomalisi vardır. Prader-Willi Sendromu • Kromozom 15’te mikrodelesyon • 10000-15000’de 1 canlı doğum • Zeka geriliği • Yeni doğanda kas eksikliği • Yutma bozukluğu • Öğrenim geriliği • Davranış bozukluğu • Yetişkinlerde obezite • Hipogonadizm – genitelya gelişim geriliği ve testis bozukluğu. • Kısa boy, küçük eller ve ayaklar. • Badem şekli gözler Angelman Sendromu • • • • • • • • Kromozom 15’te mikrodelesyon 12000-15000’de 1 canlı doğum Gelişim geriliği Düzensiz hareketler Kontrol dışı gülme Nöbetler Uyku bozukluğu Korkaklık Kromozom Duplikasyonları ve Delesyonları • Kromozom Duplikasyonları ve Delesyonları kanser ile ilişkilendirilmiştir Inversiyon • Inversiyon: kromozomun bir bölgesi kırılarak ters dönüp kromozomun diğer bir bölgesine bağlanır • Translokasyonlarda olduğu gibi inversionlarda da genetik materyal kaybı olmaz. Inversiyon • Genellikle inversiyon taşıyıcılarında fenotipik değişiklikler gözlemlenmez. • Populasyonun yaklaşık %2’sinde gözlemlenir • İnfertiliteye sebep olabilir • Inversiyonlar gametlerde genetik anomalilere sebep olur • Mayoz I’de homolog kromozomların birbirleri ile eşleşmesi inversiyon olan kromozomlarda daha zordur – Inversiyon halkaları normal ve inversiyon olan homolog kromozomun arasında oluşur Ring (halkasal/dairesel) Kromozomlar • Kromozom iki ucundan kırılır ve kromozom kırıklarından birleşir Izokromozom • Dengesiz yapısal anomaliteye sebep olur • İzokromozom, ayni kromozom kolundan iki kopya içerir (iki p kolu veya iki q kolunu içerir) ayna hayali gibidir – İzokromozomlar parsiyel trizomi veya parsiyel monozomiye sebep olur Mitoz • Diploid hücre (somatik hücre) bölünmesi • genetik olarak iki ayni hücre oluşur Mitoz Bölünmede Oluşan Hatalar • Mitoz bölünmede oluşan hatalara daha az rastlanır, ancak fertilizasyon sonrası yeni gelişen embriyoda bölünme hataları gözlemlenebilir. • Mitoz bölünmedeki hatanın kaynakları: 1. Non-disjunction (ayrılmama) 2. Kromozom kaybı 3. Delesyon 4. Translokasyon 5. Inversiyon Mitoz: Non-disjunction (Ayrılmama) Mitoz • Fertilizasyon sonrası genetik anomaliteler embriyoda mozaisizme sebep olabilir – Mozaiszim: organizmanın farklı hücrelerinde farklı kromozom komplementi vardır Replikasyon esnasında oluşan hatalar • • Replikasyon esnasındaki değişiklikler gen dizilerinde farklılıklara yol açabilir ve gen işlevini etkisiz hale getirebilir. Dizide oluşan değişiklik gen dizisini etkilemeyebilir. Replikasyon esnasında oluşan hatalar • Bazların doğru eşleşmesi çok önemlidir – Hatalar= genomda mutasyona sebep olur ve mitoz bölünmeyi de etkileyerek oluşan yeni hücrede de mutasyonun geçişine sebep olur • Polimeraz aktif bölgesinde genellikle sadece doğru eşleşen bazlar yer alır • Eğer yanlış bir nükleotid eşleşmiş ise – Polimeraz ‘proofreading’ düzeltme mekanizması ile doğru bazın eklenmesini sağlar Replikasyon esnasında oluşan hatalar • • • Oluşan variyasyonların sonuçları bazı faktörlere bağlıdır : – Varyantın büyüklüğü tek bir baz veya tüm kromozom bölgesini etkileyen değişim olabilir – Varyantın patojenisitesine gen fonksiyonunu etkilemeyebilir veya gen işlevini tamamen etkileyebilir. Somatik mutasyonlar – somatik hücrelerde gerçekleşir ve bireyin kendisini etkiler. Germ hücrelerindeki mutasyonlar – gamet hücrelerinde gerçekleşir ve bir sonraki nesile geçer. Nokta mutasyonlar Kistik fibrozis • Mutasyon fazla miktarda mükozaya sebep olur. • Küçük hava yollarının tıkanmasıyla, akciğer rahatsızlıkları, bronşit, zatürre gibi enfeksiyonlar gözlemlenir • Tedavi olunmadığında ölüme sebep olabilir • Tedavi ile yaşam yetişkin dönemine kadar uzatılabilir Kistik Fibrozis 1. Homozigot mutant allel: Kistik fibrozis 2. Heterozigot mutant allel : taşıyıcı Kistik Fibrozis 17/03/2016 Özet • Kromozom anomalileri mayoz bölünme esnasında gerçekleşebilir – Mayoz bölünme esnasında, kromozomlar doğru bir şekilde segrege olmayabilirler – Fazladan bir kromozom oluşan hücreye geçebilirken, kromozom hiç geçiş de göstermeyebilir – Yanlış sıralanan veya yanlış segrege olan kromozomlar, sayısal; örneğin anöploidiler; veya yapısal; örneğin translokasyonlara; sebep olabilirler. Özet Sayısal kromozom anomalileri • Tüm kromozom seti duplike olabilir ve bu bir çok kez olabilir. Örneğin (insanlarda n = 23): - Monoploidi : n - Diploidi : 2n - Triploidi : 3n - Tetraploidi : 4n - Pentaploidi : 5n • Anöploidi : anormal kromozom sayısı, bir veya daha fazla kromozom eksik veya fazladır Down Syndrome (trizomi 21) Klinefelter Syndrome (47, XXY) Trizomy 13/ Patau Syndrome Turner Syndrome (monozomi X) (trizomi 13) Özet • İki tür non-disjunction (ayrılmama) yolağı vardır Özet • Segregasyon • Örneğin, Down sendromunda hücrelerde 21. kromozomdan bir fazla bulunur. Buna da trizomi 21 denir. • Turner sendromda, hücrelerde sadece bir adet X kromozomu bulunur (monozomi X) ve hic Y kromozomu yoktur. • Klinefelter sendromunda hücrelerde ekstra bir X kromozomu vardır. Trisomy 21 Turner Syndrome Klinefelter Syndrome Özet • Nulizomi - homolog kromozom kaybı; 2N-2 • Monozomi - Çift kromozomlardan birinin kaybı; 2N-1 • Trizomi - fazladan bir kromozom; 2N+1 • Tetrazomi - fazladan homolog kromozom çifti; 2N+2 Özet •Yapısal kromozom anomaliteleri •Translokasyon - Kromozomların arasında değişim - Bu değişimde gen füzyonuna sebep olabilir Özet •Yapısal kromozom anomaliteleri •Delesyon -Kromozom kayıpları ve genetik materyalin kaybı •Duplikasyon - Kromozomun bir kısmı duplike olur ve ekstra genetik materyal oluşmasına sebep olur Özet •Yapısal kromozom anomaliteleri •Insersiyon • Kromozomun belirli bir kısmı koparak başka bir koromozoma bağlanır Inversiyon •Kromozomun belirli bir kısmı koparak ters dönüp ayni kromozoma tekrar bağlanır •İki tip inversiyon vardır: •Parasentrik inversiyon : kromozomun kırılan kısmı ayni koluna bağlanır. •Perisentrik inversiyon : kromozomun kırılan kısmı kromozomun diğer koluna bağlanır. Özet •Yapısal kromozom anomaliteleri •Izokromozom bir kromozom kolunun ayna hayali gibidir. •Ring chromosome •Kromozomun iki ucu kırılarak halka oluşturur Özet Özet • Replikasyon esnasında oluşan hatalar mutasyonlar – Büyüklüğüne – Patojenisitesine
