ÇERNOBİL NÜKLEER KAZASI, HASTANEYE BAŞVURAN TİROİT

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
1.GENEL CERRAHİ KLİNİĞİ
Klinik Şef Vekili:Prof.Dr.Mehmet Mihmanlı
ÇERNOBİL NÜKLEER KAZASI,
HASTANEYE BAŞVURAN TİROİT
KANSERİ HASTA SAYISINI ETKİLEDİ Mİ?
UZMANLIK TEZİ
Dr.Orçun Oral Şentürk
İSTANBUL
2005
2
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim süresince bilgisi, hoşgörüsü ve engin deneyimleri ile her zaman
desteğini gördüğüm ve mesleki gelişmeme çok değerli katkılarda bulunan klinik şef vekilim
Prof.Dr.Mehmet Mihmanlı’ya ve ihtisasımın ilk yıllarında klinik şefim olan Prof.Dr.Onat Arınç’a
minnetle teşekkürlerimi sunarım.
İhtisasımın ilk günlerinden uzmanlığıma kadar eğitimim konusunda bana her türlü
desteği sağlayan, gerek cerrahi bilimi ve sanatını öğrenmemde gerekse de kişiliğimin
gelişmesinde sonsuz katkılarını gördüğüm değerli şef muavinlerimiz Op.Dr.Fadıl Halas,
Doç.Dr.Haldun Sunar ve Op.Dr.Muzaffer Akıncı’ya ve değerli uzmanlarımızdan Op.Dr.Mehmet
Gülen, Op.Dr.Adil Koyuncu, Op.Dr.Hasan Lice, Op.Dr.Adem Duru, Op.Dr.Ahmet Yücel ve
Op.Dr.Ahmet Kocakuşak’a sonsuz minnetlerimi sunarım.
Asistanlığımın ilk yıllarında cerrahi deneyim ve bilgilerinden yararlanma fırsatı bulduğum
ve aynı zamanda tezimin hazırlanmasında ve uygulanmasında tez danışmanım olarak görev
alan; tezime konu olan çalışma süresince, basılma aşamasına kadar bana her türlü desteği ve
imkanı sağlayan değerli uzmanım Op.Dr.Soykan Arıkan’a sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Kliniğimizde geçmişte ve bugün beraber çalıştığım, acı-tatlı pek çok şeyi paylaştığımız
tüm asistan arkadaşlarıma, tüm servis hemşirelerine ve çalışanlarına teşekkürlerimi sunarım.
Eğitimimde ve yetişmemde maddi ve manevi desteklerini esirgemeyen canımdan çok
sevdiğim aileme minnetle teşekkürlerimi sunarım.
3
ÇERNOBİL NÜKLEER KAZASI, HASTANEYE BAŞVURAN
TİROİT KANSERİ HASTA SAYISINI ETKİLEDİ Mİ?
İÇİNDEKİLER
I-AMAÇ
II-GENEL BİLGİLER
1-BASİT ANATOMİ
A-Genel Bilgiler
B-Kan Dolaşımı
a-Tiroidin Arterleri
b-Tiroidin Venleri
C-Lenfatik Drenaj
D-Tiroidin Önemli Komşulukları
a-Fasya ve Komşulukları
b-Komşu Sinirler
c-Paratiroidler
d-Trakea
e-Özofagus
2-TİROİDİN FİZYOLOJİSİ
3-TİROİDİN NEOPLAZİK HASTALIKLARI
A-Benign Tiroit Tümörleri
B-Malign tiroit tümörleri
a-Tiroit Kanserlerine Genel Bakış
b-Tiroit Papiller Kanseri
c-Tiroit Folliküler Kanseri
d-Tiroit Hurtle Hücreli Kanseri
e-Tiroit Medüller Kanseri
f-Tiroidin Ender Görülen Tümörleri ve Metastazları
III-MATERYAL-METOD
IV-İSTATİSTİK
V-BULGULAR
1-1990-1996 DÖNEMİNE AİT BULGULAR
2-1997-2003 DÖNEMİNE AİT BULGULAR
VI-TARTIŞMA
VII-SONUÇ
VII-KAYNAKLAR
4
KISALTMALAR
RLS: Rekürren Laringeal Sinir
SLS: Superior Laringeal Sinr
SLSE: Superior Laringeal Sinirin Eksternal Dalı
TPO: Tiroit Peroksidaz Enzimi
H2O2: Hidrojen Peroksit
MİT: Monoiyodotirozin
DİT: Diiyodotirozin
TBG: Tiroksin Bağlayan Globulin
TBPB: Tiroksin Bağlayan Prealbumin
Tip D: De İyodinaz Enzimi
BNRP: Bilateral Nervus Recurrens Paralizi
TR: Tiroit Hormon Reseptörü
MTC: Medüller Tiroit Kanser
DTC: Diferansiye tiroit kanser
ATC: Anaplastik Tiroit Kanser
WHO: Dünya Sağlık Örgütü
FTC: Folliküler Tiroit Kanser
İİAB: İnce İğne Aspirasyoon Biopsisi
PTC: Papiller Tiroit Kanser
USG: Ultrasonografi
FS: Frozen Section
TSH: Tiroit Uyarıcı Hormon
HCC: Hurtle Hücreli Karsinom
MEN: Multipl Endokrin Neoplazi
FMCT: Ailevi non-MEN Medüller Tiroit Kanser
ACTH: Adrenokortikotropik Hormon
CRH: Kortikokotropik Salıcı Hormon
MNG: Multinodüler Guatr
MALT: Mucosa Associated Lymphoid Tissue
BST: Bilateral Subtotal Tiroidektomi
BTT: Bilateral Total Tiroidektomi
MRBD: Modifiye Radikal Boyun Diseksiyonu
UNSCEAR: Radyasyon Etkilerini İnceleyen
Uluslar arası Bilimsel Komite
PKA: Protein Kinaz
5
ŞEKİLLER
Şekil 1:Çernobil Nükleer Kazası (s 7 )
Şekil 2:Tiroit ve komşularını saran boyun fasyaları (transvers oblik kesit) (s 10 )
Şekil 3:Tiroit, inferior tiroit arter, Berry ligamanı, rekürren laringeal sinir ve inferior laringeal
arter arasındaki ilişki (s 11)
Şekil 4:Tiroit ve komşulukları (arkadan görünüm) (s 13 )
Şekil 5:Tiroidin lenfatik drenajı (s 15)
Şekil 6:Rekürren laringeal sinirin trakea ile ilişkisi (s 17 )
Şekil 7:Non-rekürren laringeal sinir (s 19 )
Şekil 8:Servikal sempatik zincir ve tiroidin komşulukları (s 21 )
Şekil 9:Üst paratiroitlerin normal yerleşimi (s 23 )
Şekil 10:Tiroit hormon sentezindeki aşamalar (s 25 )
Şekil 11:İnsan vücudunun eksternal radyasyona maruz kalma yolları (s 69 )
Şekil 12:Çernobil yakınlarında kızıl orman olarak bilinen bölgede bulunan genetik değişikliğe
uğramış fareler (s 70)
Şekil 13:Çernobil nükleer kazasından en fazla etkilenen ülkeler (s 71 )
Şekil 14:Çernobil nükleer kazasında çalışan ve lösemi tedavisi gören Ukrayna’lı bir çift (s 72 )
6
TABLO SINIFLAMASI
Tablo 1:Benign tiroit tümörleri (s 27 )
Tablo 2:Tiroit tümörlerinin WHO sınıflaması (s 30 )
Tablo 3:Papiller tiroit kanseri etyolojisinde rolü olduğu öne sürülen faktörler (s 31 )
Tablo 4:AJCC (America Joint Comittee on Cancer) Evrelemesi (Tüm tiroit kanserleri için) (s 34 )
Tablo 5:Folliküler tiroit kanserinde kötü prognoza işaret eden faktörler (s 39 )
Tablo 6:Sporadik ve herediter medüller tiroit kanserinin ayırıcı özellikleri (s 43 )
Tablo 7:Ender görülen primer tiroit tümörleri (s 48 )
Tablo 8:1990-1996 yılları arasında tedavi edilen tiroit hastalarında değerlendirmeye alınan
parametreler (s 51 )
Tablo 9:1997-2003 yılları arasında tedavi edilen tiroit hastalarında değerlendirmeye alınan
parametreler (s 51)
Tablo 10:1990-2003 yılları arasında tedavi edilen tiroit hastalarının bulgularının dağılımı (s 53 )
Tablo 11:1990-1996 yılları arasında malign tiroit hastalarına uygulanan ameliyat tipi (s 53 )
Tablo 12:1990-1996 yılları arasında opere edilen benign tiroit hastaların patoloji raporları (s 54 )
Tablo 13:1990-1996 yılları arasında opere edilen malign tiroit hastaların patoloji raporları (s 54 )
Tablo 14:1990-1996 yılları arasında tedavi edilen hastalarda patoloji raporlarına göre tiroit
kanseri gelişme zemini (s 55 )
Tablo 15:1997-2003 yılları arasında malign tiroit hastalarına uygulanan İİAB’ler ile ameliyat
sonrası patoloji raporlarının karşılaştırılması (s 57 )
Tablo 16:Tiroit hastalarında İİAB raporlarının istatistiki değerlendirilmesi (s 58 )
Tablo 17:Tiroit hastalarında İİAB’lerin istatistiki değerlendirilmesinin sonuçları (s 58 )
Tablo 18:1997-2003 yılları arasında opere edilen tiroit hastalarının ultrasonografi sonuçları (s 59)
Tablo 19:1997-2003 yılları arasında opere edilen tiroit hastalarının sintigrafi raporları (s 59 )
Tablo 20:1997-2003 yılları arasında benign tiroit hastalarına uygulanan ameliyatlar (s 60 )
Tablo 21:1997-2003 yılları arasında malign tiroit hastalarına uygulanan ameliyatlar (s 61 )
7
Tablo 22:1997-2003 yılları arasında opere edilen benign tiroit hastalarının patoloji raporları (s
62 )
Tablo 23:1997-2003 yılları arasında opere edilen malign tiroit hastalarının patoloji raporları (s 62 )
Tablo 24:1997-2003 yılları arasında opere edilen benign tiroit hastalarında ameliyat sonrasında
ortaya çıkan komplikasyonlar (s 63 )
Tablo 25: 1997-2003 yılları arasında opere edilen malign tiroit hastalarında ameliyat sonrası
ortaya çıkan komplikasyonlar (s 63 )
Tablo 26:1997-2003 yılları arasında opere edilen benign tiroit hastalarının doğum yerlerine göre
dağılımı (s 64 )
Tablo 27:1997-2003 yılları arasında opere edilen malign tiroit hastalarının doğum yerlerine göre
dağılımı (s 65 )
Tablo 28:1990-1996 ile 1997-2003 yılları arasında tedavi edilen malign ve benign tiroit
hastalarının istatistiki değerlendirilmesi (s 66 )
Tablo 29:Belarus’da Çernobil Nükleer Kazası’ndan sonra pediatrik tiroit kanserlerinde saptanan
artışın şematik görünümü (Cancer 1994 Jul 15;74(2):748-66.) (s 67 )
Tablo 30:1990-1996 ile 1997-2003 yılları arasında hastanemizde tedavi edilen benign ve malign
tiroit hasta sayısının şematik görünümü (s 78 )
8
I-AMAÇ
Tiroit kanserleri en sık görülen nöroendokrin tümörler olmasına rağmen nadir görülen
tümörlerdir.Toplumda görülme sıklığı erkeklerde 0.9/100000, bayanlarda 2.4/100000 olarak
bildirilmiştir(1).Son yıllarda tiroit kanserlerinin görülme sıklığında artış olduğuna dair
gözlemler mevcuttur. Buna sebep olarak Nisan 1986 yılında meydana gelen Çernobil nükleer
kazasının (Şekil 1)etken olabileceği ileri sürülmektedir. Çernobil kazasının ülkemize yakınlığı
(1150km),o dönemdeki radyasyon iletici etkilerin ülkemizle yakından ilişkili olması ve
kliniğimizde karşılaşılan tiroit kanser vakalarının arttığı izlenimi üzerine bu konuda bir veriye
ulaşabilmek amacıyla retrospektif bir inceleme gerçekleştirdik.
Şekil 1:Çernobil Nükleer Santrali
9
II-GENEL BİLGİLER
1-BASİT ANATOMİ
A-Genel Bilgiler
B-Kan Dolaşımı
a-Tiroit bezinin arterleri
b-Tiroit bezinin venleri
C-Lenfatik Drenaj
D-Tiroidin Önemli Komşulukları
a-Tiroit bezinin fasyası ve komşulukları
b-Tiroit bezine komşu sinirler
c-Paratiroidler
d-Trakea
e-Özefagus
2-TİROİDİN FİZYOLOJİSİ
3-TİROİDİN NEOPLAZİK HASTALIKLARI
A-Benign Tiroit Tümörleri
B-Malign Tiroit Tümörleri
a-Tiroit Kanserlerine Genel Bakış
b-Tiroit Papiller Kanseri
c-Tiroit Folliküler Kanseri
d-Tiroit Hurtle Hücreli Kanseri
e-Tiroit Medüller Kanseri
f-Tiroidin Ender Görülen Tümörleri ve Metastazları
1-BASİT ANATOMİ
A-GENEL BİLGİLER
Cerrahi tedavi gerektiren tiroit hastalıklarında uygun cerrahi yöntemin seçilmesi hem
hastalığın ortadan kaldırılmasına hemde postoperatif komplikasyonların minimal düzeyde
tutulmasına olanak sağlamalıdır. Benign hastalıkların bir çoğunda subtotal tiroidektomi yeterli
olurken, malign hastalıkların hemen hepsinde total tiroidektomi veya en azından total lobektomi
bazende radikal boyun diseksiyonu gerekebilir. Bu nedenle tiroidin ve boyun cerrahi anatomisi
iyi bilinmelidir.Yine tiroit ile uğraşan cerrahların tiroit, paratiroitler ve laringeal sinirleri bir bütün
halinde kabul etmeleri ve yapacakları diseksiyonları bu bütüne göre planlamaları, cerrahi
komplikasyonlar açısından önemlidir.
Yenidoğanda ortalama 1.5 g ağırlığında olan tiroit,16 yaşına kadar yavaş yavaş büyüyerek
erişkinde ortalama 17-20 g ağırlığına ulaşır.Bazı kaynaklarda ağırlık 20-30 g olarak
belirtilmektedir (2). Vücudun yaş kitlesi arttıkça tiroidin büyüklüğü de artmaktadır. Dolayısıyla
tiroit, erkeklerde daha büyüktür.Yine aynı kaynağa göre, tiroidin büyüklüğü ile boy arasında da
doğru orantı vardır.
10
Larinks ve üst trakeal halkaların anterolateral parçalarını saran tiroit, genellikle iki lateral
lop ve bunları birleştiren istmustan oluşur. Her bir lateral lobun boyu 4-5 cm,eni 2-3 cm,kalınlığı
ise 2-4 cm olup,tiroit kıkırdağın ortası ile 6.trakeal halka arasında uzanır. Genellikle 1. ile
4.trakeal halkalar üzerine yerleşim gösteren istmusun kalınlığı ve genişliği, insandan insana
göre değişir ve ortalama olarak 1-1.5cm genişliğinde, 2-6 mm kalınlığındadır. Zayıf insanlarda
krikoid kıkırdağın 1-1.5 cm altında palpe edilebilir.
Tiroit, yüzeyden derine (önden arkaya) doğru; deri, superfisyal fasia (platisma dahil), derin
boyun fasyasının yüzeyel tabakası ve bu tabakanın örtüğü sternokleidomastoid, omohiyoid,
sternohiyoid ve sternotiroit kasları tarafından örtülür.Arka medialde özefagus ve trakea, arka
lateralde karotis kılıfı ve içeriği tarafından sınırlanmıştır(Şekil 2). Tiroit, normalde komşu organlardan
rahatlıkla ayrılabilir konumdadır. Ancak posterior süspansuar ligament (Berry ligamenti) aracılığı ile
krikoid kıkırdak ve üst trakeal halkalara sıkıca yapışıktır ve rekürren laringeal sinirin en çok bu
bölgede yaralanabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Lateral lobun posteriosuperiorunda,
superior; posteroinferiorunda, inferior paratiroitler yerleşmişlerdir(Şekil 3).
Normal tiroit dokusu yumuşak, açık şarap kırmızısı renginde olup, ince bir kapsülle
sarılıdır. Bu kapsül tiroidi örten boyun fasyası ile karıştırılmamalıdır. Gerçek bağ dokusundan
oluşan bu kapsül bezin içine doğru septalar halinde uzanır. Tiroidi örten fasya adı için fikir birliği
yoktur. Dolayısıyla literatürde pretrakeal fasya, peritiroit kılıf, tiroid fasyası, yalancı tiroit kapsülü
veya tiroidin cerrahi kapsülü olarak adlandırılmıştır.Bu fasya pramidal lop varsa onu da sarar ve
istmusun yukarısına kadar uzanarak anterior süspansuar ligament adını alır.Yerleşimi nedeniyle
gözle görülemediği gibi ince yapılı insanlarda bile palpe edilmeyebilir.
Tiroit dokusunun gelişimi ve yerleşimi sırasında bazı anomaliler ortaya çıkabilir. Bir lobun
gelişememesi %0.1’den daha azdır. İstmus ise %10 oranında görülmeyebilir. Yaklaşık %7
oranında bir lop diğerinden küçükdür (sağ>sol). Diğer yandan embriyolojik gelişme sırasında
çoğu zaman dejenere olan tiroglossal kanal açık kalabilir ve tiroglossal kist ve/veya fistül
gelişebilir. Tiroglossal kist veya fistül, genellikle hiyoid kemik ve dil kökü arasında görülmekle
beraber, dil kökü ile sternal çentik arasındaki bölgeye de yerleşmiş olabilir.
Tiroglossal kanal kalıntısında bulunan epitelin aşırı prolifere olması, orta hatta (hiyoid
kemik altında veya üstünde) ektopik tiroit dokusu gelişimi ile sonlanabilir. Bunlardan birisi %
0.03 oranında görülen lingual tiroit olup, büyümesi sonucu lingual guatr ortaya çıkar. Bazen bu
doku fonksiyon görebilen tek tiroit dokusudur(3,4). Bunların dışında juguler venin lateralinde,
intratorasik bölgede (periaortik bölge ve perikardda) ektopik tiroit dokusu bulunabilir.
İntratorasik yerleşim, kalp ve büyük damarların mediastinuma inmesi sırasında ortaya çıkar.
Ektopik tiroit dokusunda kanser gelişme oranı son derece düşük olup, tüm tirogglossal kistlerde
kanser gelişme oranı %1 civarındadır.
Tiroglossal kanalın kaybolmaması ve epitelinde proliferasyon olmasıyla pramidal lop
gelişebilir. Ortalama %30-50, bazı kaynaklara göre %80 oranında görülebilen bu yapı, daha çok
istmusun sol üst kısmı ile birleşik haldedir. Çapı 2-3 mm olan piramidal lop, bazen hiyoid kemiğe
kadar uzanır. Endemik guatr ve Graves hastalığında çok fazla büyüyebilen piramidal lop,
tiroidektomi sırasında çıkarılmalıdır. Aksi halde postoperatif devrede büyüyebileceği gibi,
Graves hastalığının tekrarlanmasına da neden olabilir.
Diğer önemli bir nokta, tiroit dokusunun boyundaki lenf düğümlerinde
görülebilmesidir.Tiroit dokusunda papiller kanser olmadığı kanıtlanmasına karşın, tiroit dokusu
içeren lenf düğümleri internal juguler venin lateralindeyse papiller kanser metastazı olarak kabul
edilir.Eğer lenf düğümü ,internal juguler venin medialindeyse ve tiroit dousuna ait birkaç adet
follikül, lenf düğümünün kapsülü altında ve periferik olarak yerleşmişse, metastaz olarak kabul
edilmemektedir(5).
11
Şekil 2:Tiroit ve komşularını saran boyun fasyaları (transvers oblik kesit)
SCM:Sternokleidomastoid kas
ST:Sternotiroit kas
SH:Sternohiyoid kas
T:Tiroit
Tr:Trakea
O:Özefagus
K:Karotis arter
RLS:Rekürren laringeal sinir
OH:Omohiyoid kas
Or:Orta hat
KK:Karotis kılıfı
PY:Platisma
YF:Yüzeyel fasya
DYD:Derin fasyanın yüzeyel tabakası
12
J:Juguler ven
PT:Pretiroit faysa
PVF:Prevertebral fasya
PF:Pretrakeal fasya
Şekil 3:Tiroit, inferior tiroit arter, Berry ligamanı, rekürren laringeal sinir ve inferior laringeal
arter arasındaki ilişki
ITA:İnferior tiroit arter
ILA:İnferior laringeal arter
Tr:Trakea
B:Berry Ligamanı
RLS:Rekürren laringeal sinir
PT:Paratiroitler
T:Tiroit
IFK:İnferior faringeal konstriktör kas
TK:Tiroit kıkırdak
13
B)TİROİT BEZİNİN KAN DOLAŞIMI
a-ARTERLERİ
Tiroit ,genel olarak superior ve inferior tiroit arterler tarafından beslenir. Arteria tiroidea
ima, üçüncü bir arter sistemi olarak tiroidin kan akımına katkıda bulunur. Görülme oranı %1.512.2 arasında değişir ve inferior tiroit arterin yerine geçecek kadar büyük olabilir. En sık
innominate arter veya aortadan, çok ender olarak internal torasik arterden ayrılan bu dal, trakea
önünde seyrederek tiroide ulaşır. Bu nedenle trakeostomi sırasında sorunlara yol açabilir.
Bunların dışında küçük trakeal ve özefageal dallar da tiroide gelebilir. Tiroitteki normal kan akımı
hızı 5 ml/g/dk dır.
Superior tiroid arter, eksternal karotis arterin ilk dalıdır. Karotis üçgen içinde, tiroit
kıkırdağın hemen üstünde, hyoid kemiğin büyük boynuzunun hemen altında, eksternal karotis
arterin ön yüzünden ayrılarak öne ve aşağı doğru seyreder(Şekil 4). Superior larengeal,
sternokleidomastoid ve laringeal dalları verdikten sonra tiroidin üst kutbuna anteriomedialden
birkaç dala ayrılarak girer. Bunlar; posterior tiroidi ve üst paratiroidi besleyebilen posterior dal,
tiroidin anteriorunu besleyen anterior dal, istmus ve /veya pramidal lobu besleyen pramidal
daldır. Süperior tiroit arter medialde inferior konstriktör kaslar ve süperior leringeal sinirin
eksternal dalı ile yakın komşuluk gösterir. Süperior tiroit arterin süperior laringeal sinirle olan
ilişkisine, süperior laringeal sinirin seyri anlatılırken tekrar değinilecektir.
İnferior tiroit arter, subclavian arterin dalı tiroservikal trunkustan çıkar. Karotis kılıfının
arkasında ve anterior skalen kasın ön kenarında yukarı seyrederek yaklaşık krikoid kıkırdak
düzeyinde mediale doğru karotisi arkadan çaprazlayarak döner ve lup şeklinde aşağı doğru
inerek tiroidin alt kutbu hizasına gelir. Buradan tekrar yukarı döner ve tiroidin yaklaşık orta
kısmında tiroide ulaşır. Tiroide girmeden önce inferior, posterior ve internal olmak üzere üç dala
ayrılır(Şekil 4). Bunlardan biri çoğu zaman alt paratiroide giden izole dalı oluşturur ve uzunluğu
genellikle 8-12 mm olup,1-40 mm arasında değişebilmektedir. Ayrıca küçük bir dal üst paratiroidi
besleyebilmektedir. En arka dalı (inferior laringeal arter) ise trakea ve larinkse ulaşarak bu
oluşumların vazkülarizasyonuna yardımcı olur. İnferior tiroit arter krikoid kıkırdak düzeyinde
mediale doğru dönerken servikal sempatik zinciri arkasından çaprazlar. Tiroidektomi sırasında
inferior tiroit arter çok fazla lateral-derinde aranacak olursa, servikal sempatik zincir
zedelenebilir ve Horner sendromu ortaya çıkabilir (6). İnferior tiroit arter sağda %3, solda %1
oranında görülmez.
14
Şekil 4:Tiroit ve komşuları(Arkadan görünüm)
ITA:İnferior tiroit arter
SLSİ:Superior Laringeal Sinir, internal dal
İLA:İnferior laringeal arter
SLSE:Superior Laringela Sinir, eksternal dal
Tr:Trakea
KK:Karotis kommonis
B:Berry ligamanı
EKA:Eksternal karotis arter
RLS:Rekürren laringeal sinir
STA:Superior tiroit arter
Pr:Paratiroit
VJ:Vena jugularis interna
SCA:Subklavian arter
Ö:Özefagus
A:Arkus aorta
PT:Paratiroit
15
b-VENLERİ
Tiroit dokusu içindeki venler küçük çaplı olup kapsüler bölgeye geldiklerinde büyürler ve
aralarında çok fazla anastamoz yaparlar.Böylece tiroidin yüzeyinde görülen tipik venöz ağ
oluşur.Genelde bu venlerin duvarları oldukça zayıftır. Graves hastalığı gibi patolojik durumlarda
venlerin çapında belirgin artış vardır, dolayısıyla bu hastalık için yapılan tiroidektomilerde
önemli miktarda kanama olabilir. Kapsüler venöz ağ, sayıları ve yerleri değişmekle beraber, üç
ayrı vene drene olur.
Süperior tiroit ven, süperior tiroit arterin anterolateralinde seyrederek direkt olarak ya da
krikotiroit dalları yoluyla indirekt olarak süperior karotis üçgendeki arterleri çaprazlar ve internal
juguler vene derene olurlar. Lateral veya orta ven grubu değişik sayılarda olup tiroidin lateral
kenarından çıkarak strap kaslarının hemen derininden internal juguler vene katılırlar. Özellikle
büyük tiroidlerde, tiroit mediale doğru çekildiğinde juguler ven ve lateral venler, kapsüler ven
gibi algılanabilir.
İnferior tiroit ven; tiroidin alt kutbunu, bir veya birkaç dal şeklinde veya diğer taraftan
gelen dallarla pleksus halinde(plexus thyroideus impar) terk eder ve çoğunlukla innominant
vene direkt olarak drene olurlar(Şekil 4). Bu şekilde organize olmuş inferior tiroit venler,
trakeostomi sırasında kanayabilir. Lateraldeki inferior venler, özellikle önden seyreden rekürren
laringeal sinirle yakın komşulukta olabilir. Dolayısıyla bu venler bağlanırken rekürren laringeal
sinirin zedelenebileceği akılda tutulmalıdır. Substernal guatrların çıkarılması sırasında da
inferior tiroit venler sorun yaratabilir. Klavikulanın turnike etkisine bağlı olarak kanama ortaya
çıkabilir. Bu nedenle substernal guatr bir an önce boyuna doğrultularak klavikulanın turnike
etkisi ortadan kaldırılmalıdır.
C-TİROİDİN LENFATİK DRENAJI
Intraglandüler lenfatik kapillerler önce subkapsüler toplayıcı lenf kanallarına, daha sonra
istmus ve diğer lobla ilişkide olan kapsüler lenf damarlarına drene olurlar. Kapiller lenfatikler
tiroidi terk ettikten sonra, direkt olarak derin anterior boyun lenf düğümlerine (jukstaviseral;
santral grup), direkt yada indirekt olarak derin lateral boyun zincire (internal juguler grup ve
transvers servikal grup) drene olurlar(Şekil 5).
Tiroit, üst kutup, istmus ile alt anteromedial, istmus ile üst anteromedial ve posterolateral
olarak dört kısma ayrılırsa, lenfatik drenaj yönlerinin daha kolay şematize edilmesi sağlanır(Şekil
5). Tiroidin üst kutup lenfatiği prelaringeal lenf düğümlerine doğrudur. Bu kanallar aynı
zamanda direkt olarak üst internal juguler lenf düğümlerine gidebilir. Bu nedenle üst kutupta
yerleşmiş papiller kanserlerin 2/3’ü lateral boyun lenf düğümlerine metastaz yapabilir(7). İstmus
ile üst anteromedial tiroidin lenfatiği prelaringeal lenf düğümlerine, istmus ile alt anteromedial
tiroidin lenfatiği pretrakeal lenf düğümlerine drene olur. Posterolateral tiroidin lenfatik drenajı
paratrakeal (rekürren laringeal zincir) lenf düğümlerine doğrudur.
Daha önce, boyun anatomisinde de belirtildiği gibi prelaringeal lenf düğümlerinden çıkan
eferent lenfatik kanallar pretrakeal ve üst internal juguler lenf düğümlerine gider. Pretrakeal lenf
düğümlerinden ayrılan eferent lenfatik damarlar aşağı doğru mediastinuma, yukarı ve yana
doğru paratrakeal lenf düğümlerine veya orta internal juguler lenf düğümlerine ulaşır.
Paratrakeal lenf düğümleri (rekürren laringeal zincir) posterior özefagus, larinks ve trakeanın
posteriorundaki lenf kanalları ile ilşkide olup, eferent lenf damarları orta ve alt internal juguler
16
zincire ve subclavian üçgendeki transvers boyun zincirine doğrudur. Bazen tiroidin posterior ve
süperior bölgelerin lenfatiği retrofaringeal bölgeye ulaşabilir.
Şekil 5:Tiroidin lenfatik drenajı
PL:Prelaringeal lenf bezleri
PTi:Pretiroidal lenf bezleri
PrT:Pretrakeal lenf bezleri
PaTr:Paratrakeal lenf bezleri
M:Mediastinum
J1:Üst internal juguler lenf bezleri
J2:Orta internal juguler lenf bezleri
HK:Hyoid kemik
THM:Tirohyoid membran
TK:Tiroit kıkırdak
T:Tiroit
Tim:Timus
KK:Krikoid kıkırdak
D:Delphian
17
J3:Alt internal juguler lenf bezleri
VJ:Juguler ven
KA:Karotis arter
SC:Subklavian
Sonuç olarak, üst kutup hariç tiroidin lenfatik drenajı esas olarak santral gruba doğrudur
denebilir. Lateral boyun lenf zinciri tiroid lenfatiğinin drene olduğu ikincil bölgedir. Santral
bölgenin lenfatik drenajında obstrüksiyon olursa, retrograd yolla lateral boyun lenfatik sisteme
yayılma olabilir(8).
D-TİROİDİN ÖNEMLİ KOMŞULUKLARI
a-TİROİT BEZİNİN FASYASI VE KOMŞULUKLARI
Tiroit lateralden sternokleidomastoid, önden sternotiroit ve sternohyoid kasları tarafından
örtülür. Sternohiyoid ve sternotiroit kasları strap kasları olarak bilinir. Birçok kaynakta tirohyoid,
bazı kaynaklarda omohyoid kasları da strap kasları grubuna dahil edilirler. Her iki sternohyoid
ve sternotiroit kasları orta hatta tam olarak birleşmezler. Bu nedenle sternohyoid ve sternotiroit
kaslarını saran derin boyun fasyasının orta tabakası birbirleri ile temas halindedir ve bu sınırlı
alanda derin servikal fasyanın yüzeyel tabakası üzerinde sadece sübkutan doku(boynun
yüzeyel fasyası) vardır( Şekil 2).
Tiroidin üst kutbuna ulaşmakta zorluk çekilen olgularda strap kasların kesilmesi
gerekebilir. Bunun için sternokleidomastoid ve sternotiroit arasındaki fasya vertikal olarak açılır,
böylece sternokleidomastoid laterale, sternohyoid kası mediale kolayca çekilebilir. Sternohiyoid
ve sternotiroit kaslarının büyük bir kısmının motor inervasyonu kaslara alt kesimlerinden giren
ansa servikalisin dalları tarafından sağlanır. Dolayısıyla strap kasları mümkün olan en üst
düzeyden kesilirse (sternotiroit kasın tiroit kıkırdağa yapıştığı yerin yaklaşık 1 cm altı) bu
kasların motor innervasyonu korunmuş olur. Ancak bazı kaynaklarda strap kaslarına gelen
motor sinirlerin üst kesimde tiroit kıkırdağın hemen kaudalinden, alt kesimde ise juguler
çentiğin kranialindeki düzeyden kaslara girdiği belirtilmektedir. Bu nedenle kasların orta
kısımdan kesilebileceği ileri sürülmektedir(9,10).
b-TİROİDE KOMŞU SİNİRLER
Tiroit, rekürren laringeal sinir(RLS), süperior laringeal sinirin (SLS) eksternal dalı (SLSE)
ve servikal sempatik zincir ile yakın komşuluktadır. Dolayısıyla tiroit cerrahisi sırasında
travmaya uğrayabilirler. Laringeal sinir lifleri, bulbusta bulunan somatomotor nükleustan çıkarak
vagus sinirine katılırlar.
Sağ rekürren laringeal sinir, subklavian arterin ilk parçası düzeyinde nervus vagustan
ayrılarak arter etrafında arkaya ve yukarı doğru döner, çoğunlukla(%64) hafif oblik ve lateral
pozisyonda trakeo-özefageal sulkusta seyreder (Şekil 4;6). Yaklaşık %10 oranında inferior tiroit
arterin dalları arasından, %50 oranında arkasından ve %40 oranında önünden geçer(4).
Sol rekürren laringeal sinir, arkus aorta hizasında vagus sinirinden ayrılarak arkus
aortanın etrafından arkaya ve yukarı doğru döner. İnferior tiroit artere kadar olan kesimde ya
trakeo-özofageal sulkusta(%77) ya trakeanın lateralinde (%17) ya da trakeanın ön kesimine
yakın bir posizyonda(%6) seyreden sinir(Şekil 6), inferior tiroit arterin çoğunlukla arkasından(%
69), bazen önünden (%24), ender olarak dalları arasından(%5-6) geçerek yukarı devam eder.
RLS, larinks dışında trake ve özofagusa da dallar vermektedir.
18
Şekil 6:Rekürren laringeal sinirin trakea ile olan ilşkisi
a-RLS Trakeo-özefageal olukda sağda
; %64, solda %77
b-RLS Trakeanın lateralinde sağda
; %28, solda%17
c-RLS Trakeanın antero-lateralinde sağda; %8, solda %6
19
Her iki RLS, bezin 1/3 orta kısmından itibaren iki tarafta da hemen hemen aynı şekilde
seyreder ve bu bölgede tiroit kapsülüne oldukça yakın, alt düzeylerindeki konumlarına göre
daha medialde kalır. Bazı durumlarda, özellikle bezin düzensiz nodüler büyümelerinde , sinirler
tiroit dokusunun içinden veya kapsülünün altından geçebilir. Daha yukarıda üst iki trakeal halka
civarında Berry ligamanın arka parçasına gömülmüş gibi seyrederek krikoid kıkırdak düzeyinde
ve krikotiroit kasının posteriorunda, %29-79 oranında iki dala ayrıldıktan sonra larinkse girer.
Hangi dalın motor dalı olduğunu bilmek mümkün olmadığından her iki dalın da dikkatlice
korunması gerekmektedir. Berry ligamanı civarında, sıklıkla RLS’nin tam posteriorunda inferior
laringeal arterden çıkan bir dal, siniri çaprazlayarak tiroide ulaşır. Dolayısıyla bu bölgede
diseksiyon yapılırken ortaya çıkan kanamalar, sinir görülmeden tutulmamalıdır.
İnferior tiroit arter, RLS’ye göre daha düzgün, daha yuvarlak ve elastik kıvama sahiptir.
Yine sinir üzerinde kıvrımlar yaparak seyreden vasa nervosumlar vardır. Tiroit mediale çekilerek
gerildiğinde bu damarların kıvrımları hafifçe düzleşir. Bu bölgede sinir diseksiyonu sırasında
dikkat edilmesi gereken önemli bir nokta, tiroidin hangi yöne doğru çekileceğidir. Aşırı medial
retraksiyon siniri hem gerer hem de trakeal halkalara yaklaşmasına neden olur. Dolayısıyla tiroit
öne ve yukarı doğru çekilmelidir.
Çok ender olarak RLS, servikal bölgede nervus vagustan ayrılır ve non rekürren laringeal
sinir adını alır. Bu anomali sağda %0.6, solda ise %0.04 olarak görülür(Şekil 7). Vagustan ayrılan
non rekürren laringeal sinir kommon karotis arteri arkadan çaprazlayarak, yukarıda süperior
tiroit damarlar hizasında ya da aşağıda inferior tiroit arter etrafında dönerek krikotiroit kasın
posteriorundan larinkse girer. Bu anomali embriyonel hayatta gelişen vasküler anomaliler
sonucu ortaya çıkar. Sağ non rekürren laringeal sinirle beraber görülen anomaliler, aberran
subclavian arter varlığı ve innominat arter yokluğudur. Sol non rekürren laringeal sinire eşlik
eden anomaliler, situs inversus ve sağ yerleşimli arkus aortadır. Aynı tarafta rekürren ve non
rekürren laringeal sinirlerin beraber olduğu bildirilmiştir. Bu olgularda vasküler anomali
rastlanmamıştır.
Krikotiroit kası hariç, vokal kord hareketlerini kontrol eden laringeal kaslar rekürren
laringeal sinirin motor dalı tarafından innerve edilir. Bu kaslar, vokal kord abdüktörleri olan
internal aritenoid ve tiroaritenoid ile vokal kord addüktörleri olan lateral ve posterior
krikoaritenoid kaslardır. Postoperatif devrede vokal kordların posizyonu hangi sinirlerin zarara
uğradığını gösterebilir. Buna göre, RLS’nin tam paralizi ipsilateral vokal kordun paramedian
posizyonda , süperior ve rekürren laringeal sinirlerin beraber paralizi ise vokal kordun
intermedier posizyonda fiske olmasına neden olur. Ayrıca RLS, SLS’nin internal dalı ile beraber
larinksin duyusunuda sağladığından tam tramvaya uğraması halinde vokal kordlar tam
kapanamayacağı için SLSİ travmasında olduğu gibi sıvı gıdalar trakeaya kaçabilmektedir.
Superior Laringeal Sinir(SLS), kafatası kaidesi civarında vagustan ayrılır, karotis
damarlarının medialinden aşağı doğru iner ve hyoid kemik civarında iki dala ayrılır. İnternal dal
duyu dalı olup tirohyoid membranı delerek larinkse girer ve rekürren laringeal sinirin duyu
dalları ile birleşip Galen anastomozunu yapar. Epiglotun duyusunu da sağlayan internal dal
cerrahi sırasında travmaya uğrarsa postoperatif devrede çoğu zaman sıvı bazen de katı gıdalar
trakeaya kaçabilir. Buna bağlı olarak bazı hastalarda öksürük ortaya çıkabilir ve aspirasyon
pnömonisi gelişebilir.
20
Şekil 7:Non-rekürren laringeal sinir(1-2)
TK:Tiroit kıkırdak
K:Krikoid kıkırdak
V:Nervus vagus
21
‘Gali Curci’ adı da verilen eksternal dal (SLSE) daha ince olup inferior konstriktör kasın
lateral yüzeyinden aşağı döner ve aşağıda kritiroit kasa girerek bu kasın motor inervasyonunu
sağlar. Kadavra çalışmalarına göre SLSE %22 oranında tüm seyri boyunca inferior faringeal
konstriktör kas yüzeyinde kalmakta ve daha sonra krikotiroit kasa girmektedir. Geriye kalan
sinirlerin distal bölümleri krikotiroit kasa giriş yerinden daha yukarıda inferior faringeal
konstriktör kas lifleri arasına girmektedir. Kadavraların %60’ında bu aralık 1 cm dir. Diğer bir
deyişle sinirin %80’ni görülebilir pozisyonundadır. Bu durumda kadavraların %20’sinde sinir
daha proksimalden inferior faringeal konstriktör kas lifleri arasına karışmakta ve cerrahi
diseksiyon alanı dışında kalmaktadır(11). Artık görülebilir durumda olan sinirlerin superior tiroit
arter ile olan ilişkileri önem kazanmaktadır. Yine kadavra diseksiyonlarına göre görülebilen
SLSE’lerin %82’si damarların medialinde ve damarlardan ayrı olarak seyretmektedir. Geriye
kalan %18’de ise damar dalları ile çok yakın komşuluk gösterir. Dolayısıyla tiroidektomi
sırasında bu ilişkiler akılda tutulmalı ve diseksiyon buna göre planlanmalıdır.
SLSE, krikotiroit kasları buna bağlı olarak vokal kordları gererek sesin tarzını belirler.
Sinire olan travma sonucu o taraftaki vokal kord flask hale gelir. Bu durumda, ekspiryum
sırasında bombeleşen, inpiryumda retraksiyona uğrayan vokal kordun gerginliğinde azalma
ortaya çıkar. Böylece hastalar konuşurken çabuk yorulur ve tiz sesleri yeteri kadar çıkaramazlar.
Servikal sempatik zincirin, inferior tiroit arterle olan konumu daha önce anlatılmıştı.
Genellikle rekürren laringeal siniri zedelememek için inferior tiroit arterin en lateralde
bağlanmasına çalışılması sırasında yada boyun diseksiyonu sırasında travmaya uğrayabilir ve
Horner sendromu ortaya çıkabilir. Yine inferior tiroit arterin bulunması sırasında karotis kılıfının
aşırı derecede laterale çekilmesi sırasında zedelenebilir. Dolayısıyla inferior tiroit arter
bulunurken, karotis kılıfını laterale doğru aşırı çekilmemeli ve inferior tiroit arter lateralden
bağlanacaksa çok fazla lateralden bağlanmamalıdır(Şekil 8).
c-PARATİROİTLER
Paratiroitlerin yerleşimi ve makroskopik görünümlerinin iyi bilinmesi, tiroit cerrahisi
sırasında korunmaları için en önemli adımdır.
Embriyonel yaşamda üst paratiroitler (Partairoit IV) dördüncü, alt paratiroitler (Paratiroit III)
üçüncü brankial poştan gelişir. Üst paratiroitler ultimobrankial cisimle (lateral tiroit) beraber
indikleri için , son yerleşimleri alt paratiroitlere göre daha sabittir. Alt paratiroitler, embriyonel
yaşamda timusla beraber indikleri ve oldukça uzun sayılabilecek bir yol izledikleri için, karotis
bifurkasyonu önünden perikarda kadar olan herhangi bir bölgede görülebilir. Üst paratiroitler %
80, alt paratiroitler %70 oranında simetrik olarak yerleşirler. Ancak ektopik yerleşen
paratiroitlerde simetrik olarak yerleşme oranı düşüktür (12).
Paratiroitlerin sayısı çeşitli kaynaklarda farklı olarak verilmektedir. Otopsi serilerinde
ortalama %80 oranında dört, %6 oranında beş veya altı ve %13 oranında üç paratiroit vardır.
Ancak dördün altındaki paratiroitlerde, eksik olan paratiroidin lokalize edilemediği ileri
sürülmüştür. Dördün üstündeki paratiroitlerin ağırlığının 5 mg’ın üstünde olması gerekir, 5 mg’ın
altında olanlar aksesuar paratiroit olarak kabul edilirler ve ana paratiroidin hemen yanında yer
alırlar. Bir paratiroit ortalama 5x3x1 mm boyutlarında olup, ağırlığı 40 mg’dır(13). Genellikle
küresel, oval veya fasulye şeklindedir. Bazen uzamış, ince uzun veya iki loplu olabilir. Çok ender
olarak görülen ‘kissing paratiroit’, iki loblu paratiroitle karışabilir. Paratiroit, tiroit nodüllerinin
basısına bağlı olarak yayvan hale gelebilir, ancak yerinden ayrıldığında normal şekline döner.
22
Şekil 8:Servikal sempatik zincir ve komşulukları
KK:Arteria karotis kommunis
RLS:Rekürren laringeal sinir
ITA:İnferior tiroit arter
SM:Strep kaslar
P:Paratiroit
KT:Krikoid kıkırdak
UV:Üst kutup veni
SCA:Subklavian arter
SCV:Subklavian ven
Tr:Trakea
SS:Sempatik ganglion ve sinirleri
V:Vagus siniri
TD:Torasik dukus
TK:Tiroit kartilaj
KTK:Krikotiroit kas
VJ:İnternal juguler ven
STA:Süperior tiroit arter
KK:Arteria karotis kommonis
SLS:Süperior laringeal sinir
Ö:Özefagus
23
Paratiroidin rengi çoğu zaman açık sarıdır. Ancak rengi yaşla, içerdiği yağ dokusu ve
vaskülarizasyon derecesine göre değişebilir. Yenidoğanda gri, çocukta açık pembedir. Yağlı
doku fazlalığında açık kahverengi, hücresel eleman ve vaskülarizasyon fazlalığında açık kırmızı
yada kahverenklidir. Belirgin bir kapsül ile sarılı olan paratiroitler düz ve parlak bir yüzeye
sahiptir, ancak büyüteçle bakıldığında tuz parçacığı gibi görülebilir. Çoğu zaman tamamı veya
bir kısmı yağ lobülleri içersine gömülüdür.Özellikle alt paratiroitler tiroit nodülü, yağ dokusu,
lenf düğümü veya timus ile karışabilir.
Ameliyat sırasında çıkarılan doku paratiroit ise serum fizyolojik içinde yavaş yavaş dibe
batarken, yağ dokusu ise yüzer.
Genel olarak alt paratiroitler, RLS’in anteromedialinde ve inferior tiroit arterin altında; üst
paratiroitler, RLS’in posterolateralinde bulunurlar. Paratiroitlerin yerleşimi, çeşitli serilerde farklı
olarak bulunmuştur. Bu konuda genel kabul gören yerleşim bölgelerinin oranları verilecektir.
Üst paratiroitler, çoğunlukla tiroitin 1/3 orta ve üst kesiminin posterolateralinde ve krikoid
kıkırdak düzeyinde yerleşim gösterirler. Diğer bir deyişle üst paratiroitlerin %80-85’i tiroidin arka
kısmında, inferior tiroit arterin tiroide girdiği yerin 1 cm üstündeki 2 cm çaplı alan içersindedir
(4,12-14). Bunun dışında, %13 oranında üst kutbun arkasında , %1 oranında üst kutbun
yukarısında , %1-4 oranında farinks veya özofagusun arkasında bulunabilirler(Şekil 9).
Alt paratiroitlerin çoğu tiroit alt kutbunun posterolateralinde ve inferior tiroit arterin
kaudalinde bulunan göreli bir nokta etrafındaki 2 cm çaplı bir alan içersinde bulunurlar. Diğer
bir deyişle alt paratiroitlerin yaklaşık %60’ı alt kutbun posterior, lateral veya anterolateralinde, %
26’sı tirotimik ligamantte veya servikal timüsun üst ve orta kısmında,%7’si ise tiroidin 1/3 orta
kısmında görülür ve üst paratiroit gibi algılanabilirler. Timusun alt ucunda ve mediastinuma
doğru daha az oranda yerleşirler(%2).
Adenomatöz ve hiperplazik paratiroitlerin yerleşimi normale göre daha farklılık gösterir.
Patolojik üst paratiroitler retrofaringeal, paraözefageal ve trakeo-özefageal sulkustatır ve çoğu
posterior süperior mediastinum içinde yer alır. Alt paratiroitler, hem posterior hem de anterior
superior mediastinumda, timustan ayrı veya timusla beraber yerleşmi olabilir. Rekürren
hiperparatiroidizm nedeniyle reeksplorasyon yapılan hastaların %34’ünde mediastinal timus
içersinde , %34’ü ise posterior mediastinumda , patolojik paratiroit bulunmuştur. Patolojik
paratiroitlerin normale göre daha aşağıda bulunması , tümörün ağırlığına bağlı olarak
paratiroitlerin aşağı doğru inmesiyle açıklanabilir.
d-TRAKEA
Trakea, krikoid kıkırdağın hemen altından, 6.servikal vertebra düzeyinden başlar ve
toraksa doğru devam eder. Trakea, önde 2-3.4. halkaları aracılığı ile tiroit istmusu, daha aşağıda
inferior tiroit ven pleksusu, arteria tiroidea ima ve pretrakeal lenf düğümleri ile yakın komşuluk
gösterir. Lateralde tiroit lopları, posterolateralde rekürren laringeal sinir, posteriorda ise
özefagusla yakın komşuluktadır.
e-ÖZEFAGUS
Krikoid kıkırdağın alt ucu düzeyinden başlar, yukarı doğru farinksle devam eder ve
boyunda sola doğru hafifçe yaylanma gösterir. Bu nedenle sol rekürren laringeal sinir
özefagusun sağ yanı ile komşuluk gösterir. Bu yaylanma nedeniyle özefajektomi ve gastrik ya
da kolonik by pass yapılırken, özefagus daha çok sol boyunda yapılan kesi ile eksplore edilir.
Trakea ve özefagusun boyunda kalan bölümleri çoğunlukla inferior tiroit arterin dalları
tarafından beslenirken, inervasyonları rekürren laringeal sinir tarafından sağlanır.
24
Şekil 9:Üst paratiroitlerin normal yerleşimi
%80-85:İTA’in tiroide girdiği yerin 1 cm üstündeki 2 cm’lik alan
%13:Tiroit üst kutbu arkasında
%1-4:Ozefagus ve larinks arkasında
%1 :Üst kutbun yukarısında
TK:Tiroit kartilaj
T:Tiroit
TA:İnferor tiroit arter
Ö:Özefagus
T:Trakea
VJ:İnternal juguler ven
25
2-TİROİT FİZYOLOJİSİ
Tiroit, T3 ve T4 sentezleyen folliküler hücreler ve kalsitonin sentezleyen parafolliküler
hücrelerden oluşur. Folliküler hücrelerin polaritesi kolloid lümene doğru iken, parafolliküler
hücreler bazal membran ile temas halindedir ve lümenle ilişkileri yoktur.
Tiroit hormonunun yapımı için gerekli madde iyottur. Günlük iyot gereksinimi 100-200 µg
arasında değişir. İyot azlığında nodüler guatr, hipotiroidizm ve folliküler tiroit karsinomu ortaya
çıkabilir. İyot fazlalığında otoimmun tiroit hastalıkları (Graves ve Hashimoto) ve papiller tiroit
karsinomu gelişebilir. İnorganik iyot(iyodür) gastrointestinal sistemden hızlıca absorbe edilerek
tiroitten gelen iyodürle beraber, ekstraselüller iyodür havuzuna girer. Bazal membrandan aktif
transportla tirositlere geçen iyodür, apikal membranda tiroit peroksidaz enzimi(TPO) ve hidrojen
peroksit (H2O2) aracılığı ile organik iyot haline geçerek tiroglobulinlere bağlanır. Böylece
monoiyodotirozin (MİT) ve diiyodotirozin(DİT) oluşur. İki DİT birleşerek T4, bir DİT ve bir MİT
birleşerek T3 ortaya çıkar. Bu reaksiyon da TPO ve H2O2 tarafından başarılır. Tiroglobuline bağlı
bu hormonlar ve iyodotirozinler follikül lümeninde, kolloid içinde depo edilir(Şekil 10). Periferde
hormon gereksinimi olduğunda, tiroglobulin-hormon kompleksi kolloid damlaları ile beraber
endositoz yoluyla alınır ve lizozomlara gelir. Lizozomal hidroliz ile Tg, T3-T4’den ayrılır ve T3,T4
bazal membran yoluyla dolaşıma katılır. Tiroglobulinden ayrılan iyodotirozinler deiyoidine olarak
hormon yapımı için tekrar döngüye girerler.
Dolaşımdaki tiroit hormonları tiroksin bağlayan globulin (TBG), tiroksin bağlayan
prealbumin(TBPB veya TTR) ve albumine bağlanarak taşınır. TBG dolaşımdaki tiroit
hormonlarının yaklaşık %75’ini taşır. Az miktarda T4 ve T3 hormonları serbest halde dolaşır.
Proteine bağlı hormonlar gerektiğinde serbest hale geçer ve dokuların hormon gereksinimi
karşılanır. Metabolik aktiviteden serbest T3 sorumludur.
Periferdeki T3’ün çoğu T4’den deiyoidinizasyon yoluyla oluşur. T4’ün dış halkasındaki
iyodin atomu tip I deiyodinaz (tip I-D), iç halkasındaki iyodin atomu tip III deiyodinaz (tip III-D)
tarafından çıkarılarak,T3 ve rT3’e dönüşüm sağlanır. Tip I-D enzimi en çok plazma ve
karaciğerde , Tip II deiyodinaz enzimi (Tip II-D) ise hipofiz, beyin ve kahverengi yağ dokusunda,
tip II-D enzimi beyin, karaciğer, plasenta ve deride yoğundur(15,16). T4→T3 dönüşümü tiroit dışı
hastalıklarda ve bazı ilaçların etkisi ile inhibe olabilir. T4’ün yarı ömrü ortalama 7 gün, T3’ün ise
1-3 gündür(17).
Tiroit hormonları periferde birçok metabolik olayda rol oynayarak büyüme ve gelişmeyi
sağlar. Bunu başarabilmek için T3 önce hedef organ nükleusunda bulunan tiroit hormon
reseptörlerine (TR) bağlanır. T3-TR kompleksi de ilgili genin düzenleyici bölgesindeki tiroit
hormon reseptör yanıt elemanlarına (TRE) bağlanarak geni aktive eder. Tiroit hormonlarının
miktarı TR reseptörlerinin ekspresyonunu belirler. Örneğin serum tiroit hormon düzeyi azalırken,
TR sayısı artar.
Tiroit hormonlarının etkileri, T3’ün düzenlenmesi sonucu ekspresse ettiği genlerin
ürünleriyle ortaya çıkar. Örneğin karaciğerde defosforilaz kinaz ve lizozomal α oksidaz
enzimlerini kodlayan gende ekspresyona neden olarak karaciğer glikojen depolarının
mobilizasyonunu sağlar. Hipofizde ise TSH genlerini etkileyerek TSH’nın salınma miktarını
belirler.
Tiroit hormonlarının yapım ve salınması hipotalamus-hipofiz-tiroit eksenindeki
etkileşimlerle belirlenir. Anterior hipofizden salınan TSH; α ve β polipeptid zincirlerine
oligosakkarit moleküllerinin eklenmesiyle oluşan hormon olup, tiroit aktivitesinde primer rol
oynar. TSH, tirosit membranındaki G proteinleri ile ilişkide olan TSH reseptörlerine bağlanarak,
sinyal aktarım sistemlerini harekete geçirir. G proteini tarafından aktive olan adenilat siklaz ,
cAMP yapımını arttırır. cAMP ise, protein kinaz A(PKA) sistemini harekete geçirerek ilgili gende
26
Şekil 10:Tiroit hormon sentezindeki aşamalar
MİT:Monoiyodotirozin
DİT:Diiyodotirozin
H2O2:Hidrojen peroksidaz
TPO:Tiroit peroksidaz
Tg:Tiroglobulin
27
transkripsiyonu başlatır. TSH reseptörünün 1., 2. ve 3. intrasitoplazmik lupları cAMP yapımından
sorumlu kısımlardır. TSH reseptörlerindeki mutasyonlar bazı tiroit hastalıklarının ortaya
çıkmasına neden olabilir(18-21).
TSH’ın yapım ve salınması; hem hipotalamustan salgılanan TRH’nın, hem de periferde
dolaşan tiroit hormonlarının etkisi altındadır. TRH, tirotroplardaki TRH reseptörlerini aktive
ederek TSH yapımını başarırken, kendi salınması da tiroit hormonlarının negatif feed back
kontrolündedir. Tirotroplardaki T3 (%50’si sirkülasyondan, %50’si lokal T4→T3 dönüşümden)
TSH yapımını direkt olarak inhibe ederken, tirotoplardaki TRH reseptör sayısını azaltarak bu
inhibisyona katkıda bulunur. Ayırıcı T3, tirotrop membranında bulunan ve TRH’yı parçalayan
piroglutamil-aminopeptidaz aktivitesini de arttırarak TRH’nın TSH üzerindeki uyarıcı etkisini
önler(22-24).
Hipotalamus-hipofiz-tiroit ekseni dışındaki değişkenler de tiroit hormonlarının
düzenlenmesini etkiler. Gebelikde ve mol hidatiformda olduğu gibi hCG tiroit hormon yapımını
uyarabilir. Glikokortikoitler TSH’yı baskılayarak tiroit hormon yapımını azaltabilir. Katekolaminler
tiroit hormonlarının salınması üzerine direk uyarıcı etkiye sahiptirler. Ayrıca tiroitte adrenerjik
innervasyon olduğundan sempatik aktivite ile hormon yapımı arttırılmaktadır. Yine tiroit
hormonları, dokuların katekolaminlere olan yanıtını arttırır.
Tiroit hormon düzenlenmesinde rol oynayan diğer faktörler tiroit dışı hastalıklar, açlık,
çevre ısı değişimleri, yaş, yükseklik, egsersiz, farmakolojik ajanlar’dır (perklorat, perteknetat,
tiyosiyanat, tiyonamid, anti-aritmik ilaç-amiodaron, antiepileptik ve antitüberkülöz ilaçrifampicin).
Tiroit dışı hastalıklardan bazılarında, tiroit hormon yapımı azalmasına rağmen, TSH
yükselmesi gözlenmez. Buna ötiroit hasta sendromu denir. Yine birçok patolojik durumda ortaya
çıkan sitokinler, tiroit fonksiyonlarında kısmi inhibisyona (düşük T3 sendromu) neden olabilir
(25-27).
Ayrıca tiroitte otoregülasyon mekanizması da vardır. Buna göre iyot azlığında; foliküller
hücrelerin iyot tutulumunda artma, fazlalığında ise azalma olur. Yüksek miktarda iyot fazlalığı,
önce iyot organifikasyonunda düşüşe, daha sonra yüksekliğe neden olur. İlkine Wolff-Chaikoff
etki, ikincisine Wolf-Chaikoff etkiden kaçış ya da tiroidin adaptasyonu denir. Ancak yapılan
çalışmalarda otoregülasyondan TSH’ nın da sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür.
28
3-TİROİDİN NEOPLAZİK HASTALIKLARI
A-BENİGN TİROİT TÜMÖRLERİ
B-MALİGN TİROİT TÜMÖRLERİ
a -TİROİT KANSERLERİNE GENEL BAKIŞ
b-TİROİT PAPİLLER CA
c-TİROİT FOLLİKÜLER CA
d-TİROİT HURTLE HÜCRELİ CA
e-TİROİT MEDÜLLER CA
f-TİROİT ANAPLASTİK CA
g-TİROİDİN ENDER TÜMÖRLERİ VE METASTAZLARI
A-BENİGN TİROİT TÜMÖRLERİ
GİRİŞ:Tiroidin benign tümörleri denilince çok az görülen teratomlar dışında, folliküler
hücrelerden gelişen tiroit adenomları anlaşılır(28). Tiroit adenomu genellikle bir kapsül içeren
benign neoplastik bir büyüme olarak tanımlanır. Nodül ve adenom terimleri birbirlerinin yerlerine
kullanılırsa da doğru olarak kabul edilmeyebilir. Adenomda histopatolojik olarak saptanan
spesifik yeni ve benign bir dokunun büyümesi söz konusu iken, nodülde; karsinom, normal bir
bez lobulü veya herhangi bir fokal lezyon olabilir. Yapılan çalışmalara göre normal
populasyonda %4 oranında palpapl tiroit nodülü saptanmaktadır. Bunların %50’sinde tek, %
50’sinde ise birden fazla nodül vardır(29).
PATOLOJİ: Benign tümörler histopatolojik olarak folliküler, papiller adenomlar ve
teratomlar şeklinde sınıflandırılırlar. Ancak papiller adenomlar ve teratomlar oldukça ender
görülürler
Tiroit adenomları multinodüler guatrlarda oluşan multipl adenomlardan etyopatolojik
olarak farklı değerlendirilirler. Günümüzde gerçek adenomların folliküler hücre klonlarının aşırı
üretimi sonucunda ortaya çıktığı düşünülmektedir.
ADENOMLAR
Folliküler
Kolloid varyant
Embriyonal
Fetal
Hurtle hücreli varyant
Papiller
Atipik
TERATOMLAR
Tablo 1:Benign tiroit tümörleri
Folliküler adenomlar iyi sınırlı tek lezyonlar şeklinde olup, genellikle adenomu normal
tiroit dokusundan ayıran bir kapsül vardır. Folliküler adenomlar yapı, hücresel özellik ve
içerdikleri kolloid miktarına göre alt gruplara ayrılırlar. Bunlar fetal, kolloid, embriyonal, hurtle
hücreli adenomlardır.
Kolloid adenomlar histopatolojik olarak multinodüler guatrlarda oluşan multipl nodüllere
benzerler. Mikroskpik olarak büyük miktarlarda kolloid içeren follikülerden oluşurlar. Bunlar bazı
patologlar tarafından kolloid nodüller olarak adlandırılırlar.
29
Fetal adenomlar küçük follikülerden oluşurlar. Bu lezyonların kendine özgü hücreleri
normal tiroit dokusundaki hücrelere benzer.
Hurtle hücreli adenom elektron mikroskpik inceleme yapıldığında Hurtle hücreli
lezyonların hücrelerinde belirgin eosinofili ve sitoplazmlarında bol mitokondri içerdiği görülür.
Histopatolojik kriterler kullanarak bu lezyonların malignite potansiyelini ortaya koymak zor
olduğundan bazı patologlar Hurtle hücreli tümör (neoplazm) deyimini kullanmayı yeğlerler.
Papiller adenomların tanısında çok dikkat etmek gerekmektedir.Hatta bazı patologlar tüm
papiller lezyonları malign olarak kabul ederler.
Teratomlar oldukça nadir görülür. Teratomların çoğu benign olsada malign teratomlar
görülebilir.
Adenomlar genellikle çok yavaş büyürler. Yıllarca asemptomatik olarak saptanmadan
kalırlar. Genellikle hasta yada hekim tarafından rastlantısal olarak saptanırlar. Ender olarak lokal
bası semptomlarına ve ağrıya neden olurlar. Adenomlarda kanama, nekroz, kalsifikasyon yada
kistik dejenerasyon görülebilir. Adenom içine kanama sonucunda klinik olarak ağrı, gerginlik ve
adenom boyutunda büyüme ortaya çıkar.
Adenomların yaklaşık %70’i radyoaktif iyodu tutmaz ve sintigrafide soğuk nodül olarak
adlandırılırlar. %20’si ise adenomun dışında kalan normal tiroit dokusu ile eşit oranda radyoaktif
iyot tutar ve bunlarda sintigrafide ılık nodül olarak adlandırılırlar. Adenomların %5-10’u ise
hiperfonksiyonel olup tirotoksikoz oluşturabilirler. Tirotoksikozis, özellikle büyüklüğü 3 cm’nin
üzerinde olan adenomlarda ortaya çıkar.
Adenomlarda bazen malign dejenerasyon göstergesi olan mikroinvazyon gelişebilir.
Kolloid adenomlar mikroinvazyon potansiyeli taşımazlar. Sellüler adenomlar(fetal, hurtle hücreli,
embriyonel tip) mikroinvazyon potansiyeli gösterirler.
Mikrofolliküler ve Hurtle hücreli tümörlerin yaklaşık %5’inde vasküler ve kapsüler
invazyon mevcuttur. Bu özellik malignite tanısının konmasına neden olur. Bu lezyonların benign
yada malign ayırımını yapacak tek yöntem, birden fazla doku kesitinde çalışılarak kapsüler veya
vasküler invazyonun olup olmadığının ortaya konulmasıdır(30).
Tiroit adenomlarının değerlendirilmesinde en önemi faktör, adenomların malign tiroit
lezyonlarından ayırt edilmesidir. Aspirasyon sitolojisi veya diğer biyopsi yöntemleri ile adenom
tanısı konulduktan sonra hasta genellikle yakın izleme alınır. Geçmişte bu tür hastalara tiroit
hormon süpresyon tedavisi uygulanırdı. Günümüzde ise bu tedavi tartışmalıdır. Günümüzde
süpresyon tedavisinin nodülün büyüklüğünde herhangi bir değişmeye yol açmadığı birçok
çalışmada gösterilmiştir(31).
Devamlı ilerleyici büyüme gösteren, bası bulguları gelişen ve tirotoksikozise yol açmış
adenomlarda cerrahi tedavi düşünülmelidir. Cerrahi tedavi kararı verilen olgularda lezyon
tarafına total lobektomi yapılması en uygun cerrahi girişimdir.
30
B-MALİGN TİROİT TÜMÖRLERİ
a-TİROİT KANSELERİNE GENEL BAKIŞ
Tiroit kanserleri, over kanserlerinden sonra en sık görülen endokrin sistem kanseridir.
ABD’de 1996 yılında yaklaşık 15.600 yeni kanser olgusu saptanmış olup 1.200 hasta tiroit
kanserinden ölmüştür(32). Amerikan erişkin popülasyonun %4-7’sinde klinik olarak belirgin
tiroit nodülü vardır(33). Ancak bu nodüllerin çoğu benigndir ve bu nodüllerde malignite gelişme
oranı yaklaşık %5’dir(34). Tiroit kanserleri, papiller, folliküler, medüller ve anaplastik kanserler
şeklinde görülürler. Okült papiller kanserler sıklıkla benign davranışlıdır. Ancak anaplastik
kanserler çok agresifitir ve hastaların çoğu 6 ay içinde ölür. Tiroit kanserleri iki ana epitelyal
hücreden kaynaklanır. Papiller, folliküler ve Hürtle hücreli kanserler primitif ön barsaktan
kaynaklı hücrelerden gelişirler. Bu hücreler tiroksin ve triiyodotironin yapımından sorumludur.
Medüller tiroit kanseri (MTC) nöral krestten kaynaklanan C hücrelerinden gelişir. Folliküler hücre
kaynaklı tiroit kanserleri differansiye (DTC) ve anaplastik tiroit kanseri (ATC) gibi iki ana grubu
içerir. Mikst papiller-folliküler karsinom ve papiller karsinomun folliküler varyantı papiller
karsinom sınıfına girer.Çünkü davranışları aynıdır.
İnce iğne aspirasyonu ile yapılan sitolojik inceleme papiller, medüller, anaplastik
karsinomlar ve tiroit lenfomalarının tanısı için iyi bir yöntemdir. Ancak folliküler karsinomu ile
adenomu ,Hurtle hücreli karsinomu ile adenomu ayıramaz. Yine ailevi tiroit kanserleri ve boyuna
terapötik düşük doz radyasyon öyküsü olan tiroit nodüllü hastalarda yüksek yanlış negatif
sonuç alınabilir. Çünkü bu olgularda multifokal benign ve malign tiroit neoplazm insidansı
yüksektir ve rekürrens oranı fazladır(35,36). Tiroit kanserlerine uygulanacak tedaviler halen
tartışmalıdır. Lobektomi ve istmektomi, subtotal tiroidektomi, total veya totale yakın tiroidektomi
gibi cerrahi yöntemleri karşılaştıran randomize, kontrollü ve prospektif bir çalışma henüz yoktur.
TSH’yı süpresse edici tedavi ve radyoaktif iyot tedavisinin etkinliği hakkında ilerleyen
anlayışımız, bu tedavilerin cerrahi tedaviye adjuvan faydalı yöntemler olduğunu göstermektedir
31
EPİTELYAL TÜMÖRLER
BENİGN
Folliküler adenom
Diğerleri
MALİGN
Folliküler karsinom
Papiller karsinom
Skuamöz hücreli karsinom
İndifferansiye (anaplastik) karsinom
İg hücreli
Dev hücreli
Küçük hücreli
Medüller karsinom
NON-EPİTELYAL TÜMÖRLER
BENİGN
MALİGN
Fibrosarkom
Diğerleri
ENDER GÖRÜLENLER
Karsinosarkom
Malign hemangioma
Malign Lenfoma
Teratomlar
SEKONDER TÜMÖRLER
SINIFLANDIRIAMAYANLAR
TÜMÖR BENZERİ LEZYONLAR
Tablo 2:Tiroit tümörlerinin WHO tarafından belirlenen sınıflandırılması
b-PAPİLLER TİROİT KANSERİ
GİRİŞ: Tiroit folliküler hücrelerinden köken alan, iyot tutma yeteneğini koruyan, TSH ile
uyarılabilen, tiroit hormonu ve tiroglobulin sentezleyen karsinomlar, diferansiye kanserlerdir.
Diferansiye kanserler tüm tiroit kanserlerinin %80-90’ını oluşturur ve alt grupları ile birlikte
papiller ve folliküler kanserlerden oluşur. Bazı yazarlar, biyolojik davranışlarının aynı olduğunu
öne sürerek papiller ve folliküler kanser ayırımının gereksiz olduğunu öne sürmüşlerdir. Ancak
ortaya çıkma yaşları , epidemiyolojik faktörleri ve doğal seyirlerinde farklılıklar olduğu için bu
kanserleri ayrı incelemek daha uygun olacaktır. Papiller tiroit kanserleri, tiroitin en sık rastlanan,
en genç hastalarda görülen ve prognozu en iyi olan tümörlerdir.
İNSİDANS,EPİDOMİYOLOJİ ve PATOGENEZ: Tiroit kanseri insidansı ile ilgili klasik bilgi
her yıl 100.000 kişide 4 yeni klinik tiroit kanserinin ortaya çıktığı biçimindedir. Ancak okült
kanserler değerlendirmeye alınırsa bu oran dahada yükselmektedir( 37,38). Diğer yandan
dünyanın bir çok bölgesinde tiroit kanseri prevelansının giderek arttığı bildirilmektedir(39).
Tiroit kanseri insidansında çok önemli coğrafi farklılıklar vardır. Bu durum hem çevresel,
hem de genetik faktörlerden kaynaklanmaktadır(40). Tiroit kanseri etyolojisinde rolü olabileceği
bildirilmiş olan faktörler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
32
*Radyasyon
*Diyette iyot yetersizliği
*Coğrafi bölge
*Guatrojenler
*Daha önce var olan tiroit hastalıkları
*Daha önce geçirilen tiroit ameliyatları
*İlaçlar
*Yaş
*Cinsiyet
*Irk
*Aile öyküsü
*Obesite
*Multiparite
*Alkolizm
*Meme kanseri
*Gardner Sendromu, Cowden hastalığı
*Paratiroit adenomu….
Tablo 3:Papiller tiroit kanseri etyolojisinde rolü olduğu öne sürülen faktörler
Eksternal radyasyonun papiller tiroit kanseri etyolojisinde önemli rolü olduğu ve
radyasyon dozu ile kanser riskinin arttığı bilinmektedir. Tiroitleri radyasyonla karşılaşmış
insanların% 10’unda tiroit kanseri gelişmektedir ve bunların tamamına yakını tiroit papiller
kanseridir. Bu kanserler radyasyonla karşılaşmayı izleyen beşinci yıldan itibaren ve en çok 1025 yıl sonra görülmektedir(41). Radyasyona bağlı tiroit kanserlerinin hemen tümü diferansiye ve
çok büyük bölümü papiller kanserdir. Radyoaktif iyot ise tiroit kanseri riskini artırmamaktadır .
Tiroit fonksiyonlarının yetersiz kaldığı durumlarda , sürekli ve şiddetli TSH uyarısı
sonucunda tiroitte düzensiz büyüme ortaya çıkmaktadır. İyot eksikliği, tiroidin hormon üretme
yeteneğinde yetersizlik, diyetle veya ilaç olarak alınan guatrojenler TSH artışına neden olarak
tiroit kanseri riskini artırmaktadır. Deneysel çalışmalarda uzun süre iyottan yoksun diyetle
beslenen hayvanlarda başlangıçta folliküler hiperplazi, daha sonra sırasıyla nodül ve adenom
gelişme oranının arttığı bulunmuştur(42).
Papiller kanserin tüm tiroit kanserleri içindeki oranının, endemik guatr bölgelerinde daha
düşük olduğu, diyete iyot eklendiğinde tiroit kanserlerinin toplam sayısı azalırken, papiller
kanserlerin oranının arttığı bildirilmiştir.
Tiroit kanserinin çeşitli benign tiroit hastalıklarına eşlik ettiği bildirilmiştir. Fokal veya
diffuz tiroiditler, özellikle de Hashimoto tiroiditi ile tiroit kanserinin ilşkisi konusunda sonuçları
birbiriyle çelişkili olan çok sayıda seri yayınlanmıştır. Graves hastalığında bulunan , tiroit uyarıcı
antikorların, karsinogenezde TSH benzeri etkilerinin olabileceği düşünülmektedir. Genel olarak
Graves hastalığında tiroit kanseri sıklığında belirgin bir artış saptanmamıştır. Ender olarak
ailevi olan tiroit papiller kanserlerinin Ret onkogen aktivasyonu ile ilişkisi vardır. Gardner
sendromu, Cowden hastalığı ve ataksi telenjiektazi ile birlikte görülebildiği bildirilmiştir.
PATOLOJİ:Karakteristik sitolojik özelliklere sahip hücrelerin papiller yapılar oluşturduğu
tüm tümörler papiller kanser olarak tanımlanır. Bazı olgularda tümör hücreleri az sayıda papiller
yapılar, daha çok sayıda belirgin folliküler oluşturabilir. Önceleri bu olgular ‘mikst papillerfolliküler’ olarak adlandırılırken, bugün papiller kanserin bir alt grubu olarak tanımlanmaktadır.
Bu tümörlerin biyolojik davranışları diğer papiller tiroit kanser tiplerinden farklı değildir.
Papiller tiroit kanserleri makroskopik görünümlerine göre okült, intratiroidal ve
ekstratiroidal olarak ayrılır.
33
Okült papiller kanserler, küçük papiller kanser ve papiller mikrokanser olarak da
adlandırılmaktadır. Klinik tanım olarak başka nedenle yapılan tiroidektomi sonrasında
rastlantısal olarak bulunan veya metastazları ile ortaya çıkan kanserler için kullanılan bu terim,
patologlar tarafından daha çok küçük tümörleri tanımlamak için kullanılmaktadır. Bazı
patologları çapı 1 cm’den küçük olan tümörleri bu grupta incelerken, bazıları 0.1-1.5 cm
arasındaki tümörleri okült kanser kabul ederler(43,44). 1 cm’den küçük tümörler için minimal
tiroit kanseri tanımı da kullanılmaktadır. Ancak WHO tarfından yapılan tiroit tümörleri
sınıflamasında ‘okült’ yerine ‘mikropapiller’ kanser terimi önerilmiş ve bunun 1cm’den küçük
tümörleri ifade ettiği bildirilmiştir. Okült papiller kanser, tiroit dışı patolojiler nedeniyle ölen
insanların otopsilerinde coğrafi bölgeye, yaşa ve radyasyonla karşılaşma öyküsüne göre
değişerek %9-28 oranında saptanmaktadır.
Papiller tiorit kanserlerinin %70’ini oluşturan ve klinik önemi olan intratiroidal kanserlerin
çapı çoğunlukla 1.5 cm veya daha fazladır. Beyaz renkli ve sert kıvamlı olan lezyonlar kapsül
içermedikleri zaman, sınırları normal tiroit dokusundan zor ayrılır. Kalsifiye olabilir ve belirgin
kistik değişiklikler gösterebilirler. Hemoraji alanları ve kolesterol yarıkları olabilirse de, iğne
aspirasyon biyopsi travması olmadıkça nekroz içermezler. Papiller kanserlerin yaklaşık %10’unu
oluşturan ve tüm olarak enkapsüle olduğu için makroskopik görünümleri adenoma benzeyen
olgular da bu grupla beraber değerlendirilebilir.
Ekstratiroidal papiller kanserler, çoğunlukla 5 cm üzerinde çapı olan ve tiroit kapsülünü
geçerek servikal yumuşak dokulara enfiltre olmuş tümörlerdir.
Papiller kanserler mikroskopik olarak soluk buzlu cam görünümlü, büyük veziküler,
düzensiz nukleuslar ile karakteristiktir. Yalancı inklüzyonlar ve sitoplazmik invajinasyonlar
nukleusta girintilere neden olur. Belirgin iç içe tabakalar biçiminde kalsifikasyonlar ’psammoma
cisimleri’ olarak adlandırılır. Bunlar papiller kanserlerin yaklaşık %40’ında vardır ve varlıkları
lenfatik invazyonla ilişkili olabilir.
Papiller kanserlerin sitolojik özelliklere göre tanımlanmış ve prognozları arasında
farklılıklar olduğu bildirilen alt grupları vardır. Uzun hücreli tip tüm papiller kanserlerin %10’unu
oluşturur. Genellikle ileri yaşta görülen, büyük ve tiroit kapsülünün dışına yayılmış tümörlerdir.
Papiller kanserler arasında mitotik aktivite, nekroz ve vasküler invazyonun en fazla görüldüğü
gruptur. Olguların çoğunda tümör dışındaki tiroit alanlarında tiroidit vardır. Prognozu diğer
papiller kanserlerden daha kötü olan uzun hücreli tümörlerin, DNA ploidi farklılığı
saptanmamıştır. Kolumnar hücreli tip çok ender görülür. Hastaların çoğu erkek ve 5 yıllık
mortalite %90’dır. Diffuz sklerozan tip genellikle çocuk ve genç erişkinlerde görülür. Tiroidi
yaygın olarak tutan belirgin bir lenfositik enfiltrasyonun eşlik ettiği psammoma cisimlerinden
zengin tümörlerdir. Sıklıkla bölgesel lenf düğümü metastazı yapan tümörlerdir ve prognozlarının
iyi olmadığı bildirilmektedir. Enkapsüle tip, papiller kanserlerin yaklaşık %10’unu oluşturur.
Prognozu diğer papiller kanserlerden daha iyidir. Papiller kanserin diğer alt tipleri; solit tip,
saydam hücreli tip, oksifilik tip, yağlı stromalı ve fasiit benzeri stromalı tipler ve kribriform tip
olarak tanımlanmıştır.
Papiller tiroit kanserinin folliküler varyantı, folliküler neoplazmlarla karışabilir. Bu grubun,
prognozu oldukça kötü olan alt tipi ‘difuz folliküler varyant’dır.
Özellikle yaşlı hastalarda görülebilen iğ hücreli ve dev hücreli metaplazinin papiller
kanserle anaplastik kanser arasındaki geçiş tipleri olduğu kabul edilmektedir. Bu olguların
genel olarak prognozu kötüdür. Tedaviden sonra lokal rekürrens fazla olup, hastalıksız yaşama
süresi oldukça kısadır.
Papiller kanserler içinde skuamöz metaplaziye de rastlanabilir. Stromada, bazen nodüler
fasiit ile karıştırılabilecek yoğun fibroz doku alanları olabilir. Tümör içinde yağ hücreleri,
miksomatöz alanlar, elastik fibril kümeleri ve lenfoid enfiltrasyon görülebilir.
Papiller tioit kanserleri çok sayıda hücre klonunun malign transformasyon gösterdiği
‘multrisentrik’ kanserlerdir. Klinik veya histopatolojik olarak saptanan multifokal tümörler tiroit
34
içi lenfatik yayılıma bağlıdır. Russel ve ark. 80 tiroit papiller kanserli olguda tiroidin bütününü
histopatolojik olarak inceledikleri araştırmada birden fazla odakta tümör bulunma oranının %
87.5 olduğunu bulmuşlardır(45). Bunu izleyen yıllarda bu nitelikte bir çalışma yayınlanmamış,
rutin histopatolojik incelemelerde ise papiller kanserde %20 ile %50 arasında değişen multifokal
olma oranları bildirilmiştir.
KLİNİK: Tiroit kanserli olguların büyük bir bölümünde tiroitte tek, ağrısız nodül vardır.
Ancak %20 olguda birden çok nodül saptanır. Papiller kanserli olguların küçük bir bölümü
servikal lenfadenopati ile karşımıza çıkar, ancak genellikle klinik inceleme ve görüntüleme
yöntemleri ile tiroitte nodül saptanır. Çok az olgunun ilk belirtisi uzak metastazdır. Papiller
kanserde uzak metastazların çoğu akciğere olmakta(%5) ve genellikle geç dönemlerde ortaya
çıkmaktadır. Tiroidit belirtileriyle başvuran hastalar arasında tiroit kanseri alan olgularda
tanımlanmıştır.
Tanı sırasında primer papiller kanserlerin büyüklüğü klinik okült tümörlerden, trakea ve
özefagusta belirgin itilme yapan dev boyun kitlelerine kadar değişebilir. Çoğunlukla 1-4 cm çaplı
bir intratiroidal tümör saptanır ve tiroit dışı yayılma yoktur. Tanı sırasında % 5 olguda ses
kısıklığı olduğu bildirilmektedir(46). Ancak tiroit kanserleri birçok başka kanser gibi giderek
daha erken yakalanmaktadır ve tiroit dışı yayılma günümüzde daha az görülmektedir.
Çocuklarda papiller tiroit kanseri tanısı konduğunda %90 servikal lenf düğümü, %20
akciğer metastazı bulunmaktadır(47).
EVRELEME: Papiller tiroit kanserlerinde riskin belirlenmesini amaçlayan ilk prognostik
sistem ‘AMES’ sınıflaması olup Lahey Klinikte Cady ve ark. tarafından geliştirilmiştir(AMES=Age,
Metastasiz, Extension, Size).
AMES’i, ‘Mayo Klinik’ tarafından 1987’de geliştirilen AGES izlemiştir(AGES=Age, Grade,
Extension,Size).AMES’den farklı olarak bu sınıflamada metastaz yerine histolojik grade dahil
edilmiştir.
Daha sonra AGES’i Paseika ve ark. tek başlarına anlamlı bir risk faktörü olduğun
gösterdikleri nükleer DNA içeriğinin bu sisteme eklenmesi ile ‘DAMES’ biçiminde uygulanması
önermişlerdir(48).
Mayo Klinikj tarafından önerilen papiller kanserler üzerine prognostik sitemde ise grade ve
DNA ploidisi dışarıda bırakılmıştır(MACİS).Bunun dışında De-groot-Kaplan sınıflaması ve TNM
sınıflaması da kullanılmaktadır.
TNM sınıflaması aşağıda yapılan tabloda özetlenmiştir. Tüm evrelendirmelerde 10 yıllık
sağkalım oranları Evre I için %95,Evre II için %50-95, Evre III için %15-50 ve Evre IV için %15’dir.
35
PRİMER TÜMÖR(T)
Tx Primer tümör değerlendirilemiyor
T0 Primer tümör bulgusu yok
T1 Tümör tiroit içinde ve çapı 1 cm’den küçük
T2 Tümör tiroit içinde ve çapı 1-4 cm
T3 Tümör tiroit içinde ve çapı 4cm’den büyük
T4 Tümör tiroit kapsülü dışına invaze
LENF NODU(N)
Nx Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor
N0 Bölgesel lenf düğümlerine metastaz yok
N1 Bölgesel lenf düğümlerine metastaz var
N1a Aynı taraf servikal lenf düğümlerine metastaz var
N1b Mediastinal, bilateral veya karşı servikalde metastaz
UZAK METASTAZ(M)
Mx Uzak metastaz değerlendirilemiyor
M0 Uzak metastaz yok
M1 Uzak metastaz var
EVRELEME
Papiller ve folliküler kanserler için
45 yaş altında
Evre I
herhangi bir T ve N,M0
Evre II
herhangi bir T ve N,M1
45 yaş üzerinde
Evre I
T1,N0,M0
Evre II
T2,N0,M0
T3,N0,M0
Evre III
T4,N0,M0
T,N1,M0
Evre IV
T,N,M1
Medüller kanser için
Evre I
Evre II
Evre III
Evre IV
T1,N0,M0
T2,N0,M0
T3,N0,M0
T4,N0,M0
T,N1,M0
T,N,M1
İndiferansiye tiroit kanseri için
Tüm olgular Evre IV
Tablo 4:AJCC(American Joint Comittee on Cancer) Evrelemesi(Tüm tiroit kanserler için)
36
TEDAVİ: Papiller tiroit kanseri tedavisinin temel taşı cerrahi rezeksiyon ve ideal ameliyat
total tiroidektomidir. Ancak total tiroidektomi morbitesinin yüksek ve papiller kanserin
prognozunun çok iyi olduğunu ileri sürerek daha sınırlı rezeksiyonların yapılabileceğini öne
sürenler de olmuştur. Bu konuda konsensus kabul edilebilecek en sınırlı ameliyatın tümör
tarafına total lobektomi ve istmusektomi (istmektomi) olduğudur(47).
Papiller tiroit kanseri tedavisinde total tiroidektomi yapılmasının yararları vardır. Patoloji
başlığı altında ayrıntılı olarak anlatıldığı gibi bu tümörler yüksek oranda multifokaldir. Tüm tiroit
içi yayılma odaklarının kontrol edilebilmesi için total tiroidektomi yapılması gerekmektedir.
Bunla birlikte radyoaktif iyotla tüm vücut taraması yapılabilmesi, bu yolla uzak metastazların
saptanabilmesi için tirosit kitlesinin mümkün olabildiğince küçültülmesi gerekmektedir.
Radyoaktif iyot tedavisinin olabildiğince düşük dozda gerçekleştirilebilmesi için iyot tutan tirosit
kitlesinin az olması gerekmektedir. Aynı zamanda hasta izlenmesinde tiroglobulinin bir belirteç
olarak değer kazanabilmesi için tüm tiroit dokusunun ablasyonu yapılmalıdır. Bu da total veya
totale yakın tiroidektomi ve gerekiyorsa adjuvant radyoaktif iyot tedavisi ile gerçekleştirilebilir.
Geride bırakılabilecek mikroskopik papiller kanser odaklarından indifferansiye kanser gelişme
riski ortadan kalkar.
Sayılan olumlu yanlarına karşın bazı cerrahlar klinik olarak tek taraflı olan papiller
kanserlerde lobektomi ve istmektomiyi önermektedir. Bu girişimde karşı yandaki rekürren
laringeal sinir ve paratiroitlerin zarar görme riski yoktur. Bu nedenle özellikle tiroit cerrahisinde
deneyimli olmayan cerrahların bu yöntemi uygulamaları önerilmektedir. Ancak iyi prognostik
gruptaki hastalarda bile tek yanlı lobektomiden sonra, 25 yıla varan izlemelrede rekürrensler
görülebilmektedir. Bu olgularda yaklaşık % 7 oranında lokal rekürrens gelişmekte ve bunların
yarısı da hastalık nedeniyle kaybedilmektedir.
Total tiroidektomiye karşı olanlar bile bazı koşullarda bu ameliyatın mutlaka yapılması
gerektiğini kabul ederler. Radyasyona bağlı tirot kanserlerinde multifokal olma oranının
yüksekliği, çocuklarda ise buna ek olarak yüksek metastaz oranı nedeniyle total veya totale
yakın tiroidektominin gerektiği genel olarak kabul edilmektedir. Çocuklardaki papiller
kanserlerde rutin olarak bölgesel ya da modifiye radikal boyun disseksiyonu önerilmektedir.
Papiller kanserler için önemli kötü bir prognostik faktör olan tiroit kapsülüne invazyon varlığında
da adjuvant radyoaktif iyot tedavisinin uygulanabilmesi için total tiroidektomi gereklidir(47).
Papiller kanserin cerrahi tedavisi konusunda tartışmaların sürmesinin nedeni, çok yavaş
seyirli olan bu tümörde farklı tedavi gruplarının karşılaştırıldığı prospektif çalışmaların
yapılamamasıdır. Ancak uzun süreli izleme sonuçlarının bildirildiği tüm retrospektif
araştırmalarda total tiroidektomi yapılan olgularda rekürrens ve mortalite oranları daha düşük
bulunmuştur(47).
Tiroit kanserlerinde total tiroidektomi yapılmasının birçok yararı mevcuttur .Bunlar;
*Çernobil kazasından sonra tespit edilen tiroit kanserlerinin çoğu başta tiroit papiller
kanserler olmak üzere multifokaldir. Bu nedenle tüm tiroit içi yayılma odaklarının kontrol
edilebilmesi için total tiroidektomi yapılması gerekmektedir.
*Radyoaktif iyotla tüm vücut taraması yapılabilmesi, bu yolla uzak metastazların
saptanabilmesi için tirosit kitlesinin olabildiğince küçültülmesi gerekmektedir.
*Radyoaktif iyot tedavisinin olabildiğince düşük dozla gerçekleştirilebilmesi için iyot tutan
tirosit kitlesinin az olması gerekmektedir.
*Hasta izlenmesinde tiroglobulinin bir belirteç olarak değer kazanabilmesi için tüm tiroit
dokusunun ablasyonu yapılmalıdır. Bu da total ya da totale yakın tiroidektomi ve gerekiyorsa
adjuvant radyoaktif iyot tedavisi ile gerçekleştirilebilir.
*Geride bırakılacak mikroskopik papiller kanser odaklarından İndifferansiye kanser
gelişme riski ortadan kalkar.
37
Sonuç olarak, papiller tiroit kanserinin cerrahi tedavisinde total tiroidektominin ideal ameliyat
olduğu söylenebilir. Ancak bugün için tartışmaya değer olan konu boyun disseksiyonu
endikasyonları ve yapılacak diseksiyonun genişliğidir. Diferansiye tiroit kanserlerinin servikal lenf
düğümlerine yaptıkları metastazlarının prognostik önemi tartışmalı olduğu gibi, bunların
diseksiyonunun gerekliliği konusunda da tartışmalar sürmektedir. Tüm papiller tiroit kanserlerine
lenf diseksiyonu yapılması önerilmiş, ancak kabul görmemiştir. Ancak papiller ve medüller tiroit
kanserlerinde tümörün bulunduğu taraftaki santral lenfatik grubun (prelarengeal, pretiroidal,
pretrakeal, paratrakeal) metastaz yokken bile çıkarılması önerilmektedir. Çünkü bu bölgeler de daha
sonra metastaz çıkması, reoperasyonun daha zor olmasına ve komplikasyonların daha çok
çıkmasına neden olur.
Lateral servikal diseksiyon, ya da 2-5. düzey boyun diseksiyonu ise yalnızca bu alan metastaz
saptanırsa yapılmalıdır. Tiroit kanserlerinde bu alanın diseksiyonu radikal değil, internal juguler ven,
spinal aksesuar sinir ve sternokleidomastoid kasın korunduğu modifiye radikal diseksiyon
biçiminde yapılmalıdır. Diğer taraftan bazı cerrahlar, papiller kanserlerin metastazlarının lenf düğümü
kapsülünü çoğu zaman aşmadığı için en-blok diseksiyon yerine, yalnızca metastatik olduğu
düşünülen lenf düğümlerin çıkarılması yeterli bulmaktadır. Ancak bu görüş fazla taraflar
toplayamamıştır.
Papiller kanserin cerrahi tedavisinde tamamlayıcı tiroidektominin yeri ayrıca tartışmalıdır.
Daha önce lobektomiden daha kısıtlı bir girişim yapılmış olan tiroit lobuna ikinci kez yapılan
eksplorasyonda , en deneyimli ellerde bile komplikasyon oranları belirgin biçimde artmaktadır. Bu
nedele özellikle bilateral girişim yapılmış olgularda tamamlayıcı tiroidektomi, ilk ameliyat olarak
yapılan total tiroidektomiden daha riskli bir girişimdir. İnce iğne aspirasyon biopsinin tanıda yaygın
olarak kullanılması ile günümüzde kanser tanısı çoğunlukla ameliyat öncesinde konmaktadır. Ancak,
sitolojik tanı olmadan yapılan ‘frozen section’ incelemeden yanlış tanı alınan veya ancak
histopatolojik incelemede saptanan papiller kanserlerde, bu sorunla karşılaşılmaktadır.
Yeterli girişim yapılmadan sonlandırılan tiroidektomilerden sonra malignite saptandığında,
hangi olgularda tiroidektomi yapılmalıdır? Çapı bir santimetrenin üzerinde olan ve kötü prognoz
grubunda olduğu için radyoaktif iyot tedavisi planlanan hastalarda tamamlayıcı tiroidektomi
yapılmalıdır. Bu şekilde radyoaktif iyot hem daha az dozda, hem de daha etkin bir biçimde
uygulanabilir.
Radyoaktif iyot, diferansiye tiroit kanserinde hem metastazların saptanması, hem de tedavi
için kullanılmaktadır. Papiller tiroit kanseri hücreleri yeterli TSH uyarısı altında I-131 tutar. Ancak
papiller tiroit kanser tedavisinde radyoaktif iyot rutin bir yöntem olmamalıdır. İdeal olan bu tedavinin
yalnızca cerrahi olarak tedavi edilemiyen metastazlarda uygulanmasıdır. Ancak uzun süreli izleme
sonucu bildirilen serilerde, adjuvant radyoaktif iyot tedavisinin uygulandığı olgularda, sağkalım oranı
yüksek ve lokal rekkürens oranı az bulunmuştur.
Tiroidin bilinen en önemli büyüme uyaranı hipofiz tarafından salınan TSH’dır. Dışarıdan tiroit
hormonu verilerek TSH’nın baskılandığı diferansiye tiroit kanseri olgularında rekkürens oranları
daha düşük olmaktadır. TSH baskılanması oral levotiroksin (T4) verilerek yapılır. Amaç hastayı klinik
ve laboratuvar olarak hipertiroidizme sokmayacak en yüksek levotiroksin dozun vererek TSH’yı
olabildiğince baskılamaktadır. Bunun için genellikle 0.2-0.3 mg levotiroksin gereklidir.
Diferansiye tiroit kanserlerinde genel olarak sağkalım oranları yüksektir. Geniş serilerde
papiller kanserler için bildirilen 10 yıllık sağkalım oranları %85-90’dır. Evreleme başlığı altında
anlatılan prognostik faktörler değerlendirildiğinde , iyi risk grubunda bu oran %95’tir.
Papiller kanserde tedavinin sağkalıma etkisi özellikle kötü risk grubunda ve ancak 10 yılı aşan
izlem sürelerinde belirgin hale gelmektedir. Papiller kanserlerde tedavi sonrasında lokal rekkürens
ve uzak metastazların ortalama görülme zamanı 69 aydır(48). Tedavi uygulamaları arasında geniş
cerrahi rezeksiyon, radyoaktif iyot tedavisi ve TSH baskılanmasının sağkalımı olumlu etkilediği
kesindir. Lenfatik diseksiyonların gerek lokal kontrole, gerekse sağkalıma katkısı ise tartışmalıdır.
38
c-FOLLİKÜLER TİROİT KANSERİ
GİRİŞ :Folliküler tiroit karsinomu(FTC), diferansiye tiroit kanserlerinden biri olup follikül
epitelinden köken alır. Tüm tiroit kanserleri arasında papiller tiroit karsinomundan(TPC) sonra
ikinci sıklıkta ve 5-15 gibi bir oranda görülür(49,50). İyot açlığı ülkemizde yaygındır ve FTC iyot
açlığı olan bölgelerde daha sıktır. Buna karşın, papiller tiroit karsinomu bizi serimizde %78.5 gibi
yüksek bir oranı oluşturmuştur. FTC, daha çok kadınlarda, 50 yaşından sonra görülür. Hastaların
çoğu bir tiroit nodülü ile hekime gelirler.
Gerek cerrahlar gerekse endokrinologlar, tiroit hastalıklarında ince iğne aspirasyon
biyopsini (İİAB) sıklıkla kullanmaktadırlar. İİAB’nin sitolog tarafından folliküler neoplazi veya
folliküler adenom olarak bildirilmesi bazı tartışmaları beraberinde getirmektedir. Bugünkü
bilgilere göre sadece sitolojik kriterlere dayanarak folliküler adenom, atipik adenom ve FTC
ayırımı yapmak mümkün değildir. FTC tanısını koyduran kriterler histopatolojiktir. Bu nedenle
İİAB ile folliküler adenom gibi tanılar konduğunda cerrahi tedavi gerekliliği ortaya çıkmaktadır.
Nodülün histopatolojik incelemesinde kapsül ve damar duvar invazyonu yok ise lezyon,
folliküler adenom olarak kabul edilir. Mitoz , belirgin sellüler proliferasyon gibi özellikler FTC
tanısı için yeterli değildir. İİAB’de, folliküler adenom tanısı açısından yalancı pozitiflik oranı
yüksektir. Yani patolog gönderilen numuneye folliküler adenom dediği halde histopatolojik
inceleme, olgunun nodüler koloidal guatr olduğunu göstermiştir. Buna karşın yalancı
negatifliliğin olmaması sevindiricidir. Bugünkü bilgilere göre İİAB’in folliküler neoplazmdaki
duyarlılığı düşüktür. Çünkü FTC’yi gözden kaçırmak mümkündür.
PATOLOJİ: Genellikle tek, unisentrik tümörlerdir. Çapları 2-5 cm arasında değişmekle
beraber 1 cm’den küçük tümörler tüm FTC’lerin %25’ini oluşturur. Tümörün etrafında fibröz bir
kapsül bulunmaktadır. Bu haliyle folliküler adenomdan ayrılması olanaksızdır. Bazen çıplak
gözle tümör kapsülünün ve hatta tiroit kapsülünün tümör tarafından enfiltre olduğu görülür.
Bazen de tümör kapsülüne ait çok fazla kesit, mikroskpik olarak inceledikten sonra lezyon FTC
olduğuna karar verilir. Tümör rengi kirli sarıdan kırmızıya kadar değişir. Kesit yüzünün oldukça
homojen, sıkı ve daha sert olması ile koloidal guatrdan ayrılır. Ancak makroskopi yanıltıcı
olabilir, deneyimli cerrahlar bile kollolid nodülü adenom sanabilir. Genellikle PTC kadar
beyazımsı ve sert olmadığı için PTC’dan ayrılması sorun yaratmaz. PTC, bilindiği gibi sık olarak
multisentriktir. Oysa FTC genellikle unisentriktir.
Mikroskobide, göreli olarak uniform kübik hücrelerin folliküler oluşturduğu gözlenir.
Belirgin atipi, pleomorfizm nekroz ve mitoz gözlenebilir. Normal follikülere göre kolloid miktarı
çok azdır. Eğer mikroskopik olarak az da olsa papiller yapılar, intranükleer inklüzyonlar-Orphan
Annie nükleusu ve psammom cisimleri varsa bu tümör artık tiroit papiller kanserin folliküler
varyantı olarak isimlendirilir. Çünkü klinik olarak hastalığın seyri tamamen papiller tiroit kanseri
gibidir. FTC’nin kliniği ile ilşkisi yoktur.
FTC, follikül yapılarının iyi korunduğu diferansiye bir görünüş sergileyebileceği gibi kötü
diferansiyasyon da gösterebilir.
FTC’li örneklerde damar invazyona saptanmasına rağmen, kapsül invazyonu yok veya çok
az ise minimal invazif FTC’den söz edilir. Minimal invazif FTC’li hastalarda tümör genellikle
küçüktür ve 1-2 cm çapındadır. Yaygın kapsül invazyonu olan olgularda klinik gidişin daha kötü
olduğu ve erken metastazların ortaya çıktığı bilinmektedir. Damar ve kapsül invazyonu yaygın
olarak birlikte olduğu agresif tümörlerde, tümör büyüklüğü genellikle 3-4 cm’den fazladır.
TANI: Hastaların çoğu kadındır.Genellikle 6.dekatta sık görülür. FTC’li hastaların kliniği
folliküler adenomlu hastalara çok benzer. FTC’li hastalar, adenomlarda olduğu gibi genellikle
ötiroittir. Ender olarak, tiroit sintigrafisinde sıcak nodül olarak görülen ve TSH süpresyonuna yol
açan olgular da vardır.
39
FTC’li hastalar klinisyenin karşısına 4 ayrı şekilde gelebilmektedir. Hastanın kliniğe en sık
geliş şekli, palpabl bir tiroit nodülü ve/veya USG ile gösterilebilir dominant bir nodüldür. Nodül
çoğu kere 2-4 cm çapında ve tektir. Hastanın öyküsünde bu nodülün aylar hatta yıllardır var
olduğu öğrenilebilir. Nodül, papiller tiroit kanserine göre çoğu defa daha yumuşaktır. Ancak
palpasyon bulguları ile koloidal guatrdan ve folliküler adenomdan ayırt edilmesi mümküm
değildir. Daha önce belirtildiği gibi nodül sitolojik olarak değerlendirilmelidir. İİAB ile foliküler
adenom ve folliküler neoplazi tanısı konursa cerrahi endikasyon vardır ve hastaya tiroidektomi
yapılır. Operasyon sırasında yapılan frozen-section(FS) deneyimli bir patolog tarafından
incelenirse bazen açık seçik FTC tanısı konur. Cerrah patologdan folliküler adenom ile folliküler
kanser ayırımını beklememelidir.
Bazen multinodüler guatr nedeniyle ameliyat edilen bir hastada, rastlantısal olarak frozensectionda FTC’den şüphelenilir veya parafin blok sonucu FTC olarak gelir.
Hastaların %25 kadarı, hekime geldiklerinde tümör 5cm’den büyük ve çevre dokulara
enfiltredir. Cerrah ilk değerlendirmede FTC ile karşılaştığını bilmeyebilir. Hatta bunun
differansiye bir tiroit kanseri olduğundan da kuşkulanmayablir.
Endokrin cerrahi ile uğraşan cerrahların karşısına çıkan 4.bir grup hasta daha vardır.
Bunlar patolojik femur kırığı, göğüs duvarında kitle gibi nedenlerle başka cerrahi dallarda
ameliyat olurlar ve biopsileri FTC olduğu için endokrin cerrahına gelirler. Bu tür hastaların
tiroidindeki primer odağın klinik olarak belirgin olması şart değildir. Uzak organ metastazları
daha çok kemik, akciğer, beyin, karaciğer gibi organlara olmaktadır.
FTC, hematojen yayılım gösteren bir malignite olduğu için uzak organ metastazı ile gelen
hastalarda boyunda lenf düğümü metastazı olmayabilir. FTC tanısı konduğunda boyun lenf
düğümü metastazının %13 civarında olduğu bildirilmektedir.
FTC, otopsi serilerinde %1 civarında saptanmıştır(51). Bu hastaların hayatları boyunca
tiroit ile ilgili herhangi bir yakınmaları olmadığı belirlenmiştir.
AYIRICI TANI: FTC’nin ayırıcı tanısında en önemli konu, daha önce belirtildiği gibi
tamamen benign bir lezyon olan folliküler adenomun ayırt edilmesidir. Klinik görünümlerinin
benzerliği nedeniyle bu iki lezyon ancak tiroidektomi materyalinin histopatolojik incelemesi
ayrılabilir. Ancak uzak organ metastazı ile gelen olgularda durum farklıdır. Klinik değerlendirme,
USG ve İİAB; folliküler adenom ile kanseri kolay ayıramaz. FTC’lerin bir kısmında görülen çevre
doku invazyonu, lezyonun folliküler adenom olmadığını gösterebilir. Ancak bu özellik FTC için
de kesin tanı koydurucu değildir. Daha önce değinildiği gibi, tiroidektomi sırasında yapılan
frozen-section, çoğu kez folliküler adenomu kanserden ayıramaz.
FTC, Hurtle hücreli kanserlerle de karışır. Hurtle hücreli neoplazmlar İİAB ile tanınabilir.
Aynı zamanda Hurtle hücreli kanserler, FTC’lere oranla daha fazla etraf dokulara enfiltre olma
eğilimindedir. Yine Hurtle hücreli kanserlerde lenf düğümü metastazı daha fazla gözükmektedir.
Büyük ve çevre dokulara enfiltre FTC’lerde, papiller tiroit kanseri ve anaplastik tiroit
kanseri akla gelmelidir. Çünkü anaplastik kanserler, haftalar-aylar içersinde çok çabuk büyür ve
bası semptomlarına neden olurlar.
Medüller tiroit kanserinin(MTC) sporadik formu da bazen FTC ile karışabilir. Bilindiği gibi
MTC’nin herediter formu hemen daima multrisentriktir ve çoğu kez aile öyküsü bilindiğinden
ayırt edilmesi kolaydır. Sporadik MTC, 5-6cm gibi büyük çaplara ulaştıktan sonra hekim
karşısına çıkabilir. Bu tür olgularda palpabl boyun lenf düğümleri ve bunlara metastaz oranının
yüksek olması, ayırt edici tanıda yardımcı olabilir(52,53).
PROGNOSTİK FAKTÖRLER: Bütün olarak ele alındığında FTC’de prognoz papiller tiroit
kanserine göre daha kötüdür. FTC’de kötü prognostik faktörler tanı sırasında uzak organ
metastazı, yaşın elliden fazla olması ve belirgin damar invazyonudur. Bu faktörlerden en çok
birini taşıyan tümörler düşük riskli tümörler olarak kabul edilir. Bu tümörlerde 5 yıllık mortalite %
1, 20 yıllık mortalite ise %14’dür. Oysa bu faktörlerden 2 ve daha çoğunu içeren tümörlerde
(yüksek riskli tümörler) 5 yıllık mortalite %53, 20 yıllık mortalite ise %92’dir.
40
*Uzak organ metastazı
*İleri yaş(>50)
*Cinsiyet
*Belirgin damar invazyonu
*Lenf düğümü metastazı
*Yüksek yümör grade
*Multifokalite
*Büyük tümör(>5cm)
*Anöploidi
*Tiroit kapsülü enfiltrasyonu
*Çevre dokuda enfiltrasyon
Tablo 5:FTC’de kötü prognoza işaret eden risk faktörleri
AMES sistemi göz önüne alındığında FTC’li hastaların%80’nin düşük risk grubunda olması
sevindiricidir. Ender olarak prognostik kriterler açısından olumlu parametrelere sahip olan
tümörler oldukça agresif seyretmektedirler. Bunun nedenleri araştırılmaktadır. Son zamanlarda
birçok çalışmanın konusunu kapsayan ploidi, DNA miktarı, hücresel proliferasyon antijenleri,
onkogen ekspresyonu gibi biyolojik değişkenler henüz pratikte tedavi yöntemi ve prognoz
belirleyicisi olarak kullanılamamaktadır(54).
TEDAVİ: FTC’nin tedavisi cerrahidir. İdeal tedavi total tiroidektomidir. Total tiroidekomi
yapılmasa bile FTC’yi tedavi eden cerrah geride gözle görülebilir tümör dokusu bırakmamak için
tüm bilgi ve becerisini kullanmalıdır. Ender olarak bazı hastalara, lezyon tarafına lobektomi ve
istmektomi gibi oldukça kısıtlı bir cerrahi girişim uygulanabilir. Eğer hasta 35 yaşından küçük,
tümör 1cm’den küçük ve histopatolojik olarak sadece minimal kapsül invazyonu mevcutsa o
zaman bu bahsedilen kısıtlı cerrahi girişim uygulanabilir. Gözle görülür aşikar boyun lenf
düğümü metastazı olan hastalara modifiye boyun diseksiyonu uygulanmalıdır.
Ameliyat sonrası dönemde I-131 ile tümörsüz kalan tiroit dokusunun ablasyonu birçok
olguda uygulanırken postopartif TSH süpresyonu daima uygulanmaktadır.
Radyoaktif iyot tedavisi ya uzak metastazların tedavisi ya da boyunda teorik olarak kalmış
olan mikroskobik odakların ablasyonu amacı ile kullanılır. Hastaların çoğuna I-131 tedavisi
uygulanmaktadır ve bu tedavinin lokal rekürrensi azalttığı ve hayatta kalma süresini uzattığı
bilinmektedir. Ancak minimal invazif FTC’lere I-131 tedavisi uygulamanın yararı
gösterilememiştir. FTC, radyoaktif iyot duyarlılığı açısından PTC’den daha şanslıdır. Buna karşın
radyoaktif iyot tedavisine güvenerek boyunda gözle görülür tümör kitlesi bırakmak ve bunun
ablasyon tedavisi ile yok olacağını düşünmek yanlıştır.
Tiroit uyarıcı hormonun (TSH) diferansiye tiroit tümörlerinde büyütücü, geliştirici
faktörlerden biri olduğu uzun zamandır bilinmektedir. Buradan hareketle özellikle FTC’de total
veya totale yakın tiroidektomi yapıldıktan sonra ömür boyu TSH süpresyonu yapılması
gerekliliği genel kabul görmüştür. TSH süpresyonundan kastedilen hastanın TSH düzeyinin 0.1
mU/ml düzeyinde tutmaktır. Total tiroidektomi yapılmış hastaların çoğunda sabah aç karnına
alınan 150-200 mikrogram T4(Levotiroksin) TSH süpresyonu için yeterli olmaktadır.
Ancak yaşlı hastalarda osteoporoz ve kardiak riskler nedeniyle bu düzeyde TSH
süpresyonunun faydadan çok zarar verebileceği düşünülerek TSH düzeyinin 0.2-0.4 mU/ml’de
tutulmasının yeterli olacağı kabul edilmektedir. Bu hastaların duyarlı TSH(sTSH) ile izlenmeleri
uygundur.
41
FTC’li hastaların ömür boyu izlenmeleri gereklidir. Total ya da totale yakın tiroidektomi
yapılan hastalara periyodik tiroglobulin (Tg) ölçümleri rekürrens olup olmadığını gösterebilen
çok önemli bir testtir. Total tiroidektomi yapıldıktan sonra Tg değerleri genellikle 3-4 ng/ml
civarına düşer. Bölgesel ya da uzak organ metastazı ortaya çıktığında Tg düzeyi 25 ng/ml’nin
üzerine çıkmaktadır. FTC’li hastalarda tiroidektomi yapıldıktan 6-9 ay sonra TSH süpresyonu
kesilmeli, boyun-vücut sintigrafisi yapılmalı ve serum Tg düzeyi ölçülmelidir. Eğer bu
değişkenlerden birisi anormal çıkarsa tekrar radyoaktif iyot tedavisi endikasyonu vardır. Daha
sonraki ilk 5 yıl bu işlem yılda bir kere tekrarlanmalıdır. Boyun USG, boyun-göğüs BT gibi
görüntüleme yöntemleri de metastaz araştırması için kullanılmalıdır.
d-HÜRTLE HÜCERLİ TİROİT KARSİNOMU
GİRİŞ: Hürtle hücreli karsinom (HCC) bütün iyi diferansiye epitelyal tiroit karsinomlarının
%0.4 ile %10’unu oluşturur(55,56,57,58). Görülme sıklığının az ve sınıflandırılmasının yetersiz
oluşu nedeniyle, uzun zamanlar ancak hastalığın doğal seyri, tanısı ve tedavisi tartışılmıştır.
Bununla beraber son 30 yılda İngiliz literatüründe HCC’lerin klinik davranış ve histopatolojisine
ait elde edilen deneyimler, bu neoplazmların davranışalrını ve sınıflandırılmalarını, hastaların
bakım ve tedavilerini anlamaya yardımcı olmuştur. HCC’nin kendine özgü klinikopatolojik
özellikleri vardır ve HCC’li hastalara uygulanacak cerrahi tedavi özel bir ilgi gerektirir.
PATOLOJİ: Hürtle hücreleri, genellikle büyük, poliglonal ve granüler sitoplazmalı
eosinofilik hücrelerdir. Bu hücrelerin pleomorfik, hiperkromatik nukleusları ve bol mitokondrileri
vardır. HCC’de, benign Hürtle neoplazmlarına göre daha çok kolumnar ve uzun küboidal
hücreler vardır. HCC’nin büyüme şekli genellikle trabeküler ya da solit yapıda olup, folliküler ve
papiller şekilde de olabilir. Makroskopik kesitte, HCC sıklıkla homogen, esmer, sert görünümde
olup bazen nekrotik odaklar içerir. Olguların %50’sinde HCC bilateraldir. Baş ve boyun bölgesine
radyasyon öyküsü olan hastalara HCC’nin multifokal olarak görülmesi daha sıktır. HCC çapı
genellikle 4-5 cm’dir, ancak çapı 0.2 cm’den 12 cm’ye kadar da olabilir.
Bazı araştırmacıların Hürtle hücrelerinin parafolliküler kaynaklı olduğunu ileri sürmesine
karşın, birçok kanıt bunların folliküler kaynaklı olduğuna işaret eder. Histolojik incelemede,
folliküler hücrelerden Hürtle hücrelerine geçiş olduğunu gösterir. Aynı zamanda Hürtle
hücrelerinde TSH reseptör-adenialt siklaz sistemi tam olarak vardır. Hürtle hücre değişimleri
enflamatuar tiroit hastalıklarında da görülür. İmmünokimyasal yöntemler açısından bu hücreler
tiroglobulin için pozitif, kalsitonin için negatiftir ve genellikle tiroglobulin salgılarlar. Kronik
lenfositik tiroditi olan hipotiroidili hastalarda, Hürtle hücreleri ile döşeli folliküler vardır. Bu
nedenlerden dolayı WHO, HCC’yi folliküler ya da papiller tiroit karsinomlarının oksifilik varyantı
olarak sınıflandırmıştır.
HCC’nin folliküler kanser gibi sınıflandırılmaması için çok fazla veri mevcuttur. HCC’ler
folliküler tiroit kanserlerine göre çok daha fazla oranda onkogen ekspresyonuna sahiptir. Yine
HCC’li hastalarda daha fazla lenf düğümü tutulumu ve metastaz ortaya çıkar. HCC’lerin yaklaşık
%10’u, folliküler tiroit kanserlerinin ise yaklaşık %80’i radyoaktif iyot tutar.
Daha öncede değinildiği gibi, HCC’ler ender olarak gerçek papiller görünüm sergileyebilir.
Dolayısıyla bunlar, papiller karsinomun oksifilik varyantı ya da Hürtle hücreli papiller tiroit
kanseri olarak adlandırılır(59-64). Hürtle hücreli papiller tiroit karsinomunun davranışı tipik
papiller tiroit kanserinden farklı olup olmadığı tartışmalıdır. Herrera ve ark. Hürtle hücreli
papiller karsinom varyantı olan hastaların, tipik papiller karsinomu olan hastalara göre ilk tanı
sırasında daha az servikal lenf düğümü metastazına ve daha fazla non diploid hücrelere sahip
olduğunu gösterdiler. Bu gözleme karşın, bu çalışmada papiller tiroit kanserinin Hürtle hücreli
varyantlarında, 10 yıllık rekürrens oranı ve mortalitenin daha fazla olduğu saptanmıştır. Genel
olarak, bu konunun uzmanları HCC’nin farklı bir diferansiye tiroit kanseri olduğunu ve papiller
42
veya folliküler tiroit karsinomlarından biraz daha fazla agresif karaktere sahip olduğunu kabul
ederler.
Hürtle hücreleri adalar şeklinde, Hashimoto tiroiditi, Graves hastalığı veya multinodüler
guatrla beraber olabileceği gibi, benign ya da malign enkapsüle neoplazmlar şeklinde de olabilir.
HCC’li olguların yaklaşık üçte birinde papiller karsinom ve non malign tiroit lezyonları birlikte
olabilir. Hurtle hücreli neoplazm denebilmesi için, neoplazmın enkapsüle olması ve tümör hücre
popülasyonunun %75’inden fazlasını Hurtle hücrelerinin oluşturması gereklidir. Tiroidit, Graves
hastalığı veya multinodüler guatrlı tiroit dokusunda Hurtle hücrelerinin bulunması, eğer kapsül
yok ise gerçek neoplazm olmadığı, sadece Hurtle hücreye değişim olduğu gösterir.
HCC, Hurtle hücre neoplazmalarının %5 ile %69’unu oluşturur (55,65-69). İnsidansın geniş
bir yelpazede olmasının nedeni çeşitli merkezlerin farklı patolojik kriterleri kullanmasına bağlıdır.
HCC’yi saptayan en güvenilir kriterler tam kat kapsüler invazyon, damar invazyonu, yandaş
yapılara makroskopik invazyon, lenf düğümü veya uzak metastazların varlığıdır.
KLİNİK ÖZELLİKLER: HCC’li hastaların %90’nından fazlası tiroitte kitle ile hekime gelir
(55,58,70). Çok az hastada disfaji, ses bozukluğu gibi lokal semptomlar olabilir. İlerlemiş HCC’li
hastalarda seyrek olarak santral hava yolu veya özefagusta obstrüksiyon olabilir. HCC, daha çok
50-70 yaşları arasında görülür. Kadınlarda daha sık görülmektedir.
Hastaların ortalama %25’inde, ilk gelişte servikal yada mediastinal lenf bezi metastazı
saptanır. %5 hastada ise uzak metastaza ait klinik belirtiler vardır. Uzak metastazlar en çok
akciğer yada kemiğe olup, karaciğer, adrenal bez, santral sinir sistemi, göz ve ince
bağırsaklarda da saptanabilir(71-73). HCC’li hastaların yaklaşık %34’ünde uzak metastaz ortaya
çıkmaktadır. Bu oran, diğer iyi differansiye tiroit kanserlerinden oldukça yüksektir. Tiroit papiller
kanseri gibi diğer tiroit neoplazmları ile beraber görülebilir. Özellikle bu durum boyuna
radyasyon alan hastalarda daha fazla görülmektedir.
TANI: İnce iğne aspirasyonu(İİA) tanısal amaçlı gereksinimi büyük ölçüde azaltmıştır.
Deneyimli ellerde, İİA’da yanlış hedefi örnekleme, yetersiz örnek alma ve havada kurutulmasına
bağlı artefakt oluşumu önlenebilir. İİA yaymasında iri nükleus, belirgin nükleer plemorfizm
bulunması, makrofaj, lenfosit ve plazma hücrelerinin olmaması veya çok az görülmesi Hurtle
hücreli neoplazmları, Hurtle hücreli değişikliklerinden ayırt edebilir(74-77). Bununla beraber,
folliküler tiroit karsinomunda olduğu gibi HCC tanısı sıklıkla İİAB ile konamaz.
‘Frozen section’ ile HCC’lerin çoğunun adenomdan ayırt edilmesi bugün için bile
patologlar için çok zor yada imkansızdır. Lenf düğümü metastazı veya mikroskopik invazyonu
olmayan hastalarda, HCC’nin tanısı histolojik kesitler incelenmeden konamaz.
HCC’li hastalarda preoperatif dönemde serum tiroglobulin düzeyleri ölçülmelidir. Özellikle
HCC metastazı olan hastalarda bu düzey yüksektir ve total tiroidektomiden sonra rekürrensin
belirlenmesinde oldukça duyarlıdır.
HCC’lerin çoğu I-131’i tutmaz, ayrıca benign ve malign Hürtle hücreli neoplazmalar
arasında tutulum açısından fark yoktur. Dolayısıyla preoperatif tiroit sintigrafisi yapılması
ekonomik açıdan yük getirecektir. Lokal invazyon beklenen veya lokal obstrüktif semptomları
olan HCC’li hastalarda boyun ve/veya göğüs için MR veya tomografi yapılması hastalığın
yaygınlığı ve cerrahi rezeksiyonun sınırları için yol gösterici olabilir.
TEDAVİ:HCC’li hastalarda etkin ve kesin tedavi Hürtle hücreli neoplazmın cerrahi
rezeksiyonla çıkarılmasıdır. Kemoterapi, eksternal radyasyon ve radyoaktif iyot hastaların
çoğunda etkisiz veya çok az bir etkiye sahiptir. İlk ameliyatta HCC saptanan hastalara, total veya
totale yakın tiroidektomi ile beraber ipsilateral santral boyun diseksiyonu yapılmasını
önerilmektedir. Bu yaklaşımın mantığı HCC’li hastalarda tümörün %30 oranda multifokal olması
ve %50’sinde ise gene tümörün bilateral olmasıdır(55,66,69,78-81) . Yine, postoperatif dönemde
HCC’nin geride kalıp kalmadığını yada rekürrens gelişip gelişmediğini serum tiroglobulin
düzeyleri ile izlemek mümkündür. Radyoaktif iyot sintigrafisi bu konuda çok az yardımcıdır.
Diğer cerrahlar santral boyun diseksiyonu eklemeksizin total tiroidektominin yapılmasını
43
savunmaktadır. Ancak, yaklaşık %30 oranında lenf düğümü metastazı olması ve HCC’nin doğal
agresif seyri nedeniyle, ipsilateral santral boyun diseksiyonu yapılmasının daha uygun olacağı
düşünülmektedir.
Frozen section ile Hürtle hücreli neoplazm tanısı konan hastaların cerrahi tedavisinde de
tartışmalar vardır. Bu durumda, lenf düğümü metastazı olup olmadığına bakıyoruz. Bir çok
hastada lobektomi ya da istmektomi yapılmaktadır. Eğer, histopatolojik kesitlerde HCC tanısı
konursa tamamlayıcı tiroidektomi önerilir. Bazı cerrahlar, 2 cm’den büyük tümörü olan ve
hikayesinde boyuna radyasyon uygulanımı olan hastalara total tiroidektomi önermektedirler.
Ameliyat sırasında makroskopik anomali olmayan lob yerinde bırakılabilir. HCC’li hastaların
sadece %9’unda tiroit sintigrafisinde ılık veya sıcak nodül saptanmasına karşın, cerrahi
rezeksiyondan 3-4 ay sonra radyoaktif iyotla sintigrafi yapılmasını öneriyoruz. Böylece, olası
reziduel, normal yada neoplastik tiroit dokusunun cerrahi ablasyonu sağlanabilir.
Kemik metastazı olan hastalarda, eksternal radyasyon ancak palyasyon amacıyla
verilebilir, ancak yaşam süreine herhangi bir katkısı bulunmamaktadır. Yaygın olarak kullanılan
kemoterapötikler adriamisin, bleomisin ve cis-platindir. Adriamisin monoterapisi en iyi olanıdır.
Her şeye rağmen kemoterapi en iyi koşullarda palyatif etkiye sahip olup yaşam süresini uzattığı
bildirilmemiştir.
e-MEDÜLLER TİROİT KARSİNOMU
GİRİŞ: Medüller tiroit karsinomu(MTC), parafolliküler C hücrelerinin malign lezyonu olup
tüm tiroit malignitelerinin yaklaşık %10’unu oluşturur. İlk defa 1959 yılında solit, nonfolliküler
yapıda ve stromasında amiloid bulunan ve sıklıkla lenf düğümlerine metastaz yapan tiroit
kanseri olarak tanımlanmıştır. Herediter ve sporadik olmak üzere 2 klinik tablo oluşturur.
Herediter formu, multipl endokrin neoplazi tip 2 sendromunun(MEN-2) bir parçasıdır ve adrenal
medullası ve paratiroit neoplazisini de kapsar veya non-MEN formu ailevi olabilir(Ailevi non-MEN
medüller tiroit karsinomu;FMCT). Malignitenin herediter formundaki moleküler anomalileri
anlamada önemli gelişmeler kaydedilmiştir. Bu ilerlemeler klinisyenlerin hastalığın herediter
formuna diagnostik yaklaşımlarını arttırmıştır. Aynı zamanda bu gelişmeler sporadik MTC’nin
neoplastik transformasyon mekanizmasını aydınlatmasına olanak sağlayabilecektir.
ANATOMİ VE HİSTOLOJİ:Parafolliküler veya C hücreleri intrauterin yaşamda nöral
krestten ayrılarak tiroide yerleşirler. C hücreleri, polipeptid hormonlar(kalsitonin ve kalsitonine
bağlı peptid) ve dekarboksilat biyojenik aminler üreten bir nöroendokrin hücre grubuna aittir. C
hücreleri tiroit hormonu üretmeme özellikleri veya tiroit uyarıcı hormon (TSH) gibi düzenleyici
faktörlere yanıt vermemeleri ile tiroitin folliküler hücrelerinden ayrılırlar. Parafolliküler hücreler
ile folliküler hücrelerin birbirlerine olan yakınlıklarına rağmen bu iki tür hücre arasında hormonal
veya hücresel etkileşimleri gösteren çok az kanıt vardır. Klinik olarak C hücrelerinin tiroitteki
tipik dağılımları önemlidir. C hücrelerinin büyük çoğunluğu her iki tiroit lobunun üst üçte bir ile
alt üçte ikisini birleştiren kesimde bulunurlar. Bu dağılım şekli herediter MTC ‘lerin karakteristik
yerleşimlerini açıklar.
Sporadik MTC’ler yavaş büyüyen tebeşir beyazına yakın renkte lezyonlar veya daha hızlı
büyüyen kırmızımsı lezyonlar olarak görülebilir. Sporadik terimi, tiroit içersinde herhangi bir
yerleşimde bulunabilecek tek bir karsinom odağını ifade eder ve aynı zamanda sporadik MTC’ye
C hücre hiperplazisinin eşlik edebileceğini gösteren bulgular da vardır. Histolojik özellikler
endokrin tipi tümörlerde sıkça görülen ağsı pattern içersinde bulunan iğsi veya yuvarlak hücre
katlarını içerir. Karakteristik olarak kalsitonin gen ürünlerinden kaynaklandığına inanılan amiloid
içerirler. MTC sıklıkla anaplastik karsinom, Hürtle hücreli tümör ve papiller karsinom ile
karışabilir. Karar verilemiyen olgularda, kalsitonin için pozitif immünohistokimyasal boyama
tanıyı doğrulayabilir. Boynun santral, ve lateral lenf düğümlerine veya daha uzak olarak akciğer,
karaciğer ve kemiğe metastaz yapabilirler.
44
Herediter MTC karakteristik olarak bilateral şekilde tiroitin üst üçte biri ve alt üçte ikisinin
birleştiği yerde görülür. Tam gelişmiş bir herediter MTC’nin histolojik özellikleri sporadik MTC
‘nin özelliklerinden önemli bir farklılık göstermez. Ancak herediter MTC sıklıkla multifokaldir.
Ayrıca primer tümörden uzak kesimlerde, C hücre hiperplazisi içeren alanlara sıklıkla rastlanır.
MEN-2 sendromu olan hastanın tiroidinde gözlenen ilk anomali C hücre hiperplazisidir. C hücre
hiperplazisinin geliştiği yaş aynı aile içinde ve aileler arasında değişikler gösterebilirler. MEN
-2A’da en erken C hücre hiperplazisi 3 yaşında bildirilmiştir ve MEN-2B sendromlu çocuklarda
ise bu lezyon doğumdan itibaren vardır. Bu histolojik yapı mikroskopik MTC’ye doğru gelişir.
Hangi biyolojik gelişim evresinde metastaz oluştuğu belirli değildir. Ancak mikroskopik MTC’de
metastaz olabileceğini de göz önünde bulundurmak gerekir. Hiperplaziden mikroskopik
karsinoma geçiş için gerekli süre , büyük olasıkla 5-10 yıl arasında değişmektedir.
ÖZELLİK
SPORADİK MTC
HEREDİTER MTC
*YAŞ ----------------------------------Yaşlı---------------------------------------Genç
*TANI----------------------------------Palpe edilen nodül--------------------Genetik tarama ile
yada metastaz ile
preklinik dönemde
*TİROİT TUTULUMU-------------Unilateral----------------------------------Bilateral
*C HÜCRE HİPERPLAZİSİ------Yok------------------------------------------Var
*EŞLİK EDEN------------------------Yok-------------------------------------------Feokromasitoma
ENDOKRİNOPATİ
Mukozal nöroma
Hiperparatiroidizm
Tablo 6:Sporadik ve Herediter Medüller Tiroit Kanserinin Ayırıcı Özellikleri
KLİNİK: Sporadik MTC’nin en sık klinik bulgusu, rutin incelemelerde rastlantısal olarak
bulunan tek bir nodül yada tiroit kitlesidir. Papiller yada folliküler tiroit karsinomunun
bulgularından farklı değildir. Hastaların yarısında servikal veya mediastinal lenf düğümlerine
metastaz vardır ve tanı anında palpabl lenf düğümleri bulunabilir. Akciğer, karaciğer, kemik ve
adrenal gibi uzak metastazlar ise hastalık ilerleyince ortaya çıkar. Geç belirtiler; trakeaya
fiksasyon, laringeal sinirin hasarına bağlı olarak ses kısıklığı ve trakeal obstrüksiyon sonucu
gelişen dispnedir. Disfaji, dispne, ses kısıklığı ve stridor lokal invazif tümörün varlığını gösterir.
Sporadik MTC’lerin çoğu dördüncü ve beşinci dekadda ortaya çıkar, erkek-kadın oranı 1.4:1’dir.
Sporadik MTC’dde ortalama yaş, herediter MTC’da gözlenenden 1-1.5 dekad daha ileridir(82).
Diyare, MTC’nin hormonlara bağlı klinik özelliklerinden en belirgin olanıdır. Yaygın
tümörlü hastalarda ağır diyare oldukça sıktır ve yaklaşık %30 oranında rastlanır(83). Diyareye
neden olan hümöral faktör belirlenememiştir. Ancak prostaglandinler,
5hidroksitriptamin, kininler, kalsitonin, ‘Calcitonin-gene-related peptide’ ve vazoaktif intestinal
polipeptidler sorumlu olabilir. Kodein ve loperamid diyareyi kontrol etmekde yararlıdır. Cushing
sendromu, MTC’nin hormonal etkilerine bağlı olarak gelişebilen seyrek bir komplikasyonudur.
Ektopik adrenokortikotropik hormon (ACTH) üretimi kortikotropik salıcı hormon(CRH) yapımı ve
aynı tümörden ACTH ve CRH’nın kombine salınması sonucu oluşur. CRH salınmasını uyaran
bombesin de buna katkıda bulunabilir. Medüller tiroit karsinomunun çıkarılması, Cushing
sendromunun gerilemesine yol açsa da adrenalektomi yada glikokortikoid sentez inhibitörleri ile
tedavi de gerekebilir. MTC’li hastalarda Cushing sendromu tedavisini değerlendirmek önemlidir.
45
Akciğer kanserine bağlı oluşan Cushing sendromunun aksine MTC’li hastaların yaşam süreleri
daha uzun ve yaşam kaliteleri daha iyidir.
Önemli tümör kitlesi olan hastalarda depresyon seyrek değildir. Depresyonun MTC’ye özel
mi, yoksa genel kanser sendromunun bir parçasımı olduğunu belirlemek zordur. Sınırlı klinik
deneyimler, bu hastaların trisiklik antidepresanlar ile tedaviye yanıt verebileceğini
göstermektedir. Akut olarak kalsitonin verilen bireylerde akut etkiler ortaya çıkar. MTC’li
hastalarda yoğun miktarlarda kalsitonin yapılması ve salınmasına karşın, kalsitonin hedef
organlardan kemik ve böbrekler üzerinde klinik biyolojik etkisi olmadığı görülmektedir.
İnce iğne aspirasyon biyopsisinin uygulamaya girişi ile tiroit nodülünün değerlendirilmesi
günümüzde giderek kolaylaşmıştır. Fizik incelemede bir nodül saptandığında, başka nodüllerin
varlığını ve nodülün kalsifiye olup olmadığını belirlemek için tiroit sintigrafisi yapılabilir. Palpabl
MTC, ultrasonografide genellikle hipoekojen, sintigrafide ise radyoaktif madde tutmaması
nedeniyle hemen her zaman soğuk nodül olarak karşımıza çıkar. Soğuk veya hipoekojen
nodülün ince iğne ile aspirasyonu ve deneyimli ellerde yapılan sitolojik incelemelerde önemli
bir adımdır. Özellikle çoğu sporadik MTC olgusunda kalsitonin için yapılan
immünohistokimyasal boyama, doğru tanı konmasını sağlar.
Sporadik MTC’da kalsitonin düzeylerinin ölçülmesinin iki ana nedeni vardır. Birincisi,
serum kalsitonin düzeyi sitolojinin MTC olduğunu ileri sürdüğü ancak kesin tanıyı koyamadığı
olgularda tanıyı kesinleştirir. Palpabl tiroit tümörü varlığında, bazal kalsitonin konsantrasyonu
çoğunlukla 1000pg/L’den fazladır. Tümör büyüklüğü ve bazal kalsitonin konsantrasyonu
arasında pozitif bir korelasyon vardır. İkincisi, cerrahi öncesi bazal kalsitonin düzeyini saptamak
ve pentagastrin uyarı testini yapmak, postoperatif dönemde cerrahinin yeterliliğini, lokal
rekürrensi veya metastazları değerlendirmek açısından önemlidir.
Herediter MTC’larda MEN-2A, ilk olarak yaklaşık 30 yıl önce klinik bir sendrom olarak
tanımlanmıştır. Bunu izleyen yıllarda, otozomal dominant geçen bu genetik sendromun bir çok
klinik özelliği tanımlanabilmiştir. MEN-2A sendromunu medüller tiroit karsinomu(%90), unilateral
veya bilateral feokromasitoma (%50) ve hiperparatiroidizm (%10-20) oluşturur. Kalsitonin için
özel immün analizlerin geliştirilmesi ve MTC’nin bu peptidi yüksek miktarlarda üretmesi,
MTC’nin klinik olarak belli olmadan önce veya tek anomalinin C hücre hiperplazisi olduğu
evrede saptanabilmesini sağlamıştır. Pentagastrin veya kombine kalsiyum-pentagastrin testi
hastalığı erken evrede yakalama olasılığını dahada arttırmıştır. Çeşitli araştırmalar sonucunda
premalign veya erken malign hastalığın belirlenebildiği görülmüştür (84-86).
Herediter MTC’larda MEN-2B 1966’da medüller tiroit karsinomu, feokromasitoma ve
ganlionöromatösizi içeren klinik bir sendrom olarak tanımlanmıştır. MEN-2B sendromu dil ve
subkonjoktival alanlarda mukozal nöromaların varlığı, dudak kalınlaşması, marfanoid görünüm,
ince ekstremiteler, değişmiş üst alt beden oranı ve gastrointestinal kanal boyunca
ganglionöromatosiz ile karakterizedir. Hiperparatiroidizm hemen hiç gözükmez. Bu sendromda
görülen en sık belirtiler, gastrointestinal kolik veya obstrüksiyon ile abdominal kramp veya
diyaredir. MEN-2B sendromundan, MEN-2A’da saptanan mutasyondan farklı olarak mutasyona
uğramış ret protoonkogeni sorumludur.
MEN-2B ile ilşkili MTC, MEN-2A sendromundaki MTC’den farklı olarak daha agresif
seyretmektedir. Metastaz genelde erken olur ve primer cerrahi esnasında tümör boyundan uzağa
yayılmıştır. MEN-2A’daki MTC’de bulunan bilateral ve multrisentrik histolojik değişiklikler MEN2B’deki MTC’de de gözlenir. Hızlı büyüyen tümörlerde tümör içinde daha az amiloid birikimi
olabilir.MEN-2B’li kişilerin
yaklaşık olarak yarısında feokromasitoma bulunur.
Feokromasitomalar bilateral, multrisentrik olup MEN-2A ‘da görülenle ortak birçok özellik
taşır.MEN-2B’de malign feokromasitoma seyrektir ama yüksek bilateralite insidansı bazı
klinisyenleri bilateral adrenelektomiye yöneltmiştir.
TEDAVİ :Sporadik MTC için kesin tedavi cerrahidir. Çeşitli çalışmalar MTC’li hastalarda yaşam
süresinin ilk cerrahi girişimin yeterliliğine bağlı olduğunu göstermiştir. Belirgin sporadik
46
hastalık için total tiroidektomi önerilir. Deneyimli bir cerrah tarafından total tiroidektomi ile
beraber santral boyun lenfatik diseksiyonu primer cerrahi işlem olarak gereklidir. Histolojik
değerlendirme yapmadan bilateral hastalık olmadığını söylemek çok zordur ve sporadik
hastalıkta tümörün intratiroidal yayılımı olabilir(87). Boyun santral lenf düğümleri ilk cerrahi
işlemde genelde çıkarılır. Lateral boyun diseksiyonu hastalığın kitlesel varlığına göre
değerlendirilir. Eğer primer tümör çapı 2 cm veya daha fazla ise ya da lateral boyunda palpabl
lenf düğümü varsa santral lenf düğümü diseksiyonuna ipsilateral lateral boyun diseksiyonuda
eklenir. Çoğunlukla modifiye radikal yada fonksiyonel boyun diseksiyonu yeğlenir.
Sternokleidomastoid kas,spinal aksesuar sinir ve internal juguler ven korunur. Palpabl MTC’li
hastalarda lenf düğümü metastazı bulunması olasıdır. MTC için cerrahi girişim sırasında santral
boyun, ön-üst mediasten ve lateral boyundaki lenf düğümlerinin uzaklaştırılmasına önem
verilmelidir. Lenf düğümü kapsülünü aşan metastaz varlığında, klasik radikal boyun diseksiyonu
önerilmektedir. Seyrek olarak trakea veya özefagusa invazyon sonucu bu organların bazı
bölümleri de çıkarılır. Primer cerrahi sırasında sporadik MTC’li hastaların %64’ünde, MEN-2B’li
hastaların %60’ında ve MEN-2A’lı hastaların %26’sında ekstratiroidal yayılım mevcuttur(88).
Tiroit hormon replasmanı olarak 100-200 mg/gün L-Tiroksin başlanmalıdır. Hastalığın biyolojik
yayılımı ve seyrinin anlaşılmasıyla beraber, geçmişte %60 olan 10 yıllık yaşam süreleri
günümüzde %90’lara ulaşmıştır.
Herediter MTC hemen her zaman bilateral ve multifokaldir. Unilateral hastalıklı olgularda
bile cerrahi girişim sırasında, karşı tiroit lobunun incelenmesinde enderde olsa C hücre
hiperplazisi veya mikroskopik karsinom içeren alanlar bulunur. Tiroitte, her C hücresi, primer
cerrahi sırasında transforme olmamışsa da, transforme olabilme kapasitesi olduğunu kabul
etmek gerekir. Herediter form için kabul edilebilir tek tedavi total tiroidektomidir. Belirgin
hastalığı olan olgularda, lokal lenf düğümü metastazlarının yüksek insidansı nedeniyle santral
boyun lenf düğümü diseksiyonu rutin olarak yapılmalıdır. Hastalık gelişmesi riski taşıyan bir
çocukta test sonuçları anormal olmaya başlar başlamaz total tiroidektomi uygulanmalıdır. Bazı
cerrahlar total tiroidektomi ile beraber selektif santral boyun diseksiyonu önerirken bazıları ise
tiroidektomi yapılmış her çocukta santral lenfatik diseksiyonu önermektedir. Günümüzde kabul
gören, çocuklarda total tiroidektomi uygulanmasıdır. Ancak lenf düğümü tutulumu olan veya
bazal kalsitonin düzeyi çok yüksek değerler ulaşmış hastalarda lenfatik diseksiyonda
eklenmelidir. Paratiroidin kanlanması korunamamışsa veya paratiroidin durumu belirsizse o
zaman paratiroit ototransplantasyonu yapılmalıdır. Küçük bir çocuk için ömür boyu kalıcı
hipoparatiroidizm gelişmesi önemli bir sorundur. Hiperparatiroidizm MEN-2A sendromunun
önemli bir parçası olduğu ailelerde total paratiroidektomi ve ön kola paratiroit ototranplantasyonu primer tedavi olarak önerilmektedir. Bununla beraber bazı araştırmacılar
subtotal paratiroidektomiyi (3+1/2 rezeksiyon) uygulamaktadır.
MEN-2B’deki MTC’ye yaklaşım sporadik veya MEN-2A sendromundan farklı değildir,
sadece cerrah erken metastatik hastalığın yüksek olasılığını düşünmelidir. Palpabl tümörlü
hastaların ilk cerrahi girişiminde santral boyun lenfatik diseksiyonu yapılmalı ve lateral modifiye
boyun diseksiyonu yapılıp yapılmayacağı değerlendirilmelidir. Mikroskopik hastalığı olan
çocuklar için kesin önermeler yapılması için yeterli deneyim yoktur ancak santral boyun lenf
bezi diseksiyonu dikatte alınmalıdır.
f-ANAPLASTİK TİROİT KARSİNOMU
GİRİŞ:Anaplastik tiroit karsinomu hızlı büyüme göstererek çevre dokulara kısa zamanda
invazyon yapan ve seyrek rastlanan tiroit tümörüdür. Tedavisi cerrahi ve onkolojik prensipler
gerektirir. Bilinmeyen nedenlerden dolayı günümüzde anaplastik tiroit karsinomu insidansı
azalmaktadır. Anaplastik tiroit kanserleri, geniş ve küçük hücreli tipler olmak üzere alt gruplara
ayrılır. Gözlemlere göre küçük hücreli tipler neoplastik yönden heterojen bir grubu oluşturur ve
47
biyolojik özellikleri ile geniş hücreli gruptan ayrılır. Küçük hücreli anaplastik karsinomlara ender
rastlanır. Hastaların %50-70’inin öyküsünde önceden geçirilmiş veya eşlik eden iyi diferansiye
tiroit karsinomu saptanır. Papiller ve folliküler kanserlerin aksine hastalarda yaşam süresi son
derece düşükdür
KLİNİK : Anaplastik tiroit karsinomları tiroit kanserlerinin en agresif tipidir ve primer tiroit
kanserleri arasında %5-14 oranına sahiptir. Folliküler kanserlerde olduğu gibi iyot yetersizliği
olan bölgelerde anaplastik tiroit kanserine daha fazla oranda rastlanılır. Hastalığın tipik özelliği
boyunda var olan bir kitlenin hızla büyümesi veya o güne kadar olmayan bir kitlenin aniden
ortaya çıkmasıdır. Hastalığın diğer önemli bir karakteristiği ise özellikle yaşlı hastalarda ve
genelliklede 7. dekadda görülmesidir(89,90). Kadınlarda daha sık gözükmektedir.
Fizik incelemede tiroit ve boyundaki kitlenin sert olduğu, altındaki veya çevresindeki
yapılarla fiksasyon gösterdiği saptanır. Bazen kitlenin içinde tümörün nekrozuna bağlı olarak
fluktuasyon veren yumuşak alanlar palpe edilebilir. Tümörün hızla büyümesi kan akımını
bozarak nekrozlara neden olabilir. Tümörün üzerindeki ciltte bile nekroz olabilir. Boyun lenf
bezlerinin tutulması hastalığın erken döneminde gelişebilir. Çok seyrek olarak tiroit
fonksiyonlarında bozulma olur. Oldukça büyük kitlesel yapılara ulaşan anaplastik kanserler
sıklıkla trakeaya invazyon gösterirler. Trakeanın tutulma derecesine bağlı olarak ağır solunum
yolu obstrüksiyonu gelişebilir. Hızlı bir şekilde lokal hava yolu tıkanması acil girişim
gerektirebilir. Bazen tümörün çapı ve buna bağlı büyüklüğü trakeostomiyi güçleştirebilir, hatta
imkansız kılar. Bu durumda trakeostominin dolayısıyla hava yolu açıklığının sağlanabilmesi için
kısmi tiroidektomi yaparak trakea üzeri serbestleştirilir. Diğer taraftan tümör sıklıkla boyun sinir
damar paketine ve larinkse doğru yayılma ve fiksasyon gösterir. Bu yapılara olan
enfiltrasyondan dolayı kitle yutma ile harekete etmez. Tümörün vokal kordları enfiltre etmesi
veya laringeal sinirleri tutması nedeniyle vokal kord paralizi ve ses kısıklığı görülebilir. Tümörün
retrosternal lokalizasyon gösteren tiroitten kaynaklanması, direkt yolla tiroitten bu bölgeye
doğru enfiltrasyonu veya retrosternal metastazı nedeniyle vena kava süperior obstrüksiyonu
gelişebilir. Dispne, disfaji ve disfoni sık rastlanan klinik semptomlarıdır.
Anaplastik kanserler ya doğrudan birincil olarak veya iyi diferansiye tiroit karsinomunun
anaplastik kansere transformasyonu sonucu ortaya çıkarlar. Transformasyon sonucu gelişen
tiplerde iyi diferansiye tiroit kanseri birincil tanıyı oluşturur. Bu tip kanserlerde anaplastik
kanser daha geç dönemde gelişir ve predominant klinik tablo, diferansiye tiroit kanserinin
birincil tedavisinden yıllar sonra ani olarak metastatik hastalığın yayılması şeklinde ortaya çıkar.
Hastalık ortaya çıktığında yalnızca tiroitte lokalizedir. Diğer bir deyişle tümör tiroitte veya tiroit
ile servikal lenf düğümlerine sınırlıdır. Klinik açıdan bakıldığında tümör bölgesel lenf
düğümlerine yayılmıştır. Eğer tümör tiroidi, bölgesel lenf düğümlerini ve komşu yumuşak
dokuları tutmuşsa, o takdirde hastalık tiroit, lenf düğümü ve boyun hastalığı olarak sınıflandırılır.
Uzak metastazlar ise boyun bölgesi dışındaki metastazları işaret eder. Yapılan incelemelerde;
sadece tiroitte, tiroit ve lenf düğümlerinde veya tiroit, lenf düğümü ve komşu yumuşak dokulara
invazyon göstren anaplastik kanserler arasında yaşam süresi açısından herhangi bir fark
bulunamamıştır. Yaşam süresi ortalama olarak 7.3±10.7 ay olarak bulunmuştur. Ancak uzak
metastazı olan grupla yukarıda değinilen diğer 3 grup arasında yaşam süresi açısından anlamlı
fark bulunmuştur.
TANI: Genellikle öykü ve klinik bulgular az diferansiye tiroit kanserinin varlığını
gösterebilir. İnce iğne aspirasyon biyopsisi ile sitolojik, punch veya açık biyopsi ile histolojik
inceleme tanıyı kesinleştirir. İİAB, anaplastik tiroit karsinomu ile nontoksik nodüler guatr ayırıcı
tanısında son derece faydalı olmaktadır. Küçük hücreli anaplastik karsinomlarda
immünoperoksidaz teknikleri ile ve monoklonal antikorla uygulanan immünohistokimyasal
tetkikler, bu tip karsinomları malign lenfoma ve medüller kanserlerden ayırt etmede kullanılır.
Biyopsi ile tanı konuldukdan sonra hastalığın yaygınlığını saptamak gerekir. Bilgisayarlı
tomografi hastalığın boyun ve mediastinumda yaygınlığını ve trakeal stenozun derecesini
48
gösterir. Endirekt laringoskopi ile vokal kord paralizi saptanırken laringoskpi ve özofagoskopi ile
özefageal veya trakeal tutulumlar gösterilebilir. Direkt akciğer grafisi ile pulmoner metastazlar
aranır. Çünkü %75 hastada sistemik metastaz gelişir. Metastazların %80’i akciğer ve kemikte
lokalizasyon gösterir.
TEDAVİ: Anaplastik tiroit kanserleri, bilinen tedavi yöntemlerinin tümüne çoğu zaman
dirençli olup hastalarda seyrek olarak kür şansı vardır. En iyi yaşam süresi cerrahi, radyasyon
ve kemoterapi kombinasyonları ile elde edilmektedir. Tümörün komşu organlara hızla yayılması
ve invazyonu nedeniyle, hastaların büyük çoğunluğunda tanı konduktan sonra radikal
rezeksiyon yapılamamaktadır. Çok seyrek de olsa olanaklar elverdiğince, total yada totale yakın
tiroidektomi ve pozitif lenf düğümlerini çıkarmaya yönelik modifiye radikal boyun diseksiyonu
yapılmalıdır. Eğer hastada üst solunum yolu obstrüksiyonu söz konusu ise trakeostomi
yapılmalıdır. Böyle durumlarda trakeostomi yarasının iyileşmesinden hemen sonra boyuna,
supraklavikular bölgeye ve mediastinuma radyoterapi uygulanmalıdır. Hastalığın seyrinde gerek
radyoaktif iyot gerekse de tiroit hormon tedavisinin olumlu katkıları bulunmaktadır. Bu hastalık
içinde belirgin kemoterapi şemasıda bulunmamaktadır. Doksorubusin en sık kullanılan
kemoterapotik ajan olup tek yada kombine olarak cisplatin de uygulanmamaktadır. Ancak çok az
sayıdaki çalışmalarda cesaret verici sonuçlara da ulaşılabilmiştir(91).
Hastaların büyük çoğunluğu birkaç ay içinde kaybedilmektedir. Pulmoner metastazlar ile
solunum yolunun tümör tarafından obstrüksiyonu en sık ölüm nedenlerini oluşturur. Cerrahi,
radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonları küratif olmaktan çok hastalığın lokal kontrolünü
sağlamaktadır. Birlikte kullanılan doksorubisin ve radyoterapi tümör hücresi üzerinde sinerjistik
etki gösterirler. Günümüzde daha ziyade doksorubisin ve cisplatin kombinasyonuna ilaveten
hiperfraksiyone radyoterapi uygulanmaktadır. Bazı merkezlerde bu tedaviden sonra tümör
debulking cerrahi işlemleride uygulabilmektedir(92,93).
Anaplastik tiroit karsinomunun tedavisi üzerine bugüne kadar yapılan tüm çalışmalar
retrospektif çalışmalardır(91-93). Bu çalışmalarda kesin yargılara varmak güçtür ve kontrollü
çalışma bulunmamaktadır. Her şeye karşın hastalık saptandığında en uygun tedavi şeklinin
planlanması gerekir. Her ne kadar total tiroidektomi ve lokal lenf düğümleri diseksiyonundan
sonra eksternal radyoterapi ve kemoterapi uygun tedavi şekli olarak gözüküyorsa da , bu tür bir
tedavinin yaşam süresini uzatıcı ve morbiditeyi azaltıcı etkisi henüz kanıtlanmamıştır. Denovo
olarak başlayan çalışmalarda anaplastik karsinom ile sonradan transforme olan anaplastik
karsinom arasında yaşam süresi açısından bir fark saptanmamıştır. Tümörü 6 cm’den küçük
olan bayan hastalara, tam bir cerrahi rezeksiyon uygulandığında, daha uzun yaşam süresi elde
edilebileceği bildirilmektedir. Tanı konduğunda yaşı genç olan, lokal olarak daha az oranda
yaygınlığı olan ve agresif cerrahi girişime uygun karsinomu olan hastaların radyoterapi ve
kemoterapi ile kombine tedavi uygulandığında yaşam süresi açısından daha şanslı olduğu
gözlenmiştir.
g-TİROİDİN ENDER TÜMÖRLERİ VE METASTAZLARI
GİRİŞ:Ender görülen tiroit kanserleri, tiroit neoplazmlarının %1-2’lik kısmını oluştururlar.
Ender görüldükleri için tanınmaları zor ve belli bir tedavi planı yoktur. Çoğu agresif karakterli
olup acil yaklaşım gerektirebilir.
49
Ekstra nodal lenfomalar
Non-Hodgkin
Hodgkin
Sarkomlar
Hemanjioendotelyoma
Karsinosarkom
Liposarkom
Leyomiyosarkom
Plazmasitoma
Paraganglioma
Teratomlar
Skuamöz hücreli karsinomlar
Adenoskuamöz karsinom
Mukoepidermoid karsinom
Kötü diferansiye karsinomlar
İnsüler karsinom
Kolumnar hücreli karsinom
Mukoepidermoid karsinom
Musinöz hücreli karsinom
Tablo 7:Ender görülen primer tiroit tümörleri
LENFOMALAR: Malign Non-Hodgkin lenfomalarının büyük bir bölümü lenf düğümlerinden
köken alırken, yaklaşık %20’sinin primer odağı başka organ ve dokulardır. Tiroit lenfomaları
ekstranodal lenfomalarının %2-3’ünü oluşturur. Lenfomalar primer olarak tiroitte ortaya
çıkabileceği gibi sistemik Non-Hodgkin ve daha ender olarak Hodgkin lenfomalarının bir parçası
olarak tiroidi tutabilir. Primer tiroit lenfomalarında olguların büyük bir bölümü orta yaş ve üzeri
olup genelde bayan hastalardır.
Lenfomaların tüm tiroit maligniteleri içindeki oranı konusunda %2 ile 10 arasında değişen
değerler bildirilmiştir(94). Bazı yazarlar, düşük sayılar bildirilmesinin nedenini lenfomaların
yanlış bir biçimde küçük hücreli kanser olarak tanınmasına bağlamıştır. Tiroit lenfomaları
gerçektende histopatolojik incelemede küçük hücreli medüller, folliküler anaplastik kanserlerle
karışabilir ve ayırt edilmeleri için elektron mikroskopik veya immünohistokimyasal inceleme
gerekebilir(95,96).
Geçmişte, tiroit lenfomalarının tiroit zemininden mi geliştiği, yoksa yalnızca lenfositik
tiroidit ile ayırıcı tanıda güçlük mü çekildiği tartışılmıştır. İmmünohistokimyasal çalışmalar
lenfomalarda yüksek oranda otoimmün tiroidit varlığını kanıtlamıştır(97). Otoimmün tiroidit
olgularında lenfoma ortaya çıkma olasılığı, normal populasyondan 80 kat fazladır(98). Primer
tiroit lenfomaları, tiroidit ile aynı zamanda görülebileceği gibi, tiroidit tanısıyla uzun süredir
izlenen hastalarda da ortaya çıkabilir.
Tiroit lenfoma etyolojisinde lenfositik tiroidit dışında Graves hastalığının da rolü
olabileceği öne sürülmüştür. Ancak bu görüş kabul görmemiştir. Boyun bölgesine radyoterapi
uygulan hastalarda ortaya çıkan tiroit lenfoma vakaları vardır. Yine tiroit lenfomaları ile birlikte
görülen kromozom anomalileri bildirilmişlerdir.
Tiroit lenfoması genelde hızlı büyüyen bir tiroit kitlesi şeklinde ortaya çıkar. Yaşlı
kadınlarda daha sıklıkla görülmesine rağmen %10-30 erkeklerde ve %20 oranında 50 yaşın
altında görülebilir(99).
50
Lenfoma, tiroitte tek veya çift taraflı görülebilir. Ağrı veya bası bulguları olabilir.
Palpasyonla daha çok sert ve çevre dokulara fiske olmuş kitle palpe edilir. Hastalarda ötiroit
veya hafif hipotiroidizm bulguları, hashimoto tiroiditi zemininde gelişen olgularda ise
otoantikorlar saptanabilir. Tanı sırasında aksiler ya da servikal lenf nodları palpe edilebilir.
Tiroitten önce yada sonra respiratuar veya gastrointestinal sistemde lenfoma ortaya çıkabilir.
Klinik olarak ayırıcı tanıda subakut tiroidit, kronik lenfositik tiroidit, anaplastik kanser ve
hızlı büyüyen tiroit kistleri düşünülmelidir.
Tiroit lenfomalarının büyük bir bölümü Non-Hodking B hücreli lenfomalardır. Mikroskopik
olarak lenfomaya özgü enfiltratif yayılma özelliği gösterirler. Genellikle büyük hücreli, bazen
küçük hücreli veya karışık tipleri olabilir. MALT(mucosa associated lymphoid tissue) olarak
adlandırılan lenfoid dokudan zengin mukozalarda gelişen B hücreli lenfomalarla ilişkisi vardır.
Klinikopataolojik olarak nodal lenfomalardan çok bu mukozal tip lenfomalara benzer özellikler
gösterirler. DNA ploidi çalışmaları, tiroit lenfomalarının öploid yada anöploid olabildiğini ve
anöploid olanların daha kötü prognoza sahip olduğunu göstermişlerdir.
Lenfoma genellikle tiroitte lokalizedir ve Evre I ekstranodal (Evre IE) olarak evrelendirilir.
Eğer servikal lenf düğümleri de tutulmuşsa Evre IIE olarak tanımlanır. Tam bir evreleme için baş,
boyun, toraks, abdomen ve pelvis bilgisayarlı tomografilerinin çekilmesi gerekir. MALT
açısından değerlendirmek için gastrointestinal kanalın kontrast incelemelerinin yapılmasını
önerenler de vardır.
Tanı için genellikle ince iğne aspirasyon biopsisi yeterlidir. Sitolojik incelemede lenfoma
ve lenfositik tiroidit ayırımı deneyimli sitologlar tarafından yapılabilmektedir. Ancak ayırıcı
inceleme için immünohistokimyasal inceleme ve lenfoma tiplendirmesi için gerektiğinde tru-cut
veya açık biyopsi yapılabilir. Açık biyopside ne kadar doku çıkarılması gerekliliği halen tartışma
konusudur. Bazı yazarlar tanı için örneklemenin yeterli olduğunu, bazıları ise geniş tiroit
rezeksiyonlarını önerir. Ancak çoğu zaman parsiyel lobektomi yeterlidir. Ayırıcı tanıda
ultrasonografiden yararlanabilir. Radyonuklid görüntülemenin genel olarak yararı yoktur, eğer
yapılırsa, tiroit içinde fonksiyonel olmayan bir alan veya alanlar olarak görülür.
Boyun dışına yayılması olmayan tiroit lenfomalarının tedavisinide primer yöntem
radyoterapidir. Bu amaçla boyun ve üst mediasten tolam doz 4000 cGy’den az olmayacak bir
biçimde ışınlanmalıdır. Boyun dışına yayılma varsa, boyundaki yayılma ileri derecede ise veya
lenfomanın grade’i yüksekse radyoterapiye ek olarak kemoterapi verilmelidir(100,101).
Tiroit lenfomalarının cerrahi tedavisinde değişik görüşler mevcuttur. Mayo ve Lahey
Klinikler’inde yayınlanan iki çalışmada, tiroide lokalize lenfomalarda tiroidektomi ve sonrasında
radyoterapi uygulanarak çok yüksek kür ve hastalıksız yaşam oranları elde edildiği bildirilmiştir
(102,103). Ancak hastalık tiroit dışına yayılmış ise tiroidektominin tedavi değeri çok sınırlı
olmaktadır. Tiroit dışına yayılma, tiroidektomi sırasında ya da sonrasında anlaşılırsa, bu tedaviye
mutlaka kemoterapi eklenmelidir. Yaygın görüş, boyunda tiroit dışına yayılma olan lenfomalarda
cerrahi tedavinin yalnızca biyopsi ile sınırlı olması gerektiği biçimdedir. Diğer bir deyişle bu
olgularda cerrahinin yalnızca biyopsi amacıyla kullanılması, kesin tedavinin ise radyoterapi
olduğu kabul edilmektedir.
Tiroit lenfomalarının tedavi sonrası rekürrensleri, boyunda radyoterapi yapılmış alanda
olabileceği gibi boyun dışında da olabilir. Rekürrenslerin tedavisi esas olarak kemoterapi ile
yapılır. Birkaç ay içinde ortaya çıkan sistemik rekürrenslerde, hastalığın başlangıçtan beri
sistemik olduğu, bu nedenle de ilk tanıda yapılan sistemik evrelemenin çok önemli olduğu öne
sürülmektedir.
Tiroit lenfomalarında prognoz, hastalığın yayılma ve tümörün grade’ine bağlıdır.
Makroskpik olarak kapsül dışına yayılma, servikal lenf düğümlerinin tutulumu ve boyun dışına
yayılmış olması; histopatolojik olarak hücresel tip, damar invazyonu ve tiroit içi yayılmanın
diffüz patterni ile değerlendirilebilir. Tiroidin büyüklüğü prognoz konusunda yanıltıcıdır. Çok
51
büyük guatrla beraber tiroit içinde sınırlı lenfoma veya küçük tiroitlilerde metastaz yapmış
lenfomalar olabilmektedir.
5 yıllık sağkalım oranları; düşük ve orta grade için %20 olarak bildirilmiştir. Yayılıma göre
yapılan değerlendirmede ise 5 yıllık sağkalım tiroit içinde sınırlı tümörlerde %80, boyunda
lenfatik metastazı olanlarda %35, yaygın lenfoması olan olgularda %5 olarak bulunmuştur.
SARKOMLAR: Tiroidin en sık rastlanan sarkomu malign hemanjiyoendotelyomadır. Bu
tümörün sıklıkla iyot eksikliği bölgelerinde ortaya çıktığı ve iyot profilaksisi yapıldığında
prevelansının azaldığı bildirilmiştir(104). Ancak endemik guatr bölgeleri dışından bildirilen
olgular da vardır. Malign hemanjioendotelyoma genellikle 50 yaş üzerinde görülür ve erkeklerde
daha sıktır. Klinik tablo anaplastik kanserle aynıdır; tiroidin büyük bölümünü tutan, hızlı
büyüyen sert bir kitle vardır.
Tiroit sarkomları ile anaplastik kanserler arasında histopatolojik olarak ayırım yapmak zor
olabilir. Çünkü anaplastik kanserler sarkomatöz özellikler gösteren büyüme paternleri
oluşturabilir. Ayırım immünohistokimya yöntemleri ile yapılabilir. Anaplastik kanserler epitel
kökenli oldukları için, epitel immünohistokimyasal belirleyici olarak sitokeratin ile boyanırlar.
Sarkomlar ise demsin ve aktin gibi immün boyaları tutarlar. Ancak sitokeratin tutabilen
sarkomlar da bildirilmiştir. Bunlar epiteloid sarkom veya sarkomatöz transformasyon gösteren
anaplastik kanser olarak tanımlanabilirler. Bazı patologlar tarafından mezenkimal metaplazi
gösteren anaplastik kanserlere karsinosarkom adı verilmiştir.
Tiroit sarkomları ile sıklıkla karıştırılabilen bir diğer patoloji de tiroit bölgesindeki agresif
fibromatozistir. Agresif fibromatozis, papiller kanserler eşlik edebilen fibröz proliferasyonla da
karıştırılabilir.
Tiroitte ender olarak fibrosarkom, leiyomyosarkom, liposarkom, kondrosarkom ve
osteojenik sarkomlar görülebildiği bildirilmiştir. Yine ender olarak başka vücut bölgesindeki
sarkomlar tiroide metastaz yapabilmektedir.
Tüm tiroit sarkomlalrının tedavisi cerrahidir. Tüm olgularda total tiroidektomi yapılmalıdır.
Ayrıca çevrede tutulmuş olan yumuşak dokuların eksizyonu ve gerekirse boyun diseksiyonu
total tiroidektomiye eklenmelidir. Cerrahi girişimden sonra yine tüm olgulara adjuvant
radyoterapi uygulanmalıdır.
Baş ve boyun bölgesinin diğer sarkomları gibi tiroit sarkomlarının da agresif lokal
rekürrensleri sık ve prognozları kötüdür. Tümörün tiroitte sınırlı olduğu ve total olarak
çıkarılabildiği sarkom olgularında kür bildirilmiştir. Ancak tümörün tam çıkarılamadığı olgularda
ortalama yaşam süresi 1 yıldır.
SKUAMÖZ HÜCRELİ KANSERLER: Tiroidin primer Skuamöz hücreli kanseri tüm tiroit
kanser hastalarının % 1’inden azını oluşturur. Tiroidin primer Skuamöz hücreli kanserleri tanı
konulduğunda hem servikal lenf düğümlerini hem de sıklıkla üst solunum ve sindirim sistemni
tutmuşlardır. Tedavide tümör kitlesi, invaze olan komşu dokular ve lenf düğümlerinin
eksizyonuna ek olarak radyoterapi yapılması önerilmektedir. Kemoterapinin yararı yoktur. Tiroit
skuamöz hücreli kanserlerinin prognozu kötü, ve tedavi edilen olgularda beklenen yaşam süresi
ortalama bir yıldır.
TİROİDE METASTAZ YAPAN KANSERLER: En sık tiroide metastaz yapan tümörler malign
melanom ve meme kanserleridir.
52
III-MATERYAL-METOD
Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Cerrahi Klinik’lerinde 1990-2003 yılları arasında
yatarak tedavi görmüş ve ameliyat olan tiroit hastaları geriye dönük olarak incelendi. Hastalar
1990-1996 ve 1997-2003 yılları olmak üzere iki ayrı zaman dilimine ayrılarak değerlendirildi. .
Radyasyona maruz kaldıktan sonra tiroit kanseri gelişmesi için gerekli olan yaklaşık latent
period zamanı 10 yıl olduğu için bu süre sınır olarak kabul edilmiştir.
1990-1996 yılları arasında tedavi görmüş hastaların değerlendirilmesinde hastane patoloji
kayıtları, ameliyat defterleri, hastane karantina kayıtları kullanılarak bilgilere ulaşıldı. Bu dönem
hastaların ameliyat sonrası patoloji piyesleri inceleme sonuçları esas veriyi sağlamıştır. Bu
dönemde hastanın yaşı, cinsiyeti, patolojik inceleme sonucu değerlendirildi (Tablo 8).
1997-2003 yılları arasındaki hastalarda 1990-1996 yılları arasında tedavi görmüş hastaların
verilerine ilaveten bizzat hasta dosyaları incelenerek; ameliyat öncesi inceleme sonuçları,
hastaların geldiği bölgeler, hastanede kalış süreleri, çıkan komplikasyonlar, tanı yöntemleri,
hastalara uygulanan ameliyat tipi, hormonal durumları ve ilaç kullanımları açısından da
değerlendirildiler(Tablo 9).
1990-1996 periyodu ve 1997-2003 periyodu hastanede görülen tiroit kanser sayısı ve bu
yıllar içinde tedavi görmüş tiroit hasta sayısı dikkate alınarak iki grup birbiriyle karşılaştırıldı.
*Yaş
*Cinsiyet
*Patoloji inceleme sonuçları
Tablo 8:1990-1996 yılları arasında tedavi edilen tiroit hastalarında değerlendirmeye alınan
parametreler
*Yaş
*Cinsiyet
*Hastaların geldiği bölgeler
*Hormonal durumlar ve ilaç kullanımı
*Ameliyat öncesi tanı yöntemleri
*Ameliyat tipi
*Patoloji inceleme sonuçları
*Çıkan komplikasyonlar
*Hastanede kalış süreleri
Tablo 9:1997-2003 yılları arasında tedavi edilen tiroit hastalarında değerlendirmeye alınan
parametreler
53
IV-İSTATİSTİK
1990-1996 ile 1997-2003 periyodunda tedavi edilen tiroit hasta grubunu karşılaştırmada
Kİ-KARE TESTİ (Chi-Square Testi) kullanıldı.
54
V-BULGULAR
1-1990-1996 DÖNEMİNE AİT BULGULAR
2-1997-2003 DÖNEMİNE AİT BULGULAR
1990-2003 yılları arasında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi Servisi’inde
1958 hasta tiroit hastalıkları nedeniyle tedavi edildi. Bu hastalardan elde edilen veriler; 19901996 ve 1997-2003 yılları arası olmak üzere iki döneme ayrılarak sırayla sunulmuştur.
1-1990-1996 DÖNEMİNE AİT BULGULAR:1990-1996 yılları arasında hastanemiz cerrahi
servisinde 817 hasta tiroit hastalıkları nedeniyle tedavi edildiler. Patoloji raporlarından 803
hastanın benign tiroit hastalıkları nedeniyle, 14 hastanın ise malign tiroit hastalıkları nedeniyle
opere edildiği anlaşılmıştır. Bu hastaların ortalama yaşı benign tiroit hastaları için 47.91 yıl iken,
malign tiroit hastaları için ise 51.07 yıl idi. 803 benign tiroit hastasının 627’si (%78.09)bayan ,
1990-1996
1990-1996
1997-2003
1997-2003
BENİGN
MALİGN
BENİGN
MALİGN
Hasta
Sayısı
803
14
1063
78
Yaş
Ortalaması
47.91
51.07
60.02
46.20
Bayan
% 78.09
% 57.10
% 86.83
% 76.90
Erkek
% 21.91
% 42.90
% 13.17
% 23.10
176’sı (%21.91) erkek iken; 14 malign tiroit hastasının 8’i bayan(%57.1), 6’sı erkek(%42.9) idi.
Tablo 10 : 1990-2003 yılları arasında tedavi edilen tiroit hastalarının bulgularının dağılımı
1990 -1996 yılları arasında malign tiroit hastalığı nedeniyle opere edilen 14 hastanın
2’sine tamamlayıcı tiroidektomi uygulanmıştır.
55
1990-1996 yılları arasında malign tiroit hastalığı nedeniyle opere edilen 14 hastaya
uygulanan ameliyat tipi;
YAPILAN AMELİYAT
HASTA SAYISI
Bilateral total tiroidektomi
4
Tek taraf total diğer lob subtotal tiroidektomi
3
Tek taraf total diğer lob totale yakın tiroidektomi
2
Bilateral subtotal tiroidektomi (2. operasyona gerek duyulmamış)
3
Tamamlayıcı tiroidektomi
2
Tablo 11:1990-1996 yılları arasında malign tiroit hastalarına uygulanan ameliyat tipi(Patoloji
raporlarından elde edilen ek bilgiye istinaden)
Tablo 12’de 1990-1996 yılları arasındaki hastaların patolojik inceleme sonuçları
özetlenmiştir.
1990-1996 yılları arasında benign tiroit hastalığı nedeniyle opere olan hastalarda
histopatolojik incelemelere göre en sık nodüler guatra rastlanılmıştır. Saptanan diğer patoloji
raporları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
PATOLOJİ RAPORU
SOLİTER
NODÜL
MULTİNODÜLER
GUATR
NODÜLER GUATR
25
679
704
FOLİKÜLER ADENOM
31
-
31
GRANÜLAMATÖZ TİROİDİT
-
12
12
LENFOSİTİK TİROİDİT
-
56
56
56
747
803
Tablo 12:1990-1996 yılları arasında opere edilen benign tiroit hastaların patoloji raporları
1990-1996 yılları arasında malign tiroit hastalığı nedeniyle opere olan hastalarda
histopatolojik inceleme sonucu en fazla papiller kansere rastlanılmıştır. Saptanan diğer patoloji
sonuçları tablo 13’de özetlenmiştir.
PATOLOJİ VERİLERİ
HASTA SAYISI (14)
56
PAPİLLER CA
8 (%57.2)
FOLİKÜLER CA
4 (%28.6)
ANAPLASTİK CA
2 (%14.2)
Tablo 13: 1990-1996 yılları arasında opere edilen malign tiroit hastaların patoloji raporları
1990-1996 yılları arasında opere olan tiroit hastalarının patoloji raporlarından elde edilen
veriler sonucu tiroit kanseri gelişme zemini bulunmuştur. Tablo 14’de bu dağılım sunulmaktadır.
PATOLOJİ
RAPORU
1990-1996
1990-1996
BENİGN HASTALAR MALİGN HASTALAR
MULTİNODÜLER
GUATR
747 (%98.67)
10 (%1.33)
757
SOLİTER
NODÜL
56 (%93.34)
4 (%6.66)
60
803 (%98.29)
14 (%1.71)
817
Tablo 14:1990-1996 yılları arasında tedavi edilen hastalarda patoloji raporlarına göre tiroit
kanseri gelişme zemini
2-1997-2003 DÖNEMİNE AİT BULGULAR:1997-2003 yılları arasında 1141 hasta tiroit
hastalıkları nedeniyle opere edildiler. Opere edilen 1141 hastanın 78’i malign, 1063’ü benign
tiroit hastalığı tanısı almıştır.
1997-2003 yılları arasında opere edilen 1063 benign tiroit hastasının 923’ü bayan (%86.83),
140 ‘ı erkek (%13.7) iken, malign tiroit hastalığı nedeniyle opere edilen 78 hastanın 60’ı bayan (%
57
76.9), 18’i erkek (%23.1) idi. Benign tiroit hastaları için ortalama yaş 60.02 yıl iken, malign tiroit
hastaları için 46.20 yıl idi.
Gene bu dönem içinde tedavi gören malign tiroit hastaları için ortalama yatış süresi 3.50
gün iken, benign tiroit hastaları için ortalama yatış süresi 2.44 gün idi.
1997-2003 yılları arasında 1063 hasta guatr ön tanısı ile 78 hasta ise tiroit karsinomu
nedeniyle opere edildi. Opere edilen 78 tiroit kanser hastasının 37 tanesine(%47.7) tamamlayıcı
tiroidektomi uygulanmıştır. Tamamlayıcı tiroidektomi geçiren 37 hastanın 11’i ilk ameliyatını
başka merkezlerde olmuştur.
Hastaların hepsi ötiroid hale getirilerek operasyona alınmıştır. Benign tiroit hastalığı
nedeniyle opere edilen 1063 hastanın 301’i(%28.31) hipertiroidi nedeniyle Propicil yada
Tyramazol kullanırken, 37 hasta (%3.48) TSH supresyon amacıyla Levotiron yada Tefor almakta
idi. 630 hastada (%67.21) ötiroidi olması nedeniyle ilaç kullanmadığı tespit edilmiştir.
Malign tiroit hastalıkları nedeniyle opere edilen 78 hastanın 19’u hipertiroidi(%24.3)
nedeniyle medikal tedavi görürken, 2 hastanın(%2.6) hipotiroidi nedeniyle Tefor kullandığı, 57
hastanın(%73.1) ötiroid olduğu saptandı.
1997-2003 yılları arasında opere olan 1141 hastanın 914’ünde (%80.1) ultrasonografi, 839
hastada (% 73.53) sintigrafi, 70 hastada (%6.13)bilgisayarlı tomografi ile, 374 hastada ise (%
32.77) ince iğne aspirasyon biopsisi ile tanıya gidilmeye çalışılmıştır.
1997-2003 yılları arasında benign tiroit hastalığı nedeniyle opere edilen 1063 hastanın İİAB
sonuçları;
 İİAB’si olmayan--------- 718 (%67.54)
 Şüpheli İİAB--------------- 44 (%4.13)
 Normal İİAB------------- 260 (%24.45)
 Yetersiz İİAB------------- 41 (%3.88) adettir.
Şüpheli İİAB bulguları olan hastaların dağılımı;







Foliküler neoplazi----------21
Hafif atipi----------------8
Diskaryotik hücre----------6
Hurtle hücre (+)-----------4
Hurtle hücreli neoplazi------3
Papiller yapı(Malignite?)------1
Atipik Hücre--------------1 şeklindedir.
58
1997-2003 yılları arasında opere edilen 78 malign tiroit hastasının 29’una(%37.2) ince iğne
aspirasyon biopsisi yapılırken (İİAB), 49’unda (%62.8) ameliyat öncesinde İİAB yapılmamıştır.
Ameliyat öncesi İİAB yapılan hastaların İİAB sonuçları ameliyat sonrası patoloji raporları ile
karşılaştırıldı.
Tablo 15’de sarı ile boyanan yerler pre op. İİAB raporları ile ameliyat sonrası patoloji
raporlarının birbirine uymadığı hastalardır. Mavi ile boyanan yerler ise bu uyumun görüldüğü
hastalardır.
İİAB (PRE OP.)
PATOLOJİ POST OP.
HASTA SAYISI
Normal tirosit
Papiller Ca
11 (%38.08)
Normal tirosit
Medüller Ca
2 (%6.88)
Kolloid materyal
Papiller Ca
1 (%3.44)
Normal tirosit
Folliküler Ca
1 (%3.44)
Atipik tirosit
Medüller Ca
1 (%3.44)
Foliküler neoplazi
Anaplastik Ca
1 (%3.44)
Anaplastik Ca
Anaplastik Ca
2 (%6.88)
59
Hurtle hücreli neoplazi
Hurtle hücreli Ca
2 (%6.88)
Foliküler neoplazi
Papiller ca
(Folliküler varyant)
2 (%6.88)
Papiller Ca
Papiller Ca
2 (%6.88)
Atipik tirosit
Papiller Ca
2 (%6.88)
Atipik tirosit
Folliküler Ca
2 (%6.88)
Tablo 15:1997-2003 yılları arasında malign tiroit hastalarına uygulanan İİAB’ler ile ameliyat
sonrası patoloji raporlarının karşılaştırılması
1997-2003 yılları arasında tiroit hastalığı nedeniyle opere edilen ve operasyon öncesi
ince iğne aspirasyon biopsisi yapılan hastaların raporları ameliyat sonrası patoloji raporları ile
karşılaştırdık. İİAB’nin tanıyı koymadaki başarısını ortaya koymak amacıyla yaptığımız
karşılaştırmayı istatistiki olarak değerlendirdik. İİAB ve patoloji raporları sonucu benign
hastalık tanısı alan hastalar ‘0’, malign hastalık tanısı alanlar ‘1’ olarak kaydedildi. Yetersiz İİAB
sonucu bulunanlar istatistiki çalışmada değerlendirmeye alınmadı.
0
TEST
(İİAB bulguları)
TEST
(İİAB
bulguları)
1
GOLD
(post op. patoloji raporu)
0
1
260
15
(%94.5)
(%5.5)
44
14
(%75.9)
(%24.1)
304
29
GOLD STANDART
(post op.patoloji raporu)
0
44
275
58
333
1
1
14
0
15
260
275
29
304
333
Tablo 16:Tiroit hastalarında İİAB raporlarının istatistiki değerlendirilmesi
DUYARLILIK: 14/29=%48
(Sensivite)
YALANCI NEGATİF ORANI:15/29=%52
ÖZGÜLLÜK:260/304=%86
YALANCI POZİTİF ORANI:44/304=%14
58
60
(Spesivite)
DOĞRULUK: 14+260/333=%82
POZİTİF SONUCU KESTİRME DEĞERİ:14/58=%24
(Malign tanı koymada başarı oranı)
NEGATİF SONUCU KESTİRME DEĞERİ:260/275=%95
(Benign tanı koymada başarı oranı)
Tablo 17:Tiroit hastalarında uygulanan İİAB’lerin istatistiki değerlendirilmesinin sonuçları
İİAB raporlarının ameliyat sonrası patoloji verileriyle karşılaştırıldığında istatistiki olarak
benign hastaların tanısını koymada başarılı olduğumuzu fakat malign hastaların tanısını
koymada aynı başarıyı gösteremediğimizi gördük. Bunun nedenlerine yönelik sorunlar tartışma
bölümünde daha detaylı bir şekilde anlatılacaktır.
1997-2003 yılları arasında opere edilen tiroit hastalarının ultrasonografi sonuçlarına göre
en sık multinodüler guatr(MNG) saptanırken, rastlanan diğer ultrasonografi bulguları tablo 18’de
sunulmuştur.
USG
BULGUSU
1997-2003
Benign hastalar
1997-2003
Malign hastalar
MULTİNODÜLER GUATR
644 (%92.67)
51 (%7.33)
695
SOLİTER
NODÜL
155 (%85.64)
26 (%14.36)
181
DİFFUZ HİPERPLAZİ
37 (%97.36)
1 (%2.64)
38
ULTRASONOGRAFİSİ
OLMAYANLAR
227
-
227
1063
78
Tablo 18: 1997-2003 yılları arasında opere edilen tiroit hastalarının ultrasonografi sonuçlarının
1997-2003 yılları arasında opere edilen tiroit hastalarının sintigrafi sonuçlarına göre en sık
hipoaktif multinodüler guatr saptanırken,bulunan diğer sintigrafi raporları aşağıdaki tablo 19’de
sunulmuştur.
61
SİNTİGRAFİ
BENİGN
MALİGN
Hipoaktif Multinodüler Guatr
444 (%91.73)
40(%8.27)
484
Nonhomojen Multinodüler Guatr 108 (%91.52)
10(%8.48)
118
Hipoaktif Soliter Nodül
98 (%78.40)
27(%21.60)
125
Hiperaktif Soliter Nodül
47
-
47
Diffuz Hiperplazi
37 (%97.36)
1(%2.64)
38
Hiperaktif ve Hipoaktif
Multinodüler Guatr
27
-
27
Sintigrafisi Olmayanlar
302
-
302
Tablo 19:1997-2003 yılları arasında opere edilen tiroit hastalarının sintigrafi raporları
1997-2003 yılları arasında benign tiroit hastalığı nedeniyle opere edilen hastalara en sık
uygulanan ameliyat tipi bilateral subtotal tiroidektomi olup uygulanan diğer ameliyatlar tablo
20’de sunulmuştur.
62
YAPILAN AMELİYAT
HASTA
%
SAYIS
(1063 Hasta)
Bilateral Subtotal Tiroidektomi
720
%67.73
Tek taraf Total Lobektomi, diğer lob Subtotal Lobektomi
69
%6.54
Bilateral Totale yakın Tiroidektomi
64
%6.02
Tek taraflı Subtotal Lobektomi
58
%5.45
Tek taraf Subtotal Lobektomi, diğer lob totale yakın
Lobektomi
47
%4.42
Tek taraflı Total Lobektomi
46
%4.32
Tek taraflı totale yakın lobektomi
37
%3.48
Bilateral Total Tiroidektomi
17
%1.59
Nodülektomi
3
%0.27
Piramidal lob eksizyonu
1
%0.09
İstmektomi
1
%0.09
Tablo 20:1997-2003 yılları arasında benign tiroit hastalarına uygulanan ameliyatlar
1997-2003 yılları arasında malign tiroit hastalarına en sık uygulanan ameliyat tipi
tamamlayıcı tiroidektomi olup , uygulanan diğer ameliyatlar tablo 21’de sunulmuştur.
63
HASTA
SAYISI
(78 Hasta)
37
YAPILAN AMELİYAT
Tamamlayıcı tiroidektomi
%
%46.7
Bilateral Total Tiroidektomi
15
(3 Modifiye Radikal Boyun Diseksiyonu))
Bilateral Totale yakın Tiroidektomi
12
(3 Modifiye Radikal Boyun Diseksiyonu)
Tek taraf Total Lobektomi diğer lob Totale yakın Lobektomi 4
%19.5
Tek taraf Totale yakın Lobektomi diğer lob Subtotal
Lobektomi
Bilateral Subtotal Tiroidektomi
3
%3.9
2
%2.6
Nüks Ca nedeniyle kitle eksizyonu
1
%1.3
Tek lob totale yakın Lobektomi*
1
%1.3
Tek taraf Total Lobektomi diğer lob Subtotal Lobektomi
1
%1.3
Uzak met. nedeniyle haliyle taburcu
1
%1.3
Opere edilmeden yatağında ex.(Anaplas. Ca)
1
%1.3
%15.6
%5.2
Tablo 21:1997 -2003 yılları arasında malign tiroit hastalarına uygulanan ameliyatlar
(*Tek loba totale yakın tiroidektomi yetersiz bir tedavi gibi görüksede bu hasta, ilk ameliyatının
patoloji raporunun tiroit kanseri ile uyumlu gelmesi üzerine tamamlayıcı tiroidektomi amacıyla
çağrılmış fakat hastamız önerilen bu ikinci ameliyatı kabul etmemiştir.)
1997-2003 yılları arasında benign tiroit hastalığı nedeniyle opere olan hastalarımızın
patoloji raporlarından elde edilen veriler sonrasında ensık nodüler guatr saptanırken bulunan
diğer patoloji raporları tablo 22’de sunulmuştur.
PATOLOJİ VERİLERİ
HASTA SAYISI (1063)
64
NODÜLER GUATR
718 (%67.54)
LENFOSİTİK TİROİDİT
148 (%13.93)
FOLİKÜLER ADENOM
49 (%4.61)
HASHİMOTO TİROİDİT
6 (%0.57)
GRANÜLAMATOZ TİROİDİT
2 (%0.18)
Tablo 22:1997-2003 yılları arasında opere edilen benign tiroit hastalarının patoloji raporları
1997-2003 yılları arasında malign tiroit hastalığı nedeniyle opere olan hastalarımızın
patoloji raporlarından elde edilen veriler sonucunda en sık papiller kansere rastlarken diğer
patoloji verileri dağılımı tablo 23’de sunulmuştur.
PATOLOJİ VERİLERİ
HASTA SAYISI(78)
PAPİLLER CA
57 (%73.1)
ANAPLASTİK CA
9 (%11.5)
FOLİKÜLER CA
8 (%10.2)
HURTLE CA
2 (%2.6)
MEDÜLLER CA
1 (%1.3)
EPİTEL HÜCRE MET.
(Primeri akc ca)
1 (%1.3)
Tablo 23:1997-2003 yılları arasında opere edilen malign tiroit hastalarının patoloji raporları
1997-2003 yılları arasında benign tiroit hastalığı nedeniyle opere olan 1063 hastanın
58’inde(%5.43) komplikasyon görülmüş olup en sık rastlanan komplikasyon hipokalsemi olarak
saptanmıştır. Ameliyat sonrası ortaya çıkan diğer komplikasyonlar tablo 24’da özetlenmiştir.
KOMPLİKASYONLAR
HASTA SAYISI
%
HİPOKALSEMİ
40
%3.76
65
TRAKEOSTOMİ(*BNRP)
4
%0.37
HEMATOM
5
%0.47
SES KISIKLIĞI
6
%0.56
AKCİĞER ENFEKSİYONU
2
%0.18
VOKAL KORD ÖDEMİ
1
%0.09
58
%5.43
Tablo 24:1997-2003 yılları arasında opere edilen benign tiroit hastalarında ameliyat sonrasında
ortaya çıkan komplikasyonlar
1997-2003 yılları arasında malign tiroit hastalığı nedeniyle opere olan 78 hastanın 10’unda
(%12.8) komplikasyon saptanmış olup en sık rastlanan komplikasyon hipokalsemi ve nervus
recurrens yaralanması olarak saptanmıştır. Saptanan diğer komplikasyonlar tablo 25’de
sunulmuştur.
KOMPLİKASYONLAR
HASTA SAYISI
HİPOKALSEMİ
4
TRAKEOSTOMİ(*BNRP)
2
SES KISIKLIĞI
2
ÖZOFAGUS FİSTÜLÜ
1
SAĞ VOKAL KORD PARALİZİ
1
10(%12.8)
Tablo 25:1997-2003 yılları arasında opere edilen malign tiroit hastalarında operasyon sonrası
ortaya çıkan komplikasyonlar
(*BNRP:Bilateral nervus rekürrens paralizi)
(Trakeostomi uygulanan hastalardan bir tanesi post op. 4.günde exitus olmuştur.)
1997-2003 yılları arasında benign tiroit hastalığı nedeniyle opere olan 1063 hastanın
928’inin doğum yerleri açısından değerlendirilmiştir. En sık rastlanan doğum yeri olarak
Karadeniz bölgesi tespit edilmiştir. Diğer saptanan bölgeler tablo 26’de sunulmuştur.
66
DOĞUM YERİ
HASTA SAYISI
%
KARADENİZ
337
%36.31
DOĞU ANADOLU BÖLGESİ
161
%17.36
GÜNEYDOĞU ANADOLU BÖLGESİ
139
%14.98
İÇ ANADOLU BÖLGESİ
133
%14.34
MARMARA BÖLGESİ
117
%12.61
EGE BÖLGESİ
18
%1.94
AKDENİZ BÖLGESİ
18
%1.94
YUGOSLAVYA
3
%0.32
ALMANYA
1
%0.10
YUNANİSTAN
1
%0.10
928
%100
Tablo 26:1997-2003 yılları arasında opere edilen benign tiroit hastalarının doğum yerlerine göre
dağılımı
1997-2003 yılları arasında malign tiroit hastalığı nedeniyle opere olan hastaların doğum
yerlerine göre yapılan dağılımda en sık Karadeniz bölgesine rastlanılmıştır. Diğer bölgeler tablo
27’da sunulmuştur.
DOĞUM YERİ
HASTA SATISI
%
67
KARADENİZ BÖLGESİ
22
%28.2
DOĞU ANADOLU BÖLGESİ
17
%21.8
MARMARA BÖLGESİ
14
%17.9
İÇ ANADOLU BÖLGESİ
8
%10.2
GÜNEYDOĞU ANADOLU BÖLGESİ
8
%10.2
AKDENİZ BÖLGESİ
5
%6.5
EGE BÖLGESİ
4
%5.2
78
%100
Tablo 27:1997-2003 yılları arasında opere edilen malign tiroit hastalarının doğum yerlerine göre
dağılımı
Sonuç olarak 1990-1996 dönemi, 1997-2003 dönemi ile karşılaştırıldığında hastanemize
başvuran ve tedavi edilen tiroit hasta sayısında istatistiki bir fark bulunmazken, tiroit kanseri
görülme sıklığı açısından 1997-2003 döneminde 1990-1996 dönemine göre istatistiki olarak
oldukça anlamlı bir artış saptanmıştır (x2=27.9,p=0.0001 veya p<0.001).
68
MALİGNİTE VAR
(-)
MALİGNİTE YOK
(+)
1990-1996 DÖNEMİ
14(%1.71)
803(%98.29)
817
1997-2003 DÖNEMİ
78(%6.8)
1063(%93.2)
1141
92
1866
1958
Tablo 28:1990-1996 ile 1997-2003 döneminde tedavi edilen malign ve benign tiroit hastalarının
istatistiki değerlendirilmesi
VI-TARTIŞMA
Tiroit kanserleri en sık görülen endokrin tümörler olmasına rağmen literatürde oldukça
nadir kanserler olarak tanımlanmaktadır. Bayanlarda görülme insidansı 2.4/100.000 iken,
erkeklerde ise bu oran 0.9/100.000’dır(1). Cerrahi kliniklerinde yapılan ameliyatların oldukça
önemli bir bölümünü tiroit hastalıkları oluşturmaktadır. Cerrahi müdahele geçiren hastaların
69
büyük çoğunluğu kanser şüphesi nedeniyle ameliyat edilmektedir. Hastanemizde de bu genel
kurallar geçerliliğini korumaktadır. Ancak son yıllarda geçmişle kıyaslandığında tiroit kanseri
görülme sıklığında bir artış olduğu genel kanı haline gelmiştir.
Tiroit kanserleri bilindiği gibi iyonize radyasyona maruz kalmış insanlarda görülme sıklığı
artan kanserlerdir. Özellikle çocukluk çağında radyasyona maruz kalmış kişilerde tiroit kanseri
görülme sıklığı artmıştır. Belarus’da pediatrik tiroit kanserlerinde artış saptandığına dair
çalışmanın sonuçları Tablo 29’da sunulmuştur. Yani radyasyon tiroit kanseri gelişme açısından
bir risk faktörüdür.
Tablo 29:Belarus’da Çernobil Nükleer Kazası’ndan sonra pediatrik tiroit kanserlerinde
saptanan artışın şematik görünümü (Cancer 1994 Jul 15;74(2):748-66.)
Bilindiği üzere dünyamız Nisan 1986’da Çernobil Nükleer Kazası’na tanıklık etti. Bu kaza
nükleer bomba nedeniyle radyasyona maruz kalmış insanlar bir tarafa bırakıldığında insanlığın
karşı karşıya kaldığı en ciddi nükleer tehlike olmuştur. Bu kaza sonrası birçok radyoaktif madde
çevreye yayılmıştır. En sık yayılan radyoaktif maddeler:
-Caesium 134(yarıömrü 2 yıl)
-Caesium 137(yarıömrü 30 yıl)
-Strontium 89(yarıömrü 52 gün)
-Strontium 90(yarıömrü 28 gün)
-Iod 131(yarıömrü 8 gün)
-Iod 133
-Tellerium 132
-Seryum olarak tespit edilmiştir(105-108).
Çernobil kazasında yayılan bu radyoaktif maddelerin çok geniş bir çevrede etkili olmasının
en önemli nedeni kazada yayılan ağır radyoaktif maddelerden Strontium ve Seryum’un kazanın
olduğu santralin etrafına düşerken, daha hafif olan İyot ve Caesium gibi radyoaktif maddelerin
bulut halinde dağılması ve Avrupa’nın %75’ine yayılmasıdır(107,108). Çernobil kazasında
oldukça fazla miktarda İodine radyoizotopu açığa çıktığı için tiroit bezi en fazla etkilenen organ
olmuştur(105,106). Etrafa yayılan radyoaktif maddeler gerek hava yoluyla gerek ise topraktan,
içilen sudan beslenilen gıdalara kadar birçok yolla insan vucuduna taşınmıştır(Şekil 11).
Çernobil yakınlarında kızıl orman olarak da bilinen bölgede kaza sonrası genetik değişikliğe
70
uğramış birçok fareye rastlanılmıştır(şekil 12). Buda kazanın yalnızca insanları değil doğada
bulunan tüm canlıları etkilediğini gösteren bir bulgudur.
Çernobil kazasında etrafa yayılan radyoaktif maddelerden en fazla etkilenen ülkeler
Ukrayna, Belarus ve Rusya Federasyonu olmuştur(105,109,110)(Şekil 13). Açığa çıkan radyoaktif
maddeler 150.000 km2 alana yayılmış olup yaklaşık 5 ile 7 milyon kişiyi etkilediği söylenmektedir
(109). Çernobil’deki kazasına bağlı etkiler 2 mayısda Japonya’da, 4 mayısda Çin, 5-6 mayısda
Amerika Birleşik Devletler’inde tespit edilmiştir(108,109).
Ülkemizde bu konuyla ilgili yapılmış resmi açıklamalardan fazla sonuç alınamasada
Çernobil’in coğrafi olarak Türkiye’ye yakınlığı (1150 km) ve atmosferik olaylarla çok kısa sürede
radyoaktif serpintinin ulaşmış olacağı gerçeği ülkemizde de birçok insanın ciddi anlamda
radyasyona maruz kalmış olabileceğini düşündürmektedir.
Radyasyon nedeniyle imha edilmiş olan çaylar bunun bir göstergesi olabilir. O tarihteki
atmosferik olaylar incelendiğinde 15-20 gün sonra Ukrayna tarafından gelen bulutların Doğu
Avrupa ile birlikte Türkiye üzerinde özellikle Karadeniz yoluyla yağış bıraktığı ve radyoaktif
serpinti içeren materyallerin ülkemiz sınırlarına kadar geldiği bilinmektedir(107).
Çernobil Nükleer Kazası ile ilgili olan literatürlerde özellikle çocuklarda olmak üzere tiroit
kanseri görülme sıklığının arttığı bildirilmektedir(105,107,108,110-118). Eksternal radyasyona
maruz kalanlarda tiroit kanseri gelişiminde bir risk faktörü olduğuna dair kanıt mevcut değildir
diyen yayınlarda mevcuttur(110,119). Fakat Japonya’da atom bombası atılan Hiroşima’da ve
Marshall adalarında hidrojen bombası denemesi yapılan bölgelerde tiroit kanserinin insidansının
yüksek olması tiroit kanseri ile radyoaktif etki arasındaki ilişkiyi güçlendirmektedir(120).
Özellikle çocuklar üzerinde yapılan çalışmalarda tiroit kanserinin Çernobil kazasının
olduğu yere yakın bölgelerde artışlar mevcuttur(Tablo 29). Çalışmaların çoğunda kısa
dönemdeki artışlardan bahsedilmiştir (105,107,108,110-118). Kanserin gelişmesi için gerekli olan
latent periodun minimum 3ile 5 yıl ile (107,108,110,112,113,116) 10 yıla (114-116,118,121) kadar
uzanan bir süreye sahip olduğuna dair çalışmalar literatürde bildirilmiştir. Literatürde
saptadığımız bir diğer bilgi ise kaza sırasında 5 yaşından küçük olan hastalarda rastlanan tiroit
kanserinin daha kısa süreli bir latent perioda sahip olup aynı zamanda daha agresif seyrettiğidir
(105). Uzun dönemdeki etkiler açısından fazla veriye ulaşamadık ancak bir çalışmada zaman
geçtikçe tiroit kanseri görülme sıklığında artış olduğu dökümante edilmektedir(117).
Çernobil kazası sonrası Ukrayna’ya yakın ülkelerde tiroit kanserleri dışında başka
hastalıklarda da artış görüldüğü bildirilmiştir. Estonya’da yapılan çalışmalarda özellikle tiroit
kanserinden sonra en fazla olmak üzere sırasıyla lösemi, non-hodking lenfoma, özofagus
kanseri, karaciğer kanseri ve nazofarinks kanserinde de artış olduğu bildirilmiştir(105)(Şekil 14).
Özellikle lösemi konusunda ciddi artış bildirilmesi ile beraber, 2 yıl gibi kısa bir sürede gelişmesi
ve özellikle AML formunda artışlar olması çeşitli yayınlarda ortaya konan bilgilerdir(122-126).
Türkiye’de de kaza sonrası lösemi değerlerinde ve nöral tüp defektlerinde ciddi artışın
saptandığına dair yayınlar mevcuttur(105,108).
71
Şekil 11:İnsan vücudunun eksternal radyasyona maruz kalma yolları (1991 Vienna Konferansı)
72
Şekil 12:Çernobil yakınlarında kızıl orman olarak bilinen bölgede bulunan genetik
değişikliğe
uğramış fareler (Rahu M. Health effectsof the Chernobyl accident: fears, rumours and the
truth. Eur J Cancer 39:295-9, 2003.)
73
Şekil 13:Çernobil nükleer kazasından en fazla etkilenen ülkeler
74
Şekil 14:Çernobil nükleer kazasında çalışan ve lösemi tedavisi gören Ukrayna’lı bir çift
(Rahu M. Health effectsof the Chernobyl accident: fears, rumours and the truth.
Eur J Cancer 39:295-9, 2003.)
75
Çernobil kazası sonrası kaza ile ilgili olarak birçok iddia ortaya atılmıştır. Bu iddialar
içersinde;
-Kiev’de 15000 kişinin 1986 ‘da kaza sonrasında toprağa gömüldüğü,
-Çernobil kazasının, radyasyonun insan üzerindeki etkisini incelemek için ortaya
çıkarılmış bir deney kazası olduğu,
-Çernobil kazasına bağlı olarak 2000 yılına kadar 300000 insanın öldüğü,
-1986-1990 yılları arasında kazada çalıştırılan yaklaşık 600000 kişinin birçoğunun öldüğü
ve gene yaşayanların tamamına yakınının hasta olduğu(şekil 15),
-Çernobil kazası sonrası cilt kanserinin 60 kat arttığı yer almaktadır(109).
Bu iddialar o kadar ciddi boyutta tartışılır olmuştur ki Radyasyon Etkilerini İnceleyen
Uluslararası Bilimsel Komite(UNSCEAR) toplanarak Çernobil kazası hakkında araştırma raporu
sunmak zorunda kalmıştır. UNSCEAR sunduğu bu raporunda Çernobil kazasında ortaya çıkan
radyasyonun insanlar üzerine olan etkilerinin abartıldığını iddia etiler(109,119). Bu rapora göre;
A*Çernobil Kazası sonrası 3 ülkede(Ukrayna, Belarus, Rusya Federasyonu) özellikle
çocuklarda tiroit kanseri görülme insidansı artmıştır.
B*Löseminin kaza sonrası arttığına dair kesin kanıt mevcut değildir.
C*Radyasyonun etkisine sekonder diğer hastalıklarda artış olduğuna dair kanıt mevcut
değildir.
D*Radyasyon sonrası doğum defektlerinde artış olduğuna dair kanıt mevcut değildir.
Diğer hastalıklar bir kenara bırakıldığında özellikle tiroit kanserlerinde kaza sonrası ciddi
bir artışın bildirilmesi üzerine bu konu üzerine araştırmalar yoğunlaşmıştır. Özellikle kaza
sonrası saptanan tiroit kanserlerinde genetik araştırmalar hız kazanmıştır.Çernobil nükleer kaza
sonrasında özellikle Belarus’daki çocuklarda ortaya çıkan tiroit papiller kanserlerinde 10.
kromozom üzerinde RET-PTC1 ve RET-PTC3 denen protoonkojenlere rastlanılmıştır. Bu
onkojenlerin 10.kromozom üzerinde aberasyonlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir(127132). Bu onkojenler tiroit kanserlerinde en fazla saptanan mutasyonlardır ve 10.kromozom uzun
kolunda transmembrane tirozin kinaz reseptörünü kodlarlar(133-141). RET protoonkojenlere
tiroit kanserlerinde %70 oranında rastlanılmaktadır(129,130). Bu onkojenler dışında Çernobil
kazası sonrasında gelişen tiroit kanserlerinde daha az sıklıkla olmak üzere başka onkojenlerede
rastlanılmıştır. Bunların bazıları trk, gsp, G-alpha, ras, p53’dür(133). Her ne kadar ras ve p53
onkojenine rastlanılmadığını söyleyen yayınlar da mevcuttur(129,130). Yapılan araştırmalar
sonucu tiroit papiller kanserinin gen değişikleri ile ilgili, folliküler kanserin ise nokta mutasyon
ile ilişkili olabileceği ileri sürülmektedir(128).
Tüm bu bilgiler ışığında ve kliniğimizde gördüğümüz tiroit kanserlerinde geçmiş yılların
deneyimine sahip tecrübeli cerrahlar tarafından artış olduğuna dair yorumlara dayanılarak
hastanemizde belli bir döneme ait vakaları incelemeye karar verdik.
1990-2003 yılları arasındaki 13 yıllık periyodu eşit zaman dilimine bölerek Çernobil Nükleer
Kazasının 10 yıl geçtikten sonraki ve önceki dönem olarak 2 ayrı grupta hastanemizde tedavi
edilen tiroit hastası ve tiroit kanseri hastaları araştırıldı. Radyasyona maruz kaldıktan sonra tiroit
kanseri gelişmesi için gerekli olan yaklaşık latent period zamanı 10 yıl olduğu için bu süre sınır
olarak kabul edilmiştir.
1990-2003 yılları arasında tiroit hastalığı nedeniyle tedavi olmuş ve patoloji verileri
elimizde olan toplam 1958 hasta çalışmamıza dahil edildi. 1958 hastanın 817’si 1990-1996 yılları
arasında, 1141’i ise 1997-2003 yılları arasında tedavi edilmişlerdir(Bir hastamız opere
edilemeden var olan metastazları nedeniyle kaybedilmiştir).
1990-2003 yılları arasında tüm gruplarda cinsiyet olarak bayan hakimiyeti mevcuttu.
Benign tiroit hastalığı olan hastaların çoğu hastanemize boyunda şişlik yada tiroit bezinin
çok yada az çalışmasına bağlı klinik bulgularla başvurmuşlardır. Malign tiroit hastalığı olan
76
hastaların çoğu ise boyunda şişlik yada lenfadenopati ile başvurmuşlardır. Aynı zamanda malign
grubun en az yarısında ek bir benign tiroit patolojisi saptanmıştır ki buda literatür bilgileri ile
uyum göstermektedir(112).
Hastaların hepsi ötiroid hale getirilerek operasyona alınmıştır. 1997-2003 yılları arasında
benign tiroit hastalığı nedeniyle opere edilen 1063 hastanın 301’i(%28.31) hipertiroidi nedeniyle
Propicil yada Tyramazol kullanırken, 37 hasta (%3.48) TSH supresyon amacıyla Levotiron yada
Tefor almakta idi. 630 hastada (%67.21) ötiroidi olması nedeniyle ilaç kullanmadığı tespit
edilmiştir.
1997-2003 yılları arasında malign tiroit hastalığı nedeniyle opere edilen 78 hastanın 19’u
hipertiroidi(%24.3) nedeniyle medikal tedavi görürken, 2 hastanın(%2.6) hipotiroidi nedeniyle
Tefor kullandığı, 57 hastanın(%73.1) otiroid olduğu saptandı. Otonom nodül-kanser göz önüne
alındığında bu nodüllerde kanser bulunma şansı % 1’den az olmakla beraber bir seride %12
olarak saptanmıştır(143). Literatürle karşılaştırıldığında kendi serilerimizde malign hastalarda
saptanan hipertiroidi oranlarının yüksek olduğunu görmekteyiz.
1997-2003 yılları arasında opere olan 1141 hastanın 914’ünde (%80.1) ultrasonografi, 839
hastada(% 73.53) sintigrafi, 70 hastada (%6.13)bilgisayarlı tomografi ile, 374 hastada ise(%32.77)
ince iğne aspirasyon biopsisi (İİAB)ile tanıya gidilmeye çalışılmıştır.
İnce iğne aspirasyon biopsisi sitoloji doğruluk oranımız (%82) literatürde bildirilen
doğruluk oranları ile(%67-90) uyumlu olduğunu saptadık(112,144,145). Buna rağmen İİAB
raporlarının ameliyat sonrası patoloji raporlarıyla karşılaştırıldığında benign hastaların tanısını
koymada (%95) başarılı olduğumuzu fakat malign hastaların tanısını koymada(% 24) aynı
başarıyı gösteremediğimizi istatistiki olarak saptadık. Malign hastalarda İİAB ile tanısını
koymada başarı oranının düşük olmasını polikliniğimizde İİAB’nin rutin olarak yapılmaması,
kliniğimizin patoloji kliniği ile uyumlu bir çalışma içersinde olamaması ve aynı zamanda
İİAB’lerinin aynı ekip tarafından değerlendirilmemesine bağlamaktayız.
Multipl nodüllerden çap olarak belirgin büyük olanına dominant nodül ve bu guatrlara
dominant nodüllü multinodüler guatr adı verilir. Bu nodüllerin çoğunun benign olmasına rağmen
nodülde kanser olasılığı korkusu, hasta ve hekimi sıkıntıya sokmaktadır. Soliter nodüllerde
ortalama %4.7, dominant nodülde %4.1, multinodüllerde ise %1 oranında maligniteye rastlanılır.
Bu oranlar dominant nodül içeren multinodüler guatrların da soliter nodüler guatr gibi ele
alınmasını telkin etmektedir(146,147).
Diferansiye tiroit kanserlerinde insidansı arttıran risk faktörlerinden en önemlisi tiroidin
radyasyonla karşılaşmış olmasıdır. Bu konuda yapılan bir çalışmada, çocukluk çağında
radyasyonla karşılaşan ve 30-40 yıl izlenen bireylerin %37’inde tiroit nodülü, %10’unda ise
kanıtlanmış tiroit kanseri geliştiği gösterilmiştir(148,149). 40 yıldan fazla izlenenlerde ise bu
oranlar sırasıyla %60 ve %15 ‘tir. Aynı seride kanserli olguların %85’inde papiller yada mikst tip
karsinom saptanırken,%33’ünde lenf düğümü metastazı bulunmuştur. Papiller kanserin yarısına
yakını tiroitte multifokal şeklindedir. Bir başka çalışma, radyasyona ek olarak ailesel yatkınlığın
da kanser gelişmesinde rolü olduğu gösterilmiştir(150).
Multinodüler guatr ve tiroit kanseri arasındaki ilişki ve hastaların tedavisi bir çok
tartışmanın doğmasına neden olmuştur. Tiroit nodüllerinin çoğu benigndir ve tiroit kanserlerinin
çoğu hafif seyreder ve agresif değildir(151). Kanserin tipi, evresi, tiroidektominin derecesi, tüm
makroskopik tümörün çıkarılması, TSH’u baskılamak için tiroit hormonlarının verilmesi,
radyoaktif iyot kullanılması tiroit kanserli hastaların yaşam süresini etkiler (152-155). Hem aile
hem de radyasyon öyküsü olmayan multinodüler guatr veya yumuşak nodülleri olan hastalarda
dominant nodül de yoksa, tiroit kanseri riski %1 gibi düşük düzeydedir. Bizim serimizde de 19901996 yılları arasında tedavi edilen tiroit hastalarından elde edilen patoloji raporları
değerlendirildiğinde 757 multinodüler guatr’lı hastanın 10’unda(%1.33) tiroit kanseri saptanmıştır
ki bu değer literatürde bildirilen radyasyona maruz kalmamış multinodüler guatrlardaki saptanan
tiroit kanserleri ile uyumludur. 10 yıllık latent periodun geçtiği 1997-2003 yılları arasında ise
77
multinodüler guatr ön tanısıyla tedavi edilen 695 hastanın 51’inde (%7.33) tiroit kanseri
saptanmış olup iki dönem birbiriyle karşılaştırıldığında literatürle uyumlu olarak multinodüler
guatrlarda radyasyona maruz kalmaya bağlı olarak tiroit kanseri görülme sıklığı artmıştır.
Çalışma grubumuzu soliter nodüller açısından değerlendirdiğimizde ise 1990-1996 yılları
arasında soliter tiroit nodülü nedeniyle tedavi edilen 60 hastanın 4’ünde (% 6.66) tiroit kanseri
saptanırken, 1997-2003 yılları arasında tedavi edilen 181 soliter tiroit nodüllü hastanın 26’sında
(% 14.36) tiroit kanseri saptanmıştır. Bu bulgular radyasyona maruz kaldıktan 10 yıllık latent
period sonrasında ki soliter tiroit nodüllerinde tiroit kanseri görülme insidansının arttığını
göstermektedir. Dikkati çeken bir diğer noktada her iki dönemde de soliter tiroit nodülleri için
saptanan tiroit kanseri yüzdelerinin(%6.66,%14.36) literatürlerde bildirilen değerlerden (%4.7)
yüksek olmasıdır (146,147).
1997-2003 yılları arasında tiroit hastalığı nedeniyle tedavi edilen 1141 hastanın yapılan
sintigrafileri değerlendirildi. Sintigrafi yapılarak hipoaktif multinodüler guatr saptanan 484
hastanın 40’ında (%8.27)tiroit kanseri saptanırken, nonhomojen multinodüler guatr saptanan 118
hastanın 10’unda (%8.48) tiroit kanseri tespit edilmişitir. Ayrıca sintigrafi raporu sonucu
hipoaktif soliter tiroit nodülü saptanan 125 hastanın 27’inde (%21.60) tiroit kanseri saptanmıştır
ki bu oran literaürlerde bildirilen oranlarla karşılaştırıldığında oldukça yüksektir(147).
Tiroit kanseri tedavisinin temel taşı cerrahi rezeksiyon ve uygulanması gereken ideal
ameliyat total tiroidektomidir. Ancak total tiroidektominin morbiditesinin yüksek olması ve
papiller tiroit kanserinde olduğu gibi bazı kanser formlarında prognozun çok iyi olması
nedeniyle daha sınırlı rezeksiyon yapılabileceğini öne sürenlerde olmuştur. Bu konudaki
konsensus kabul edilebilir en sınırlı ameliyatın tümör tarafına total lobektomi ve istmusektomi
olduğudur(47).
Eskiden tiroit kanserleri için yapılacak minimum subtotal tiroidektomi kabul gören bir
tedavi idi. Bugün ise özellikle Çernobil kazasından sonra tiroit kanserlerinin daha multifokal,
daha agresiv, daha ekstranodal yayılan hale gelmesi nedeniyle bu tür hastalarda uygulanması
gereken cerrahi tedavinin total ya da totale yakın tiroidektomi olması gerektiğide bu konu ile
ilgili yapılan bir çok çalışmada ortak görüş haline gelmiştir (129,130,156-160).
Serimizde her iki dönemde benign tiroit hastalarına en fazla oranda bilateral subtotal
tiroidektomi uygulanmıştır.
1990-1996 yılları arasında malign tiroit hastalarına en fazla oranda total tiroidektomi
uygulanmıştır. İki hasta ise ilk ameliyatlarını başka hastanede olmuşlar patoloji sonucu tiroit
kanseri ile uyumlu gelmesi üzerine hastalara tamamlayıcı tiroidektomi uygulanmıştır.
1997-2003 yılları arasında malign tiroit hastalığı nedeniyle opere edilen 78 hastanın 15’ine
(%19.5) total tiroidektomi uygulanmış olup, 37 hastaya ise(%46.7) guatr nedeniyle opere edilmiş
ve patoloji raporlarının tiroit kanseri ile uyumlu gelmesi üzerine hastalara tamamlayıcı
tiroidektomi uygulanmıştır. 37 hastanın 11’i ilk ameliyatlarını bir başka merkezde, 26’sı ise ilk
ameliyatlarını hastanemizde olmuşlardır. Sonuç olarak literatürlerde tiroit kanserlerine
uygulanması tavsiye edilen total tiroidektomi 1997-2003 yıllarında daha fazla olmak üzere
hastanemizde malign tiroit hastaları için en fazla tercih edilen ameliyat olmuştur.
En deneyimli ellerde bile tamamlayıcı tiroidektomi ilk ameliyatta uygulanan total
tiroidektomiye göre hem daha zor, hem daha riskli, hem de daha fazla komplikasyon
içermektedir(161). Dolayısıyla bu tür hastalarda hastaneye ilk başvurduklarında hastalığın
tanısını koymada uygulanan yöntemler önem kazanmaktadır. Çalışmamızda İİAB ile malign
hastalığın tanısını koymadaki başarımızın artması durumunda tamamlayıcı tiroidektomi
sayılarımızın ve bu tür kanser hastalarında görülen post op. komplikasyon oranlarımızın
azalacağına inanmaktayız.
Tamamlayıcı tiroidektomi endikasyonları; primer tedavi sonrasında diferansiye tiroit
kanseri tanısının konması, tümör çapının 1.5 cm’den büyük olması, tümörün multrisentrik olması
ve tümörün ilk ameliyatta tam olarak çıkarılamamış olmasıdır. Ameliyatın planlanmasında
78
hastanın yaşı ve genel durumu da önemlidir. 70 yaşın üzerinde tümörü olan hastalarda , genel
durumu kötü, yüksek ameliyat riski olan hastalarda ve yaşam beklentisinin az olduğu hastalarda
tamamlayıcı tiroidektomi yapılması önerilmemektedir(162-164). Tamamlayıcı tiroidektomi için en
önemli kriter tümörün multisentrik olmasıdır. Diferansiye tiroit kanserleri için multisentrisite
oranları için değişik çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilmekle beraber, bazı çalışmalara göre bu
oran %60-70’lere çıkmaktadır. Vakalarımızda tamamlayıcı tirodektomi kararı alırken yukarıda
bildirilen kriterleri göz önüne aldık.
Tamamlayıcı tiroidektomilerde ilk ameliyat sonrasında bozulan anatomi nedeniyle post op.
komplikasyonlar diğer ameliyatlara göre daha fazla görülmektedir. Bu nedenle önerilen
tamamlayıcı tiroidektominin skar dokusu gelişmeden ilk ameliyatı izleyen 5 gün içinde
gerçekleştirilmesi yada skar, ödem ve enflamasyonun yatışması beklenerek 3-4 aylık bir dönem
sonrasında yapılması önerilmektedir (162-165). Vakalarımızda da tamamlayıcı tiroidektomiler
yukarıda bahsedilen zaman dilimleri içersinde gerçekleştirilmiştir.
78 hastaya uygulanan ameliyat tiplerinden bir vakaya uyguladığımız tek lob totale yakın
tiroidektomi yeterli bir tedavi şekli olarak gözükmese de hastamızın post op. patoloji raporunun
tiroit kanseri ile uyumlu gelmesi üzerine hasta ikinci operasyona çağrılmış fakat hasta ikinci
ameliyatı kabul etmemiştir.
Diferansiye tiroit kanserlerinin servikal lenf düğümlerine yaptıkları metastazların
prognostik önemi tartışmalı olduğu gibi, bunların diseksiyonunun gerekliliği konusunda da
tartışmalar sürmektedir. Tüm papiller tiroit kanserlerine lenf bezi diseksiyonu yapılması
önerilmiş ama kabul görmemiştir. Ancak papiller ve medüller tiroit kanserlerinde tümörün
bulunduğu taraftaki santral lenfatik grubun ( prelarengeal, pretrakeal, paratrakeal, pretiroidal)
metastaz yokken bile çıkarılması önerilmektedir. Çünkü bu bölgelerden daha sonra metastaz
çıkması, reoperasyonun daha zor olmasına ve komplikasyonların daha çok çıkmasına neden
olmaktadır. Lateral servikal diseksiyon, ya da 2-5. düzey boyun diseksiyonu ise yalnızca bu alan
metastaz saptanırsa yapılmalıdır. Lenf bezi tutulumu ameliyat sırasında ya da ameliyat
sonrasında da olabilir. Tiroit kanserlerinde bu alanın diseksiyonu radikal değil, internal juguler
ven, spinal aksesuar sinir, sternokleidomastoid kasın korunduğu modifiye radikal diseksiyon
biçiminde uygulanmalıdır(158). Bizde her iki serimizde differansiye kanserler için profilaktik
santral boyun diseksiyonu uygulamadık. Ameliyat sırasında yada öncesinde lenf bezi tutulumu
saptadığımız hastalara peroperatuar lenf bezi örneklemesi yapılarak metastaz ile uyumlu
gelenlere aynı bölgeye yukarıda bahsedilen modifiye radikal boyun diseksiyonu uyguladık.
Eksternal radyasyonun papiller kanser etyolojisinde önemli rolü olduğu ve radyasyon
dozu ile kanser riskinin arttığı bilinmektedir. Tiroitleri radyasyonla karşılaşmış insanların %
10’unda tiroit kanseri gelişmektedir ve bunun tümüne yakını papiller kanserdir. Bu kanserler
radyasyonla karşılaşmayı izleyen beşinci yıldan itibaren ve en çok 10-25 yıl sonra
görülmektedir. Radyasyona bağlı tiroit kanserlerinin hemen tümü diferansiye ve çok büyük
bölümü papiller kanserdir(158). Özellikle Çernobil Nükleer Kazasından sonraki 5-10 yıllık latent
period sonrası tiroit papiller kanseri literatürlerde bazı serilerde %70(16,17), bazı serilerde ise %
90 (107,131) oranında görüldüğü bildirilmektedir. Bizim serimizde ise ilk period olan 1990-1996
yılları arasında tiroit papiller kanseri görülme sıklığı %57.2 oranında saptanmış iken,10 yıllık
latent period sonrası 1997-2003 yılları arasında ise literatürle uyumlu olarak %73.1 olarak tespit
edilmiştir. Bu bulgular eşliğinde zaman geçtikçe tiroit papiller kanseri görülme sıklığının arttığını
söylemek mümkündür.
Malign hastalarda benign tiroit hastalara göre daha fazla oranda ameliyat sonrası
komplikasyon görülmektedir. Nitekim malign hastaların ortalama yatış süresi benign hastalara
göre daha uzun bulunmuştur. Özellikle tamamlayıcı tiroidektomi uygulananlarda öncellikli
endişe ikinci ameliyat olmasından dolayı morbiditenin artmasıdır. Bu riski arttıran en önemli
faktör ise birinci ameliyata bağlı skar dokusu ve adhezyonlar nedeniyle anatomik bütünlüğün
bozulmasıdır.
79
Operasyon sonrası literatürde en fazla bildirilen komplikasyonlar sırasıyla rekürren
laringeal sinir yaralanması, hipoparatiroidizm, yara enfeksiyonu ve kanamadır(156,166). Çeşitli
çalışmalarda rekürren laringeal sinir yaralanma insidansı %1.5-5.5 oranında bildirilmiştir
(162,163,165,167-169). Bizim serimizde de rekürren laringeal sinir yaralanması en fazla görülen
komplikasyon olup %6.40 (5 hastada) oranında saptanmıştır. Rekürren laringeal sinir
yaralanması 2 hastada bilateral olup solunum sıkıntısı nedeniyle bu iki hastaya trakeostomi
uygulanmıştır.
Rekürren laringeal sinir yaralanması dışında en fazla görülen bir diğer komplikasyon ise
hipoparatiroidizmdir. Literatürde özellikle tamamlayıcı tiroidektomiler başta olmak üzere malign
tiroit hastalarında post op. hipoparatiroidizm insidansı %3 ile 15 arasında bildirilmiştir.
Serimizde de hipoparatiroidizm en fazla görülen bir diğer komplikasyon olup literatür ile uyumlu
olarak %5.12 (4 hastamızda) oranında tespit edilmiştir.
Vakalarımızın birisinde post op. dönemde özofagus fistülü tespit edilmiş olup 3 gün
içersinde spontan olarak kapanmıştır.
Malign tiroit hastalarında uygulanan ameliyat kadar ameliyat sonrası takipte çok önemlidir.
Opreasyondan 4-6 hafta sonra tüm hastalar rezidü tiroit dokusunun ablasyonu için radyoaktif
iod tedavisine tabi tutulmalıdır. Bu tiroit ablasyon tedavisinden 3-5 gün sonra lokal ya da uzak
metastaz için I-131 ile tüm vücut sintigrafisi yapılmalıdır. Bu zaman dilimi içinde hastanın serum
tiroglobulin düzeyleride ölçülmelidir. Tüm vücut sintigrafisinde rastlanan lokal ve/veya uzak
metastaz, yükselmiş serum tiroglobulin seviyeleri hastaya I-131 ile terapotik doz tedavisi
uygulamak için en önemli endikasyonlardır. Ameliyat sonrası ve rezidü ablasyon sonrası kalıcı
hastalık durumlarında tüm vücut sintigrafisi ve I-131 terapisi 8-12 ay arayla tekrarlanmalıdır. Bu
tedaviye sintigrafide herhangi bir metastaz odağı saptanmayana kadar ve normal serum
tiroglobulin düzeylerine erişinceye kadar devam edilmelidir(142,170,171). Bir diğer tedavi şekli
hormonal tedavidir. Foliküller tiroit epiteline bağlı kanser hücreleri büyümelerini ve fonksiyonları
için TSH’a bağlıdır. TSH ‘ı baskılanarak kanser hücrelerinin büyümeleri engellenmeye çalışılır.
Tedavide kullanılan tiroksin ile TSH’ın baskılanması amaçlanır. Tedavinin etkisi 6 ayda bir
tekrarlanan TSH, T3, T4 bakılarak değerlendirilir. Tiroksin tedavisi çocuğun büyümesini ve
gelişmesini etkilememektedir (142,170,171). Malign hastalarımızın tümünde yukarıda bahsedilen
ameliyat sonrası takip ve tedavi için onkoloji ve nükleer tıp bölümü ile bağlantıya geçilmiştir.
80
VII-SONUÇ
Yapığımız retrospektif analiz sonrası;
1)1990-1996 dönemi 1997-2003 dönemi ile karşılaştırıldığında hastaneye başvuran tiroit
hasta sayısı açısından istatistiki olarak anlamlı bir fark saptanmadı(P>0.05)(Tablo 31).
2)1990-1996 dönemi ile karşılaştırıldığında 1997-2003 döneminde hastaneye başvuran
tiroit kanserli hasta sayısında istatistiki olarak ileri derecede anlamlı artış saptandı (x2=27.9,
p=0.0001) (Tablo 30).
3)Her iki dönem incelendiğinde 1997-2003 döneminde kanser görülen hastaların yaş
ortalamasında düşme eğilimi saptandı.
4)Her iki dönem incelendiğinde 1997-2003 döneminde bir önceki döneme nazaran tiroit
papiller kanseri görülme yüzdesinde artma saptandı.
1200
1000
800
600
400
200
01990-1996 1997-2003
BENİGN
MALİGN
Tablo 30:1990-1996 ile 1997-2003 yılları arasında hastanemizde tedavi edilen benign ve malign
tiroit hasta sayısının şematik dökümü
81
KAYNAKLAR
1-Lupoli G, Cascone E, Vitale G, Arlotta F, Nuzzo V, Lupoli G Jr, Cassese B. Risk factors and
prevention of thyroid carcinoma. Minerva Endocrinol 21(3): 93-100, 1996.
2-Meissner WA. Surgical pathology. 24-55,1974.
3-Sedwick CE. Embryology and Development Anomalies. Surgery of the thyroid gland, WB
Saunders Comp. PP: 5-10, 1974.
4-Sadler GP, Clark OH, Van Herden JA. Thyroid and parathyroid. Principles of surgery 7th Ed:
Schwartz SI New York, Mc Graw Hill PP: 1661-1715, 1999.
5-Meyer JS, Steinberg LS. Microscopically benign throid follicules in cervical lymp nodes.
Cancer 24: 302, 1969.
6-Beahrs OH. Surgical anatomy and technique of radical neck dissection. Surg Clin North Am 57
(4): 663, 1977.
7-Henry JF, Denizot A, Bellus JF. Papillary thyroid carcinomas sevealed by metastatic servical
lymp nodes. Endocr Surg 9: 349, 1992.
8-Noguchi S, Noguchi A, Murakomi N. Papillary carcinoma of the thyroid: I. Developing pattern
of metastases. Cancer 2: 1053, 1970.
9-Hansen JT. Embryology and surgical anatomy of the lower neck and superior mediastinum.
Thyroid disease, Falk SA, Lippincot-Raven, 15-27, 1997.
10-Hollinshed WH. Anatomy of the surgeons. The head and neck, New York, Harper and Row,
1968.
11-Lennquist S, Cahlin C, Smeds S. The superior laringeal nevre in thyroid surgery. Surgery 102:
999, 1987.
12-Akerstörm G, Malmaeus J, Bergström R. Surgical anatomy of human parathyroid glands.
Surgery 95: 14, 1984.
13-Wang CA. The anatomic basis of parathyroid surgery. Ann Surg 183: 271, 1976.
14-Herrera MF. Parathyroid,embryology,anatomy and pathology. Endocrine surgery: 227-283,
1997.
15-Courtin F, Pelletier G, Walker P. Subcellular localisation of thyroxine 5’-deiodinase activity in
bovine anterior pituitary. Endocrinology 117: 2527, 1985.
16-Auf Dem Brinke D, Köhrle J, et al. Subcellular localization of thyroxine-5-deiodinase in rat
liver. J Endocrinol Invest 3:73, 1980.
82
17-Gavaret JM, Chanmann Hj, Nunez J. Thyroid hormone synthesis in thyroglobulin: the
mechanism of the coupling reaction. J Biol Chem 256:9167, 1981.
18-Lewinski A, Bartke A, Smith NKR. Compensatory thyroid
hemithyroidectomized snell dwarf mice. Endocrinology 113:2317, 1993.
hyperplasia
in
19-Roger PP, Taton M, Van Sande J, et al. Mitogenic effects of throtropin and cyclic AMP in
differantiented human thyroid cells in vitro. J Clin Endocrinol Metab 66:1158, 1988.
20-Gerard CM, Roger PP, Dumont JE. Thyroglobulin gene expression as a differentiation marker
in primary cultures of calf thyroid cells. Mol Cell Endocrinol 61:23,1989.
21-Heldin NE, Westermark B. Epidermal growth factor, but not for thyrotropin, stimulates the
expression of c-fos and c-myc Messenger ribonucleic acid in porcine thyroid follicle cells in
primary culture. Endocrinology 122:1042,1988.
22-Magner JA. Thyroid stimulating hormon biosynthesis, cell biology and bioactivity. Endocrinol
Rev 11: 354, 1990.
23-Hinkle PM, Perrone MH, Schonbrunn A. Mechanism of thyroid hormone inhibition of
thyrotropin-releasing hormone action. Endocrinology 108:199, 1981.
24-Peters JR, Ford SM, Dieguez C, et al. TSH neuroregulation and alterations in disease states.
Clin Endocrinol Metab 12: 669, 1983.
25-Bermudez F, Surks MI, Oppenheimer JH. High incidence of decreased serum triiodothyronin
concentration in patients with nonthyroidal disease. J Clin Endocrinol Metab 41:27, 1975.
26-Docter R, Krenning EP, de Jong M, Hennemann G. The sick euthyroid syndrome: changes in
serum parameters and hormone metabolism. Clin Endocrinol 39: 499 ,1993.
27-Lo Presti JS, Gray D, Nicoloff JT. Influence of fasting and refeeding on reverse- T3
metabolism (rT3) in man. J Clin Endocrinol Metab 72: 130, 1991.
28-Leight GS. Nodular goiter and benign and malignant neoplasms of the thyroid. In:Textbook of
Surgery. Ed:Sabiston DJ, PP:626-638, 1997.
29-DeGroot LJ. Thyroid neoplasia. Endocrinology, Philedelphia. WB Saunders Comp PP:834855, 1995.
30-Larsen PR, Ingbar SH. The thyroid gland. Williams textbook of endocrinology Ed:Wilson JD,
Foster DW, New York, WB Saunders Comp. PP: 357-488, 1992.
31-Gharib H, Goellner JR, Johnson DA. Fine needle aspiration cytology of the thyroid. A 12 year
experience with 11.000 biopsies. Clin Lab Med 13:699, 1993.
32-Gagel RF, Goepfert H, and Gallewler DL. Changing concepts in the pathogenesis and
management of thyroid cancer. CA Cancer J Clin 46:261, 1996.
83
33-Rojeski MT, Gharib H. Nodular thyroid disease. Evaluation and management. N Engl J Med ;
313: 428-436,1985.
34-Udelsman R. Thyroid cancer. In: Cameron JL, ed. Curcent Surginal Therapy. 4 th ed.ST.
Louis: Mosby-year book:568-572, 1992.
35-Rosen JB, et al. Efficacy of needle biopsy in post-radiation thyroid disease. Surgery 94:1002,
1987.
36-Grosmann RF, Tu SH, Clark OH et al. Familial nonmedullary thyroid cancer : an emerging
entity that warrants aggressive treatment. Arch Surg 130:892-899,1995.
37-Fukunaga KO. Is the differentiation between papillary and follicular carcinoma valid? Cancer
32:853,1973.
38-Harach HR, Franssila KO, Waseneus V. Occult papillary carcinoma of thyroid: a ‘normal’
finding in Finland. A systemic autopsy study. Cancer 56:531,1985.
39-Strong EW. Evaluation and surgical treatment of papillary and follicular carcinoma. In thyroid
disease: second edition: Falk SE. Lippincot Raven. Philedelphia pp 565-586,1997.
40-Goodman MT, Yoshizawa CN, Kolonel LN. Descriptive epidemyology of thyroid cancer in
Hawaii. Cancer 61: 1272, 1988.
41-Fierro-Renoy JF, De Groot LJ. Radiation associated carcinoma. In: disease of thyroid. Ed:
Wheeler MH, Lazarus JH, Chapmann and Hall, London.pp 323-340, 1994.
42-Collins SL. Thyroid cancer: controversies and ethiopathogenesis. In thyroid disease: second
edition: Falk SE. Lippincot Raven. Philedelphia pp 495-564, 1997.
43-Vickery Al. Thyroid papillary carcinoma. Pathological and philosophical controversies. Am J
Surg Pathol 7:797, 1983.
44-Lissak B, Vannetsel JM, Gallouedec N. Solitary skin metastasis as the presenting feature of
the differentiated thyroid microcarcinoma. J Endocrinol Invest 18:813,1995.
45-Russel WO, Ibenez ML, Clark RL, Whitw EC. Thyroid carcinoma-classifications, ıntraglandular
dissemination, and clinicopathological study based upon whole organ sections of 80 glands.
Cancer 16: 1425, 1963.
46-Mc Cohaney WM, Hay ID, Woolner LB, et al. Papillary thyroid carcinoma treated by the Mayo
clinic, 1946, through 1970: initial manifestations, pathological findings, therapy and outcome.
Mayo Clin Proc 61: 976, 1986.
47-Thompson NW. Differentiated thyroid carcinoma. In:disease of the thyroid. Ed:Wheeler MH,
Lazarus JH Chapmann and Hall, London.pp 365-377, 1994.
48-Paseika JL, Zedenius J, Auer G. Adittion of nuclear DNA content to the AMES risk group
classification for papillary thyroid cancer. Surgery 112:1154,1992.
84
49-Doherty GM. Follicular neoplasms of the thyroid. In:textbook of endocrine surgery. Ed: Orlo
H, Clark MD, Quan-Yang Duh MD, Philedelphia,W.B Saunders Company p:95, 1997.
50-Paphavasit A,Thpmpson GB, Hay ID, Grant CS, et al. Folliculer and hurtle cell thyroid
neoplasms: Is frozen-section evaluation wortwhile? Arch Surg 132:674, 1997.
51-Bisi H, Fernandez VSO, Asato de Camargo RY. The prevalance of unsuspectected thyroid
pathology in 300 sequentel autopsies, with special reference to the incidental carcinoma.
Cancer 64:1988, 1989.
52-Aydıntuğ S, Düzbay-Sak S. Endokrin tümörler. Klinik cerrahi onkoloji kitabı. Ed:Abdülmüttalip
Ünal. Türkiye klinikleri yayınevi 1.baskı 361,1997.
53-Moley JF. Medullary thyroid cancer. Textbook of endocrine surgery. Ed:Orlo H, Clark MD,
Philedelphia.W.B Saunders Company 108, 1997.
54-de Micco C. Anatomo-pathology and histological prognosis of follicular thyroid carcinoma.
Ann Endocrinol 58(3):172, 1997.
55-Lin JD, Huang HS, Chen SC, Chao TC. Factors that predict metastasis of papillary and
follicular thyroid cancers in Taiwan. Otolarngol Head Neck surg 116(4):475,1997.
56-Shaha AR, Shan JP, Loree TR. Patterns of nodal and distant metastasis based on histologic
varieties in differentiated carcinoma of the thyroid. Am J Surg 172: 692, 1996.
57-Tscholl-Ducommun J, Hedinger C. Papillary thyroid carcinomas: morphology and prognosis.
Virchows Arch 396: 19, 1982.
58-Watson RG, Brennan MD, Goellner JR, et al. Invasive hürtle cell carcinomas of the thyroid.
Natural history and management. Mayo Clin Proc 59: 851, 1984.
59-Barbuto D, Carcanggiu ML, Rosai J. Papillary hurtle cell neoplasms of the thyroid gland: a
study of 20 cases. Lab Invest 62: 7A, 1990.
60-Berho M, Suster S. The oncocyctic variant of papillary carcinoma of the thyroid: a
clinicopathological study of 15 cases. Mod Pathol 51:7,1994.
61-Herrera MF, Hay ID, Wu PSC, et al. Hurtle cell papillary thyroid carcinoma: a variant with more
aggressive biological behaviour. World J Surg 16:669, 1992.
62-Hill JH, Werkhaven JA, De May RM. Hurtle cell variant of papillary carcinoma of the thyroid
gland. Otolaryngol Head Neck Surg 98: 38, 1988.
63-Rosai J, Carcangiu ML, Delellis RA. Atlas of tumor pathology. Tumors of the thyroid gland
page 161. Armed forces ınstitute of pathology, 1990.
64-Tscholl-Ducommun J, Hedinger C. Papillary thyroid carcinomas: morphology and prognosis.
Virshows Arch 396: 19. 1982.
85
65-Arganini M, Behar R, Wu Tc, et al. Hurtle cell tumors. A 25 year experience. Surgery 100:1108,
1986.
66-Heppe H, Armin A, Calandra DB, et al. Hurtle cell tumors of the thyroid gland. Surgery 98:6,
1985.
67-Johnson TL, Lloyd RV, Burney RE, et al. Hurtle cell thyroid tumors: an immunohistochemical
study. Cancer 59: 107, 1987.
68-Orsolon P, Bagni P, Geatti O, et al. An unusual adrenal metastasis secondary to hurtle cell
carcinoma of the thyroid. Clin Nuc Med 21:4 , 1996.
69-Thompson NW, Dunn EL, Batsakis JG, et al. Hurtle cell lesions of the thyroid gland. Surg
Gynecol Obstet 139: 555, 1974.
70-Mc Donald MP, Sanders LE, Silvermann ML, et al. Hurtle cell carcinoma of the thyroid gland:
prognostic factors and results of the surgical treatment. Surgery 120:6, 1996.
71-Dutton JJ, Barbour HL. Hurtle cell carcinoma metastatic to the uvea. Cancer 73:1, 1994.
72-Ruegemer JJ, Hay ID, Bergstralh EJ, et al. Distant metastasis in differentiated thyroid
carcinoma: a multivariate analysis of prognostic variables. J Clin Endocrinol Metabolism 67: 3,
1988.
73-Samaan NA, Shultz PN, Haynie TP, et al. Pulmonary metastatis of differentiated thyroid
carcinoma: treatment results in 101 patients. J Clin Endocrinol Meta 65:2, 1985.
74-Gonzales-Compora R, Herreo-Zapatero A, Lerma E, et al. Hurtle cell and mitocondrion-rich
cell tumors. Correlation with pathological features and clinical behavior. Cancer 57:1154, 1986.
75-Hall TL, Layfielld LJ, Phillipe A, et al. Sources of diagnostic error in fine needle aspiration of
the thyroid. Cancer 63: 718, 1989.
76-Nathan NA. Improved alcohol-fixed smears of fine needle aspirates of cytology of breast and
other palpable lesions. Am J Clin Pathol 99:721, 1993.
77-Vodarovic S, Crepinko I, Smoje J. Morphologic diagnosis of hurtle cell tumors of the thyroid
gland. Acta Cytol 37:3, 1993.
78-Arganini M, Behar R, Wu TC, et al. Hurtle cell tumors: a 25 year experience. Surgery 100:
1108, 1986.
79-Ditkoff BA, Chabot J, Nin S, et al. Hurtle cell cancer of the thyroid. The incidence of the
multifocal and bilateral disease. Throidol Clin Exp 7:49, 1995.
80-Gundry ST, Burney RE, Thompson NV, et al. Total thyroidectomy for hurtle cell neoplasm of
the thyroid. Arch Surg 118:529, 1983.
81-Rosen IB, Luk S, Katz I. Hurtle cell tumor bahavior: dilemma and resolution. Surgery 98: 777,
1985.
86
82- Samaan NA, Ordenez NG. Uncommon types of thyroid cancer. Endocrinol Metab North Am
19:637, 1990.
83- Bernier JJ, Rambaud JC, Cattan D, et al. Diarrhoea associated with medullary carcinoma of
the thyroid. Gut 10 :1196, 1969.
84-Wolfe HJ, Melvin KEW, Cevri-Skinner SJ, et al. C-cell hyperplasia preceeding medullary
thyroid carcinoma. New Engl J Med 289: 437, 1973.
85-Wells SA Jr, Baylin SB, Linehan WM, et al. Provocative agents and the diagnosis of medullary
carcinoma of the thyroid gland. Ann Surg 188: 139, 1978.
86- Wells SA Jr, Ontjes DA, Cooper CW, et al. The early diagnosis of medullary carcinoma of the
thyroid gland in patients with MEN II. Ann Surg 182: 362, 1975.
87-Tisell L, Hanson G, Jansson S, et al. Reoperation in the treatment old asymptomatic
matastasizing medullary thyroid carcinoma. Surgery 99:60, 1986.
88-Russel CF, Van Herden JA, Sizemore GW, et al. The surgical management of the medullary
thyroid carcinoma. Ann Surg 197: 42, 1983.
89-Venkatesh YS, Ordenez NG, Shultz PW, et al. Anaplastic carcinoma of the thyroid. Cancer 66:
321, 1990.
90- Moley JF. Medullary thyroid cancer. Surg Cli North Amer 75: 405, 1995.
91-Kim JH, Leeper RD. Treatment of anaplastic giant and spindle cell carcinoma of the thyroid
gland with combination adriamycin and radiation therapy. Cancer 6:954, 1983.
92-Demeter JC, De Jong SA, Lawrence AM,et al. Anaplastic thyroid carcinoma: risk factors and
outcome. Surgery 110:956, 1991.
93-Tenvall J,Laundhell G, Hallquist A. Combined doxorobusin, hyperfractionated radioterapy
and surgery in anaplastic thyroid carcinoma. Cancer 74: 1348, 1994.
94-Aozasa K, Inoue A, Tajima K, et al. Malignant lymphoma of the thyroid. Cancer 58, 100, 1986.
95-Cammeron RG, Seemayer TA, Wang NS, et al. Small cell malignant tumors of the thyroid. A
light and electron microscopic study. Human Pathol 23: 1252, 1992.
96-Samaan NA, Ordonez NG. Uncommon types of thyroid cancer. Endocrinol Clin Metab North
Am 19: 637, 1990.
97-Hyjek E, Isaaacson PG. Primary B- cell lymphoma of thr thyroid and its relationship to
Hashimoto’s thyroiditis. Human Pathol 19: 1315, 1988.
98-Hol LE, Blomgren H, Lowhagen T. Cancer risks in patients with chronic lymphocytic
thyroiditis. N Eng J Med 312:601, 1985.
87
99-Edmonds CJ. Malignant lymphoma of the thyroid. In:disease of the thyroid. Wheeler MH,
Lazarus JH Eds. Chapmann and Hall, London p:387, 1994.
100-Rasbach DA, Mondschein MS, Haris NL, et al. Malignant lymphoma of the thyroid gland: a
clinical and pathological study of 20 cases. Surgery 98: 1166, 1985.
101-Tupchong L, Hughes F, Harmer CL, et al. Primary lymphoma of the thyroid: clinical features
prognostic factors, and results of the treatment . Int J Radiat Oncol Biol Phys 12: 1813, 1986.
102-Blar TJ, Evans RG, Buskirk SJ, et al. Radiotherapeutic management of primary thyroid
lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11:365, 1985.
103-Rossi R, Caddy B, Meissner WA, et al. Prognosis of undifferentiated carcinoma and
lymphoma of the thyroid. Am J Surg 135: 589, 1978.
104-Beer TW. Malignant thyroid haemangioendthotelioma in a nonendemic goitrous region, with
immunohistochemical evidence of a vascular origin. Histopathology 20: 539, 1992.
105- Kirsten M, Ravi M, Arthur M. Chernobyl related ionising radiation exposure and cancer risk:
an epidemiological review. Lancet Oncol 3: 269-79, 2002.
106-Keith B, Dıllywyn W. Chernobyl: an overlooked aspect? Science 299:44, 2003.
107-Michael T, David B. The Chernobyl accident and its consequences: update at the millenium.
Semin Nucl Medicine 30: 133-40, 2000.
108-Nikiforov YE, Nikiforova MN, Gnepp DR, et al. Prevelance of mutations of ras and p53 in
benign and malign thyroid tumors from children exposed to radiation after the Chernobyl
Nuclear Accident. Oncogene 13:687-693, 1996.
109-Mati R. Healt effects of the Chernobyl accident: fears, rumours and the truth. Eur Journ
Cancer 39: 295-299, 2003.
110-Ivanov VK, Tsyb AF, Petrov AV, et al. Thyroid cancer incidence among liquiators of the
Chernobyl accident. Radiat Environ Biophys 41: 195-198, 2002.
111-Yoshisada S, Shunichi Y, Vladimir M, et al. 15 years after Chernobyl: new evidence of
thyroid cancer. Lancet 358:1965-66, 2001.
112-Stainslav JR, Igor VK, Nickolay DR, et al. Thyroid cancer in children of Ukraine after
Chernobyl Accident. World J Surg 24: 1446-1449, 2000.
113-Heather S, Bogdanova TI, Jacob P, et al. Age and time patterns in thyroid cancer after the
Chernobyl accident in the Ukraine. Radiat Res 154: 731-735, 2000.
114-Pacini F, Vorontsova T, Molinaro E, et al. Thyroid consequences of the Chernobyl nuclear
accident. Acta Pediatr Suppl 433:23-7, 1999.
115-Tzelman S, Grossman RF, Siperstein AE, et al. Radioiodine-associated thyroid cancers.
World J Surg 18:522-8, 1994.
88
116-Antonelli A, Miccoli P, Derzhitski VE, et al. Epidemiologic and clinical evaluation of thyroid
cancer in children from the Gomel region(Belarus). World J Surg 20: 867-71, 1996.
117-Nikiforov Y, Gnepp DR. Pediatric thyroid cancer after the Chernobyl disaster. Pathomorphol
study of 84 cases (1991-1992) from the republic of Belarus. Cancer 74: 748-66, 1994.
118-Maillie HD. Limited life-table factors for estimating radiation-induced cancers over finite time
periods. Health Phys 47: 47-57, 1984.
119-Rahu M. Healt effects of the Chernobyl accident: fears, rumours and the truth. Eur J Cancer
39:295-9, 2003.
120-Pacini F, Vorontsova T, Malinaro E, et al. Thyroid consequences of the Chernobyl nuclear
accident. Acta Paediatr Suppl 88: 23-7, 1999.
121-Heidenreich WF, Keinsberg J, Jacob P, et al. Time trends of thyroid cancer incidence in
Belarus after the Chernobyl accident. Radiat Res 151: 617-25, 1999.
122- Ivanov VK, Tsyb AF, Gorsky AI, et al. Leukaemia and thyroid cancer in emergency workers
of the Chernobyl accident: estimation of radiation risks. Radiat Environ Biophys 36: 9-16, 1997.
123-Boice JD, Inskip PD. Radiation-induced leukemia. Philedelphia WB Saunders 195-209, 1996.
124-Ivanov EP, Tolochko G, Lazarev VS, et al. Child leukaemia after Chernobyl. Nature 365:702,
1993.
125-Parkin DM, Cardis E, Masuyer E, et al. Childhood Leukaemia following the Chernobyl
accident: the European Chidhood Leukemia-Lymphoma Incidence Study. Eur J Cancer 29: 8795, 1993.
126-Moysich KB, Menezes RJ, Michalek AM. Chernobyl-related ionising radiation exposure and
cancer risk: an epidemiological review. Lancet Oncol 3:269-79, 2002.
127-Rosella E, Cristina R, Pavel S, et al. New breakpoints in both the H4 and RET genes create a
variant of PTC-1 in a post-Chernobyl papillary thyroid carcinoma. Clinical Endocrinology 53:
131-136, 2000.
128-Santoro M, Thomas GA, Vecchio G, et al. Gene rearrangement and Chernobyl related thyroid
cancers. British Journal of Cancer 82:315-322, 2000.
129-Fugazolla L, Pilotti S, Pinchera A, et al. Oncogenic rearrangements of the RET protooncogene in papillary thyroid carcinomas from children exposed to the Chernobyl nuclear
accident. Cancer Res 55:5617-20, 1995.
130-Klugbauer S, Lengfelder E, Demidchik EP, et al. High prevelance of RET rearrangement in
thyroid tumors of children from Belarus after the Chernobyl reactor accident. Oncogene 11:
2459-67, 1995.
89
131-Karaoglu A, Chadwick KH. Health consequences of Chernobyl and other radiation
accidents. Radiat Environ Biopshys 37: 1-9, 1998.
132-Elisei R, Romei C, Soldotenko PP, et al. New breakpoints in both the H4 and RET genes
create a variant of PTC-1 in a post-Chernobyl papillary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol
53:131-6, 2000.
133-Tuttle M, Becker D. The Chernobyl accident and its consequences : update at the millenium.
Seminars in Nuclear Medicine 2:133-140, 2000.
134-Sozzi G, Pierroti MA, Miozzo M, et al. Refined localization to contigous regions on
chromosome 10q of the two genes that form the oncogenic sequence PTC. Oncogene 6:339-342,
1991.
135-Fusco A, Grieco M, Santoro M, et al. A new oncogene in human thyroid
carcinomas and their lymph-nodal metastases. Nature 328: 170-172, 1987.
papillary
136-Pierroti MA, Santoro M, Jenkins RB, et al. Characterization of an inversion on the long arm
of chromosome 10 juxtaposing D10S170 and RET and creating the oncogenic sequence
RET/PTC. Proc Natl Acad Sci USA 89:1616-1620, 1992.
137-Klugbauer S, Lengfelder E, Demidchilk EP, et al. High prevelance of RET rearrangement in
thyroid tumors of children from Belarus after Chernobyl reactor accident. Oncogene 11:24592467, 1995.
138-Rabes HM, Klaugbauer S. Radiation-induced thyroid carcinomas in children: high
prevelance of RET rearrangement. Verh Dtsch Ges Pathol 81: 139-144, 1997.
139-Pisarchik AV, Ermak G, Demidchik EP, et al. Low prevelance of the ret/PTC3r1
rearrangement ina series of papillary thyroid carcinomas presenting in Belarus ten years postChernobyl. Thyroid 8:1003-1008, 1998.
140-Fugazolla L, Pilloti S, Pinchera A, et al. Oncogenic rearrangements of the RET protooncogene in papillary thyroid carcinomas from children exposed to the Chernobyl nuclear
accident. Cancer Res 55:5617-5620, 1995.
141-Tuttle RM, Tkahashi T, Fujimori K, et al. Activation rate of ras and ret/PTC in nodular thyroid
disease developing in the Marshall Islands. World Scientific 269-272, 1998.
142-Rybakov SJ, Komissarenko IV,Tronko ND, et al. Thyroid cancer in children of Ukraine after
the Chernobyl accident. World J Surg 24: 1146-9, 2000.
143-Muzikami Y, Michigishi T, Nonomura A, et al. Autonomously functioning (hot) nodule of the
thyroid gland . A clinical and histopathological study of 17 cases. Am J Clin Pathol 101: 29,
1994.
144-Lowhahen T, Grangberg P, Lundell G, et al. Aspiration biopsy cytology (ABS) in nodules of
thyroid gland suspected to be malignant. Surg Clin North Am 59:3, 1979.
90
145-Gharib H, Goellner G, Johnson D. Fine needle aspiration cytology of the thyroid: a 12-year
experience with 11000 biopsies. Clin Lab Med 13: 699, 1993.
146-Mihmanlı M,Özyeğin A,İşgör A, et al. Soliter tiroit nodülleri. Ed:Adnan İŞGÖR. Tiroit
hastalıkları ve cerrahisi 223-231, 2000.
147-Cusich EL, Krusokowski ZH, Macintosh CA, et al. Risk of neoplasia and malignancy in
dominant thyroid swelling. BMJ 303.20-24, 1991.
148-Nishiyama RH, Ludwig GK, Thompson NW. The prevelance of small papillary thyroid
carcinomas in 100 consecutive necropsies in an A merican population: In, radiation-associated
thyroid carcinoma. Ed: De Groot LJ, Grune and Stratton 122-135, 1977.
149-Mc Cohaney WM, Hay ID, Woolner LB, et al. Papillary thyroid cancer treated in the Mayo
Clinic 1946 through 1970: initial manifestations, pathological finding, therapy and outcome.
Mayo Clin Proc 1986: 61, 1978.
150-Veith FJ, Brooks JR, Grigsyb WP, et al. The nodular thyroid gland and cancer: a practical
approach to the problem. N Eng J Med 270: 431, 1964.
151-Mazafferi EL. Management of the solitary thyroid nodule. N Eng J Med 328: 553, 1993.
152-David E, Rosen IB, Bain J, et al. Management of hot thyroid nodule. Am J Surg 170:481,
1995.
153-Miller JH. Needle biopsy of the thyroid: methods and recommendations. Thyroid Today 5:1,
1987.Endocrinol Metab Clin North Am 26: 777, 1997.
154-Gharib H. Changing concepts in the diagnosis and management of thyroid nodules.
Endocrinol Metab Clin North Am 26: 777, 1997.
155-Mihmanlı M, Demir U, Aslan A. Multinodüler guatrın cerrahi tedavisinde tercih ne olmalıdır?
Çağdaş Cerrahi Dergisi 16(4): 213-217, 2002.
156-Schroder D, Chambors A, France C. Operative strategy for thyroid cancer: is total
thyroidectomy worth the price? Cancer 58: 2320, 1986.
157-Degrrot L, Kaplan E, McCormick M, et al. Natural history, treatment and course of papillary
thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 71: 414, 1990.
158-Başkan S, Koçak S. Papiller tiroit karsinomu. Ed:Adnan İŞGÖR. Tiroit hastalıkları ve
cerrahisi 383-390, 2000.
159-Witt TR, Meng RL, Economou SE, et al. The approach to the irradiated thyroid. Surg Clin
North Am 59: 45-63, 1979.
160-Harness J, Thompson NW, McLeod MK, et al. Differentiated thyroid carcinoma in children
and adeloscents. World J Surg 16: 547-554, 1992.
91
161-Baskan S, Kocak S. Hipertiroidizim tedavisinde cerrahinin günümüzdeki değeri. Türkiye
Klinikleri Tıp Bilimleri 15:292, 1995.
162-Paseika JL, Thompson NW, McLeod MK, et al . The incidence of bilateral well-differentiated
thyroid cancer found at completion thyroidectomy. World J Surg 16: 711, 1992.
163-Auguste LJ, Attie NJ. Completion thyroidectomy for initially misdiagnosed thyroid cancer.
Otolaryngol Clin North Am 23:429, 1990.
164-Chao TC. Completion thyroidectomy for differentiated thyroid carcinoma. Otolaryngol Head
Neck Surg 118:896, 1998.
165-Eroğlu A, Berberoğlu U, Buruk F, et al. Completion thyroidectomy for differentiated thyroid
carcinoma. J Sug Oncol 59:261, 1995.
166-Komissarenko I, Rybakov S, Kovalenko A, et al. The experience of surgical tratement of
malignant tumors in children and adeloscents. Endocrinology 1:41, 1996.
167-Wax MK, Briant TD. Completion thyroidectomy in the management of well-differentiated
thyroid carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 107: 63, 1992.
168-Calabro S, Auguste LJ, Attie NJ, et al. Morbidity of completion thyroidectomy for initially
misdiagnosed thyroid carcinoma. Head Neck Surg 10: 235, 1988.
169-De Jong SA, Demeter JG, Lawrens AM, et al. Necessity and safety of completion
thyroidectomy for differentiated thyroid carcinoma. Surgery 112:734, 1992.
170-Globel B, Globel H, Oberhausen E. Epidemiological studies on patients with iodine-131
diagnostic and therapy. Facherband fur Strahlenshutz e.v. 565-8, 1984.
171-Hall P, Mattsson A, Boice JD. Thyroid cancer after diagnostic administration of iodine-131.
Radiat Res 145:86-92, 1996.