kalıtsal trombofililer 2011: pediatrik görüş

KALITSAL TROMBOFİLİLER 2011:
PEDİATRİK GÖRÜŞ
Ayşegül Ünüvar
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul
H
emostatik sistemde pıhtının fazla ve istenmediği şekilde meydana gelmesine tromboz, hemostatik mekanizmalarda tromboz
oluşumunu kolaylaştıran kalıtsal ve/veya edinsel
bozukluklar ise trombofili olarak tanımlanmaktadır. Trombofili kavramı hem klinik olarak tanı
almış hasta grubunu, hem de klinik tanısı olmayan
sadece laboratuar tanısı olan bireyleri de kapsamaktadır. Tromboz meydana geldiğinde anormal
trombosit adhezivitesi, aktive koagülan sistem,
yetersiz antikoagülan sistem, inaktif fibrinolitik
sistem ve azalmış kan akımı tek başına veya beraberce devrededir.
Trombozun erişkinlerdeki insidansı % 2-5 arasında iken, çocuklarda genel popülasyonda yıllık
venöz tromboz insidansı 0.07-0.14/10,000, hastane yatışlarında 5.3/10,000, yenidoğan yoğun
bakım ünitelerinde 0.24/10,000, yenidoğanlarda
ise 0.51/10,000 doğumdur. Çocuklarda tromboz
insidansının erişkine göre düşük olması çocuk
hemostaz fizyolojisiyle açıklanabilir. Çocuklarda ve
özellikle ilk altı ayda II, VII, IX ve X no’lu faktör
düzeyleri erişkin değerlere göre fizyolojik olarak
düşüktür. Buna bağlı olarak trombin yapımı erişkine kıyasla daha azdır. Antikoagülan düzeyleri
de düşük olmakla birlikte, heparan sülfat, glikozaminoglikan ve α2-makroglobulinin artmış olması nedeniyle trombin oluşumu azalmıştır. Ayrıca
çocuklarda hipertansiyon, diabet, hiperkolesterolemi gibi hastalıklar çok daha nadirdir. Yine çocukluk çağında oral kontraseptif, sigara kullanımı,
antifosfolipid antikor sendromu ve malignite gibi
edinsel risk faktörlerinin ender görülmesi tromboz
riskini azaltmaktadır. Ancak, düşük t-PA, yüksek
PAI-1 ve yüksek α2-makroglobulin nedeniyle fibrinolitik aktivite düşüktür.
116
Tromboz mültifaktöryel bir olaydır, kalıtsal ve
edinsel risk faktörlerinin bir araya gelmesi ile meydana gelmektedir. Bu faktörler ne kadar fazla ise
risk o kadar büyüktür. Tromboz gelişmiş çocukta
çok defa altta yatan ciddi bir hastalık (kanser,
konjenital kalp hastalığı, prematürelik, nefrotik
sendrom gibi) ve bir veya birden fazla kalıtsal ve/
veya edinsel risk faktörü vardır.
Çocukluk çağında venöz tromboza bağlı mortalite %2.2-16, rekkürren VTE %8.1, postflebitik sendrom sıklığı ise %12.4-62 oranında bildirilmektedir.
Trombozlar venöz ve arteryel trombozlar olarak
ayrılabilir. Venöz veya arteryel sistemde tromboz
yapan kalıtsal ve edinsel risk faktörleri aşağıda
verilmektedir.
Venöz Tromboz Olasılığının Arttığı
Durumlar
Etyolojide kalıtsal trombofili nedenleri ve
hemostatik sistem anormallikleri ön plandadır.
Protrombotik faktörlerin venöz trombozda prevalansı %10-78 arasında değişmektedir.
En Sık Rastlanılan Kalıtsal Trombofili
Nedenleri
Kalıtsal Bozukluk
Trombozlu Hastada Sıklığı Toplumda Sıklığı
Faktör V Leiden mutasyonu
20-50
3-7
Protrombin20210A
6.2
1.7-3
mutasyonu
Protein C eksikliği
3-9
0.14-0.5
Protein S eksikliği
2-7.6
0.7
AT III eksikliği
1.1-5
0.17
Daha nadir olarak faktör VIII, IX, XI fazlalığı,
faktör XII eksikliği, plazminojen eksikliği, t-PA
eksikliği, heparin kofaktör II eksikliği, disfibrinojenemi, hiperhomosisteinemi, antifosfolipid antikor
XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi
(APA) sendromu ve doku faktörü yolu inhibitörü
(TFPI) eksikliği sayılabilir.
Venöz Tromboz Oluşumunu Arttıran Edinsel
Risk Faktörleri
Ağır infeksiyon ve sepsis, ağır travmalar veya
kazalar (özellikle kranial, spinal, femoral ve pelvik
bölge), kanser (özellikle ilk tanı ve relaps sırasında), kemoterapi (L-Asparaginaz, steroid tedavisi),
hiperviskozite, dehidratasyon, uzun süreli immobilizasyon (uzun süren uçak yolculukları, felçli
hastalar), cerrahi girişimler (özellikle kalp-damar
cerrahisi, organ nakilleri, nöroşirürjik, pelvis ve diz
ameliyatları), hamilelik ve post-partum dönemdir.
Arteryel Tromboz Olasılığının Arttığı
Durumlar
Etyolojide kalıtsal trombofili nedenleri azdır,
lipoprotein a ve hiperhomosisteineminin arteryel tromboz riskini arttırdığı gösterilmiştir.
Endotel hasarı ve trombositlerin hiperaktivasyonu da sorumlu tutulmaktadır. Nedenler şöyle
sıralanabilir:
1. Hematolojik hastalıklar (miyeloproliferatif
hastalıklar, orak hücreli anemi vs.)
2. Biyokimyasal bozukluklar (Hiperhomosisteinemi, lipopotein-a artışı, PAI-1 polimorfizmi,
hiperlipidemi vs.)
3. İmmunolojik veya inflamatuar hastalıklar
(vaskülitler, APA sendromu vs.)
4. Ateroskleroz, diabet, hipertansiyon.
Hem Arter, Hem Venöz Tromboz Olasılığının
Arttığı Durumlar
Kalıcı santral venöz kateter kullanımı (çocuklarda en ciddi risk faktörüdür), obezite, sigara
kullanımı, oral kontraseptifler, östrojen tedavisi,
homosistein düzeyindeki artışlar, antifosfolipid
antikor sendromu, fibrinojen yüksekliğidir.
Çocukluk Çağı Trombozuna Özgün Faktörler
Çocuklarda trombozun en sık görüldüğü yaşlar
ilk 3 ay (<1 yaş) ve adolesan dönemidir. Çocukluk
çağının çok özel bir risk faktörü santral venöz
kateterlerin varlığıdır. Çocukluk çağında görülen
trombozların % 60’ında, yenidoğanda görülenlerin % 90’ında kateterin varlığı söz konusudur.
Çocuklarda en sık rastlanan diğer risk faktörleri
infeksiyonlar, maligniteler, kalp hastalıkları ve cerrahi olarak sıralanabilir. Tromboz gelişmiş çocukta
çok defa ciddi bir hastalık (kanser, konjenital kalp
3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya
hastalığı, nefrotik sendrom gibi) ve bir veya birden
fazla kalıtsal ve/veya edinsel risk faktörü vardır.
Pediatrik Trombozda Klinik
Klinik tablo trombozun yeri ve büyüklüğüne
göre değişiklik göstermekte, asemptomatik durumdan çok ağır tablolara kadar uzanan bir yelpaze oluşturmaktadır. Arteryel trombozlarda klinik
tıkanan damara göre değişmektedir. Erişkinde en
sık görülen tablolar miyokard infarktüsü ve inme
iken, çocuklarda daha çok inme görülür.
Venöz trombozda ise en sık derin ven trombozu,
pulmoner tromboembolizm, sinovenöz tromboz ve
renal ven trombozu görülür.
Yenidoğan ve Tromboz
Yenidoğan dönemi çocukluk çağı trombozlarının % 12’sini içerir. Bir başka deyişle her 100,000
doğumda 5.1 tromboz olayı olmaktadır. Bunun
nedenleri arasında yenidoğan döneminin sık görülen kritik durumları olan infeksiyon, dehidratasyon
ve perinatal asfiksi gibi durumlarda kateter kullanma mecburiyetidir. Umbilikal ven kateterlerinde
%29’a varan tromboz oranları bildirilmektedir. Yine
umbilikal arter kateterizasyonunda %9-28 arası
trombozdan bahsedilmektedir. Yenidoğan trombozuna, diğer durumlarda sık görülen iki herediter
faktör Faktör V Leiden ile protrombin 20210A
mutasyonlarının katkısı tam bilinmemektedir. Bir
çalışmada 35 neonatal tromboz olgusunun yedisinde (%20) herediter risk faktörü saptanmıştır.
Yenidoğanda sık görülen iki önemli trombotik
olay, sinovenöz tromboz ile arteryel iskemik inmedir. Birincinin sıklığı 100,000 de 41’dir (çocukluk
çağında 100,000 de 0.67). Arteriyel iskemik inme
ise çocuklarda 100,000’de 2-3 sıklığında görülürken, bu oran yenidoğan döneminde bunun en az
7-8 katıdır.
Pediatrik Trombozda Laboratuvar
Trombozlu hastaya laboratuvar yaklaşımı yapmadan önce bazı noktaların önemi vurgulanmalıdır. Trombozlu çocukta tanı amaçlı yapılan bazı
testlerin sonuçları değerlendirilirken gestasyon
yaşı ve postnatal yaşa göre hazırlanan özel tablolara bakılması gerekliliğidir. Gerek term, gerekse
preterm doğan bebekler için, ilk 6 ayda antikoagülan, fibrinolitik sistem veya pıhtılaşma faktörlerine
ait normal dağılımları gösteren tablolar mevcuttur.
Yenidoğanda antitrombin III, protein C ve protein S
aktiviteleri erişkin seviyelerine göre anlamlı düşük-
117
tür, bu parametrelerin erişkin düzeyine ulaşması
6. ayda olmaktadır.
Diğer bir önemli nokta bazı testlerin (protein C,
protein S, antitrombin III düzeyleri gibi) sonuçları
akut tromboz döneminde veya antikoagülan tedavi
devam ederken (oral antikoagülan kullanan hastalarda PC ve PS) etkilenir. Bu nedenle akut dönemde istenen ve özellikle üstte bahsedilen testlerin
sonuçları normalin altında saptanan hastalarda
antikoagülan tedavi bitiminden en az bir ay sonra
da testler tekrarlanmalıdır. Akut dönemde ise tanıyı desteklemek için patolojik saptanan laboratuvar
tetkiki anne ve babadan da istenmelidir, her ikisinin laboratuvar sonucunun taşıyıcılık düzeyinde
saptanması homozigot eksikliği kuvvetlendirecektir. PCR yöntemi kullanılarak yapılan genetik analizler ise her dönemde yapılabilmektedir.
Aşağıda bahsedilecek laboratuvar testlerine
ilave olarak ilk tanısal yaklaşımda D-Dimer düzeyi
tanıda çok önemlidir, D-Dimer (-) olan bir olguda
tromboz tanısına şüphe ile bakılabilir, sepsis, infeksiyon, kanser gibi durumlarda ise yalancı pozitiflik
saptanabilir. Pediatrik derin ven trombozu tanısında venogram, erişkinde olduğu gibi altın standard
olarak kabul edilir. Ancak, pratik uygulamada zor
bir tetkik olduğundan, doppler ultrasonografi (US)
seçilecek ilk görüntüleme yöntemi olmalıdır, ancak
US sonucu negatif olan bir hastada klinik olarak
tromboz olma ihtimali yüksek görünüyorsa venografi de yapılmalıdır. Ayrıca intratorasik üst venöz
sisteme ait damarların (proximal subclavian, innominate, superior vena cava) incelenmesinde US’un
sensitivitesi düşük olduğundan venogram istenmelidir. Pulmoner emboli tanısında ise ventilasyon/
perfüzyon sintigrafisi ± spiral BT (erişkinde pulmoner anjiografi) diğer önemli tetkiklerdir. Trombotik
pediatrik inme vakalarında ise en iyi tanı yöntemi
MRI, MR venografi ve MR anjiografidir.
Birinci Basamak Testleri
Protrombin zamanı (PT),
Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT),
Ttrombin zamanı (TT)
Aktive Protein C Rezistansı (APC-R)
Faktör V Leiden mutasyonu
Protrombin 20210 A Mutasyonu
Plazma Protein C Aktivitesi
Plazma Protein S Aktivitesi
118
Plazma Antitrombin III Aktivitesi
Açlık Homosistein Düzeyi
Antikardiolipin IgM ve IgG antikorları, lupus
antikoagülanı
Fibrinojen ve FVIII düzeyleri
Diğer Tetkikler
FIX, FXI, FXII düzeyleri, lipoprotein(a), plazminojen, PAI-1 polimorfizmi, t-PA, trombinantitrombin kompleks (TAT), protrombin fragman
(PF) 1+2, TAFI, trombomodülin defekti, heparin
kofaktör II, paroksismal nokturnal hemoglobinüri,
orak hücreli anemi tanısına yönelik tetkikler
Pediatrik Trombozda Tedavi Yaklaşımı
Heparin tedavisi [standard heparin veya düşük
molekül ağırlıklı heparin (LMWH)], oral antikoagülan olan warfarin (kumadin), antiplatelet ajanlar
(aspirin, dipiridamol), trombolitik ajanlar [doku
plazminojen aktivatörü (tPA), ürokinaz] başlıca
tedavi yaklaşımlarıdır. Yenidoğan ve çocukluk
çağı trombozlarında kanıta dayalı veriler oldukça
yetersizdir. Tedavi yaklaşımında uzlaşı kılavuzları
dikkate alınmaktadır.
Trombozda Profilaksi
Profilaktik antikoagülasyon primer (yüksek risk
durumlarında ilk tromboembolizmin önlenmesinde) veya sekonder (trombozlu hastada yeni veya
rekürran tromboembolizmin önlenmesinde) olabilir. Çocuklarda derin ven trombozu riski erişkine
göre belirgin düşük olduğundan pediatride primer
profilaksi nadirdir.
Yenidoğan döneminde homozigot protein C veya
S eksikliği hızlı veya yaşam boyu tedavi gerektirir.
Bu proteinlerin heterozigot eksikliklerinde ise primer profilaksi önerisi için kanıt yoktur. LMWH ve
oral antikoagülanların erişkinlerde katetere bağlı
trombozları azalttığı gösterilmiş, ancak çocukluk
çağında yine kanıt yoktur. Buna karşılık, çocuklarda arteryel kateterizasyonda heparinizasyon ile
primer profilaksinin etkinliğine dair kanıtlar vardır
(kardiak kateterizasyon öncesi bolus heparinizasyon, umblikal arter kateterizasyonunda heparinizasyon gibi). Bilinen konjenital protrombotik
hastalığı olan çocuklara immobilite, ağır cerrahi
girişim veya travma gibi yüksek riskli durumlarda
kısa süreli profilaktik antikoagülan tedavi önerilebilir, ancak bu konuda yine kanıta dayalı bir veri
yoktur.
XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi
Kaynaklar
1. Andrew M, Michelson AD, Bovill T, et al. The prevention and treatment of thromboembolic disease
in children: A need for thrombophilia programs. J
Pediatr Hematol Oncol 1997; 19: 7-22.
2. Andrew M, de Weber G. Pediatric thromboembolism and stroke protocols. 2nd edt, B.C. Decker
Inc,1999.
3. Richardson MW, Allen GA, Monalan PE. Thrombosis
in children: Current perspective and distinct challenges. Thromb Haemost 2002; 88: 900-911.
4. Hoppe C, Matsunaga A. Pediatric thrombosis. Pediatr Clin North Am 2002; 49: 1257-1284.
5. Lynch JK, Hirtz DG, de Weber G, Nelson KB. Report
of the National Institute of Neurological Disorders
and Stroke Workshop on perinatal and childhood
stroke. Pediatrics 2002; 109: 116-123.
6. Devecioğlu Ö, Ünüvar A. Pediatride tromboza yaklaşım. Prospect 2003; 5 (2): 54-60.
7. Revel-Vilk S, and Massicotte P. Thromboembolic
diseases of childhood. Blood Rev 2003; 17: 1-6.
8. Chan AK, Deveber G, Monagle P, et al. Venous
thrombosis in children. J Thromb Haemost 2003; 1:
1443-1455.
9. Nowak-Gottl U, Straeter R, Sebire G, Kirkham F.
Antithrombotic drug treatment of pediatric patients
with ischemic stroke. Paediatr Drugs 2003; 5: 167175.
10. Oren H, Devecioğlu O, Ertem M, et al. Analysis of
pediatric thrombotic patients in Turkey. Pediatr
Hematol Oncol 2004;21:573-583.
11. Paediatric Stroke Working Group. Stroke in childhood: Clinical guidelines for diagnosis, management
and rehabilitation. Royal College of Physicians;
2004. http://www.rcplondon.ac.uk/pubs/ books/
childstroke/ childstroke_guidelines.pdf.
12. De Veber G. In pursuit of evidence-based treatments
for paediatric stroke: the UK and Chest guidelines.
Lancet Neurol 2005; 4: 432–436.
13. Tormene D, Gavasso S, Rossetto V, Simioni P.
Thrombosis and thrombophilia in children: A systematic review. Semin Thromb Hemost 2006; 32: 724728.
14. Messinger Y, Sheaffer JW, Mrozek J, Smith CM, and
Sinaiko AR. Renal outcome of neonatal renal venous
thrombosis: Review of 28 patients and effectiveness
of fibrinolytics and heparin in 10 patients. Pediatr
2006;118;e1478-e1484.
15. Lau KK, Stoffman JM, Williams S, et al. Neonatal
renal vein thrombosis: Review of the Englishlanguage literature between 1992 and 2006. Pediatr
2007;120;e1278-e1284.
16. Simma B, Martin G, Müller T, Huemer M. Risk factors for pediatric stroke: consequences for therapy
and quality of life. Pediatr Neurol 2007;37:121-6.
17. Roach ES, Golomb MR, Adams R, et al. Management
of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American
Heart Association Stroke Council and the Council
on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke
2008; 39:2644–2691.
3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya
18. Monagle P, Chalmers E, Chan A, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: American College of Chest Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest
2008;133;887-968.
19. Sandoval JA, MD,a Sheehan MP, Stonerock CE,
Shafique S, Rescorla FJ, Dalsing MC. Incidence,
risk factors, and treatment patterns for deep venous
thrombosis in hospitalized children: An increasing
population at risk. J Vasc Surg 2008;47:837-843.
20. Sharathkumar AA, Pipe SW. Post-thrombotic
syndrome in children: A single center experience. J
Pediatr Hematol Oncol 2008;30:261–266.
21. Jackson PC, Morgan JM. Perioperative thromboprophylaxis in children: development of a guideline
for management. Pediatr Anesth 2008;18: 478–487.
22. Nowak-Göttl U, Kurnik K, Krümpel A, Stoll M.
Thrombophilia in the young. Haemost 2008;28:1620.
23. Dietrich JE, Hertweck SP. Thrombophilias in adolescents: the past, present and future. Curr Opin
Obstet Gynecol 2008; 20:470–474.
24. Malowany JI, Monagle P, Knoppert DC, et al. Enoxaparin for neonatal thrombosis: A call for a higher
dose for neonates. Thromb Res 2008;122:826–830.
25. Sharathkumar AA. Current practice perspectives
on the management of thrombosis in children with
renal insufficiency: The results of a survey of pediatric hematologists in North America. Pediatr Blood
Cancer 2008;51:657–661.
26. Simioni P, Svirin P, Tormene d, et al. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in
children: A systematic review and meta-analysis of
observational studies. Circulation 2008;118;13731382.
27. Chung BH, Ma ES, Khong P, Chan GC. Inherited
thrombophilic factors do not increase central venous catheter blockage in children with malignancy.
Pediatr Blood Cancer 2008;51:509–512
28. Dlamini N, Kirkham FJ. Stroke and cerebrovascular
disorders. Curr Opin Pediatr 2009;21:751–761.
29. Tousovska K, Zapletal O, Skotakova J, Bukac J, and
Sterba J. Treatment of deep venous thrombosis with
low molecular weight heparin in pediatric cancer
patients: safety and efficacy. Blood Coagul Fibrinol
2009;20:583–589.
30. Biss TT, Brandão LR, Kahr WH, Chan AK, Williams
S. Clinical probability score and D-dimer estimation
lack utility in the diagnosis of childhood pulmonary
embolism. J Thromb Haemost 2009;7:1633-8.
31. Raffini L. Thrombolysis for intravascular thrombosis in neonates and children. Curr Opin Pediatr
2009;21:9–14.
32. Amlie-Lefond C, deVeber G, Chan AK, et al. Use
of alteplase in childhood arterial ischaemic stroke:
a multicentre, observational, cohort study. Lancet
Neurol 2009;8:530-536.
33. Nowak-Göttl U, Weiler H, Hernandez I, et al. Fibrinogen α and δ genes and factor V Leiden in children
with thromboembolism: results from 2 family-based
association studies. Blood 2009; 114:1947-1953.
119
34. Eleftheriou D, Ganesan V. Controversies in childhood arterial ischemic stroke and cerebral venous
sinus thrombosis. Expert Rev Cardiovasc Ther
2009; 7:853-861.
35. O’Brien SH, Smith KJ. Using thrombophilia testing
to determine anticoagulation duration in pediatric thrombosis is not cost-effective. J Pediatr
2009;155:100-104.
36. DeVeber G. Paediatric stroke. Who should be treated? Hämostaseologie 2009; 29: 88–90.
37. Yee DL, Chan AKC, Williams S, Goldenberg NA,
Massicotte MP, Raffini LJ. Varied opinions on thrombolysis for venous thromboembolism in infants and
children: findings from a survey of pediatric hematology–oncology specialists. Pediatr Blood Cancer
2009;53:960–966.
38. Kritsaneepaiboon S, Lee EY, Zurakowski D, Strauss
KJ, Boiselle PM. MDCT pulmonary angiography evaluation of pulmonary embolism in children. AJR Am
J Roentgenol 2009;192:1246-1252.
39. Morita DC, Donaldson A, Butterfield RJ, Benedict
SL, Bale JF Jr. Methylenetetrahydrofolate reductase
gene polymorphism and childhood stroke. Pediatr
Neurol 2009;41:247-249.
40. Goldenberg NA, Bernard TJ, Fullerton HJ, Gordon
A, deVeber G; International Pediatric Stroke Study
Group. Antithrombotic treatments, outcomes, and
prognostic factors in acute childhood-onset arterial ischaemic stroke: a multicentre, observational,
cohort study.Lancet Neurol 2009;8:1120-1127.
41. Muscal E, Brey RL. Antiphospholipid syndrome and
the brain in pediatric and adult patients. Lupus
2010;19: 406–411.
42. Derksen RHWM, de Groot PG. Towards evidencebased treatment of thrombotic antiphospholipid
syndrome. Lupus 2010;19:470-474.
43. Goldenberg NA, Tripputi M, Crowther M, et al.
The “parallel-cohort RCT”: Novel design aspects
and application in the Kids-DOTT trial of pediatric
venous thromboembolism. Contemp Clin Trials
2010;31:131–133.
44. Li
JS, Newburger JW. Antiplatelet therapy in
pediatric cardiovascular patients. Pediatr Cardiol
2010;31:454–461.
45. Yang JYK, Williams S, Branda˜o LR, and Chan AKC.
Neonatal and childhood right atrial thrombosis:
recognition and a risk-stratified treatment approach. Blood Coagul Fibrinol 2010;21:301–307.
46. Kenet G, Lütkhoff LK, Albisetti M, et al. Impact of
thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke
or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and
children: a systematic review and meta-analysis of
observational studies. Circulation 2010;121:18381847.
120
47. Harlev D, Zaidman I, Sarig G, Arush MWB, Brenner
B, Elhasid R. Prophylactic therapy with enoxaparin
in children with acute lymphoblastic leukemia and
inherited thrombophilia during L-asparaginase treatment. Thromb Res 2010;126:93–97.
48. Giordano P, Molinari AC, Del Vecchio GC, et al.
Prospective study of hemostatic alterations in children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol 2010;85:325–330.
49. Bernard TJ, Goldenberg NA. Pediatric arterial ischemic stroke. Hematol Oncol Clin N Am 2010;24:167–
180.
50. Revel-Vilk S, Menahem M, Stoffer C, Weintraub M.
Post-Thrombotic Syndrome After Central Venous
Catheter Removal in Childhood Cancer Survivors
Is Associated With a History of Obstruction. Pediatr
Blood Cancer 2010;55:153–156.
51. Witmer C, Ichord R. Crossing the blood–brain barrier: clinical interactions between neurologists and
hematologists in pediatrics – advances in childhood
arterial ischemic stroke and cerebral venous thrombosis. Curr Opin Pediatr 2010, 22:20–27.
52. Calhoon MJ, Ross CN, Pounder E, Cassidy D,
Manco-Johnson MJ, Goldenberg NA. High prevalence of thrombophilic traits in children with family history of thromboembolism. J Pediatr 2010;157:4859.
53. Goldenberg NA, Donadini MP, Kahn SR. Post thrombotic syndrome in children: a systematic review of
frequency of occurrence, validity of outcome measures, and prognostic factors. Haematologica 2010
(E-pub).
54. Goldenberg NA, Bernard TJ. Venous Thromboembolism in Children. Hematol Oncol Clin N Am
2010;24:151–166.
55. Moharir MD, Shroff M, Stephens D, et al. Anticoagulants in pediatric cerebral sinovenous thrombosis A safety and outcome study. Ann Neurol
2010;67:590–599.
56. Leary SE, Harrod VL, de Alarcon PA, Reiss UM. Lowdose systemic thrombolytic therapy for deep vein
thrombosis in pediatric patients. J Pediatr Hematol
Oncol 2010;32:97–102.
57. Jordan LC, Rafay MF, Smith SE, et al. Antithrombotic treatment in neonatal cerebral sinovenous
thrombosis: Results of the International Pediatric
Stroke Study. J Pediatr 2010;156: 704–710.
58. Dlamini N, Billinghursta L, Kirkhamb FJ. Cerebral
venous sinus (sinovenous) thrombosis in children.
Neurosurg Clin N Am 2010;21: 511–527.
XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi