hodgkin lenfomalı hastalarda kemoterapi ve radyoterapinin

T.C
SAĞLIK BAKANLIĞI
Dr. Lütfü Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi
2.Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği
Klinik Şefi Doç. Dr. Gülnur Tokuç
HODGKİN LENFOMALI HASTALARDA KEMOTERAPİ VE
RADYOTERAPİNİN SAĞKALIM SONRASI TİROİD
FONKSİYONLARI ÜZERİNE ETKİSİ
Dr. ELİF VAGAS
UZMANLIK TEZİ
İSTANBUL - 2008
1
ÖNSÖZ
Hastanemiz başhekimi Sn. Uzm. Dr. Alpaslan Maydağlı’ya,
Asistanlığımın ilk gününde sıcak bir gülümsemeyle karşılayıp, son gününe kadar bilgisi,
tecrübesi, akademik nosyonu, sevgisi, deontolojik yaklaşımıyla hepimizin ufkunu genişleten ve
hayata dair öğrenilecek hep bir şeyin olduğu saygıdeğer hocam
Doç. Dr. Gülnur Tokuç’a
Sevgi ve desteğini, hiçbir zaman esirgemeyen, huzurlu ve motive edici bir ortam
hazırlayarak çalışabilmemize büyük katkı sağlayan Prof. Dr. Ayça Vitrinel’e,
yardımlarını, sevgisini ve ilgisini hissettiğimiz 1. Çocuk Klinik Şef Vekili Uzm. Dr.
Yasemin Akın’a,
Kısa süreli de olsa birlikte çalışma imkanını bulduğum Biyokimya Bölüm Şefi
Dr.Asuman Oruç’a, 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Doç. Dr. Orhan Ünal’a, 2.
Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Doç. Dr. Cem Turan’a ve Enfeksiyon Hastalıkları
Klinik Şefi Dr. Serdar Özer’e
İkinci Çocuk Kliniği’nde uzmanlık eğitimim boyunca her konuda yardımlarını
esirgemeyen ve eğitimimde büyük katkıları olan Dr. Perran Boran’a, Dr. Sedat Öktem’e, Dr.
Şihmir Şimşek’e, Dr. Kamil Esmer’e, kısa süreli olsada beraber çalışmaktan keyif aldığım Dr.
Esin Uğuzbalaban’a, Dr. Engin Tutar’a, Dr. Fatma Kaya Narter’e, Dr. Selda Ağzıkuru’ya
Birinci Çocuk Kliniği Uzmanları; Dr. Turgut Ağzıkuru, Dr. Nadir Girit, Dr. Semiramis
Sadıkoğlu, Dr. Gülay Çiller Erdağ, Dr. Berrin Telatar ‘a
Beş yıl boyunca ortak kaderimizde acı, tatlı ve komik anları paylaştığım dostlarım Dr.
Zeliha Yeğin, Dr. Gül Yeşiltepe Mutlu, Dr. Barış Yılmaz’a, beraber çalışmaktan keyif aldığım,
tezimi hazırlarken desteğini eksik etmeyen Dr. Burcu Pişgin, Dr.Bahar Taşkın, Dr. Pınar
Uygur, Dr. Kadriye Cantürk, Dr. Dilek Çoban Büyükkalfa’ya ve diğer asistan arkadaşlarıma,
Radyasyon Onkolojisi Bölümünden Dr. Naciye Özşeker’e
Kliniğimde her zaman yardımıma koşan Osman Uçak’a, Marmara Üniversitesi Sağlık
Eğitim Fakütesi araştırma görevlisi Emre İşçi ‘ye,
İyi ve kötü günümde daima yanımda olan ve varlığıyla bana ışık tutan sevgili annem
Gülten Pınar’a, canım kardeşim Batu Reşit Vagas’a ve sevgili babam Rüstem Vagas’a,
TEŞEKKÜR EDERİM..
Dr. Elif VAGAS
2
KISALTMALAR
HL
:Hodgkin lenfoma
HRS / RS
:Hodgkin Reed Sternberg / Reed Sternberg
MOPP
:Nitrogen Mustard, Vinkristin, Prokarbazin, Prednizon
ABVD
:Adriamisin, Bleomisin, Vinblastin, Dakarbazin
COPP
:Siklofosfamid, Vinkristin, Prokarbazin, Prednizon
ABV
:Adriamisin, Bleomisin, Vinblastin
AML
: Akut Miyeloid Lösemi
EBV
: Epstein Barr Virüs
AIDS
: Kazanılmış İmmun Yetmezlik Sendromu
NFkB
: Nükleer Faktör kapa B
TNF
: Tümör nekroz faktör
TGFB
: Transform Büyüme Faktörü Beta
IL
: İnterlökin
INF
: İnterferon
LIF
: Lenfokin Baskılayı Faktör
PDGF
: Platelet kaynaklı Büyüme Faktörü
GM-CSF
: Granülosit Monosit Koloni Uyaran Faktör
M-CSF
: Monosit Koloni Uyaran Faktör
CD
: Farklılaşım Kümesi
EBER
: Epstein Barr Erken RNA
EBNA
: Epstein Barr Nüler Antijen
LMP
: Latent Membran Protein
HLA
: İnsan Lökosit Antijeni
FLIP
: Fas Aracılı Apoptozis
cHL
: Klasik Hodgkin Lenfoma
NLP
: Noduler Lenfosit Baskın
LD
: Lenfositten Fakir
ITP
: İdiyopatik Trombositopenik Purpura
ESR
: Eritrosit Çökme Hızı
3
CRP
: C- Reaktif Protein
sIL-2R
: Çözünen İnterlökin 2 Reseptörü
PET
: Pozitron Emisyon Tomografisi
MR
: Manyetik Rezonans
BT
: Bilgisayarlı Tomografi
LAG
: Lenfanjiografi
FDG
: Florodeoksiglukoz
CCSS
: Kanser Sağkalım Çalışma Merkezi
sT3
: Serbest T3
sT4
: Serbest T4
TT3
: Total T3
TT4
: Total T4
TSH
: Tiroid Stimülan Hormon
4
İÇİNDEKİLER
1. Giriş ve Amaç ………………………………………………….…………
1
2. Genel Bilgiler……………………………………………………………..
2
2.1. Hodgkin Lenfoma Tanımı ve Tarihçesi………………………….
2
2.2. Hodgkin Lenfoma Epidemiyolojisi………………………………
3
2.3. Etiyolojisi……………………………………………………….
4
2.4. Patofizyolojisi……………………………………………………
7
2.5. Kliniği………………………………………………………….....
10
2.6. Laboratuvarı………………………………………………………
15
2.7. Ayırıcı Tanısı……………………………………………………..
19
2.8. Teşhisi…………………………………………………………..…
19
2.9. Tedavisi……………………………………………………………
23
2.10. Hodgkin Lenfomalı Hastalarda Geç Dönem Tedavi
Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonları…………………………..
30
3. Gereç ve Yöntem…………………………………………………………….
32
4. Bulgular……………………………………………………………………...
34
5. Tartışma……………………………………………………………………..
52
6. Sonuç………………………………………………………………………..
57
7. Özet………………………………………………………………………….
58
8. Summary…………………………………………………………………….
59
9. Kaynaklar…………………………………………………………………....
60
5
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Hodgkin Lenfoma genel populasyonda 1-10/100.000 oranında görülen ve çocukluk
çağındaki vakaların uzun dönemde % 70-90’ında iyileşme sağlanan onkolojik
hastalıklardan biridir (1). Ülkemizde kesin sayı bilinmemekle birlikte lenfomalar
lösemiden sonra ikinci sırada yer almaktadır. Türkiye’de birçok merkezin verileri
değerlendirildiğinde, çocuklarda Hodgkin lenfomanın 10 yaş altına kaydığı, erkek
çocuklarda daha fazla görüldüğü ve karışık hücreli patolojik tip egemenliği gözlenmektedir
(2).
Hodgkin lenfomanın tıbbi tedavisinde günümüzde kullanılan modern kemoterapi ve
radyoterapi kombinasyonları ile hastaların sağkalım şansları artmış ancak beraberinde
tedaviden kaynaklanan erken ve geç dönem yan etkilerin görülme sıklığı da artmıştır (3,4).
Endokrin
sistemde
özellikle
radyoterapiye
bağlı
tiroid
bezi
fonksiyonlarında
bozukluklardan radyasyon sonrası tiroidit, hipotiroidi, hipertiroidi, Graves hastalığı, tiroid
nodülü ve tiroid kanseri gibi yan etkilerler daha sık karşımıza gözlenmeye başlamıştır.
(1,3-7). Geç dönemdeki diğer yan etkiler, pulmoner ve kardiyovasküler sistem
bozuklukları, gonadal toksisite sonucu sterilite, meme kanseri, lösemi, ikincil solid
tümörlerde artış, yumuşak doku hipoplazisine bağlı büyümenin duraklaması, nörokognitif
fonksiyonların azalması olarak karşımıza çıkabilmektedir (1,7-10). Ülkemizde Hodgkin
lenfomanın tedavisinde iyileşme sağlandıktan sonra ortaya çıkabilecek geç dönem yan
etkiler güncel bilgilendirilme eksikliğine bağlı gözardı edilebilmektedir. Bu yan etkilerin
genetik ve çevresel şartlardan kaynaklanan patofizyolojisi yeterince açıklığa kavuşmamış
olup, vakaların izleminde hastaya göre değisen ayrıntıların belirlenmesi ve hastaların takipi
önem kazanmaktadır (11). Büyüyen ve gelişen çocuk organizması üzerinde oluşan yan
etkilerin önlenmesi ve/veya tedavi edilmesi, bunların belirlenmesine bağlıdır.
Bu çalışma Çocuk Onkoloji Kliniği’nde Hodgkin lenfoma tanısı alarak kemoterapi
ve radyoterapisi tamamlanmış, halen polikliniğimizden remisyonda olarak takip edilen
olgularımızda tiroid fonksiyonları, tiroid nodül ve olası diğer patolojilerin irdelenmesi
amacıyla planlanmıştır.
6
2. GENEL BİLGİLER
2.1. HODGKİN LENFOMA TANIMI VE TARİHÇESİ
Hodgkin Lenfoma (HL) ilk olarak 1831’de Thomas Hodgkin tarafından
tanımlanmıştır. Hodgkin Hastalığı olarak da adlandırılır. B lenfositlerinden köken alır.
Lenf nodlarının ilerleyici bir şekilde büyümesi ve büyümenin komşu lenf nodlarına
sıçraması ile karakterizedir (1). Hodgkin materyalinin histopatalojisindeki çok nükleuslu
dev hücreler 1898’de Sternberg (12) ve 1902’de Reed (13) tarafından tanımlanmıştır. Reed
çok nükleuslu dev hücrelerin detaylı bir tanımını yapmış ve bu da onu Hodgkin
Hastalığının tuberküloz hastalığının değişik bir formu olduğu fikrine yöneltmiştir.
Hastalığın histolojik tanımlanmasından sonra 1926’da Fox (14), Hodgkin’in yedi original
hastasının histolojik bulgularını tekrar incelemiş ve biri pediatrik hasta olmak üzere üç
hasta ile hastalığın tanımlanmasındaki yeni kriterleri belirlemiştir. Hodgkin Lenfoma
muhtemel bir malinite olarak tanımlanmış olup, potansiyel bir enfeksiyöz veya otoimmün
etiyoloji hala düşünülmektedir (5). Tek bir malign hücrenin klonal proliferasyonu sonucu
ortaya çıktığı teorisi de günümüzde geçerliliğini korumaktadır (1).
Radyoterapinin ilk yıllarda hastalıkta kullanımı, dramatik regresyonu takiben nüks
ve kaçınılmaz ölüm olup, hayal kırıklığı yaratmıştır (16). Ancak ilerleyen zaman içinde
radyasyon tedavisindeki teknolojik gelişmeler, erken evredeki hastalığın radyoterapi ile
tedavisini mümkün kılmıştır. 1940’da savaş zamanı kullanılan kimyasallardan nitrojen
mustard’ın güçlü bir lenfositolitik ajan olduğu keşfedilmiştir (17). Antineoplastik ajanlarla
yapılan deneysel çalışmalar sonucunda 1964’de MOPP dörtlü ilaç tedavisi rejimi gündeme
gelmiş ve Hodgkin Lenfomanın ilk etkin sistemik tedavisi gerçekleşmiştir (18). Ancak
MOPP tedavisi ile artan yaşam süresi sonunda hem erişkinlerde hem de çocuklarda yan
etki olarak akut myeloid lösemi (AML) ve infertiliteye yatkınlık gözlenmiştir.1970’lerde
ABVD tedavi rejiminin geliştirilmesiyle hastalar hem etkin bir sistemik tedaviye
kavuşmuş, hem de MOPP tedavi rejiminin yan etkisi olan artmış AML ve infertilite riski
ortadan kalkmıştır (19). Bununla beraber ABVD tedavi rejiminin de potansiyel
kardiyopulmoner toksisitesi tespit edilmiştir (20). Hodgkin Lenfoma bugün artık kombine
7
kemoterapi ajanları ve etkilenmiş alan radyoterapsinin kullanımı ile en fazla tedavi
edilebilen lenfomalardan biri olmuştur. Uzayan hayat süresi sonucu tedavi sonrası
hastalarda ortaya çıkabilecek potansiyel tedavi sekelleri, çözülecek yeni problemler ortaya
çıkarmıştır.
2.2. HODGKİN LENFOMANIN EPİDEMİYOLOJİSİ
Hodgkin Lenfomalı hastalar coğrafi ve etnik olarak değişen bimodal yaş dağılımına
sahiptir. Endüstrileşmiş ülkelerde 15-35 yaş arası ve 50 li yaşlarda olmak üzere iki yaş
grubunda en fazla artışı yaptığı gösterilmiştir. Gelişmekte olan ülkelerde ise en fazla
görüldüğü yaş erişkinlikden öncedir. Epidemiolojik çalışmalar HL’nin 3 ayrı formunu
göstermiştir:14 yaş ve altındaki çocukluk formu, 15-34 yaş arası genç erişkin formu ve 5574 yaş arası erişkin fomu (21). HL’nin çocukluk çağı formunda erkek insidansı hafifçe
artmışken, erişkin formunda kadın erkek oranı kabaca eşitlenmiştir (22). HL’nin çocukluk
çağı formu ailedeki kişi sayısı arttıkça ve sosyoekonomik durum azaldıkça artmaya
eğilimlidir. Erişkindeki formu ise tam tersine endüstrileşmiş ülkelerede yüksek
sosyoekonomik durum ile bağlantılıdır (23). İnsidansı 1-10/100.000’dir. Akrabalık
ilişkileri olanlarda ve kardeşlerde HL insidansı artmıştır. EBV ile ilşkilidir ancak sebebi
bilinmemektedir (1).
Türkiye’de birçok merkezin verileri değerlendirildiğinde pediatrik yaş grubunda
HL’nin 10 yaş altına kayması, erkek çocuklarında fazla görülmesi, karışık hücreli
histopatolojik tip egemenliği Türk çocuklarında tip 1 HL’nin olduğunu göstermektedir (2).
8
2.3. HODGKİN LENFOMANIN ETİYOLOJİSİ
HL’nin etiyolojisi bilinmemektedir. Ancak etiyolojisinde rol alan risk faktörleri
immünite, enfeksiyöz faktörler ve genetik yatkınlık olarak 3 alt grupda toplanabilir.
İmmünite
HL immünolojik bozukluklarla birlikte yüksek oranda görülmektedir. Bazı
araştırıcılar dual etiyoloji varsayımını ileri sürmektedir. Çocuk ve gençlerde görülen HL ile
orta ve ileri yaşlarda saptanan hastalığın farklı epidemiyolojik nedenlerle oluştuğu
düşünülmektedir. Primer immün yetmezliği olan hastalarda lenfoma gelişme riski çok
fazladır. Bu immün yetmezlik durumları: Ataksi Talenjiektazi, Wiskott Aldrich Sendromu,
Chediak Higashi Sendromu, Ig A eksikliği, Kombine immün yetmezlik, X’e bağlı
lenfoproliferatif Sendromdur. Primer immun yetmezlik sendromları dışında, immünsupressif tedavi verilen böbrek ve kalp transplantasyonu yapılan hastalarda veya AİDS
dahil çeşitli kazanılmış immünite bozukluğu olan bireylede de HL’yi de içeren çeşitli
malign lenfomalar artmış oranlarda saptanmaktadır (24).
Eski epidemiyolojik çalışmalarda çocukluk çağında enfeksiyöz ajanlara geçikmiş
maruz kalmanın, genç erişkinlik döneminde HL gelişimi için belirgin risk faktörü olduğu
tesbit edilmiştir (25,26). Chang ve ark. yaptığı son çalışmada da erken dönemde yuva ve
bakım evlerine verilen çocukların genç erişkinlik döneminde HL gelişim riski azalmıştır.
Bu risk azalması, çocukluk çağında enfeksiyöz ajanlara erken maruz kalmanın sonucunda
artan hücresel immünite olgunlaşması ile açıklanmıştır (27).
Son yıllarda mikrodiseksiyon ve polimeraz zincir reaksiyonu tekniklerinin
gelişmesi tümör hücre populasyonu sayısının in vitro olarak arttırılmasını ve tümör
hücrelerinin benign poliklonal zeminden ayrılabilmesini sağlamıştır. Bu çalışmalar
sonucunda HRS (Hodgkin Reed Sternberg) hücrelerinin klonal immüngloblin (Ig)
rearanjmanları içerdiği ve bu sebeple neoplazinin B hücre kökenli olduğu gösterilmiştir
(28). Hodgkin Lenfomada neoplastik hücrelerin çeşitli sitokinler saldığı tesbit edilmiş, bu
salınımın özellikle hastalığın iki ana alt tipinde , belirgin bir histopatolojik görünüm ve
klinik bulgularla ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır. HRS hücrelerinde CD30 ve CD40
ekspresyonundaki artış NFkB ve c-jun N-terminal kinaz yolunun aktivasyonu ve sonuç
9
olarak da HRS hücre proliferasyonu, adhezyon moleküllerinin ekspresyonu, sitokin
salınımı ile ilişkilendirilmiştir. Klasik Hodgkin Lenfomada (cHL) eozinofili ve kollajen
skleroz gibi histopatolojik bulgular IL-4, IL-5, eotaksin, IL-6, IL-7, IL-13, TNF,
lenfotoksin, TGF- β ve basic fibroblast growth faktör salınımına bağlanmıştır. Sitokinler
tarafından düzenlenen adhezyon moleküllerinin de HRS hücrelerine ve çevreleyen komşu
T lenfositlere etki ederek hastalığın metastatik kapasitesini belirlediği düşünülmüştür.
Sistemik semptomlar en fazla artmış IL-6 seviyesi ile ve tedavi almamış hastalardaki
immünsüpresyon da en fazla TGF- β seviyesi ile korrelasyon göstermiştir (29).
Tablo 1: HL’de klinik ve histopatolojik bulguların sitokin salınımı ile ilişkisi (29)
Bulgular
Sitokinler
*B semptomları
TNF,LT-alfa,IL-1,IL-6
*Polikaryon oluşumu
INF-gama,IL-4
*Skleroz
TGF-β,LIF,PDGF,IL-1,TNF
*Akut faz reaksiyonu
IL-1,IL-6,IL-11,LIF
*Eozinofili
IL-5,GM-CSF,IL-2,IL-3
*Plazmasitoz
IL-6,IL-11
*Hafif trombositoz
IL-6,IL-11,LIF
*T hücre ve HRS hücre
IL-1,IL-2,IL-6,IL-7,IL-9,TNF,CD30L,
etkileşimi
CD40L,CD80,CD86,LT-alfa
*İmmün yetmezlik
TGF-β, IL-10
*Otokrin büyüme faktörleri
IL-6,IL-9,TNF,CD30L,M-CSF
*ALP de artış
M-CSF
*Nötrofil aktivasyonu ve birikimi
IL-8,TNF,TGF-β
Enfeksiyöz Faktörler
Geçirilmiş enfeksiyöz mononüleoz 30 yıldan fazla zamandır HL gelişimi için risk
faktörü olarak tanımlanmıştır (30). Son zamanlarda yapılan bir çalışmada 15-34 yaş
arasındaki enfeksiyöz mononükleozlu geniş bir hasta populasyonunda HL gelişim riski
10
belirgin olarak artmış ve bu artışın 20 seneyi aşan dönem içinde de devam ettiği
bildirilmiştir (31). HL biyopsi materyalerinin yaklaşık %25-50’sinde, RS hücrelerinde,
EBV DNA ve gen ürünleri pozitif bulunmuştur, bu da HL ve EBV arasındaki ilişkinin bir
göstergesi olarak kabul görmüştür (32). Yapılan başka bir çalışmada HL insidansındaki
artışın özellikle çocukluk çağı ve 55-74 yaş arası dönemindeki EBV ile ilişkili olduğu, 1534 yaş arası genç erişkinlik dönemindeki EBV ile ilgili olmadığı bildirilmiştir (33). HL’li
hastaların büyük bir kısmında EBV antikor titresinin yüksek olması, EBV’nin HL
gelişimini kolaylaştırdığını düşündürmüştür. Bu hipotez aynı zamanda in situ hibridizasyon
ile RS hücrelerinde EBV genomunun tesbit edilmesi ve virüse ait early RNA (EBER1EBER2) dizilerinin gösterilmesi ile desteklenmiştir (34). EBV ile ilişkili vakalarda virus
RS hücrelerine ve variantlarına lokalizedir. EBV gen ürünlerini kodlayarak üretmiştir ve
bu gen ürünleri Latent Membran Protein 1 (LMP1), Latent Membran Protein 2A (LMP2A)
ve Epstein Barr Nükeer Antijen 1 (EBNA1) olarak tesbit edilmiş olup ve bu üretim patterni
EBV enfeksiyonunun latent tip 2 şekli ile ilişkilidir (35). EBV LMP 1 üretimi klasik HL
histolojik alt tipleri arasında değişkenlik gösterir. HIV ile bağlantılı lenfositten fakir HL’de
% 10, karışık hücreli HL’de % 75, lenfositden zengin tipinde % 45-45 ve noduler
sklerozan tipinde % 10-40 olarak ilişkili bulunmuştur (36).
HL EBV haricinde kızamık virüsü ile de ilişkili bulunmuştur. Benharroch ve ark.
çocukluk çağında kızamık virüsüne maruz kalmanın, 15-34 yaş arası genç erişkin dönemde
HL gelişim riskini arttırdığını ve çalışmalarındaki % 50’den fazla hastada HL tümör
dokusunda veya lenf nodunda kızamık virüsü antijenin pozitif olduğunu göstermiştir (37).
Genetik Yatkınlık
Ailesel HL tüm vakaların yaklaşık % 5’i kadardır. Birinci derece akrabalarda HL
gelişim riski 3 kat daha artmıştır. Bu bağlantı genç yaştaki hastalarda, erkeklerde ve
kardeşlerde daha güçlüdür (29). HL gelişim riskinin monozigotik ikizlerde dizigotik
ikizlere göre daha fazladır (30). Birden fazla çocuğunda HL saptanan ailelerde HLA
gruplarından A1, B5, B8 ve B18 tiplerinin sık görüldüğü de bildirilmiştir (40).
11
2.4. HODGKİN LENFOMANIN PATOFİZYOLOJİSİ
Makroskobik Bulgular
HL yayılımı sıklıkla bir lenf nodundan komşu bir lenf noduna sıçrama şeklindedir.
Genelde sol suprakalviküler lenf nodu tutulumu abdominal paraaortik lenf nodu tutulumu
takip eder. Sağ supraklaviküler lenf nodu tutulumu mediastinal adenopati ile ilişkili olmaya
eğilimlidir. Paraaortik lenf nodu tutulumu sıklıkla dalak tutulumu ile birliktedir ve takiben
karaciğer ve/veya kemik iliği tutulumuyla da birlikte görülür. Histopatolojik tiplerin içinde
komşuluk yoluyla yayılım eğilimi en sık nodüler sklerozan tipindedir (1).
Mikroskobik Bulgular
HL tümör karakterinde malign hücre populasyonu total hücre populasyonunun %
0.1-% 10’udur. Tümör hücrelerinin çoğu sitokin salınımı sonucu gelişen enflamatuar hücre
infiltrasyonu (ör: histiyositler, plazma hücreleri, lenfositler, eozinofiller, nötrofilller) ve
fibrozis yapısındadır. HL çoğu tipik formuyla NHL’nin birkaç alt tipinden (ör: T-hücreden
zengin büyük B-hücreli lenfoma, anaplastik büyük hücreli lenfoma) ve benzer morfolojik
yapıdaki benign lenfoid hiperplaziden (enfeksiyöz mononükleoz, germinal merkezlerin
ilerleyici transformasyonu) ayırt edilmelidir (41). Ayrıca HL’nin daha az rastlanan
variantları (lenfositten fakir ve sinsityal variant) morfolojik olarak sarkom ve karsinom
gibi nonhematolojik malinitelerle karışabilir. Günümüzde immunohistokimyasal boyaların
gelişimi ile diğer etkenleri ayırt etmek kolaylaşmıştır. Bununla beraber B hücre kökenli
bazı NHL’ler hem HL morfolojisi hem de diffüz B hücreli lenfoma morfolojisi
görünümüyle çakışmış olup, gri zone lenfomalar olarak adlandırılmıştır (42).
Klasik Reed-Sternberg hücresi büyük, (15-45 µm çapında ya da daha büyük) hafif
bazofilik stoplazmalı, iki nükleus veya iki nükleer lobu olan hücrelerdir. Bu hücreler kalın
bir nükleer membrana, soluk boyanan kromatine ve iki geniş eozinofilik nükleolusa
sahiptir.
Nükleoluslar
karakteristik
olarak
makronükleolus
görünümünde
olup,
büyüklükleri komşu lenfositlere eşittir. Reed Sternberg hücrelerinin variantları da vardır.
Bunlar laküner hücre, mumya hücre ve L&H hücre (popcorn hücre) olarak adlandırılırlar
(43). Patogenezinde germinal merkezlerdeki B-hücrelerinden köken alan H-RS hücreleri
12
istenmeyen mutasyonlar sonucu B-hücre reseptör affinite kapasitesini kaybetmiş , klonal
seleksiyona karşı koyarak, apoptozisden (programlı hücre ölümünden) kaçmayı
başarmıştır. Apoptozdan bu kaçışda, sinyal aktivasyonu yolundaki FLIP (fas aracılı
apoptoz inhibitörü) reseptörünün artması ve transkripsiyon faktörlerinden NF-k (nükleer
faktör k) seviyesinde artma sorumlu tutulmaktadır (44,45).
Günümüzde HL’nin iki türlü sınıflandırması yapılmaktadır. Birincisi WHO
sınıflandırması (46), ikincisi Lukes-Butler’ın Rye modifikasyonu (47) olup, WHO
sınıflandırması güncelliğini korumaktadır. WHO sınıflandırması biyolojik ve klinik
bulgulara göre HL’yi cHL (klasik Hodgkin Lenfoma) ve Noduler Lenfosit Predominant
(NLP) olarak iki ana gruba ayırmıştır. cHL klasik morfolojideki HRS hücresi ve
immunofenotipi içerir. Doku yapısındaki fibrozis ve beraberindeki inflamatuar
infiltrasyona dayanarak dört histolojik alt gruba ayrılır. Güçlü tedavi rejimlerinin
gelişimiyle bütün histolojik alt tipler tedaviye eşit oranda cevaplıdır.
Tablo 2: Hodgkin Lenfomanın Histopatolojik Sınıflandırması ve Göreceli Sıklığı (47)
Rye Sınıflandırması
Göreceli Sıklık %
Lenfositten zengin (klasik hastalık)
5-15
Nodüler sklerozan
40-60
Karışık hücreli
15-30
Lenfositten fakir
5 den az
Hodgkin Lenfomada WHO Sınıflandırması (46)
*Nodüler lenfosit predominant Hodgkin Lenfoma (yaygın veya yaygın olmayan)
*Klasik Hodgkin Lenfoma
Nodüler sklerozan (NS)
Karışık hücreli(MC)
Lenfositden zengin(LR)
Lenfositden fakir(LD)
13
Noduler lenfosit predominant HL de, tümör kısmi olarak nodüler yapıya sahiptir.
Neoplastik nodüllerde klasik L&H (popcorn) hücreleri içerir. Noduler lenfosit predominant
HL, hastaların % 10-15’inde görülür. Erkek ve genç hastalarda sıktır, lokalize hastalık
olarak kendini gösterir (43).
Noduler sklerozan genç hastaların % 40’ı, erişkin hastaların % 70’inde görülen en
sık rastlanılan HL alt tipidir. Lenf nodu belirgin bir kalın kapsül ve içeri doğru uzanan
kalın sklerotik bantlardan oluşmuştur. Neoplastik nodulde HRS hücreleri ve lakuner
variantları vardır. En sık rastlanan karakteristik formunda, lenf nodundaki skleroz
makroskobik yapıdan da anlaşılır. Bu alt grup daha çok alt servikal, supraklavikuler,
mediastinal lenf nodlarını tutar (48).
Karışık hücreli alt tipinde, HRS hücreleri ve variantları, ışık mikroskobunda
100’lük büyütme alanında yaklaşık 5-15’tir. Tümör genellikle diffüz veya hafifçe noduler
gelişim şekli göstermekle birlikte hiç fibrozise rastlanmaz. İnflamatuar alt yapı lenfosit,
plazma hücresi, histiyosit ve eozinofillerden oluşur. Fokal nekroz alanlarına rastlanabilir
ama genellikle belirgin değildir. Bu alt tip yaklaşık % 30 hastada görülür, 10 yaş ve
altındaki çocuklarda sıktır, sıklıkla ekstranodal tutulumlu ve ileri evre hastalık olarak klinik
bulgu verir (48).
Lenfositden fakir (LD) HL çocuklarda nadirdir, HIV ile enfekte hastalarda sık
rastlanır. Bu alt tipte birkaç lenfosit ve büyük, geniş, garip şekilli malign hücreler şeklinde
ortaya çıkan RS hücreleri mevcuttur. Yaygın fibroz ve nekroz alanları görülür. Klasik
HL’nin bu alt tipine özellikle hem HIV ile hem de EBV ile enfekte hastalarda rastlanır
(49). Lenfositden fakir HL kemik ve kemik iliğini tutan yaygın hastalık olarak klinik bulgu
verir (43).
Klasik HL’nin lenfositden zengin tipi, klasik HRS hücreleri ve küçük B
lenfositlerinden oluşur. Tümor sıklıkla noduler veya daha az sıklıkla yaygın büyümeye
eğilimlidir. Bu alt tipi noduler LP tipden ayırdetmek için immunofenotipik çalışmalar
ayırıcı tanıda sıklıkla gerekmektedir (50). Bu alt tip vakaların yaklaşık % 5’inde görülür ve
sıklıkla noduler LP HL ile klinik bulgu ve prognoz açısından benzer. Ortalama görüldüğü
yaş 32 ve üstüdür. Mediastinal kitle olarak ve teşhisde evre 3 olarak klinik bulgu verme
insidansı yüksektir (51).
İnterfolliküler tip spesifik bir alt tip değildir. Lenf nodu folliküler hiperplazinin tüm
özelliklerini gösterir, yalnız interfolliküler lokalizasyonda ya tek odakta veya birden fazla
14
odakta Hodgkin hastalığının histopatolojik bulguları dikkat çeker. Bu durum lenf nodunun
erken tutulumuna işaret eder (1).
2.5. HODGKİN LENFOMANIN KLİNİĞİ
HL’li hastaların yaklaşık üçte birinde başvuru anında hastalıkla ilişkili semptomlar
mevcuttur ve bunlardan B semptomları ve kaşıntı sıktır. Daha az sıklıkla hastalarda alkol
alımı sonrası hastalıklı lenf nodlarında ağrı da bildirilmiştir. B semptomları son 6 ayda
tekrarlayan sebebi bilinmeyen ateş, % 10’dan fazla kilo kaybı ve tekrarlayan gece
terlemeleri olarak tanımlanır. HL’li hastaların % 80’inde lenfadenopati diyafragma üstünde
ve sıklıkla mediastendedir. Hastaların % 20’sinde ise lenfadenopati diyafragma altındadır.
Periferik lenf nodlarından sıklıkla tutulanlar servikal, supraklaviküler ve aksiler
bölgedekilerdir. Ekstra nodal dokulardan da sıklıkla dalak, akciğer, karaciğer ve kemik
iliği tutulur (52).
Lenfadenopati (Tüm Vakaların % 90’ında)
1- Bir veya daha fazla grup lenf nodunun ağrısız şişmesidir, ender olarak ağrılıdır.
2- % 60-80 vakada servikal lenf nodu tutulumu vardır ve bunların da % 60’ı
mediastinal tutulum ile birliktedir.
3- Aksiller, inguinal, mediastinal ve retroperitoneal lenf nodları sıklıkla
tutulmuştur.
4- Tutulan lenf nodları sıklıkla ele ayrı ayrı, lastik kıvamında gelir. Hassasiyet
enderdir.
Mediastinal Adenopati (Tüm Vakaların % 60’ında)
1-Hastalarda sürekli bir kuru öksürük olabilir.
2-Hastalarda Superior Vena Kava Sendromu olabilir.(Boyun venlerinde genişleme,
boğuk ses, dispne,disfaji)
15
3-Geniş mediastinal kitleli hastalarda -bulky mediastinal hastalık-(mediastinal
kitlenin en geniş transvers çapının toraksın T5-T6 daki transvers çapına oranının 0.33’den
büyük olması) daha küçük kitleli hastalara göre nüks daha sıktır.
4-Timus bazen HL’nin tek köken aldığı yer olabilir ve buna noduler sklerozan
variantlı genç hastalarda rastlanır(1).
Splenomegali
1- Dalak sıklıkla fizik muaynede büyümüş olarak ele gelir veya 99 m Tc-sulfür
kolloid scan ile tesbit edilebilir. Bununla beraber dalağın büyüklüğü dalak tutulumunun bir
göstergesi değildir.
2- Splenektomi dalak tutulumunun kesin göstergesi için tek metottur.
3- % 13 vakada dalak subdiyafragmatik olarak tutulan tek yerdir.
4- Laparotomi sırasında rezeke edilen dalakların % 26’sı tutulmuştur.
5- Dalak tutulumunun sıklığı histopatolojik tip ile korelasyon gösterir:
a. Lenfosit predominant - % 16
b. Noduler sklerozan - % 35
c. Miks sellüler - % 59
d. Lenfositden fakir - % 83
6- Dalak tutulumu olan hastaların % 50’sinde hem paraaortik hem de dalak
hilusundaki lenf nodları tutulmuştur (1).
Sistemik Semptomlar (Tüm Vakaların % 30’u)
1-Aralıklı ateş (Pel-Ebstein), anoreksi, yorgunluk, zayıflık, bulantı, gece terlemesi,
kilo kaybı ve kaşıntı
2-Alkol alımı sonrası tutulan bölgelerde ağrı (48).
B semptomlarının prognostik önemi vardır. Bazı çalışmalarda gece terlemelerinin
diğer sistemik semptomlara göre daha az prognostik önemi olduğu belirtilmiştir (53).
Sistemik semptomlara eşlik eden başka bir semptom olan kaşıntı kadınlarda ve hastalığın
ileri evresinde sıktır, tüm vücudu tutar (54). Hodgkin ile ilişkili kaşıntının kolestatik
16
karaciğer hastalığına ve periferik sensoriyal nöropatiye bağlı olabileceğine dair öne sürülen
açıklamalar vardır. Hodgkin lenfomanın tedavisiyle kaşıntı ortadan kalkar (55).
Pulmoner Hastalık (Tüm Vakaların %17’si)
Hodgkin Lenfoma akciğerlere mediastinal ve hiler lenf nodları yoluyla sıçrar.
Akciğerde hastalık mediastinal veya hiler tutulum olmadan oluşmaz. HL’li hastaların üçte
ikisinde intratorasik tutulum vardır. Bu sebeple hiler veya mediastinal tutulumlu hastalarda
bilgisayarlı tomografi çekilmelidir. Noduler sklerozan tipinde mediastinal tutuluma
belirgin bir yatkınlık mevcuttur (1).
Akciğer tutulumunun dört formu vardır:
1- Devamlı lezyonlar
2- Peribronkovasküler hastalık
3- Plak benzeri plevral kalınlaşma ve effüzyon ile giden subplevral yayılım
4- Noduler veya alveoler olan intraparankimal tutulum
Sık olmamakla birlikte bu lezyonlar radyografide tek veya çoklu kaviter lezyonlar
olarak görülebilir. Plevral effüzyon mediastinum veya hiler bölgedeki lenfatik
obstrüksiyondan kaynaklanabilir. Plevral tutulum olabilir, ancak non-Hodgkin lenfomadaki
insidansına göre göreceli olarak nadirdir (1).
Nörolojik Bulgular
Nörolojik disfonksiyon genellikle geç bulgulardandır. Hastalık sinir sistemine
aşağıdaki yollarla ulaşabilir:
1- Paravertebral lenf nodlarından sinir köklerine ve kan damarlarına veya spinal
kanaldaki perinöral lenfatiklerden intervertebral foraminalara ve benzer yolla intrakranial
bölgeye yayılım
2- Hematojen yayılım
Santral nöronaksının tutulumu epiduraldir ve sinir sisteminin tutulan bölgesine göre
bası semptomu verir. İntrakranial hastalıkta intrakranial basınç artışı bulgu ve semptomları
17
ortaya çıkabilir veya hemiparezi, hemisensoriyal bozukluklar, fokal nöbetler, papilödem
eşlik edebilir. Kafa kaidesi tutulduğunda kranial sinir tutulumu da olabilir.
Nonmetastatik nörolojik komplikasyonlar aşağıdaki mekanizmalarla ortaya
çıkabilir:
1- Metabolik bozukluklar: Hipokalsemi, hipoglisemi, hiponatremi, hepatik, renal,
pulmoner yetmezlik
2- Enfeksiyonlar
a. Herpes Zoster en sık rastlanan enfeksiyondur.
b. Bakteriyel, viral, fungal ve protozoal kökenli menenjitler her başağrısı, ense
sertliği ve açıklanamayan ateşi olan hastada düşünülmelidir. En sık sebep olan
mikroorganizmalar Kriptokok, Listeria monocytogenes, Diplococcus pneumoniae,
Toxoplasma gondii ve Varicella-Zoster’dir
c. Beyin apsesi nadirdir.
3- Kemoterapiye bağlı nörotoksisite: En sık rastlanılanı vinkristine bağlıdır, fakat
steroidler, prokarbazin ve vinblastin de nörolojik disfonksiyon yapabilir.
4-Radyoterapi: Servikal, supraklaviküler ve mediastinal bölgeye radyoterapi alan
%5 hastada geçici miyelopati (Lhermitte Sendromu) gelişir. Bu tablonun gelişmesi spinal
servikal bölge arkasına blok koymakla azaltılabilir. Lhermitte Sendromu boynun fleksiyon
veya ekstansiyonuyla ortaya çıkan ekstremitelerin arkasında karıncalanma ve elektrik
çarpmasına benzer bir his ile karakterizedir. Bu duruma motor disfonksiyon eşlik etmez ve
miyelopati kalıcı değildir. Spinal radyasyonun daha ciddi bir komplikasyonu kordun
radyasyon nekrozudur ve 4 hafta içinde 4000 rad’ı geçen dozlarda oluşur (1,56).
Kemik Tutulumu (Tüm Vakaların % 2’si)
Osseöz HL tipik olarak kemik ağrısıyla belirir ve hastaların çoğunluğunda evreleme
esnasında nonosseöz lezyonlar saptanır. Radyografik şekilleri değişiklik gösterse de agresif
malign duruma işarettir. Histolojik tanı problemli olabilir ve kemikte tanıyı koymak için
immünohistokimyasal boyalara başvurulur. İskelet tutulumu kötü prognozludur ancak son
on sene içinde hastaların prognozları daha iyiye gitmiştir. Vetebral tutulumun majör
komplikasyonu vertebraların çökmesi veya tümörün epidural aralığa uzanımından
kaynaklanan spinal kompresyondur(1).
18
Kemik İliği Tutulumu (Tüm Vakaların % 5’i)
Semptomatik vakalarda, özellikle anemisi, lökopenisi veya trombositopenisi olan
vakalarda kemik iliği tutulumu olabilir. Çoklu biyopsi endikasyonu vardır, çünkü HL
kemik iliğini bölgesel şekilde tutmaya eğilimlidir. Kemik iliği biyopsisi için yer seçerken
manyetik rezonans veya kemik sintigrafisi yol gösterebilir. HL, miyelofibroz, immün
trombositopenik purpura, Coomb’s pozitif hemolitik anemi veya polisitemiyi andırabilir
(1).
Karaciğer Tutulumu (Tüm Vakaların % 2’si)
Dalak karaciğerin portal girişinde olduğu için HL’de dalak tutulumunun eşlik
etmediği karaciğer tutulumu nadirdir. Hafif hepatomegali, karaciğer görüntülemelerindeki
nonspesifik bulgular ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk karaciğerin histolojik
tutulumu ile korrelasyon göstermeyebilir. Karaciğer tutulumunu göstermek için tek metod
karaciğer biyopsisidir .
Karaciğer tutulumunu göstermek için aşağıdaki bulgular olmalıdır:
1.Histolojik alt tiplerden birine uyan karaciğer dokusundan ayrılmış bir lezyon
2.Reed Sternberg hücresi veya variantı Sarılığın olması kötü prognozun belirtisidir
ve terminal veya preterminal dönemi işaret eder. Bu arada sarılık yapan diğer sebepleri
dışlamak gerekir. (ör: hemolitik anemi, viral hepatit, toksik hepatit, toksoplazmozis ve
bilinmeyen etiyolojili kolestaz)
Hepatik tutuluma bağlı sarılık geliştiğinde parankimal tutulumun hodgkin
lenfomaya mı bağlı veya porta hepatisin lenf nodu basısına mı bağlı olup olmadığı ayırt
edilmelidir. Çoğu vakalarda sarılık, portal peribilier infiltrasyonun intrahepatik tıkanıklık
yapmasına bağlı gelişmiştir (1).
19
Tablo 3: Hodgkin Lenfomalı Çocuklarda Başlangıç Bölgesi Tutulum Sıklığı (24).
%
Boyun (servikal, supraklaviküler, oksipital, preauriküler)
76
Mediasten
60
Dalak
26
Aksilla-pektoral
24
Hiller
24
Paraaortik, çöliyak, dalak hilusu
22
Akciğer
15
İliak
7
Kemik iliği
5
İnguinal, femoral
5
İnfraklaviküler
5
Perikard
4
Plevra
2
Karaciğer
2
Mezenter
2
Kemik
2
Popliteal
<1
Epitroklear, brakial, tiroid, Waldeyer Halkası, pankreas
<1
2.6. LABORATUVAR BULGULARI
Hematolojik ve kimyasal kan parametreleri hastalığın yaygınlığıyla korrelasyon
göstermeyen, özellikli olmayan değişiklikler gösterebilir. Periferik kan yaymasında
nötrofilik lökositoz, lenfopeni, eozinofili, monositoz görülebilir. Hastalığın başlangıcında
çocuklarda genellikle mutlak lenfosit sayımı normaldir. Anemi ilerlemiş hastalığın bir
bulgusu olabilir ve genellikle demir depolarının kullanımının bozulmasından kaynaklanır.
Aynı zamanda hastalığa eşlik eden Coomb’s pozitif hemolitik anemi şeklinde de olup,
retikülositoz ve kemik iliği hiperplazisi tesbit edilebilir (43,56).
20
HL’ye nefrotik sendrom, otoimmün hemolitik anemi, otoimmün nötropeni, immün
trombositopeni gibi otoimmün hastalıklar eşlik edebilir (43). ITP, HL’li vakaların % 12’sinde bildirilmiş olup, beraberinde otoimmün hemolitik anemi de eşlik etmiştir.
Trombositopeni HL tanısı sırasında, öncesinde veya sonrasında da gelişebilir. ITP sıklıkla
tedavi sonrası iyileşme dönemimdeki hastalarda ortaya çıkar ve genellikle hastalığın tekarı
ile bağlantılı değildir. ITP’li hastalarda tedavide önerilen yaklaşım, malignitesi olmayan
hastalardaki ile benzerlik gösterir. Tedavi cevabı da benzerdir (57).
Retiküloendoteliyal
sistemin
aktivasyonunu
yansıtacak
şekilde
eritrosit
sedimantasyon hızı, serum bakır seviyesi ve ferritin seviyesi yükselmiş bulunabilir. Diğer
bir akut faz reaktanı olan ve karaciğerde üretilen C-reaktif protein de, Hodgkin ve
kardiyovasküler hastalığın tehşisinde ve prognozda önemli bir göstergedir (43).
Hematolojik Bulgular
1.Anemi: Normositik ve normokromik karakterdedir.
2.Nötrofili: % 50 vakada
3.Eozinofili: % 15-20 vakada
4.Lenfositopeni: ilerlemiş hastalık bulgusu
5.Kemik iliği bulguları genellikle normaldir, bölgesel veya yaygın kemik iliği
tutulumu da olabilir (1).
Biyokimyasal Bulgular
Aktif hastalıkta, hastalığın yayılımını veya prognozunu belirler.
1. Artmış bakır seviyesi: Aktif HL bulgusudur ancak serum bakır seviyesi aynı
zamanda enfeksiyon, inflamatuar bozukluklar, hamilelik ve doğum kontrol hapı kullanan
bireylerde de artmıştır.
2. Artmış serum ferritin ve azalmış serum transferrin seviyesi: Bu belirgin olarak
ileri evre HL ile ilişkilidir.
3. Artmış sedimantasyon hızı (ESR): Aktif HL göstergesidir ve sedimantasyon
hızının sürekli yüksek kalması kötü prognoza işaret eder. Sedimantasyon yüksekliği eşlik
eden enfeksiyon ve inflamasyonun da bulgusu olabilir.
21
4. Artmış fibrinojen seviyesi
5. Artmış haptoglobulin seviyesi
6. Artmış serum alkalen fosfataz seviyesi: Bu kemik veya karaciğer tutulumunun
göstergesi olabilir. Bununla beraber alkalen fosfataz seviyesi yüksekliği çocuklarda daha
az anlamlıdır çünkü aktif kemik büyümesinin de bulgusudur.
7. Artmış serum-soluble interlökin 2 reseptör (sIL-2R) seviyesi: Teşhisde artmış
seviye tedavi başarısızlığında artmış risk ile korrelasyon gösterir.
8. Artmış beta 2 makroglobulin: HL’li hastaların tümör evresi ile korrelasyon
gösterir ve artmış seviye kötü prognoza işaret eder (1,53,56).
İmmunolojik Bulgular
Hücresel İmmunite
Hodgkin Lenfomalı hastaların tablo ortaya çıktığında veya iyileşme döneminde T
hücre fonksiyonlarında süreklilik arzeden bozukluk vardır. Tedavisiz hastalarda doğal
öldürücü hücre aracılı sitotoksite azalmıştır. Hücresel immun bozukluk supresör
monositler, T-supresör hücrelerin artmış hassasiyeti ve artmış IL-12 seviyesi sonucudur.
İlerlemiş hastalığı olan hastalarda kalıcı T lenfosit bozukluğu vardır. Reed-Sternberg
hücreleri mitojenle indüklenen hücrelere antijen sunan hücre olarak fonksiyon görür.
İmmünolojik parametreler genellikle başarılı tedavi sonrası normale dönse de T hücre
fonksiyon bozukluğu yıllarca sürebilir. T hücre eksikliğinin Hodgkin lenfomada
sitokinlerin üretimine bağlı olarak geliştiği ve bunun da T hücre cevapsızlığına yol
açabileceği öne sürülmektedir. Tablo 4 Hodgkin Lenfomada üretilen sitokinleri ve
biyolojik bulgularını göstermektedir (56).
22
Tablo 4: Hodgkin hücrelerinin sitokin üretimi ve Hodgkin lenfoma ile ilişkili biyolojik
bulgular (34).
IL-1
Lenfoproliferasyon, ateş, gece terlemesi, fibrozis
IL-2
T-hücre yetmezliği
IL-5
Eozinofilik infiltrasyon
IL-6
Trombositoz
IL-9
Lenfoproliferasyon
TNF-α
Kilo kaybı
TNF-β
Kilo kaybı
G-CSF
Myeloproliferasyon
TGF- β
Fibrozis
Hümoral İmmun Fonksiyonlar
B lenfosit fonksiyonu tedavi sonrası geçici olarak azalmıştır. Hastaları
splenektomiden önce pneumokok ve haemophilus influenzae tip B aşıları ile aşılamak
gerekir, çünkü splenektomi sonrası bu antijenlere immun cevap bozulur.
Lenfositopeni
İleri evre Hodgkin Lenfomalı hastalarda hem B hem T lenfosit azalmasından
kaynaklanan lenfositopeni gözlenir (1).
23
2.7. HODGKİN LENFOMA AYIRICI TANISI
Hodgkin Lenfoma diğer inflamatuar lenfadenopati yapan sebeplerden, özellikle de
atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar ve toksoplazmozdan ayırt edilmelidir. Non Hodgkin
Lenfomalı hastalarda benzer bulgu ve semptomlarla karşımıza çıkabilir ancak etkilenmiş
lenf nodundaki büyüme hızı, HL ye göre sıklıkla daha fazladır. Non Hodgkin Lenfomada
ürik asit ve laktat dehidrojenaz seviyesindeki artış daha belirgindir. Başlangıçta enfeksiyöz
mononükleoz veya reaktif lenfadenopati olarak tanı almış biyopsiler, tablo tekrarlıyor ve
sebat ediyorsa lenfoma olarak teşhis edilir. Hodgkin Lenfomadaki servikal lenfadenopati
mutlaka diğer bir primer tümörün (nazofaringeal karsinom, yumuşak doku sarkomu)
metastatik adenopatisinden ayırt edilmelidir (43).
Daha zor bir problem de asemptomatik bir hastadaki mediastinal kitlenin normal
timus dokusundan ayırt edilmesidir. Timus boyutları 10 yaşına gelmiş bir çocukta
maksimal büyüklüğüne ulaşmış olabilir ve yapısı itibariyle toraks bilgisayarlı tomografisi
ile ayırt edilebilir ancak kesin tanı biyopsi ile konur (58).
2.8. HODGKİN LENFOMA TEHŞİSİ
Aşağıdaki Tablo 5 de Hodgkin lenfomalı bir çocuğun teşhisinde önerilen
Tablo 5:
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Lenf nodlarının boyutlarının ölçümü ile birlikte ayrıntılı fizik muayne
Tam kan sayımı, eritrosit sedimantasyon hızı, C-reaktif protein, böbrek
vekaraciğer fonksiyon testleri, alkalen fosfataz seviyesi
Lenf nodu biyopsisi
Mediastinal kitlenin torasik boşluğa oranınını ölçen göğüs radyografisi
Boyun ve göğüs bilgisayarlı tomografisi
Abdomen ve pelvisin bilgisayarlı tomografisi veya manyetik rezonans
görüntülemesi
Seçilmiş vakalarda lenfanjiogram
Kemik iliği biyopsisi (Evre IA/IIA hariç)
Kemik ağrısı ve yüsek alkalen fosfatazı olan hastalarda kemik sintigrafisi
Gallium veya pozitron emisyon tomografi (PET) görüntülemesi(Basamak
çalışmasıdır)
Seçilmiş vakalarda cerrahi evreleme ile lenf nodu örneği
24
Teşhis için eksizyonel lenf nodu biyopsisi tercih edilmelidir, çünkü spesifik
histolojik alt tipin belirlenmesi için karakteristik yapısal zemindeki malign HRS
hücrelerinin değerlendirilmesi gerekir. Dikkatli bir fizik muayne esnasında Waldeyer
halkasını da içine alan bütün açık alan lenf nodları palpe edilmeli ve büyümüş olan lenf
nodları ölçülmelidir. Eğer üst servikal lenf nodları da tutulmuşsa, boyundaki Waldeyer
halkasını da içine alan bilgisayarlı tomografik görüntüleme yapılmalıdır.
Akciğer radyografisi mediastinal tutulum ve intratorasik yapılar hakkında bir ön
değerlendirme sağlar. İntratorasik boşlukda mediastinal lenfadenopati oranının % 33 ve
daha fazla olduğu ‘bulky mediastinal tutulumlu hastalar’ kombine modelli tedavi
yaklaşımından fayda görürüler. Akciğer parankimi, göğüs duvarı, plevra ve perikard en sık
tutulan ekstranodal bölgelerdir ve ileri tetkiki için bilgisayarlı tomografi ile
görüntülenmelidir. Rostock ve ark. tanı aşamasındaki hastaların yaklaşık % 50 sinde
akciğer radyografisinde atlanan retrokardiyak bölge, perikard, akciğer parankimi ve göğüs
duvarı
tutulumunu
bilgisayarlı
tomografide
görüntülemiştir.
Manyetik
rezonans
görüntüleme intratorasik yapıları incelemede etkili bir yöntem olmasına rağmen, akciğer
parankimi en iyi bilgisayarlı tomografi ile görüntülenir (43,56).
İnfradiyafragmatik hastalık varlığı en sık bilgisayarlı tomografi ile değerlendirilir.
Geçmişte bazı merkezlerde, bilateral alt ekstremite lenfanjiogramı (LAG), abdominal ve
pelvik lenf nodu incelemesinde tercih edilirdi. LAG temelde lenf nodu yapısındaki reaktif
ve malin tutulumun ayırımında bilgi sağlanmasına rağmen, hem invazif bir girişim olması
hem de yorumlanmasının ileri derecede yetkin bir uzman gerektirmesi sebebiyle
günümüzde yapılmamaktadır. Eğer bilgisayarlı tomografi abdominal ve pelvik lenf nodu
incelemesinde kullanılıyorsa, hem oral hem de intravenöz kontrast maddelerin kullanımı
şarttır, çünkü lenfadenopatiyi infradiyafragmatik yapılardan ayırt etmek gerekir. İleri
derecede abdominal ve pelvik tutulumlu hastalıkta, çocuklarda retroperitoneal yağın
olmamasından dolayı bigisayarlı tomografik görüntülemede ayırım zor olabilir. Baker ve
ark. Bilgisayarlı tomografinin lenf nodu tesbitinde sadece % 40 daha hassas olduğunu
göstermiştir. Standard manyetik rezonans görüntüleme, infradiyafragmatik yapıların
ayırımında bilgisayarlı tomografiden daha hassastır ve yağ ile çevrilmiş retroperitoneal lenf
nodlarını daha iyi görüntüler (59).
Dalak Hodgkin lenfomalı hastaların % 30-40’ında tutulur ve dalak boyutları
hastalığın tutulum derecesi ile korelasyon göstermeyebilir. Karaciğer boyutları ve
25
karaciğer fonksiyon testleri de hepatik hastalıkla ilgili güvenilmeyen belirleyicilerdir ve
organ boyutu ve tutulum derecesi ile sıkı bir korelasyon göstermez, çünkü tümör
hücrelerinin birikimi 1 cm çapından küçükse teşhis sırasında çekilen görüntülemelerde
gözükmeyebilir. Teşhis sırasında kullanılan görüntüleme yöntemlerindeki sınırlamalar
sebebiyle, dalak ve karaciğer incelenmesinde en kesin değerlendirme histolojik olarak
yapılır. Ancak teşhisde kullanılan görüntüleme tekniklerindeki gelişmeler ve standard
sistemik kemoterapatik rejimler sayesinde, organların cerrahi evrelemesinin günümüzde
kullanımı çok sınırlı endikasyonlardadır.
Hodgkin lenfomanın başlangıç tablosunda kemik iliği tutulumu sık değildir ve
nadiren izole ekstranodal hastalık bölgesi olarak belirir. Kemik iliğindeki infiltrasyonun
şekli yaygın veya bölgesel olabilir ve bu sıklıkla geri dönüşümlü fibrozis ile birliktedir.
Kemik iliği aspiratı tek başına kemik iliği tutulumunu belirlemek için yeterli olmayabilir.
Klinik olarak evre 3 ve evre 4 olan, B semptomu olan veya hastalığın tekrarladığı
düşünülen vakalarda kemik iliği biyopsisi yapılmalıdır (60).
Kemik ağrısı olan, serum alkalen fosfataz seviyesi yaşına göre yükselmiş veya
ekstranodal hastalığı olan vakalarda ağrılı bölgelerin düz grafileriyle birlikte teknesyum 99
kullanılarak çekilen kemik sintigrafisi iskelet metastazları için yol gösterir(34).
Konvansiyonel görüntüleme tekniklerinin haricinde son zamanlarda başlangıç
evrelemesinde Florodeoksiglukoz (FDG) ile Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) artan
bir şekilde kullanıma girmiştir. Kanser hücrelerinde glukoz metabolizma hızı yüksektir ve
Pozitron Emisyon Tomografide kanser hücrelerindeki florodeoksiglukoz kullanım
derecesini, çevreleyen yapısal dokudan bağımsız olarak tesbit eder (61).
HODGKİN LENFOMA EVRELEMESİ
Hodgkin lenfoma lenf nodlarında hastalığın son dönemine kadar sıçrayıcı tarzda
yayılım gösterir. Ann Arbor evreleme sistemi günümüze 1971 yılından uyarlanmıştır ve
tablo 6’da gösterilmiştir. Hodgkin lenfoma aynı zamanda klinik bulgulara göre A, B ve E
olarak alt evrelere ayrılır. Alt evre A, asemptomatik hastalığı belirtir. Alt evre B, B
semptomlarını içerir ve bunlar 3 ardışık gün boyunca süren 38 C’ yi aşan aksiller ateş, gece
terlemesi ve son 6 ay içinde vücudun % 10’undan fazla olan kilo kaybı olarak tanımlanır.
26
Alt evre E minimal ekstralenfatik hastalığı belirtir. Bu alt evrede radyasyon tedavisi ile
hastalığın ekstralenfatik yayılımı ve lenf nodlarına sıçraması engellenir (43).
Esas olarak evreleme, tutulan bölge sayısı, lenf nodu bölgesinin diyaframın tek
tarafını mı yoksa iki tarafını da mı tuttuğu, bu tutulumun bulky olup olmadığı, ekstranodal
sıçrayıcı tarzda yayılımın olup olmadığı ve B semptomlarının durumuna dayandırılarak
yapılır (52).
Patolojik evreleme splenektomiyi de içeren evreleme laparatomisi,1970 lerde
infradiyafragmatik
hastalığı
belirtmek
için
rutin
olarak
kullanılırdı.
Evreleme
laparatomisinin önemi başlangıçta çoğu hastada klinik olarak dalak tutulumundan
şüphelenilmese de dalak tutulumunun olması sebebiyle vurgulanmıştır (62). Ancak 1980
lerde klinik evreleme yaygınlaşmıştır ve bu geçişdeki faktörler şu şekilde sıralanabilir:
1- Teknolojinin gelişmesiyle görüntüleme tekniklerinde retroperitoneal lenfatiklerin
çok daha doğru değerlendirilebilmesi
2- Sistemik kemoterapi kullanımının artmasıyla mikroskobik abdominal hastalık
doğrulamasına gerek kalmaması
3- Splenektomi sonrası rastlanan enfeksiyöz ve neoplastik komplikasyonların
gelişmesi sebebiyle dalak fonksiyonlarının bütünlüğünün korunmasının arzu edilmesi (43)
Tablo 6: Ann Arbor evreleme sistemi (43)
Evre I
Bir tek lenf nodu bölgesi tutulumu (I) veya tek bir ekstralenfatik organ
veya bölge tutulumu (IE)
Diyaframın aynı tarafında iki ve daha fazla lenf nodu bölgesinin tutulması
Evre II
(II) veya sınırlı ekstralenfatik organ veya bölge tutulumu ve diyaframın
aynı tarafında bir veya birden fazla lenf nodu bölgesi tutulumu (IIE)
Diyaframın her iki tarafında da lenf nodu bölgelerinin tutulumu (III) ve
Evre III
buna dalak tutulumunun eşlik etmesi (IIIS) veya sınırlı ekstralenfatik
organ veya bölge tutulumu (IIIE) veya her ikisi de (IIISE)
Ekstralenfatik organlardan veya dokulardan birinin lenf nodu tutulumlu ya
Evre IV
da tutulumsuz yaygın veya ilerlemiş hastalığı
27
2.9. HODGKİN LENFOMA TEDAVİSİ
Radyasyon Tedavisi Esasları
Hodgkin lenfomanın radyasyon ile tedavi edilebilmesi, X ışınının bulunuşundan
kısa bir zaman sonra ortaya çıktı. Kaplan, tıbbi lineer akselaratörün gelişmesiyle, geniş
alanlara yüksek doz tedavi uygulayacak tekniği geliştirdi ve bu uygulama tekniği sonucu
Hodgkin lenfomalı hastaların yüksek doz radyasyon tedavisine etkili bir şekilde cevabı
gözlendi. Onun ses getiren çabaları günümüzde kullanılan standard uygulamalara temel
oluşturdu. İlk yıllarda bütün hastalar yaştan bağımsız olarak benzer tedaviyi aldılar.
1970’lerde çocuklara özel ilk tedavi protololü geliştirildi. Günümüzde ise Hodgkin
lenfomalı çoğu çocuk ve ergen vakaları için riske göre uyarlanmış multiajan kemoterapisi
ve düşük doz tutulmuş alan radyasyon tedavisinden oluşan kombine model tedavi
kullanılmaktadır. Yüksek tedavi oranı arzusu ile birlikte radyasyonla ilişkili organ hasarı
ve ikincil solid organ karsinogenezisinden kaçınmak, tedavide saf radyasyon kullanımını
kısıtlamıştır. Erken evrede veya bulky hastalığı olmayan çocuklarda sadece kemoterapi
protokolü üzerinde çalışılmaktadır (43).
Radyasyon tedavisi kullanımının kararı, hastanın yaşı, tümörün yaygınlığı ve tedavi
komplikasyonlarının potansiyeli göz önünde bulundurularak verilir. Hodgkin lenfomalı
tüm yeni hastalarda tedavi amaçtır. Hastanın tutulan bölgesinin iyi incelenmesi hastalığın
tedavisinde ana hedeflerdendir (56).
Radyasyon Tedavisi Teknikleri
Hodgkin lenfomalı hastalarda radyasyon tedavisi 4-8mV’lık enerji içeren
makinalarla yapılır. Özelikle supradiyafragmatik olan çoğu vakada 6 mV lık enerji
kullanılır. 6 mV lık ışın, düzensiz bir tedavi alanına yeterli derecede homojenite ile etki
eder. 6 mV lık ışının maksimum ionizasyon noktası cilt yüzeyindeki süperfisiyal lenf
nodlarının, örneğin boyunda, yetersiz ışınlanmasını engeller. Gene 6 mV lık tipik bir
manto (mantle) bölgesi ışınlamasında % 10-20 ye kadar homojen doz almamış olan
bölgeler kalabilir ve aksisin dışında kalan bu çoğul noktaları öncesinde ölçüp, doz
heterojenitesini en aza indirmek için doku kompansatuarları kullanılabilir (63).
28
Radyasyon tedavisi haftada 5 gün, günlük olarak uygulanmalıdır. Hareketsizliğin
sağlanması doğru tedavi için şarttır. Alfa beşiği ile birlikte yüz maskesi ve başın
sabitlenmesi tedavinin verimliliğini arttırır. Kolun pozisyonu manto sahasında hastanın
yaşına göre değişir. Akimbo kol pozisyonu çocuğun baş parmağını bel bandına, kemere
veya cebe koymakla sağlanabilir (43,56,63).
Alanlar Ve Hacimler
Tutulmuş alan bireyin klinik olarak etkilenmiş alanı ve büyümüş lenf nodları
haricinde, aynı lenf nodu bölgesini çevreleyen lenf nodlarını da içine alır. Standard
tutulmuş alan Hodgkin lenfoma için kullanılan minimum radyasyon alanın kapsar ve
kombine modelli tedavi protokolleri için uygundur. Manto alanı ışınlaması, Hodgkin
lenfoma tedavisinde en önemli ve en karışık alan tedavisidir. Submandibular, submental,
servikal supraklaviküler, infraklaviküler, aksiller, mediastinal ve akciğerdeki hiler lenf
nodlarını kapsar (56). Bu hacim tüm kardiak sillüet ve/veya akciğerleri kapsayabilir veya
bu organlar kısmi geçirgen bir blok kullanımıyla daha az ışına maruz kalabilir. Manto
tedavisi geniş bir hacimi tedavi ettiği için, özel ışın şekillendirici araçlar eklenmelidir.
Bloklar oksipital alan, mandibula, larinks humeral başlar ve spinal korda gereksiz
tedaviden kaçınmak için kullanılabilir.‘Küçülen alan’ tekniği geniş mediastinal kitleli
alanlar için kullanılabilir, çünkü 10-15 Gy lik bir ışınlama ile dramatik bir cevap elde
etmek mümkündür ve böylece kritik olan normal dokuların korunması için kullanılan
blokların tekrar yapılandırılması gerekir. İleri derecede mediastinal hastalığı olan
semptomatik hastada supradiyafragmatik radyasyonun seansları solunum sıkıntısını
sıklıkla geriletir ve evreleme için değerlendirmeye devamı sağlar. Daha sık olarak geniş
mediastinal hastalıkda başlangıç kemoterapisi kullanımı, hızlı bir tümör cevabı sağlayabilir
ve böylelikle tadavinin sağlamlaştırılması için uygulama alanını küçültebilir. Sıklıkla
tutulmuş alan tedavisi kullanıldığında, manto alan modifiye manto alan tedavisine
dönüştürülür çünkü tutulmamış alanları kapsam dışı tutmak gerekir. Buna başlangıçta
aksilla tutulumu yoksa bilateral aksillanın kapsam dışı kalması örnek olarak verilebilir. Bu
özellikle kız çocuklarında çok önemlidir, çünkü aksiller alan ışınlamasından meme dokusu
da etkilenir ve bundan mümkün olduğu kadar kaçınılmalıdır. Modifiye manto ışınlaması
tüm boyun ve infraklaviküler alanı kapsamak zorunda değildir. Mediastinal hastalıkda
29
modifiye manto tedavisi kullanıldığında ışınlama bölgesi mediastinum, hiller bölge ve alt
boyunu kapsar, orta ve üst boyun tutulmamışsa bu alanları kapsamaz. Mediastinal etkili
alan alt sınırı hastalığın en fazla uzanım gösterdiği yerle belirlenir, tipik geleneksel manto
alanı gibi diyafragmanın aşağısına uzanmaz. Hastalığın başlangıcı üst mediastinum
yerleşimliyse, modifiye manto alandan perikardın ve subkarinal alanların en azından bir
bölümünün korunma altına alınması gereklidir. Minimanto alan tedavisi ise mediastinumu
tamamen dışarıda bırakacak şekilde ve aksilla ile veya aksillasız olarak düzenlenmiştir.
Dalak tutulumu varlığında paraaortik tutulum da sıklıkla beklenir. Böylece bu iki alan
etkilenmiş alan tedavisinde aynı anda ışınlanır. Bu ışınlanma sırasında sol böbreğin bir
kısmı radyasyona maruz kalabilir. Bu sebeple tedavi planlama aşamasında bilgisyarlı
tomografi, dalak ve komşuluğundaki sol böbrek boyutunu ve hacmini bilmek, sol akciğer
bazalini ve sol böbreği gereksiz ışınlamadan korumak için önerilir. İpsilateral inguinal
femoral hastalık durumunda, bu alanları kapsayan unilateral alan tedavisi uygundur.
İpsilateral iliak hastalık durumunda da etkili alan hemipelvisdeki yapıları içine alır.
Bilateral iliak, inguinal ve femoral alanların tutulumunda da pelvik alan ışınlaması
uygulanırken gonadal koruma kullanılmalıdır (43,63,65).
Pelvik radyasyon alacak genç bir bayanda overlerin merkeze yakın orta hat
yerleşimi, over fonksiyonlarını korumak için orta kat pelvik blok kullanılmasını gerektirir.
Orta hatta doğru yer değişimi olan overlerin ışınlanma dozu, komşu lenf nodlarına
uygulanan doza göre % 8 azaltılabilir. Erkek hastada, testiküler koruma kullanımı pelvik
lenf nodlarına uygulanan dozun testislere dağılımını % 75’e kadar indirebilir (64).
Planlanmış bir kombine model tedavi planında kullanılan radyasyon tedavisi
esneklik ve beceri gerektirir. Tutulmuş alan modeli olarak isimlendirilir. Bu yaklaşımın
hedefi, uygun alanı tedavi ederken, bölgesel tekrarı engellemek ve geç etkileri en az
indirmektir (63).
30
Doz ve Zaman Faktörü
Radyasyon doz cevap eğrisinde 36-40 Gy’lik dozun, lokal kontrolü % 95’in
üzerinde sağladığı gözlenmiştir. Subklinik vakaların % 95’inden fazlasında da 30Gy’lik
doz lokal kontrolü sağlamıştır. Bununla birlikte bulky hastalıkda sadece radyasyon tedavisi
yeterli olmayıp, kombine model tedavi uygulamasını gerektirir. Kombine model tedavi
programı kullanımında, 20 Gy civarındaki doz uygulamasıyla lokal kontrol % 97 oranına
ulaşır (63). Çocuklarda kemoterapi ile tutulan alan radyasyon tedavisi kullanıma girmiştir.
Pediatrik protokollerde genellikle 15-27 Gy arasında radyasyon tedavisi kullanılır ve bu
radyasyon dozu başlangıçta uygulanan kemoterapi cevabına göre belirlenir. Planlanmış iyi
bir tedavi sonrası özellikle mediastinumda kalan rezidüel radyografik bulgular her zaman
aktif Hodgkin lenfomayı temsil etmez. Hodgkin lenfomada uygun doz zaman bağlantısı
uygun doz cevap verisinden daha az açıklığa kavuşmuştur. Doku toleransı, hastanın uyumu
ve tümör kontrolünün normal olduğu durumlarda haftada 5 gün, günde 1.5-1.8 Gy tümör
dozu uygulanır. Daha geniş hacimler tedavi edilirken en iyi tolere edilen doz 1.5 Gy’dir.
Daha yüksek fraksiyonlu ışın kullanma endikasyonu yoktur (43).
Kombinasyon Kemoterapisi
Günümüzde Hodgkin lenfomada ve diğer çocukluk çağı malinitelerinde kullanılan
çoklu tedavi rejimlerindeki ilaçların aşağıdaki gibi olması istenir.
- Her ajan tek olarak kullanıldığında da tümöre etkili olmalıdır.
- Ajanların antineoplastik aktivite mekanizması farklı olmalıdır ve böylece farklı
hücresel ve biyokimyasal olaylar hedeflenmelidir.
- Ajanların toksisitesi çakışmamalıdır ve böylece her bir ilaç tam etkin olduğu
dozda verilmelidir(56)
31
Tablo 7: Hodgkin lenfomada kemoterapi protokolleri (1)
İlaç
Doz
Gün
Nitrojen mustard
Vinkristin
Prokarbazin
Prednizon
6mg/m2 IV
1.4mg/m2 IV
100mg/m2 PO
40mg/m2 PO
1.8
1.8
1.14
1-14
İlaç
Doz
Gün
Adriamisin
Bleomisin
Vinblastin
Dakarbazin
25mg/m2/ IV
10 ünite/m2 IV
6mg/m2 IV
375mg/m2 IV
0 ve 14.gün
0 ve 14.gün
0 ve 14.gün
0 ve 14.gün
İlaç
Doz
Gün
Nitrojen mustard
Vinkristin
Prokarbazin
Prednizon
Adriamisin
Bleomisin
Vinblastin
6mg/m2 IV
1.4mg/m2 IV
100mg/m2 PO
40mg/m2 PO
35mg/m2/ IV
10 ünite/m2 IV
6mg/m2 IV
0-7gün
0.gün
0-6.gün arası
0-13.gün arası
7.gün
7.gün
7.gün
İlaç
Doz
Gün
Siklofosfamid
Vinkistin
Prokarbazin
Prednizon
500-600mg/m2 IV
1.5mg/m2 IV
100mg/m2 PO
40mg/m2 PO
1.8
1.8
0-14.gün arası
0-14.gün arası
İlaç
Doz
Gün
Siklofosfamid
Vinkristin
Prokarbazin
Prednizon
Adriamisin
Bleomisin
Vinblastin
500-600mg/m2 IV
1.5mg/m2 IV
100mg/m2 PO
40mg/m2 PO
35mg/m2 IV
10mg/m2 IV
6mg/m2 IV
1.8
1.8
0-6.gün arası
0-13.gün arası
7.gün
7.gün
7.gün
•MOPP
•ABVD
•MOPP/ABV hibrid
•COPP
•COPP/ABV
•28 günde bir tekrarlanır.
32
MOPP protokolü ilerlemiş hastalıkta uzun dönemde hastaların % 50’sinde sağkalım
sağlamaktadır. Ek idame tedavisi verilmesi, remisyonu arttırmamak da olup, aksine biriken
ilacın doza bağımlı toksisitesi ile morbiditeye yatkınlığı arttırmaktadır. Hodgkin lenfomalı
çocuklarda MOPP protokolü sonuçları erişkinlere göre daha başarılıdır, ancak aynı
zamanda MOPP protokolünde kullanılan alkilleyici ve vücutta biriken ajanlara karşı
gelişen yan etkiler için de risk artmıştır. Vücutta birken ve alkilleyici olan ajanların
kullanımı daha az lökomojenik ajanlarla yer değistirince, tanımlanmış Akut Miyeloid
Lösemi riski dramatik olarak azalmıştır. Benzer olarak, 6-8 siklus MOPP protokolünde
özellikle prokarbazin gibi gonadotoksik bir ajanın kullanımı 3. siklusda sınırlandığında,
erkeklerde oluşan infertilite riski belirgin olarak azalmıştır (63,66).
1970’lerde çapraz direnç göstermeyen tedavi protokolü olan ABVD, ikincil akut
miyeloid lösemi ve infertilite riskini azalttı, ancak doza bağımlı toksisite olarak
doksourabsinden kardiyomiyopati, bleomisinden pulmoner fibrozis gelişmeye başladı.
Daha üstün tedavi sonuçları, lökomojenezis etkisinin olmaması ve kalıcı gonadotoksisiteye
yol açmaması sebebiyle ABVD protokolü tercihen ilk seçilecek protokol olmuştur.
Bununla birlikte pediatrik hastalarda potansiyel kardiyopulmoner sekellerin olması
tedavide protokol seçeneklerini arttırmıştır. Günümüzde bölgesel ve favorable Hodgkin
lenfomalarda, ABVD veya benzer hibrid kombinasyonlar daha az sikluslu kemoterapatik
ajanlar ile riske göre uyarlanmış protokoller olarak kullanılmaktadır. İlerlemiş ve
unfavorable hodgkin lenfomada ABVD sıklıkla farklı toksisitedeki ajanlarla kombine edilir
ve alkilleyici ajanlardan antrasiklin ve bleomisinin doza bağımlı toksisitesi azaltılır (43).
Kombine Model Tedavi
1960’lardan 1980’lere kadar, standard doz (45-44Gy) arttırılmış hacim radyasyon
tedavisinin kombinasyon kemoterapisi birlikte kullanımı, bölgesel tümör kontrolünü
sağlamıştır. Yüksek doz radyasyon tedavisi alan çocuklarda, geç dönemde yan etkilerin
gözlenmesi, kombine model tedavi protokollerindeki tutulmuş alan dozunun 15-25.5 Gy’e
inmesiyle sonuçlanmıştır. Uygulamaların artmasıyla, standard doz pediatrik yaklaşımda
kombine model tedavi olarak azaltılmış radyasyon ve 6 siklus çapraz direnç göstermeyen
kombinasyon kemoterapisi benimsenmiştir (43,67).
33
Moleküler Tedavi Hedefleri
Tek hücre DNA amplifikasyon tekniğinin gelişmesiyle NFkB transkipsiyon
faktörünün hem Hodgkin ve RS hücrelerinin gelişmesinde hem de apoptozisin
baskılanmasında önemi olduğu gösterilmiştir. HL tedavisinde biolojik strateji olarak.
proteozomların ve NFkB’nın baskılanması dikkat çekmektedir. HL için hedeflenen
çalışmalar arasında PS-341 son derece seçici bir NFkB aktivasyonu engelleyicisi ve sonuç
olarak da apoptozis engelleyicisi olarak tedavi odağı olmuştur. Tekrarlayan/dirençli
pediatrik Hodgkin lenfomalı hastalarda PS-341’in etkili tedavi ajanlarından biri olması
yakın görünmektedir (1).
Tekrarlayan Hastalık
Hodgkin lenfomada hastalığın tekrarı çoğunlukla teşhisden sonraki ilk üç yıl içinde
görülse de, bazı vakalarda 10 yıl kadar uzun bir süre sonra da ortaya çıkabilir. Hodgkin
lenfomalı hastaların çoğunluğunun tedavi şansı olduğu için alternatif salvaj tedavi
programlarının araştırılması sınırlı kalmıştır. Dirençli hastalığı olan vakalar, tedavinin
birinci yılında yanıtı kötü olan vakalar veya birkaç kez hastalığı tekrarlamış vakalar yüsek
riskli hastalardır ve bu hastalar için miyeloablatif tedavi konsalidasyonunu takiben
hematopetik kök hücre transplantasyonu kalıcı remisyonu sağlamak için en iyi fırsattır. Bu
yaklaşımla tekrarlamış hastalığı olan vakaların sağkalım oranı % 30-60’a kadar çıkabilir.
Transplantla ilgili mortalite yaklaşık % 10’dur ve bunlar sıklıkla enfeksiyöz,
kardiyopulmoner
ve
neoplastik
yan
etkilere
bağlı
gözlenir.
Kök
hücre
transplantasyonundan sonra ilk 5 yıl içinde hastalığın tekrarlama riskinin devam ettiği
bildirilmiştir, bu sebeple tedavinin geç dönem yan etkilerinin monitorizasyonu ve hastanın
sıkı takibi gerekir (43,56,68).
Kök hücre transplantasyonunun tedavide ilk seçenek olarak kullanılmasına karşı
çıkılır, çünkü ilerlemiş ve unfavorable Hodgkin lenfomada tamamen iyileşme şansı vardır.
Araştırmacılar arasında kök hücre transplantasyonu gibi yüksek riskli bir yaklaşımın kabul
edilmesi için prognostik bulgular konusunda hala kabul edilmiş bir fikir birliği yoktur. Bu
konular açıklık kazanana kadar kök hücre transplantasyonu, tekrarlayan hastalık sonrasına
34
veya başlangıçtaki alkilleyici ajanları da içeren konvansiyonel tedaviye dirençli hastalara
saklanmalıdır (68).
Tekrarlamış hastalıkta otolog kök hücre transplantasyonu tercih edilir çünkü
geçmişte uygulanan allojenik transplantasyona bağımlı mortalite yüksektir. Bununla
beraber
yeni
çalışmalarda
yoğunluğu
azaltılmış
allojenik
transplantasyonun,
transplantasyona bağımlı mortalitesi kabul edilebilir orana inmiştir. Tekrarlamış hastalığı
olanlar için geliştirilen yeni tedavi çalışmaları devam etmektedir. Hodgkin Reed Sternberg
hücresinde kodlanan CD25 ve CD30 antijenin hedef alan immünotoksinlerle hala
çalışılmaktadır. EBV ile ilişkili Hodgkin lenfomada EBV LMP1’e özel T lenfosit klonları
da immün tedavi olarak deneme aşamasındadır (69).
2.10. GEÇ DÖNEM TEDAVİ KEMOTERAPİ VE RADYOTERAPİ
YAN ETKİSİ OLARAK TİROİD FONKSİYONLARI
Çocukluk kanserlerinde tedavi sonrası gelişen geç yan etkiler arasında
nörodejeneratif ve nörofizyolojik fosiyonlarda bozukluk (özellikle kranial radyoterapi
almış hastaların IQ’larında azalma) kardiak, pulmoner, gonadal toksisite, kemik
dansitesinde azalma, yumuşak doku hipoplazisi ve kemik gelişmesinde duraklama, ikincil
malign neoplazilere yatkınlık sayılabilir (70).
Hipotiroidizm sık rastlanan geç etkidir ve boyunda tiroid dışı maliniteler için
kullanılan radyasyona bağlı gelişir.15-70 Gy radyasyon dozundan ortalama 7 yıl (1.5 ve 16
yıl) sonra, Hodgkin ve Non-Hodgkin lenfomalı, primer intrakranial ve baş boyun tümörlü
hastaların yaklaşık % 30-90’ında ve hematolojik maligniteli hastaların % 50’sinde kök
hücre transplantasyonu sonrası laboratuvar olarak primer hipotiroidi (serum tirotropin
seviyesi yüksek, tiroksin seviyesi normal veya düşük) gösterilmiştir. Hencock ve ark. 1961
ve 1989 yılları arasında 1787 Hodgkin lenfoma tanısı almış ve sağkalmış hastaların tiroid
fonksiyon sonuçlarını bildirilmiştir. Hipotiroidizm riski tedaviden 25 yıl sonra % 44
bulunmuştur. CCSS’de (Cancer Center Suvaillance Study) 1791 Hodgkin lenfomalı
hastada sağkalım sonrası hipotiroidizm riski 17 kat artmış olarak bildirilmiştir (71).
Oluşan bozuklukların radyasyon dozuna bağlı olma ihtimali yüksekdir. 20 Gy ve
altında radyasyon dozu ile tedavi edilmiş hastaların kimyasal hipotiroidizm insidansı %
20’den azdır. CCSS’de 45Gy’i aşan radyasyon dozu ile tedavi edilmiş hastaların 20 yılda
35
hipotiroidizm riski % 50’ye çıkmıştır. Kanserden sağkalan hastalarda hipotiroidizm
gelişmesine etki eden faktörler arasında dişi cinsiyet, hemitiroidektomi ve lenfanjiografi
sırasında kullanılan iyot içeren kontrast maddeler sıralanabilir. Bazı vakalarda
hipotiroidizm bulguları 3 yıl kadar bir zaman tedavisiz gerileyebilir. Bu vakaların
bazılarında tiroid kanseri, ekzoftalmus, miksödem koması da dahil hipotiroidizm
semptomları bildirilmiştir. Tedavi sonrası ortalama 14 yıllık latent bir dönemden sonra
tiroid nodül riski kardeşlerle mukayeseli kontrollü yapılan bir çalışmada 27 kat daha artmış
bulunmuştur. Dişi cinsiyet ve 25 Gy’in üzerinde radyasyon dozu bağımsız risk
faktörlerindendir. Nodüllerin % 7’sinin malign karakterde olduğu bildirilmiştir (4). Boyuna
radyasyon alan hastalar rutin olarak fizik muayne ile tiroid bozukluğu açısından
incelenmelidir, çünkü nodüller geç dönemde de oluşabilir. Serum tirotiropin seviyesi ve
serbest tiroksin seviyesi tedavi kararı verildikten sonra yıllık olarak ölçülmelidir. Eğer
herhangi bir bozukluk gelişirse, değerlendirme ve tedavi için mutlaka bir endokrin uzmanı
tarafından
görülmelidir.
Radyasyon
tedavisi
sırasında
tiroidin
dikkatlice
doku
kompansatuarıyla korunması, (Hodgkin lenfomalı hastalara bazı merkezlerde uygulandığı
üzere) radyasyon dozunun eliminasyonu ve daha düşük dozlarda kullanımı ile birlikte
radyasyonun sürekli kullanımından kaçılmış ve buna bağlı tiroid bozuklukları insidansı
azalmıştır (43).
36
3. GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışma Ocak 2007 – Haziran 2007 tarihleri arasında Dr. Lütfü Kırdar Kartal
Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Onkoloji Kliniğinde
Hodgkin lenfoma tanısı ile tedavi görmüş ve tam remisyonda olarak takip edilen hastalarla
gerçekleştirildi. Ortalama 4,05±2,28 yıldır takipte olan (1 yıl - 8,42 yıl), ortalama yaşı
12.41±3,51 yıl (5.4 -19.6 yıl) olan 30 hastada (9 kız, 21 erkek) , tiroid fonksiyon testlerine
ve tiroid ultrasonografilerine bakıldı. Tedavi sonlanmasının üzerinden 6 aydan daha kısa
zaman geçmiş hastalar çalışmaya dahil edilmedi.
Tüm hastaların ayrıntılı fizik muayneleri yapıldı. Fizik gelişimleri vücut kitle
indeksleri değerlendirildi. Evreleri, histopatolojileri, B semptomu olup olmaması,
kemoterapi protokolleri, radyoterapi bölgeleri, radyoterapi dozları, radyoterapi süreleri,
poliklinik takip izlem süreleri, tiroid fonksiyon testleri ve tiroid ultrasonografi bulgularına
göre incelendi.
Hastaların tiroid fonksiyon testleri için 12 saatlik açlık sonrasında alınan kan
örneklerinde serum serbest T3, serbest T4, total T3, total T4 ve TSH seviyeleri 6 ay arayla
iki kez ölçüldü. Aynı hafta içerisinde hastanemizin görüntüleme merkezinde tiroid
ultrasonografileri çekildi.
Analiz Yöntemleri
Serum total T3, total T4, serbest T3, serbest T4 ve TSH düzeyleri hastalardan 12
saatlik açlık sonrasında alındı ve ECLIA (electrochemiluminescence) yöntemiyle Roche
Diognostics’e (Germany) ait E170 hormon analizöründe orjinal kitlerle çalışıldı.
(Katalog numaraları; TT3: 11731360, TT4: 12017709, sT3: 3051986, sT4:
11731297, TSH: 11731459)
37
Testlere ait çalışma içi analitik performans değerleri:
CV (tekrarlanabilirlik)
Toplam tekrarlanabilirlik
T T3 için
% 1.3
% 3.4
T T4 için
% 1.3
% 3.8
sT3 için
% 1.7
% 2.2
sT4 için
% 1.4
% 2.7
TSH için
% 1.5
% 3.5
Hastaların tiroid ultrasonografileri Philips HD Envisor 2007 Ultrason Cihazı ile
hastanemizin bir radyoloji uzman doktoru tarafından görüntülendi.
Hastaların radyasyon tedavileri 6MV Lin-Ak Saturn-4 cihazı ile iki radyasyon
onkolojisi uzmanı tarafından uygulandı.
İstatistiksel Analiz
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS
(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 programı kullanıldı. Çalışma
verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma)
yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında student t test, Mann Whitney U test
kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi ve MacNemar testi
kullanıldı.
Sonuçlar
%
95’lik
güven
aralığında,
değerlendirildi.
38
anlamlılık
p<0.05
düzeyinde
4. BULGULAR
Bu çalışmada Dr.Lütfü Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Onkoloji
Kliniğinde Hodgkin lenfoma tanısı alarak kemoterapi ve radyoterapi verilmiş, tedavisi
tamamlandıktan sonra tam remisyonda olarak onkoloji polikliniğinde takip edilen toplam
30 hasta çalışma grubunu oluşturdu.
a- Hastaların; 21’i erkek (%70) , 9’u kız (%30) , E /K:9/21’idi
b- Yaşları 5.42 - 20 yıl arasında olup, ortalama yaş 12.41±3.51 yıl olarak bulundu.
c- Tanı yaşı 2.58-13.75 yıl arasında olup ortalama 8.36±3.10 yıl olarak bulundu.
d- Takip süresi 1-8.42 yıl arasında olup ortalama 4.05±2.28 yıl olarak bulundu.
e- Rasyasyon dozu 20-65 Gy arsında olup ortalama 34.03±13.31 Gy’di.
Tablo 8: Hastaların Özellikleri
ERKEK
:21
KIZ
:9
YAŞ(ort±SD)(yıl)
:12.41±3,51
TANI YAŞI (ort±SD) (yıl)
:8,36±3,10
TAKİP SÜRESİ (ort±SD)(yıl)
:4,05±2,28
RADYASYON DOZU(ort±SD)(Gy)
:34,03±13,31
39
Bu hastaların Hodgkin lenfoma tanısı aldıklarında hastalıklarına ait özellikleri;Bir
hasta (% 3.3) evre I, 14 hasta (% 46.7) evre II, 5 hasta (% 16,7) evre III, 10 hasta (% 33.3)
evre IV idi.
Histolojik tipleri; 14 hasta (% 46.7) karışık hücreli, 13 hasta (% 43.3) nodüler
sklerozan, 3 hasta (% 10) lenfositten fakir idi.
B semptomu 15 hastada (% 50) mevcuttu.
Tutulum
bölgesi
olarak,
boyun
boyun+supradiyafragmatik+infradiyafragmatik
bölgesi
bölge
7
hastada
(%
23.3),
11
hastada
(%
36.7),
boyun+supradiyafragmatik bölge 11 hastada (% 36.7) , infradiyafragmatik bölge 1 hastada
(% 3.3) tutulmuştu.
Tablo 9:
Evre
B Semptom
Histotip
Tutulan Bölge
‫٭‬İnfradiyafragmatik
n
%
Evre 1
1
3,3
Evre 2
14
46,7
Evre 3
5
16,7
Evre 4
10
33,3
B semptomu olmayan
15
50,0
B semptomu olan
15
50,0
MC (karışık hücreli)
14
46,7
NS (noduler sklerozan)
13
43,3
LD (lenfositden fakir)
3
10,0
Boyun bölgesi
7
23,3
İnfradf‫٭‬
1
3,3
Boyun+supradf•+infradf‫٭‬
11
36,7
Boyun+supradf•
11
36,7
•:Supradiyafragmatik
40
Evrelerin Dağılımı
Evre 1
3,3%
Evre 4
33,3%
Evre 2
46,7%
Evre 3
16,7%
Şekil 1: Evrelere göre dağılım grafiği
Histotiplerin Dağılım ı
LD
10,0%
MC
46,7%
NS
43,3%
Şekil 2: Histotiplerin dağılım grafiği
Tutulan Alan
Boyun
23,3%
Boyun+supradf
36,7%
İnfradf
3,3%
Boyun+supradf+
infradf
36,7%
Şekil 3:Tutulan bölgelere göre dağılım
41
Hastaların aldıkları tedaviler:
Kemoterapi protokolleri; MOPP-ABV alan 4 hasta (% 23.3), COPP-ABV alan 6
hasta (% 20), COPP alan 2 hasta (% 6.7), ABVD alan 18 hasta (% 60) vardı.
Kemoterapi kür sayıları 2-6 arasındaydı.
Radyoterapi alanları; Bilateral boyun bölgesine 7 hastada (% 23), manto bölgesine
11 hastada (% 36.7), manto ve infradiyafragmatik bölgeye 11 hastada (% 36.7), infradiyafragmatik bölgeye 1 hastada (% 3.3) ışınlama yapılmıştı.
Radyoterapi dozları 20-65 Gy arasında olup ortalaması 34.03±13.31 Gy’di
Tablo 10
n
%
MOPP–ABV
4
13,3
Kemoterapi
COPP-ABV
6
20,0
Protokolleri
COPP
2
6,7
ABVD
18
60,0
Min-Mak
Ort±SD
2–6
4,26±1,63
n
%
Bilateral Boyun bölgesi
7
23,3
Radyoterapi
Manto bölgesi
11
36,7
Alanı
Manto+İnfradiyafragmatik
11
36,7
1
3.3
Min-Mak
Ort±SD
20 – 65
34,03±13,31
Kemoterapi Kür Sayısı
İnfradiyafragmatik
RT Doz (Gy)
42
Kemoterapi Protokolü
MOPP–ABV
13,3%
COPP-ABV
20,0%
ABVD
60,0%
COPP
6,7%
Şekil 4: Kemoterapi protokollerine göre dağılım
Radyoterapi Alanı
İnfradiyafragmatik
3%
Manto+İnfradiyafrag
matik
37%
Bilateral Boyun
Bölgesi
23%
Manto Bölgesi
37%
Şekil 5: Radyoterapi alanlarına göre dağılım
43
Hastaların çalışmanın başlangıcındaki fizik muayne bulgularında;
Kiloları 15 ile 78 arasında değişmekte olup ortalama kilo 40,0±17,33, boyları 1,01
ile 1,73 metre arasında değişmekte olup ortalama boy 1,41±0,20, vücut kitle indeksi (BMI)
14,35 ile 27,97 arasında değişmekte olup ortalama 18,98±3,43 idi.
Tablo 11:
KİLO (kg) (ort±SD)
: 40,00±17,33
BOY (m) (ort±SD)
: 1,42±0,20
BMI (kg /m2) (ort±SD)
: 18,98±3,43
Hastaların çalışma başlangıcında ve 6 ay sonra, serum TSH, serum total ve serbest
T3, T4 bakıldı. Başlangıç ve 6 ay sonraki ölçümlerde tüm hastaların total ve serbest T3,T4
seviyeleri normal sınırlardaydı.
TSH düzeyleri ise başlangıç ölçümlerinde 9 hastada (% 30), 6 ay sonraki
ölçümlerde 8 hastada (% 26.7) yüksekti. Başlangıçta TSH düzeyi yüksek ölçülen 7
hastanın (% 23.3), 6 ay sonra da TSH düzeyi yüksek bulundu. İki hastanın TSH seviyesi
normale inmiş, başlangıçta TSH seviyesi normal olan bir hastanın ise yükselmişti.
Tablo 12: Tiroid fonksiyon testlerinin dağılımı
Min – Max
Ort±SD
Serbest T4 0.Ay (pmol/L)
11,13 – 18,85
15,16±2,06
Serbest T4 6. ay (pmol/L)
12,03 – 18,05
14,67±1,64
Total T4 0.Ay (nmol/L)
71,65 – 159,10
117,24±21,04
Total T4 6. ay (nmol/L)
90,56 – 147,0
114,22±15,72
Total T3 0.Ay (nmol/L)
1,50 – 3,18
2,42±0,35
Total T3 6. ay (nmol/L)
1,59 – 3,06
2,45±0,39
Serbest T3 0.Ay (pmol/L)
2,35 – 8,27
6,25±1,14
Serbest T3 6.ay (pmol/L)
3,80 – 8,96
6,49±1,12
TSH 0.Ay (uIU/mL)
1,10 – 10,06
3,91±2,35
TSH 6. ay (uIU/mL)
1,67 – 8,97
3,83±2,01
44
Tablo 13 0. ay ve 6 ay sonrasındaki TSH düzeyleri
TSH (uIU/mL)
n
%
< 4,1
21
70,0
≥ 4,2
9
30,0
< 4,1
22
73,3
≥ 4,2
8
26,7
0.ay
6.ay
TSH Düzeyleri
oran (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
< 4,1
≥ 4,2
< 4,1
0.ay
≥ 4,2
6.ay
Şekil 6: Başlangıç ve 6 ay sonra TSH düzeyleri
45
Başlangıçta TSH düzeyi yüksek bulunan 9 hastanın (% 30), ortalama yaşı
11.32±2.16 yıl, ortalama tanı yaşı 7.41±2.14 yıl, ortalama takip süresi 3.90±1.36 yıl
ortalama radyoterapi dozu 33.44±16.71 Gy’dir. Evreleri, histotipleri, kemoterapi
protokolleri, radyoterapi bölgeleri tablo 14’de gösterilmiştir.
Tablo 14:
TSH 0. ay
Yüksek
Ort
SD
Yaş
11,32
2,16
Tanı Yaşı (yıl)
7,41
2,14
Takip süresi (yıl)
3,90
1,36
RT Doz (Gy)
33,44
16,71
n
%
1
0
0
2
7
77,8
3
1
11,1
4
1
11,1
MOPP-ABV
0
0
COPP-ABV
1
11,1
COPP
0
0,0
ABVD
8
88,9
B semptomu olmayan
5
55,6
B semptomu olan
4
44,4
MC (karışık hücreli)
6
66,7
NS (nodüler sklerozan)
3
33,3
LD (lenfositden fakir)
0
0,0
Bilateral Boyun Bölgesi
1
11,1
Manto Bölgesi
6
66.7
Manto+İnfradiyafragmatik
2
22,2
İnfradiyafragmatik Bölge
0
0
Evre
Kemoterapi
Protokolü
B Semptom
Histotip
Radyoterapi
Alanı
46
Başlangıçta TSH seviyesi normal olup, 6 ay sonraki ölçümde yüksek bulunan hasta
evre II ve karışık hücreli histolojik tip özelliğindeydi. İki kür ABVD protokolü sonrası
manto alanına radyoterapi uygulanmıştı.
TSH seviyesi yüksek hastaların tümünde başlangıç ve 6 ay sonraki serum T3,T4
seviyeleri normaldi.
47
sT4 (pmol/L)
0.Ay
Olguların 0.ay sT4 Düzeyleri
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Olgular
Şekil 7: Serbest T4 0. ay düzeyleri
48
Olguların 6.ay sT4 Düzeyleri
Free T4 (pmol/L)
6.Ay
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Olgular
Şekil 8: Serbest T4 6. ay düzeyleri
49
TSH (uIU/mL) 0.Ay
Olguların 0.ay TSH Düzeyleri
12,00
10,00
8,00
6,00
4,00
2,00
0,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Olgular
Şekil 9: TSH 0. ay düzeyleri
50
TSH (uIU/mL) 6.ay
Olguların 6.ay TSH Düzeyleri
10,00
8,00
6,00
4,00
2,00
0,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Olgular
Şekil 10: TSH 6. ay düzeyleri
51
Başlangıç ve 6 ay sonra yapılan tiroid ultrasonografilerinde 27 hastada (% 90)
görüntüleme normal, 2 hastada nodül (% 6.7) ve 1 hastada (% 3.3) hipoekoik görünüm
saptandı.
USG Bulguları
Nodul
6,7%
Hipoekoik
3,3%
Normal
90,0%
Şekil 11: USG bulgularına göre dağılım
Tiroid ultrasonografilerinde patoloji tespit edilen hastaların bulguları ve özellikleri;
Tiroid USG’de nodül tesbit edilen, ilk ay ve 6 ay sonra yapılan ölçümde TSH
düzeyi yüksek, sT4, sT3’ü normal düzeyde olan birinci olgunun yaşı 13, cinsiyeti erkekti.
5,5 yıl önce evre 2B, karışık hücreli tipte Hodgkin lenfoma tanısı alıp, kemoterapisi 4 kür
ABVD protokolü olarak düzenlenip, ardından manto blgesine 25 Gy radyoterapi
uygulandığı saptandı .
52
Tiroid USG’de nodül tesbit edilen ilk ay ve 6 ay sonra yapılan ölçümde TSH, sT3,
sT4’ü normal düzeyde olan ikinci olgunun yaşı 14’tü, cinsiyeti kızdı. 3,7 yıl önce evre 2,
nodüler sklerozan tipte Hodgkin lenfoma tanısı alıp, kemoterapisi 2 kür ABVD protokolü
olarak düzenlenip, ardından manto bölgesine 40 Gy radyoterapi uygulandığı saptandı.
Tiroid USG’si hipoekoik tespit edilen TSH, sT3, sT4’ü normal düzeyde ölçülen
olgunun yaşı 17, cinsiyeti kızdı. 6,7 yıl önce evre 3B, lenfositten fakir tipte, Hodgkin
lenfoma tanısı alıp, kemoterapisi 6 kür MOPP-ABV protokolü olarak düzenlenip, ardından
manto+ infradiyafragmatik bölgeye 45 Gy radyoterapi uygulandığı saptandı.
Tablo16: Tiroid USG’de patolojik bulgusu olan hastaların özellikleri
Patoloji
T3,T4
0 ve 6.ay
TSH
0 ve 6.ay
Aldığı
KT
Aldığı
RT dozu
RT Alanı
OLGU
1
Nodül
Normal
Yüksek
ABVD
25 Gy
Manto
2
Nodül
Normal
Normal
ABVD
40 Gy
Manto
3
Hipoekoik
görünüm
Normal
Normal
MOPP
ABV
45 Gy
Manto ve
İnfradiyafragmatik
53
Tablo 17: Tiroid ultrasonografilerinde patoloji saptanan olguların B semptomu varlığı,
histopatolojileri ve radyoterapi alanlarına göre değerlendirilmesi
USG Bozukluk
Var
Yok
n (%)
n (%)
B semptomu olmayan
1 (% 6,7)
14 (% 93,3)
B semptomu olan
2 (% 13,3)
13 (% 86,7)
MC (karışık hücreli)
1 (% 7,1)
13 (% 92,9)
NS (nodüler sklerozan)
1 (% 7,7)
12 (% 92,3)
LD (lenfositden fakir)
1 (% 33,3)
2 (% 66,7)
Bilateral Boyun Bölgesi
0 (% 0,0)
7 (% 100,0)
Radyoterapi
Manto Bölgesi
2 (% 18,2)
9 (% 81,8)
Alanı
Manto+İnfradiyafragmatik
1 (% 9,1)
10 (% 90,9)
İnfradiyafragmatik Bölge
0 (% 0,0)
1 (% 100,0)
B Semptom
Histotip
Š : Ki kare test
54
Šp
1,000
0,364
0,633
Tablo 18: Tiroid ultrasonografilerinde patoloji saptanan olguların tanı yaşı, takip süresi,
radyoterapi süresi, dozu ve alanına ve kemoterapi protokolerine göre özellikleri
USG Bozukluk
Var
Yok
Ort±SD
Ort±SD
(Medyan)
(Medyan)
9,05±1,27
8,29±3,24
(9,33)
(7,5)
4,86±1,59
3,96±2,35
(4,25)
(3,50)
23,33±7,09
22,07±10,37
(22)
(19)
36,66±10,40
33,74±13,72
(40)
(30)
Bilateral Boyun Bölgesi
0 (% 0,0)
7 (% 100,0)
Manto Bölgesi
2 (% 18,2)
9 (% 81,8)
Manto+ İnfradiyafragmatik
1 (% 9,1)
10 (% 90,9)
İnfradiyafragmatik
0 (% 0,0)
1 (% 100,0)
n (%)
n (%)
MOPP-ABV
1 (% 25,0)
3 (% 75,0)
COPP-ABV
0 (% 0,0)
6 (% 100,0)
COPP
0 (% 0,0)
2 (% 100,0)
ABVD
2 (% 11,1)
16 (% 88,9)
Tanı Yaşı (yıl)
Takip süresi (yıl)
RT Süresi (gün)
RT Doz (Gy)
•p
0,426
0,426
0,555
0,577
Radyoterapi alanı
Kemoterapi
Protokolü
• : Mann Whitney U test Š : Ki kare test
55
0,633
Šp
0,591
Tablo 19: Tiroid ultrasonografilerinde normal ve nodül olanların radyoterapi alanına ve
dozlarına göre takip sürelerinin dağılımı
Radyoterapi Alanı
Bilateral Boyun
Bölgesi
Manto ve
İnfradiyafragmatik
USG
Normal
Normal
Normal
Manto Bölgesi
Nodül
RT Doz
Takip süresi
n
Ort±SD
1-20
1
1,58
21-30
5
3,53±3,04
>31
1
4,41
1-20
1
7,58
21-30
1
7,58
>31
8
4,12±2,22
1-20
2
4,87±3,0
21-30
6
3,45±1,94
>31
1
1,25
21-30
1
4,25
>31
1
3,66
56
5. TARTIŞMA
Hodgkin lenfoma genel populasyonda 1-10/100 000 oranında görülen ve çocukluk
çağındaki hastaların % 70-90’ında iyileşme sağlanan onkolojik hastalıklardan biridir.
Türkiye’de birçok merkezin verileri değerlendirildiğinde çocuklarda Hodgkin lenfomanın
10 yaş altına kaydığı, erkek çocuklarda daha fazla görüldüğü ve karışık hücreli patolojik
tipin egemenliği gözlenmektedir (2,24).
Hodgkin lenfomanın modern kemoterapi ve radyoterapi uygulamalarıyla tedavi
edilebilirliği artmış ve hastaların hayatta kalım süresi uzamıştır (4,72). Tam remisyonda
izlenen hastaların oranı son 20 yılda dramatik olarak % 90’nın üzerine çıkmıştır.
Günümüzde hayatta kalanların hayat kalitesi ve tedavi sonrası geç dönemde ortaya çıkan
yan etkileri, pediatrik onkologların esas mücadelesi haline gelmiştir (3,73). Teşhisden 30
yıl sonra bile, Hodgkin lenfomalı hastaların ölüm sebebini çoğunlukla Hodgkin lenfoma
dışındaki diğer sebepler oluşturmaktadır (74). Bu sebeplerden biri olan sekonder
neoplaziler, retinoblastomdan sonra en sık Hodgkin lenfomadan sağkalan hastalarda
bildirilmiştir. Geç dönem komplikasyonların azaltılması, kemoterapi, radyoterapi ve
gerekiyorsa cerrahi girişimin optimizasyonunu gerektirmektedir (7). Kohort gruplarda
yapılan çalışmalarda primer teşhis yaşı, cinsiyet, kemoterapatik ajanların içeriği,
radyoterapi bölgesi, dozu ve uygulanma yaşı tanımlanmış risk faktörleridir (4-10).
Radyoterapi onkolojik hastaların ömrünün uzatmıştır ancak beraberinde özellikle
kranial bölge ve supradiyafragmatik bölge içindeki tiroid aksına olan uygulamalarda
nöroendokrin fonksiyonlarda ve tiroid fonksiyonlarında bozukluğa yol açmıştır. Hodgkin
lenfomadan sağkalan hastalarda tiroid beziyle ilişkili olarak, nodül, hipotiroidi, radyoterapi
sonrası tiroidit, Graves hastalığı ve tiroidin papiller karsinomu ve daha nadir olarak da
folliküler karsinomu dikkat çekicidir (3-6,71-75). Geç döneme ait bu yan etkiler
tanımlanmıştır ancak hangi hastada, hangi tedavi protokolünün, hangi tip bozukluğa yol
açtığını belirleyen risk faktörleri üzerinde halen tartışılmaktadır.
Çalışmamızda Hodgkin lenfoma tanısı sonrası kemoteapi ve radyoterapi almış
toplam 30 hastanın serbest T3,T4, total T3,T4 düzeyleri, TSH düzeyleri ve tiroid
ultrasonografileri incelendi. Bütün hastaların serbest ve total T3,T4 düzeyleri normaldi.
Başlangıçta 9 hastada (% 30), 6 ay sonra 8 hastada (% 26.7) TSH düzeyleri yüksek
saptandı. Başlangıçta yüksek olan 7 hastanın (% 28.3) TSH seviyesi 6 ay sonra da yüksek
57
ölçüldü. Tiroid ultasonografileri incelendiğinde 2 hastada nodül (% 6.7), 1 hastada (% 3.3)
hipekoik görünüm saptandı. Nodül saptanan hastalardan birinin serbest ve total T3,T4
seviyesi normal, TSH düzeyleri her iki ölçümde de yüksekti.
Hodgkin lenfoma tanısı ile kemoterapi ve radyoterapi alan kohortun serbest T3,T4
ve TSH düzeylerini inceleyen çalışmalardan birinde Sklar ve ark.(4) retrospektif olarak
1970-1986 yılları arasında tedavi almış 1791 hastaya anket formuyla ulaşmıştır. Teşhis
yaşı ortalaması 14 yaş, takip süresi ortalaması 30 yıl olan ve teşhisden 20 yıl sonra 45 Gy
ve üzeri radyoterapi alanların % 50’sinde hipotiroidi, % 5’inde hipertiroidi saptanmıştır.
TSH seviyesi yüksekliği saptanan (serbest ve total T3,T4 normal) başka bir çalışmada ise
Constine ve ark.(76) 1984’de, 16 yaş ve altında boyun bölgesine radyoterapi alan 119
Hodgkin lenfomalı hastayı incelemiştir. Hastalar radyoterapi dozlarına göre iki gruba
ayrılmıştır. Düşük doz radyoterapi (26 Gy altında) alan grubun % 17’sinde 18 ay içinde,
yüksek doz radyoterapi (26 Gy üstünde) alan grubun % 78’inde 31 ay içinde TSH
yüksekliği bildirilmiştir. Nair ve ark.(77) tarafından 1990 yılında prospektif olarak manto
alanı radyoterapisi almış 35 Hodgkin lenfomalı hastanın tiroid fonksiyonları seri bir
şekilde takibe alınmıştır. Klinik hipotiroidizm saptanmamakla beraber % 67 oranında
subklinik hipotiroidizm (yüksek TSH, normal T3,T4) saptanmıştır. TSH seviyesi hastaların
%37’sinde radyoterapi sonrası ilk ölçümde yüksek bulunmuş, % 17’sinde yüksek kalmış,
%20’sinde normal seviyeye inmiştir. TSH seviyesindeki yükselme radyoterapiden
ortalama 2-3 yıl sonra tespit edilmiş ve oluştuktan 4-6 yıl sonra normale inebileceği
belirtilmiştir, bununla beraber TSH seviyesi 2-3 sene yüksek kalıyorsa tiroksin replasmanı
önerilmiştir. Moryl-Bujakowska ve ark.(78) tarafından 1997-2002 yılları arasında PGDHD97 protokolüne göre, kemoterapi ve düşük doz tutulmuş alan radyoterapisi (15-25 Gy)
uygulanmış, yaş ortalaması 14.9 yaş olan 58 hastanın takibinde, 6-12 ayda bir yapılan
periodik ölçümlerde TSH, serbest ve total T3,T4 çalışılmıştır. Gözlem süresi 2003 yılında
tamamlandığında 612 ölçüm yapılmış olup, % 50 hastada en az bir tiroid hormon sonucu
bozuk veya TSH seviyesi yüksek saptanmıştır. En sık rastlanan bozukluk % 27.6 oranıyla
TSH yüksekliği olmuştur. Bizim çalışmamız da TSH düzeyi yüksekliği açısından
bahsedilen literatürlerle uyumludur. Tanı yaşı ortalaması 8.3 yıl, takip süresi ortalaması 4
yıl, radyasyon dozu ortalaması 34 Gy olan hastaların TSH düzeylerinde yüksek bulunma
oranı % 28.3’tür. Bu hastaların serbest ve total T3,T4 düzeyleri normal sınırlarda
ölçülmüştür. Hastalarımızda literatürlerde bahsedilen klinik hipotiroidi ve hipertiroidi
58
saptanmamıştır, ancak takip süresi artan hastalar oluşabilecek bu komplikasyonlar
açısından da gözlenmektedir.
Tiroid morfolojisini değerlendiren ana çalışmalardan birinde Hancocok ve ark.(71)
1961-1989 yılları arasında Stanford Üniversitesi’nde Hodgkin lenfoma tedavisi alan
hastaların kayıtlarını inceleyerek tiroid bölgesine readyoterapi almış 1677 hastanın
%7.6’sında bir veya birden fazla nodül tesbit etmiştir. Sklar ve ark.(4) yaptığı bir
çalışmada ise 1791 Hodgkin lenfoma hastasına anket formuyla ulaşılmış ve teşhisden 20
yıl sonra özellikle kadınlarda tiroid nodülü geliştirme riski % 20 bulunmuş, tiroid nodülü
için dişi cinsiyet, tiroide uygulanan radyasyon dozunun 25 Gy üzerinde olması birbirinden
bağımsız risk faktörleri olarak belirlenmiştir. Shafford ve ark.(79) da boyun bölgesine
radyoterapi almış 47 Hodgkin lenfoma hastasının % 42’sinde tiroid ultrasonografilerinde
fokal bozukluk saptamıştır. Tiroid morfolojisindeki patlojileri saptamaya yönelik Solt ve
ark.(80) tarafından yapılan başka bir çalışmada da ortalama teşhis yaşı 9.1 yıl, ortalama
takip süresi 10.9 yıl olan ve manto alanı radyoterapisi uygulanmış 26 Hodgkin lenfoma
hastasının % 54’ünde tiroid ultrasonografilerinde bozukluk bildirilmiştir. Tiroid
görüntülemelerindeki bulguların saptandığı başka bir çalışmada da Krawczuk-Rybak ve
ark.(81) boyun, üst mediasten ve kranial bölgeye radyoterapi uygulanmış 31 hastanın
%9.7’sinde ultrasonografide bozukluk saptanmıştır. Bu bozukluklar hipoekoik görünüm,
heterojen görünüm ve solid nodül olarak görüntülenmiştir ve bu değişikliklerin Hodgkin
lenfoma tedavisi sonlanmış hastalarda tiroid patolojisine ait ilk prodromal bulgu
olabileceği bildirilmiştir. Biz çalışmamızda 30 Hodgkin lenfoma tedavisi almış hastanın
%3.7’sinde hipoekoik görünüm ve % 6.3’ünde tiroid nodülü saptadık. Hastaların toplam
%10’unda ultrasonografide patolojik bulgu mevcuttu.
Tiroid fonksiyon testleri, TSH yüksekliği ve tiroid ultrasonografilerinde saptanan
bulguların birbirleriyle ilişkisini incelendiğinde de Shafford ve ark.(80) tarafından yapılan
çalışmada ultrasonografide fokal lezyon, TSH yüksekliğinin uzun süremesi ve radyoterapi
uygulanan yaşın küçük olması ilişkili bulunmuştur. Radyoterapi sonrası TSH yüksekliği
için geçen en uzun zaman 94 ay, radyoterapiden sonra tiroid ultrasonografinde fokal
lezyon tespiti için geçen en uzun zaman 18 yıl olarak hesaplanmıştır. Shafford ve ark.
çalışmasının aksine Solt ve ark. (80) çalışmasında TSH seviyesi yüksekliği, tiroid
fonksiyon testleri ve tiroid ultrasonografileri arasında belirgin bir ilişki bulunamamıştır.
59
Bizim çalışmamızda ise nodül ve TSH yüksekliği birlikteliği % 3.3 olguda saptanmıştır.
TSH yüksekliği devam eden hastalar nodül ve premalignite açısından takiptedir.
Günümüzde toplanan verilerin ışığında çocukluk çağı kanserlerinde radyasyon
tedavisinin tiroid kanseri geliştirme riskini arttırdığı belirtilmiştir. Bu süreci anlamak için
Acharya ve ark.(5) tarafından Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezinde retrospektif
olarak yapılan çalışmada, 33 tiroid kanseri hastası incelenmiştir. Çalışma grubundaki 18
hastanın ilk tanısı Hodgkin lenfoma olarak bildirilmiştir. İlk onkolojik tanının konduğu yaş
ortalaması 12 yaş, tiroid bezine uygulanan ortalama radyasyon dozu 24 Gy, radyoterapiden
sonra tiroid hastalığı saptanma süresi ortalaması 13 yıl olarak bildirilmiştir. Tiroid
lezyonlarının % 39’u (13 olgu) malign (11 papiller karsinom, 2 folliküler karsinom)
bulunmuştur. Teşhis sırasındaki yaşın, cinsiyet oranının ve ilk kanser tedavisinden itibaren
geçen sürenin, tiroid lezyonunun benign veya malign karakteriyle ilişkisi bulunmamıştır.
Ancak malign lezyonu olan hastaların tiroid bölgesine uygulanmış radyasyon dozu, benign
lezyonu olan hastalara göre daha az saptanmıştır. Çalışmanın sonucunda radyoterapiden
sonra tiroid neoplazileri yıllarca bulgu vermeyebileceği ve bütün bireylerin ömür boyu
takip gerektirdiği bildirilmiştir. Metzger ve ark.(82), 1962-2001 yılları arasında ortalama
tiroid radyasyon dozu 35 Gy olarak kaydedilmiş, tiroid nodülü saptanan 67 hastayı tiroid
kanseri gelişimi açısından incelemiştir ortalama tiroid radyasyon dozu 35 Gy olarak kayıt
alınmıştır. Hodgkin lenfoma tanısından ortalama 16.2 yıl sonra tiroid nodülü saptanan
hastaların %10’u malign karakterde tespit edilmiştir. Bu lezyonların çoğunun sessiz ve
benign karakterde olduğu bildirilmiştir. Ele gelen kitlesi veya klinik semptomu olan
hastalara ise Doppler-akımlı ultrasonografi ve ince iğne aspirasyonu gibi incelemeler
önerilmiştir. Bizim çalışmamızda tiroid kanserine rastlanmamıştır.
Radyoterapi sonrası hesaplanan benign veya malign tiroid hastalığı geliştirme riski
tartışmalıdır, fakat tedaviden 20 yıl sonra bu risk % 50’ye kadar çıkabilir. Sandhu ve ark.
(83) tarafından yapılan bir çalışmada, boyun bölgesine radyoterapi alan kanser
hastalarında, (99m)Tc ile çekilen tiroid sintigrafilerindeki bulgular anlamlı bulunmuştur.
Çalışmaya seçilen hastaların fizik muayenelerinin normal olması, klinik olarak ötiroid
durumları ve tiroid fonksiyonlarından serbest T4 ve TSH seviyesinin normal sınırlarda
olması gerekmiştir. Bu çalışma grubu boyun bölgesine radyoterapi alan 34 olguda, en
erken 5 yıl sonra çekilen (99m) Tc kullanılarak çekilen tiroid sintigrafilerinde % 21.6
bozukluk tespit etmiştir. Bu oranın çocuklarda % 25’e kadar çıktığı saptanmıştır.
60
Hodgkin lenfoma tedavisi sonrası sağkalımı artan populasyonun geç dönem
komplikasyonlar açısından bilgilendirilmesi ve ömür boyu kontrol altında olması
gerekmektedir. Tarama ile saptanan komplikasyonların tedavisinin hastaların hayat
süresini ve kalitesini arttırabileceği akılda tutulmalıdır.
61
6. SONUÇLAR
Bu çalışmada Dr.Lütfü Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Onkoloji
Kliniğinde Hodgkin lenfoma tanısı alarak kemoterapi ve radyoterapi verilmiş, tedavisi
tamamlandıktan sonra tam remisyonda olarak onkoloji polikliniğinde takip edilen toplam
30 hasta çalışma grubunu oluşturdu.
Bu 30 hastanın çalışma başlangıcında ve 6 ay sonra tiroid fonksiyonlarına bakıldı,
tiroid ultrasonografileri yapıldı.
Otuz hastadan başlangışta 9 olguda (% 30), 6 ay sonra 8 olguda (% 26.7) TSH
yüksekliği saptandı. 7 olguda (% 23) hem başlangıç hem de 6 ay sonraki ölçümlerde TSH
yüksekti. Bu olguların hepsinde serbest ve total T3,T4 seviyesi normaldi.
Başlangıçta TSH yüksekliği saptanan olguların Hodgkin lenfoma teşhisi sonrası
ortalama tanı yaşı 7.4 yıl, ortalama takip süresi 3.9 yıl, ortalama radyasyon dozu 33 Gy’di.
Altıncı ayda TSH seviyesi yüksek bulunan olgunun ise tanı yaşı 4 yıl, takip süresi 2.5 yıl,
radyasyon dozu 20 Gy’di. Olguların hepsi tiroid bölgesini kapsayan bilateral boyun veya
manto alanı radyoterapisi almıştı.
Otuz hastanın tiroid ultrasonografilerinde iki olguda (% 6.7) nodül, birinde (% 3.3)
hipoekoik görünüm saptandı. Tiroid nodülü saptanan olgulardan birinde TSH düzeyi hem
başlangıç hem de 6 ay sonraki ölçümde yüksekti. Tiroid ultrasonografisinde hipoekoik
görünüm saptanan olgunun TSH düzeyi normaldi. Ultrasonografide nodül ve hipoekoik
görünüm saptanan olguların serbest ve total T3,T4 normal sınırlardaydı.
Tiroid ultrasonografisinde nodül ve hipoekoik görünüm saptanan olguların boyun
veya manto alanına uygulanan radyoterapi dozu 25 Gy üzerindeydi.
Bizim çalışmamızda gerek TSH yüksekliği olan gerekse tiroid ultrasonografilerinde
patolojik bulgu saptanan olguların aldıkları kemoterapi, radyoterapi dozu ve radyoterapi
bölgesi ile aralarında direkt bir ilişki kurulamadı.
62
7. ÖZET
Çalışmamızda kliniğimizde Hodgkin lenfoma tanısı alarak kemoterapi ve
radyoterapi verilmiş, tedavisi tamamlanmış tam remisyonda olarak takip edilen hastaların,
tiroid fonksiyonlarını ve tiroid morfolojilerini araştırmayı amaçladık.
Ortalama 4,05±2,28 yıldır takipte olan (1 yıl - 8,42 yıl), ortalama yaşı 12.41±3,51
yıl (5.4 -19.6 yıl) olan 30 hastada (9 kız, 21 erkek) , tiroid fonksiyon testlerine, TSH
düzeylerine, tiroid ultrasonografilerine bakıldı. Tedavi sonlanmasının üzerinden 6 aydan
daha kısa zaman geçmiş hastalar çalışmaya dahil edilmedi.
Hastaların tiroid fonksiyon testleri için 12 saatlik açlık sonrasında alınan kan
örneklerinde serum serbest T3, serbest T4, total T3, total T4 ve TSH seviyeleri 6 ay arayla
iki kez ölçüldü. Aynı hafta içerisinde hastanemizin görüntüleme merkezinde tiroid
ultrasonografileri çekildi.
Bütün hastaların fizik muayneleri normaldi.
Bütün hastaların başlangıç ve 6 ay sonraki serbest ve total T3,T4 seviyeleri normal
sınırlardaydı. TSH düzeyi yüksekliği ise başangıçta 9 hastada (% 30), 6 ay sonraki
ölçümde ise 8 hastada (% 26.7) tespit edildi. Başlangıçta TSH düzeyi yüksek olan 7
hastada (% 23.3) 6 ay sonraki ölçümde de TSH düzeyi yüksekti.
Tiroid ultrasonografilerinde 2 hastada (% 6.7) nodül, bir hastada (% 3.3) hipoekoik
görünüm tespit edildi. Nodülü olan bir olgunun hem başlangıç hem de 6 ay sonraki
ölçümde TSH düzeyi yüksekti.
Olguların TSH seviyesi ve tiroid ultrasonografilerindeki değişiklikleri ile aldıkları
kemoterapi, radyoterapi dozu ve radoterapi bölgesi arasında direkt bir ilişki
kurulamamıştır. Ancak hipotiroidi, hipertiroidi ve tiroid kanseri açısından takibi devam
etmektedir.
63
8. SUMMARY
The aim of our study was to evaluate the thyroid function tests and thyroid
morphology of the Hodgkin lymphoma patients who had chemotherapy and radiotherapy
at our clinic and who were being followed in complete remission.
Thyroid function tests, TSH levels, and thyroid ultrasonographies were performed
in 30 patients (9 female,21 male) and the mean age was 12.41±3,51 years (5.4 -19.6 years)
and the mean time follow up was 4,05±2,28 years (1 - 8,42 years). The patients whose
treatment were over less then 6 months were not included in our study.
Free T3, free T4, total T3, total T4 and TSH levels from serum samples that were
taken after 12 hours of starvation were measured twice within 6 months. Thyroid
ultrasonographies were performed within the same weak at our radiology unit.
The physical examinations of all patients were normal.
Free and total T3,T4 levels were normal in all patients both at the begining and 6
months later. TSH levels were high in 9 (% 30) patients at the begining and in 8 (% 26.7)
patients after 6 months. TSH levels were high in 7 (% 23.3) patients both at the begining
and at the following measurement.
Two patients (% 6.7) had nodule and one patient (%3.3) had hipoechoic vision
when their thyroid ultrasonographies were performed. TSH levels were high in both
measurements of one of the patients who had a nodule at the ultrasonography.
The changes in TSH levels and thyroid ultrasonographies were not directly related
with the applied chemotherapy, radiation dose and radiation field. However the patients are
still being followed for hypothyroidism, hyperthyroidism and tyroid cancer.
64
9. KAYNAKLAR
1- Manuel of Pediatric Hematology and Oncology, Philip Lanzkowsky, 4 th ed. (453-490)
2- Ertem U, Duru F, Dağdemir A, et al. Hodgkin’s disease in 82 Turkish children
diognised over a 10 year period: epidemiological, clinical, and histopathologic features and
prognosis with prolonged chemotherapy. Pediat Hematol Oncol, 1997, 14; 359-366
3- Schellong G, Pötter R, Bramswig J. High cure rates and reduced long term toxicity in
pediatric Hodgkin’s disease: The German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90 J Clin
Oncol 1999 Vol: 17 No: 12 p. 3736-3744
4- Sklar C, Whitton J, Mertens CA. Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin’s
disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study J Clin Endocrinol Metab 2000 85:
9; 3227-3232
5-Acharya S, Sarafoğlu K, LaQuaglia M. Thyroid neoplasms after therapeutic radiation for
malignancies during childhood or adolescence, Cancer 2003 Vol: 97 No: 10 p. 2397-2403
6- Chin D, Sklar C, Donahue B. Thyroid dysfunction as late effect in survivors of pediatric
medullablastoma/primitive neuroectodermal tumors Cancer 1997 Vol: 80 No: 4 p. 798-804
7- Gold GD, Neglia PJ, Dusenbery EK. Second neoplasms after megavoltage radiation for
pediatric tumors Cancer 2003 Vol: 97 No: 10 p. 2588-2596
8- Barrera M, Shaw KA, Speechley NK. Educational and social late effects of childhood
cancer and related clinical, personal and familial characteristics Cancer 2005 Vol: 104 No:
8 1751-1760
9- Mertens CA, Yasui Y, Neglia PJ. Late mortality experience in five year survivors of
childhood and adolescent cancer: The childhood cancer survivor study J Clin Oncol.2001
Vol: 19; p. 3163-3172
10- Mertens CA, Yasui Y, Lui Y. Pulmonary complications in survivors of childhood and
adolescent cancer Cancer 2002 Vol: 95 No: 11 p. 2431-2441
11- Mertens AC, Mitby PA, Radloff G XRCC1 and glutathione-S-tranferase gene
polymorphisms and susceptibility to radiotherapy related malignancies in survivors of
Hodgkin disease Cancer 2004 Vol: 101 No: 6 p. 1463-1472
65
12- Strenberg C. Uber eine Eigenartigie unter dem Bilde der Pseudoleukemie verlaufende
Tuberculose des lymphatischen. Apparates Z Heilkd 1898; 19: 21
13- Reed DM. On the pathological changes in Hodgkin’s disease with special Reference to
its relation to tuberculosis. Johns Hopkins Rep 1902; 10: 133
14- Fox H. Remarks on microscopic preperations made from some of the original tissue
described by Thomas Hodgkin,1832. Ann Med Hist 1926; 8; 370
15- Glaser SL. Jarrett RF. The epidemiology of Hodgkin’s disease. Baillieres Clin Hematol
1996; 9: 401-416
16- Pusey W. Cases of sarcomas and of Hodgkin’s disease treated by exposure to X rays: a
prelimenary report. JAMA 1902; 38: 166-170
17- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, et al. Use of methyl-bis (beta-chloroethyl)
amine hydrochloride and tris (beta-chloroethyl) amine hydrochloride for Hodgkin’s
disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. JAMA
1946; 251: 2255-2261
18- Devita VT Jr, Serpick AA, Carbone PP. Combination chemotherapy in the treatment of
advanced Hodgkin’s disease. Ann Intern Med 1970; 73: 881-895
19- Santoro A, Bonadonna G, Valagussa P, et al. Long term results of combined
chemotherapy approach in Hodgkin’s disease: superiority of ABVD plus radiotherapy
versus MOPP plus radiotherapy. J Clin Oncol 1987; 5: 27-37
20- Shan K, Lincoff AM, Young JB. Anthracyclin induced cardiotoxicity Ann Intern Med
1996; 125: 47-58
21- Grufferman S, Delzell E. Epidemiology of Hodgkin’s disease. Epidemiol Rev 1984; 6:
76106
22- Spitz MR, Sider JG, Johnson CC, et al. Ethnic patterns of Hodgkin disease insidence
among childern and adolescents in the United States, 1973-82 J Natl Inst 1986-76: 235-239
23- Westergard T, Melbye M, Pedersen JB, etal. Birth order, sibship size and risk of
Hodgkin’s disease in children and young adults: a population-based study of 31 million
person years. Int J Cancer 1997; 72: 977-981
24- Klinik Gelişim, İstanbul Tabib Odası Süreli Bilimsel Yayını 2007, CİLT 20, Sayı:2,
66
25- Gutensohn N, Cole P, Childhood social environment and Hodgkin´s disease. N Engl J
Med. 1981; 304 (3): 135-140.
26- Alexander FE, Rickette TJ, McKinney PA, Cartwright RA. Community life style
characteristics and incidence of Hodgkin´s disease in young people. Int J Cancer. 1991; 48
(1): 10-14
27- Chang ET, Zheng T, Weir EG, et al. Childhood social environment and Hodgkin´s
lymphoma: new findings from a population based case control study. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 2004; 13 (8): 1361-1370
28- The origin of Hodgkin and Reed/Sternberg cells in Hodgkin’s disease Annu Rev
Immunol 1998; 16: 471-493
29- Kadin ME, Liebowitz DN. Cytokine and cytokine receptors in Hodgkin’s disease.In
Mauch PM, Armitage JO, et al., eds Hodgkin’s Disease Philadelphia: Lippincott
Williams&Wilkins; 1999: 139-157
30- Rosdahl N, Larson SO, Clemmesen J. Hodgkin´s disease in patients with previous
infectious mononucleosis: 30 years´ experience. Br Med J. 1974; 2 (5913): 253-256.
31- Hjalgrim H, Askling J, Sorensen P, et al. Risk of Hodgkin´s disease and other cancers
after infectious mononucleosis. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 (18): 1522-1528.
32- Jarrett RF. Viruses and Hodgkin´s lymphoma. Ann Oncol. 2002; 13 (S1):23-29.
33- Jarrett RF, Armstrong AA, Alexander E. Epidemiology of EBV Hodgkin’s lymphoma.
Ann Oncol. 1996; 7 (suppl): S5-S10.
34- Weiss LM, Movahed LA, Warnke RA, Sklar J. Detection of Epstein Barr viral
genomes in Reed Sternberg cells of Hodgkin’s disease N Engl J Med 1989; 320: 502-506
35-Pallesen G, Hamilton-Dutoit SJ, Rowe M, Young LS. Expression of Epstein Barr virus
latent gene products in tumour cells of Hodgkins disease. Lancet 1991; 337: 320-322
36- Andrlko JA, Aguilera NS, Nandedkar MA, Abbondanzo SL. Childhood Hodgkin’s
disease in the United States: an analysis of histologic subtypes and association with
Epstein Barr virus. Mod Pathol 1997; 10: 366-371
37- Benharroch D, Shemer-Avni Y, Myint YY, et al. Measles virus: evidence of an
association with Hodgkin´s disease. Br J Cancer. 2004; 91 (3): 572-579.
67
38- Ishibe N, Tucker M. Epidemiology of Hodgkin´s and non-Hodgkin’s lymphomas In:
Canettos GP, Lister TA, Young B, editors. The lymphomas. 2nd ed. Philadelphia, PA:
Saunders Elsevier; 2006. p. 127.
39- Cozen W, Gill PS, Ingles SA, et al. IL-6 levels and genotype are associated with risk of
young adult Hodgkin´s lymphoma. Blood. 2004; 103 (8): 3216-3221
40- Robertson SI, Lowman IT, Grufferman S, et al. Familial Hodgkin’s disease. A clinical
and laboratory investigation. Cancer 1987; 59: 1314-1319.
41- Nguyen PL, Ferry JA, Harris NL. Progressive transformation of germinal centers and
nodular
lymphocyte
predominance
Hodgkin’s
disase:
a
comparative
immunohistochemicalstudy: Am J Surg Pathol 1999; 23: 27-33
42- Lim MS, Beaty M, Sorbara L, et al. T-hücre/histiocyte-rich large B cell lymphoma: a
heterogeneous entitiy with derivation from germinal center B cells. Am J Surg Pathol
2002: 26: 1458-1466
43- Philip A Pizzo, David G Poplock Principles and Practice of Pediatric Oncology. Third
Edition Lippincott Raven p. 523-543
44- Brauninger A, Schmitz R, Bechtel D, et al. Mini review: molecular biology of
Hodgkin´s and Reed/Sternberg cells in Hodgkin´s lymphoma. Int J Cancer. 2005; 118 (8):
1853-1861
45- Re D, Kuppers R, Diehl V. Molecular pathogenesis of Hodgkin´s lymphoma. J Clin
Oncol. 2005; 23 (26): 6379-6386.
46- Stein H, Delsol G, Pileri S, et al. Hodgkin Lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein
H,Vardiman JW, eds. World Health Organisation classification of tumors. Tumors of
hematopoietic and lymhoid tissues. Lyon: IARC Press, 2001: 237-253
47- Lukes RJ, Butler JJ. The pathology and nomenclature of Hodgkin’s disease. Cancer
Res 1966; 26: 1063-1083
48- Donaldson SS, Hudson M, Oberlin O, et al.Pediaric Hodgkin’s disease.In: Mauch
PM,Armitage JO, Diehl V, et al., eds. Hodgkin’s disease. Philadelphia: Lippincott
Williams& Wilkins, 1999: 531-605
68
49- Uccini S, Monardo F, Stoppacciaro A, et al. High frequency of Epstein-Barr virus
genomedetection in Hodgkin’s disease of HIV-positive patients. Int J Cancer 1990; 46:
581-595
50- Anagnostopoulo I, Hansmann ML, Franssila K, et al. European Task Force on
Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin’s disease: histologic and
immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with
nodular growth pattern and abundant lymphoctes. Blood 2000; 96: 1889-1899
51- Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al. Clinical presentation, course and prognostic
factors in lymphocyte predominant Hodgkin’s disease and lymphocyte-rich classical
Hodgkin’s disease: report form the Force on Lymphoma Project on LymphocytePredominant Hodgkin’s Disease. J Clin Oncol 1999; 17: 776-783
52- Yahalom J, Straus D. Hodgkin´s lymphoma. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ,
Wagman LD, editors. Cancer management: a multidisciplinary approach. 9th ed.
Lawrence, KS: CMP Healthcare Media; 2005. p. 675.
53- Gobbi PG, Cavalli C, Gendarini A, et al. Reevaluation of prognostic significance of
symptoms in Hodgkin’s disease. Cancer 1985; 56: 2874-2880
54- Seymour JF. Splenomegaly, eosinophilia, and pruritus: Hodgkin’s disease or? Blood
1997; 90: 1719-1720
55- Olsson H, Brandt L, Relief of pruritus as an early sign of spinal cord compression in
Hodgkin’s disease. Acta Med Scand 1979; 206: 319-320
56- DeVita VT Jr, Mauch PM, Haris NL, Hodgkin’s disease. In: DeVita VT Jr, Hellman
S,Rosenberg SA, editors. Cancer Principles and Practice of Oncology. Philadelphia:
Lippincott-Raven, 1997: 2242-2283
57- Xiros N, Binder T, Anger B, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura and
autoimmune hemolytic anemia in Hodgkin’s disease. Eur J Haematol 1988; 40: 437-441
58- Heiberg E, Wolverson MK, Sundaram M, Nouri S. Normal thymus: CT
characteristicsin subjects under age 20. AJR Am J Roentgenol 1982; 138: 491-494
69
59- Hanna SL, Fletcher BD, Boulden TF, et al. MR imaging of infradiaphagmatic
lymphadenopathy in children and adolescents with Hodgkin disease: comparisson with
lymphography and CT. J Magn Reson Imaging 1993; 3: 461-470
60- Van Spronsen DJ, Veldhuis GJ. New development in staging and follow-up of patients
with Hodgkin´s lymphoma. Neth J Med. 2003; 61 (9): 278-283.
61- Meyer RM, Ambinder RF, Stroobants S. Hodgkin´s lymphoma: evolving concepts
with implications for practice. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004; 184202.
62- Russel KJ, Donaldson SS, Cox RS, Kaplan HS. Childhood Hodgkin’s disease:
patternsof relaps. J Clin Oncol 1984; 2: 80-87
63- Hoppe RT. Treatment planning in the radiation therapy of Hodgkin’s disease. Front
Radiat Ther Oncol 1987; 21: 270-287
64- Pedrick TJ, Hoppe RT. Recovery of spermatogenesis following pelvic irradiation for
Hodgkin’s disease. Int J Radiat Onol Biol Phys 1986; 12 117-121
65- Donaldson SS, Link MP. Combined modality treatment with low-dose radiation and
MOPP chemotherapy for children with Hodgkin’s disease J Clin Oncol 1987; 5: 742-749
66- Berthe MP, Aleman MD, John MM. Involved-Field Radiotherapy for advanced
Hodgkin’s lymohoma N Engl J Med 2003; 348: 2396-2406
67- Rueda A, Olmos D, Viciana R, et al. Treatment for relapse in stage I/II Hodgkin´s
lymphoma after initial single-modality treatment. Clin Lymphoma Myeloma. 2006; 6 (5):
389-393.
68- Baker KS, Gordon BG, Gross TG, et al. Autologous hematopoietic stem cell
transplantation for relapsed or refractory Hodgkin’s disease in children and adolescents. J
Clin Oncol 1999, 17: 825-831
69- Lucas KG, Salzman D, Garcia A, Sun Q. Adoptive immunotherapy with allogeneic
Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T-lymphocytes for recurrent, EBV –positive
Hodgkin disease. Cancer 2004; 100: 1892-1901
70- The Pediatric Clinics of North America, Pediatric Hematology/Oncology, Part I
October 2002, p. 1086-1090
70
71- Hancock SL, Cox RS, McDougall IR. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin’s
disease. N England J Med 1991; 324: 599-605
72- Ziora K, Bubala H, Glawacki J. Thyroid function after external irradiation of the neck
in patients with Hodgkin’s disease – long term observation. Endkr Diabetol Chor
Przemiany Materii Wieku Rozw 2006; 12 (4): 261-267
73- Von der Wied NX. Adult life after surviving lymphoma in childhood. Support Care
Cancer, 2008 Jan 15
74- Aleman MP Berthe, van den Belt-Dusebout WA. Long term cause specific mortality of
patients treated for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2003; 21 3431-3439
75- Nelson DF, Reddy KV. Throid abnormalities following neck irradiation for Hodgkin’s
disease Cancer,1978; 42: 6 2553-2562
76- Constine LS, Donaldson SS. Thyroid dysfunction after radiotherapy in children with
Hodgkin’s disease Cancer 1984 15; 54 (4): 878-883
77- Nair N, Advani SH. Follow up of alterations in hormones and thyrotropin in patientsof
Hodgkin’s disease given mantle radiation J. Assoc Physicians India 1990 Sep; 38 (9): 623624
78- Moryl-Bujakowska A, Balwierz W, Sztefko K. Preliminary results of thyroid function
assessment in children and adolescents with Hodgkin’s disease (HD) treated according to
PGP-HD-97 protocol Przeq Lek. 2004;61 Suppl 281-284
79- Shafford EA, Kingston JE Thyroid nodular disease after radiotherapy to the neck for
childhood Hodgkin’s disease Br J Cancer 1999 May, 80 (5-6): 808-814
80- Solt I, Gaitini D, Pery M. Comparing thyroid ultrasonography to thyroid function in
long-term survivors of childhood lymphoma. Med Pediatr Oncol 2000;35 (1) 35-40
81- Krawczuk- Rybak M, Kuzmicz M, Goscik E Investigations of thyroid function in
children and adolescents after treatment of Hodgkin’s disease. Med Wieku Rozwoj 2001
Jan-Mar; 5 (1): 43-50
82- Metzger ML, Howard SC, Hudson MM. Natural history of thyroid nodules in survivors
of pediatric Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer, 2006 Mar; 46 (3): 314-319
83- Sandhu A, Constine LS, O’Mara RF Subclinical thyroid disease after radiation therapy
detected by radionuclide scanning Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000 Aug; 48 (1): 181181
71