Kronik Böbrek Yetmezliğinde İlaç Kullanımı

Kronik Böbrek Yetmezliğinde İlaç Kullanımı
Dr. Rümeyza KAZANCIOĞLU
Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nefroloji Kliniği, İstanbul
A
kut ve kronik böbrek yetmezlikli hastalarda, üremi
ile birlikte olan organ komplikasyonlarını tedavi edebilmek için aynı anda çok sayıda ilaç kullanılması
gerekmektedir. Nitekim yapılan bir araştırmada kronik böbrek
yetmezlikli hastaların ortalama 7 veya daha fazla sayıda ilaç
kullandığı saptanmıştır. Öte yandan böbrekler, karaciğer ile
birlikte vücuttan ilaçların uzaklaştırılmasında rol oynayan organdan biridir. Bu yüzden, böbrek yetmezliği olan hastalarda
ilaçların metabolizmasının bilinmesi ve gereken doz değişikliklerinin yapılması istenen etkileri elde etmek ve toksik reaksiyonlardan kaçınabilmek için çok önem taşır.
Üremik hastalarda, ilaç emilimi, dağılım volümü (Vd),
proteinlere bağlanma ve ilaç metabolizmasını içeren, farmakokinetik prensiplerde bazı değişiklikler olabilir. Ana ilaç
veya onun aktif metabolitinin toksik düzeylerde birikimi ile
sonuçlanabilecek bazı ilaçların hepatik eliminasyonunu da
azaltabilir.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda bulantı, kusma, gecikmiş
gastrik boşalma ve artmış gastrik pH nedeniyle gastrointestinal
sistemden ilaç emilimi bozulur. Ayrıca fosfor bağlayıcılar gibi
şelasyon gerçekleştiren ilaçlar da ilaç emilimini etkiler.
Herhangi bir ilacın dağılım volümü vücuttaki ilaç miktarının, plazma konsantrasyonuna bölünmesi ile elde edilir. İlaç
dağılımının boyutunu etkileyen faktörler arasında molekül
büyüklüğü, plazma proteinlerine bağlanma ve ilacın dokuya
bağlanması yer alır. Ödem ve asit, hidrofilik ve proteinlere
yüksek oranda bağlanan ajanların Vd’sini artırabilir. Üremide asidik ilaçların proteinlere bağlanması azaldığı için
serbest ilaç düzeyleri ve dağılım ile eliminasyon artar. Proteine bağlanmadaki değişikliğe, azalmış serum albumin düzeyi,
üremide albumine bağlanma bölgesinde asidik ilaçlarla yer
değiştiren endojen organik asitlerin birikimi, veya albuminin
ilaç bağlama kapasitesindeki farklılık yol açar. Diğer yandan,
böbrek yetmezliğinde bazik ilaçların asidik glikoproteinlere
bağlanması artabilir. Sonuçta total plazma ilaç konsantrasyonu
azalırken, total ilaç konsantrasyonunun serbest bölümü artar.
Örnek olarak, kronik böbrek yetmezliğinde fenitoinin albumine bağlanması azaldığından, total plazma ilaç konsantrasyonu,
serbest ilaç düzeyleri ve terapötik cevaplarını gerçek değerinin
altında gösterir. Serbest ilaç düzeylerinde geçici bir yükselme
vardır fakat daha sonra total ilaç düzeyleri düştükçe istikrarlı
duruma döner. Total ilaç düzeyinin düşük olması, plazma terapötik total ilaç düzeyini sağlamak için ilaç toksisitesi riski ile
hekimin ilaç dozunu artırmasına yol açar. Spesifik olarak plazma serbest ilaç düzeyi ölçümü ilaç toksisitesini önler. Dağılım
volümünün azaldığı, kas erimesi ve volüm kaybı durumlarında
ise ilaç kan düzeyi beklenenden daha fazla olur ve olağan dozlarda toksisite görülebilir.
Böbrek yetmezliği ilaçların karaciğerdeki biyotransformasyonuna da etki eder. Redüktillenme, asetilasyon ve ester/peptit
hidrolizi gecikir. Böylece ilaçların yarılanma ömürleri uzar ve
66
toksik reaksiyonlar daha sık görülebilir. Öte yandan, hepatik
mikrozomal oksidasyon genellikle normaldir. Ancak böbrek
yetmezliğinin ilaç metabolizması üzerine olan etkisi azalmış
eliminasyon ile ortaya çıkar. İlaçların böbrekler ile atılması
glomeruler filtrasyon, tubuler sekresyon ve reabsorbsiyon
mekanizmaları ile gerçekleşir. Böbrek yetmezliği ilerledikçe
ile bu mekanizmalar bozulur. Hem ana ilacın, hem de yıkım
ürünlerinin vücuttan atılması yavaşlar. Hastalarda glomeruler
filtrasyon hızı kreatinin klirensi veya ‘Cockcroft-Gault’ veya
‘Modification of Diet in Renal Disease’ denklemi ile değerlendirilmelidir. Proteine bağlanan ilaçlar yavaş filtre edilir; fakat
proksimal tubulusten hızlı bir biçimde sekrete edilebilir. Proteine bağlı olmayan ilaçlar ise glomerulden genellikle serbestçe
filtre edilir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda kullanılacak ilaçları
vücuttan uzaklaştırma yollarına göre üç ana gruba ayrılır: 1.
Sadece böbrekler ile elimine edilenler. Bu grup ilaçların dozajlarında anlamlı azaltmalar yapılmalıdır. 2. Böbrek dışı yollar
ile elimine edilen ilaçlardır. Bu ilaçlar için böbrek hastalarında
doz modifikasyonu yapmak gerekmez. 3. Hem böbrek, hem de
karaciğerle elimine olan ilaçlar için farmakokinetik çalışmaların yapılması gereklidir.
Kullanılan ilaçların yükleme dozunda değişiklik genellikle
gerekmez iken idame dozlarının düzenlenmesi gerekir. Ödem
veya asiti olan hastalar daha yüksek yükleme dozlarına ihtiyaç
duyar. Doz ayarlaması iki şekilde yapılabilir; doz araları uzatılabilir yada doz azaltılabilir. Hatta bazı durumlarda her iki
yöntemden de yararlanılarak doz düzenlenebilir. İlaç dozları,
Doz = Normal doz x Df (Df = normal t1/2/böbrek yetmezliğinde t1/2) formülüne göre hesaplanabilir. Terapötik aralığı dar ve
yarılanma ömrü kısa ilaçlar kullanılırken doz azaltılması tercih
edilmelidir. Ancak terapötik aralığı geniş ve yarılanma ömrü
uzun ilaçlar için ise doz aralıklarını açmak daha uygundur.
Doz aralığı da, doz aralığı = Normal doz aralığı x Df formülüne
göre hesaplanır. Bazı ilaçların ise hem dozunun azaltılması hem
de doz aralığının uzatılması gündeme gelebilir. Doz aralığının
uzatılması daha kullanışlı ve daha ekonomiktir. Bu aralık 24
saatten daha fazla uzatılabilirse, parenteral tedavilerin hastane
dışı ortamlarda da sürdürülmesini kolaylaştırır.
İdame doz düzenlemesi yapılsa bile özellikle terapötik
indeksi dar, tedavi edici ve toksik ilaç düzeyleri birbirine çok
yakın olan ilaçlar için serum düzeylerinin tayini gereklidir.
Serum plazma düzeyleri ölçülmeden önce kan düzeyinin dengelenmesi için hastaların ilacı en az 3 veya 4 doz almış olması
gereklidir. Ancak, ilaçların terapötik düzeylerinde bile toksik
etkilerinin görülebileceği unutulmamalıdır (Örneğin, hastada
hipopotasemi varsa terapötik düzeylerde bile dijital intoksikasyonuna ait belirtiler görülebilir).
Hemodiyalize giren hastalarda diyaliz işlemi sırasında ilaç
düzeylerinde farklılık oluşabilir. İlaç molekül ağırlığına, suda
çözünürlük özelliğine, proteinlere bağlanma oranına, diyaliz
67
5-9 Eylül 2007, Antalya
sırasında kullanılan membran tipi ve klirensine, diyalizer alanı,
diyalizat akım hızı ve diyaliz süresine göre ilaç kan düzeyinde
farklılık görülebilir. Herhangi bir ilacın hemodiyalizdeki klirensi, üre klirensinin, (60/ilaç molekül ağırlığı) ile çarpımından hesaplanır. Buna göre ilaç dozunda nasıl bir değişiklik
yapılacağı kararlaştırılır. Diyaliz ile etkin bir şekilde kandan
temizlenen ilaçlarda, etkin kan düzeyinin sağlanabilmesi için,
diyalizde kaybedilene eşit ilaç miktarının diyaliz sonrasında
tamamlanması gereklidir. Örnek olarak, bir hemodiyaliz seansında bir aminoglikozid antibiyotiğin vücuttaki total miktarının yaklaşık yarısı kaybedilir; bu nedenle diyaliz sonrasında bu
ilaçların idame dozunun yaklaşık yarısına eşit bir miktarının
tamamlanması gereklidir. Bu nedenle; hemodiyaliz hastalarında ilaç dozu yardımcı tablolar kullanılarak hesaplanmalı, sonra
plazma ilaç düzeylerinin ölçümleri ile doğrulanmalıdır.
Periton diyalizi hastalarında, peritondan ilaç klirensi fazla
olmadığı için ilave doz uygulamasına gereksinim olmayabilir.
Yine de serum proteinlerine bağlanma oranı ve ilacın dağılım
volümü önemlidir.
Sürekli renal replasman tedavilerinde (SRRT) (venövenöz
hemofiltrasyon ve venövenöz hemodiyalizin her ikisinde de)
ilaç uzaklaştırılması intermittan hemodiyalizden farklıdır. Bu
tedaviler sırasında ilaçların klirensi ultrafiltrasyon (konvektif
transport) mekanizması ile gerçekleşir. Standart hemodiyalize
kıyasla birim zamanda solüt klirensi daha düşüktür. Ama, sürekli oluşundan dolayı toplam klirens daha yüksek olabilir. Bu
tip tedavilerde de ilaç klirensine etki eden faktörler hemodiyaliz tedavisindeki faktörler ile aynıdır. Burada kullanılan filtreler
yüksek etkinlikli hemodiyaliz filtreleri ile aynıdır ve molekül
ağırlığı 5.000 ile 20.000 dalton arasında olan ilaçlar etkin bir şekilde temizlenebilir. Ancak, hemodiyalizde olduğu gibi, bu te-
davi şeklinde de proteine sıkça bağlanan ilaçlar temizlenemez.
Bu tedaviyi gören hastalarda genellikle çok ciddi problemler
olduğu için ilaç dozunun ayarlanması aşırı derecede önemlidir.
Özellikle, aminoglikozidler ve antiaritmikler gibi terapötik indeksi dar olan ilaçlarda kan düzeylerinin tayini önem taşır.
Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gereken, önemli veya
sık kullanılan ilaçların ayrıntılarını pek çok referansta bulmak
mümkündür. Belirli öneriler yoksa, ilacın vücuttan atılımı ile
ilgili olağan veriler, yarılanma ömrü, Vd, ve proteine bağlanma
oranı, doz ayarlamada bize yardımcı olur.
Kaynaklar
1. Bennet WM, Aronoff GR, Golper JA, Morison G, Singer I, Brater
DC. Drug Prescribing in Renal Failure. 2nd Ed., American College of
Physicians, Philadelphia, 1991.
2. Shuler CL, Bennett WM. Principles of drug usage in dialysis patients. In
Dialysis Therapy, edited by Nissenson AR, Fine RN, 2nd Ed, Hanley and
Belfus Inc, Philadelphia, 1993, s:327-32.
3. Grabe DW. Medscape pharmacist 2000.
4. Grabe DW, Low CL, Bailie GR, Eisele G. Evaluation of drug-related
problems in an outpatient hemodialysis unit and the impact of a clinical
pharmacist. Clin Nephrol 1997; 47:117-21.
5. Kaplan B, Mason NA, Shimp LA, Ascione FJ. Chronic hemodialysis
patients. Part I: Characterization and drug-related problems. Annal
Pharmacother1994; 28:316-9.
6. Kaplan B, Shimp LA, Mason NA, Ascione FJ. Chronic hemodialysis
patients. Part II: Reducing drug-related problems through application of
the focused drug therapy review program. Annal Pharmacother 1994;
28:320-4.
7. Olyaei A, de Mattos AM, Bennett WM. Principles of drug dosing and
prescribing in renal failure. In Comprehensive Clinical Nephrology,
edited byJohnson RJ, Feehally J, 2nd Ed., Mosby, Edinburgh , 2003, s:11891205.
8. Aronoff GR, Brier ME. Use of drugs in renal failure. In Massry and
Glassock’s Textbook of Nephrology, edited by Massry SG, Glassock RJ, 4th
Ed., Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2001, s:1583-99.