MESANE KANSERLERİNDE AEG-1, BETA

T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI
MESANE KANSERLERİNDE AEG-1, BETA-KATENİN
ve APC’NİN
ROLÜ VE PROGNOSTIK FAKTÖRLER İLE İLİŞKİSİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. NİLÜFER KADIOĞLU
DÜZCE,2014
T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI
MESANE KANSERLERİNDE AEG-1, BETA-KATENİN
ve APC’NİN
ROLÜ VE PROGNOSTIK FAKTÖRLER İLE İLİŞKİSİ
Anabilim Dalı Başkanı : Prof. Dr. Binnur ÖNAL
Dr. NİLÜFER KADIOĞLU
TIPTA UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
YRD.DOÇ.DR. MURAT OKTAY
DÜZCE - 2014
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitim süresi boyunca benden desteğini esirgemeyen Anabilim Dalı
Başkanımız hocam Prof.Dr.Binnur Önal'a, bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım,
bana patolojiyi sevdiren değerli hocam Prof.Dr.Ali Kemal Uzunlar'a, tez çalışması
süresince bana tezin her aşamasında gösterdiği bilimsel desteğin yanı sıra manevi
destek de sağlayan, tez danışman hocam Yard.Doç.Dr Murat Oktay'a, Anabilim
Dalımızdan ayrılışlarının üzüntüsünü yaşadığım, özellikle uzmanlık eğitimimin ilk
yıllarında üzerimde çok büyük emekleri olan sevgili hocalarım Doç.Dr.Havva Erdem
ve Doç.Dr. Ümran Yıldırım'a, asistanlık yaşamı boyunca benden dostluklarını ve
yardımlarını eksik etmeyen asistan arkadaşlarım Arş.Gör.Feyza Başar ve şu an
mecburi hizmetini yapmakta olan Uzm.Dr.Cem Şahiner'e, tezimin teknik
aşamasındaki emekleri ve göstermiş oldukları dostluk sebebiyle laboratuvar
teknisyeni arkadaşlarım Dinçer Korkmaz, Murat Süzen, Barış Yürük, İsmail Birinci,
Feride Yılmaz, Asiye Kasapoğlu Demirtaş’a, diğer çalışma arkadaşlarım Gülçin
Şahin, Seval Dinç, Serdar Tezcan ve Şeniz Gül’e; beni bugünlere getiren, maddi ve
manevi olarak varlıklarını bana hep hissettiren, tıp ve uzmanlık eğitimim boyunca
sabırla yardımıma koşan çok sevdiğim babam Sabri Kadıoğlu, annem Mürvet
Kadıoğlu, ablam Dr.Hanife Kadıoğlu, abim Mustafa Bayram Kadıoğlu ve ailem
kadar sevdiğim sevgili dostum, dert ortağım, meslektaşım Dr.Merve Şen'e çok
teşekkür ederim.
i
ÖZET
Amaç: Mesane kanseri erkeklerde dünyada 4., Türkiye’de 3. en sık görülen kanser
türüdür ve görülme sıklığı ile mortalite oranları artmaya devam etmektedir. AEG-1
meme, kolorektal ve over kanseri gibi birçok kanserin progresyonu ile ilişkili yeni bir
onkoproteindir. APC, B-Katenin’in negatif regülatörü olan tümör süpresör gendir. Bu
çalışmada mesane karsinogenezinde AEG-1, APC ve B-Katenin’in rolünün
araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem:Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji A.D. arşivinde saptanan
66 mesane tümörü hastasının sistektomi ve TUR materyalinde immünhistokimyasal
AEG-1, APC ve B-catenin çalışması yapıldı. İmmun boyamanın şiddet ve yaygınlığı
skorlanıp yaş, tümör tipi, histolojik derece ve evre gibi prognostik faktörler ile
istatistiksel olarak ki-kare ve t testi kullanılarak karşılaştırıldı.
Bulgular:AEG-1 sitoplazmik boyanması; invaziv ürotelyal karsinomlarda invaziv
olmayan papiller ürotelyal karsinom ve in-situ karsinom olgularına göre anlamlı
olarak daha yüksek bulundu (p=0,043). Yüksek evreli tümörlerde AEG-1
ekspresyonu artışı gözlendi (p=0,044). Histolojik derece artışı ile AEG-1
ekspresyonu artışı eğilimi gözlendi ancak istatistiksel anlamlılık saptanmadı
(p=0,137). Nükleer Beta-Katenin ekspresyonu ile histolojik derece, evre ve
lenfovasküler invazyon gözlenmesi arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0,046; 0,013;
0,03). APC ile prognostik faktörler ve tanı grupları arasında anlamlı ilişki
saptanmadı.
Sonuçlar: İngilizce literatürde mesane kanserlerinde AEG-1 ekpresyonu artışı ile
artmış histolojik derece ve progresyon arasında ilişkinin gösterildiği çok fazla yayın
yoktur. Bizim çalışmamızda invazivlik ve evre ile ilişki saptanmış olup, AEG-1’in
mesane kanseri için onkoprotein olduğunu düşündürmüştür. B-katenin WNT sinyal
yolağının üyesidir, E-kadherin düzenlenmesinde rol oynar. Nükleer lokalizasyonu
birçok kanser gibi mesane kanserinde de bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda da evre
ve histolojik derece artıkça nükleer ekspresyonunun görüldüğü saptanmıştır.
ANAHTAR SÖZCÜKLER: Mesane tümörü, AEG-1, APC, B-Katenin, prognostik
faktör
ii
ABSTRACT
Aim: Bladder carcinoma is the 4th common cancer in the worldwide, while it is the
3rd common cancer in Turkey in men and its prevalence and its mortality rates
continue to rise. AEG-1 is a recently described oncoprotein that is associated with
progression in several cancers such as breast, colorectal and ovarian carcinomas.
APC is a tumour suppressor gene and negative regulator of B-catenin. In this study it
is aimed to search the role of AEG-1, APC and B-catenin in bladder carcinogenesis.
Material and Method: Sixty-six cases diagnosed as bladder tumour in Düzce
University Faculty of Medicine Department of Pathology were included in the study.
Cystectomy and TUR specimens were stained with AEG-1, APC and B-catenin
immunohistochemically. Intensity and percentage of staining were evaluated and
compared statistically using chi-square and t test with prognostic factors such as
patient’s age, tumour type, histological grade and tumour stage.
Results: Cytoplasmic staining of AEG-1 was significantly higher in invaziv
urothelial carcinoma than noninvaziv urothelial carcinoma and in-situ carcinoma.
(p=0,043). AEG-1 expression was higher in high grade tumours (p=0,044). AEG-1
expression tend to increase with higher histological grade but statistically there were
not significant relationship (p=0,137). There were significant relationship between
nuclear
B-catenin
expression
and
histological
grade,
tumour
stage
and
lymphovascular invasion (p=0,046; 0,013; 0,03). There were not significant
relationship between prognostic factors, tumour type and APC.
Conclusion: There is not much research in English literature that show relationship
between histological grade, tumour progression and AEG-1 expression. In our study
there was relationship between invasiveness, tumour stage and AEG-1 expression.
This finding leads us to think that AEG-1 is a responsible oncoprotein in bladder
carcinoma. B-catenin is a member of WNT signaling pathway and it has a role in Ecadherin regulation. Nuclear accumulation of B-catenin is reported in several
carcinomas including bladder carcinoma. In our study we found that as nuclear
expression increase, tumour stage and histological grade increase.
KEYWORDS : Bladder tumour, AEG-1, APC, B-catenin, prognostic factor
iii
İÇİNDEKİLER
Sayfa
Önsöz ............................................................................................................................i
Özet ..............................................................................................................................ii
İngilizce Özet (Abstract) ............................................................................................iii
Simgeler ve Kısaltmalar Dizini ...................................................................................vi
1. Giriş ve Amaç ..........................................................................................................1
2. Genel Bilgiler ...........................................................................................................3
2.1. Anatomi….........................................................................................................3
2.2. Embriyoloji ......................................................................................................4
2.3. Histoloji……....................................................................................................5
2.4.Mesane kanseri epidemiyoloji........ ..................................................................6
2.5.Mesane kanseri etyopatogenezi ........................................................................7
2.6. Mesane tümörlerinin sınıflaması.......................................................................9
2.6.1. İnfiltre Ürotelyal Karsinom.... ..................................................................10
2.6.2 İnvaziv olmayan (non-invaziv) ürotelyal
neoplaziler...................................................................................................................14
2.6.3 Skuamöz neoplaziler..................................................................................16
2.6.4 Glandüler neoplaziler.................................................................................17
2.6.5 Nöroendokrin tümörler...............................................................................18
2.6.6 Melanositik tümörler..................................................................................19
2.6.7 Mezenkimal Tümörler................................................................................19
2.6.8 Hematopoetik ve lenfoid tümörler.............................................................21
2.7. Mesane tümörlerinde prognostik faktörler......................................................21
2.7.1 Patolojik evre.............................................................................................22
2.7.2 Histolojik derece........................................................................................26
2.7.3Yaş ve cinsiyet............................................................................................27
2.7.4 Histolojik tip..............................................................................................27
2.7.5 Lenfovasküler invazyon.............................................................................27
2.7.6 Tümör boyutu.............................................................................................28
2.7.7 Multifokalite..............................................................................................28
2.7.8 Cerrahi sınır durumu..................................................................................28
2.7.9 Diğer .........................................................................................................28
2.8. Mesane tümörlerinin moleküler temeli ..........................................................30
2.8.1. AEG -1......................................................................................................31
2.8.2 APC............................................................................................................32
2.8.3 B-katenin....................................................................................................34
3. Gereç ve Yöntem ...................................................................................................36
3.1. Olgu Seçimi....................................................................................................36
3.2. İmmünhistokimyasal Boyama........................................................................38
3.3 İstatistik............................................................................................................40
4. Bulgular ..................................................................................................................41
4.1. Olguların Genel Özellikleri.............................................................................41
4.2. Prognostik Faktörler........................................................................................41
4.3. AEG-1.............................................................................................................43
4.4. APC.................................................................................................................46
iv
4.5. B-katenin.........................................................................................................49
5. Tartışma...................................................................................................................52
6. Sonuçlar .................................................................................................................56
7. Kaynaklar ...............................................................................................................57
v
SİMGELER VE KISALTMALAR
APC
:Adenomatous Polyposis Coli
AEG-1 :Astrocyte Elevated Gene – 1
DSÖ
:Dünya Sağlık Örgütü :
DMPPÜN:Düşük malign potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi
İHK
:İmmunohistokimya
CIS
:İn situ karsinom
MTDH :Metadherin
vi
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Mesane kanserleri; DSÖ verilerine göre dünyada 7. sıklıkta görülür. Yılda ortalama
erkeklerde 260.000, kadınlarda 76.000 yeni vaka ile karşılaşılmakta, tüm kanserlerin
yaklaşık % 3,2'sini oluşturmaktadır 1. Amerika'da 4. en sık malignitedir, 2007 yılında
yaklaşık 67.160 yeni vaka ve 13.750 ölüm bildirilmiştir2. Türkiye'de ise Türkiye
Halk Sağlığı Kurumu Kanser Daire Başkanlığı'nın 2008 yılına ait verilerine göre
mesane kanserleri erkeklerde 3. sıklıktadır ve yılda yaklaşık 100.000'de 20 vaka
görülür 3. Olguların % 90'ından fazlası ürotelyal kanser tanısı almakta iken, primer
skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom, küçük hücreli karsionom tanıları da daha
az oranda görülmektedir2.
Kromozomal değişiklikler, spesifik tek nükleotid polimorfizmi, mutasyonlar,
epigenetik özellikler gibi genetik faktörler mesane karsinomlarının tümorigenezinden
sorumlu olabilmektedir. Tümorigenezis’den sorumlu moleküler özelliklerin bilinmesi
ile bu özellikler; tümör yaygınlığını, metastatik potansiyeli ve prognozu belirlemek
için potansiyel bir parametre olarak kullanılabilecektir 4.
‘Metadherin (MTDH)’ ve ‘LYRIC’ olarak da bilinen ‘Astrocyte elevated
gene-1’ (AEG-1), ilk defa insan fetal astrositlerinde gösterilmiştir. Daha sonraki
çalışmalarda AEG-1'in özofagial skuamöz hücreli karsinom, kolorektal karsinom,
hepatosellüler karsinom, gastrik kanser, küçük hücreli dışı (non-small cell) akciğer
karsinomu, nöroblastom, meme kanseri, prostat kanseri gibi birçok tümorde de
ekspresyonlarının arttığı gösterilmiştir 5.
‘Adenomatous polyposis coli’ (APC), embriyolojik gelişim sırasında hücre
adezyon ve polaritesinin korunmasında çok önemli bir role sahip olan WNT sinyal
yolağının bir komponentidir. WNT sinyalleri; en önemlisi B-katenin ve APC'yi
içeren çeşitli yolakları uyarır. WNT yokluğunda, APC, B-kateninin sitoplazmada
birikimini önler. APC geni inaktivasyonuyla B-katenin sitoplazmada birikir ve bazı
transkripsiyon
faktörlerini
uyarır.
APC/B-katenin
disregulasyonu
kolon
karsinomlarında ve hepatosellüler karsinomlarda gösterilmiştir 6.
Bu çalışmada amaç; Fakültemiz Patoloji Laboratuvarı’nda ürotelyal karsinom
tanısı almış vakaların retrospektif bir şekilde immünohistokimyasal olarak; AEG-1,
APC, B-katenin ekspresyonlarının yaygınlığını ve şiddetini değerlendirmek, bu
parametrelerin
yaş,
histolojik
derece,
evre,
lenfovaskuler
invazyon
gibi
1
parametrelerle ile olan ilişkisini araştırmak ve olası bir tanısal ya da prognostik
parametre olarak kullanılabilirliğini tartışmaktır.
2
2.GENEL BİLGİLER
2.1. Anatomi
Mesane, gövde ve boyun kısımlarından oluşan, 400-500 ml idrarı depolayabilen,
muskuler bir torbadır. Gövde kısmı ile idrar depolar, boyun kısmı mesane ile üretrayı
bağlar 7. Boşken peritonun altında ve pelvis minorun anteroinferior kısmında
yerleşmiştir, dolu iken umblikus seviyelerine ulaşabilir. Kadında pubovezikal
ligament, erkekte puboprostatik ligaman sıkıca mesane boynuna tutunur. Mesanenin
diğer kısımlarının görece serbest olması, idrarla dolduğunda mesanenin üste doğru
genişlemesine olanak sağlar.
Mesane dört köşeli ters bir piramide benzetilebilir. Piramidin üst yüzü
peritonla örtülüdür. Arka yüzü ile rektum arasında kadınlarda uterin serviks,
erkeklerde seminal vezikül bulunur (Şekil 1). İki alt köşesi ise levator ani kasıyla
komşudur. Mesane arka duvarında boyun kısmının hemen üzerinde, alt köşesinin
üretraya açıldığı, üst köşelerinde iki üreterin mesaneye girişlerinin yer aldığı trigon
adı verilen üçgen bir bölge bulunur. Trigon, düzgün yüzeyli mukozası ile mesanenin
diğer alanlarında görülen katlantılı mukozadan ayırt edilebilir. Erkeklerde mesane
boynu prostat bezi ile birleşir 8.
Şekil 1. Erkek ve kadın mesanesinde anatomik komşuluklar.
(http://homepages.cae.wisc.edu/~bme301/bladder/ )
3
Mesane kanlanması; internal ilyaklardan dallanan inferior vezikal arter,
umblikal arter ve dalları, obturatuar arter, inferior gluteal arter, kadınlarda ek olarak
uterin ve vaginal arterlerle sağlanır. Venler vezikal venöz pleksusu oluşturur ve
internal ilyak vene direne olurlar. Vezikal venöz pleksus, erkekte prostatik, kadında
vaginal pileksusla ilişkidedir. Lenfatik direnajı eksternal ve internal ilyak lenf
nodlarına doğrudur.
İnnervasyonu T11-L2'den köken alan sempatik ve S2-S4'den köken alan
parasempatik sinirlerce olur. Miksiyonda görevli esas sinir, parasempatik sinirleri
mesaneye götüren pelvik sinirdir8.
2.2. Embriyoloji
İntrauterin 4-7. aylarda kloaka, önde ürogenital sinüs, arkada anal kanala ayrılır.
Aralarında mezodermden gelişen ürorektal septum bulunur. Ürogenital sinüsün en
üst ucundan mesane gelişir (Şekil 2). Ürogenital sinüsten gelişen diğer oluşumlar,
üretranın prostatik ve membranöz kısımları ile kadın ve erkekte genital yapılardır.
Başlangıçta allantoisle devamlılık gösteren mesane, erişkinde median umblikal
ligamente dönüşen urakus ile umblikusa bağlanır. Kloakın farklılaşması sırasında
mezonefrik kanalın uç kısmı ve üreterler ayrı olarak mesane duvarına girer. Böbrekle
birlikte üreter orifisleri yukarı doğru yer değiştirir. Mezonefrik kanallar ise birbirine
yaklaşır ve erkekte ejekulatuar duktusu oluşturur. Trigonu oluşturan yapılar
mezodermal kökenli oluğundan başlangıçta mezodermal ile örtülü olan trigon, daha
sonra endoderm epitelle döşenir 9.
Şekil 2. İntrauterin 5.haftanın sonunda mesanenin embriyolojik gelişimi. (Langman
J.,W, Urogenital system. Ed. Sadler T. Langmans medical embriyology. Sf333
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2010.)
2.3. Histoloji
4
Mesane mikroskobisi; kabaca içten dışa doğru epitel, lamina propria, düz kas ve
adventisya'dan oluşur8 (Şekil 3).
Şekil 3. Mesane histolojisine genel bakış.
(http://www.bu.edu/histology/p/16505ooa.htm)
İç yüzey, transisyonel ya da ürotel olarak adlandırılan epitel tipi ile örtülüdür,
5-7 hücre kalınlığındadır. Süperfisyal, intermedier ve bazal olmak üzere üç bölümde
incelenebilir. Luminal yüzeyle ilişkide olan süperfisyal hücreler, büyük ve eliptik
şekilli şemsiye benzeri hücrelerdir. Hemen altında yer alan intermedier hücreler, oval
nükleuslu, ince kromatinli, bazen vakuolize olabilen bol sitoplazmalı hücrelerdir.
Bazal hücreler ise kuboidaldir ve ince kesintisiz bazal membran üzerinde
yerleşmişlerdir8. Süperfisyal hücre membranında yer alan rijid tabaka benzeri alanlar,
intersellüler desmozomlar, ‘tight junction’larla idrar ve interstisyel boşluk arasındaki
ozmotik bariyer korunur 10 .
Bazal memran altında yer alan lamina propria tabakası üstte sıkı, derinlerde
ise gevşek bağ dokudan oluşmuştur. Sıkı bağ dokusunda; zengin vaskuler ağ, lenfatik
kanallar, duyu sinir sonlanmaları ve elastik lifler bulunur. Gevşek bağ dokusu
5
sayesinde ise organ kasıldığında mukozal katlantılar oluşur. Lamina propria'nın orta
kısımlarında ince düz kas demetleri olabilir8.
Muskularis propria olarak adlandırılan düz kas tabakası, içte ve dışta ayırt
edilmesi güç longitudinal, ortada kalın sirkuler olmak üzere üç katmanlı bir yapıdır8.
Mesane boynunda internal sfinkteri oluştururlar10. Kaba demetler halindeki kas
demetleri arasında kan damarları, lenfatikler, sinirler, bazen yağ doku, nadiren de
paraganglia adaları bulunur8.
Adventisya fibroelastik yapıdadır. Mesane üst kısmı peritonla örtülüdür10.
2.4. Mesane Kanseri Epidemiyoloji
Mesane karsinomu dünyada 7. en sık malignitedir, yaklaşık % 3,2 oranında görülür.
Erkeklerde kadınlara göre 3,5 kat daha fazla görülür. En yüksek mesane karsinomu
insidansları; Batı Avrupa, Kuzey Amerika ve Avustralya'dadır. Gelişmiş ülkelerde
mesane kanseri prevelansı gelişmekte olan ülkelere göre altı kat daha fazladır2.
Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Kanser Daire Başkanlığı'nın 2008 yılı verilerine göre
ülkemizde erkeklerde yüzbinde 20 kişide görülmekte, sıklık sıralaması olarak akciğer
ve prostattan sonra 3. sırayı almaktadır (Şekil 4)3. Benzer şekilde aktif kanser
kayıtçılığı sistemini 2014 yılı Ocak ayında kuran Düzce ilinde Üniversitemiz
anabilim dalı kayıtlarına göre mesane kanseri; % 11,0 görülme sıklığı ile, akciğer
kanserinden sonra 2. sıradadır. Aktif veri kanser kayıtçılığı sistemi verilerine göre
mesane kanseri en yüksek insidans hızlarının gözlendiği iller erkeklerde İzmir,
Eskişehir, Trabzon, kadınlarda Antalya, Eskişehir, İzmir'dir. En düşük insidans ise
erkeklerde Bursa, kadınlarda Samsun'dur 11.
6
Şekil 4. En sık görülen kanserler, yaşa standardize insidans hızları, Türkiye, 2008
(http://www.kanser.gov.tr/daire-faaliyetleri/kanser-istatistikleri.html)
2.5.Mesane Kanseri Etyopatogenezi
Mesane kanserlerinin başlıca risk faktörü sigaradır 12. Zeegers ve ark. 13 43
epidemiyolojik çalışmanın meta regresyon analizleriyle derlendiği çalışmalarında,
sigara içenlerde içmeyenlere göre 3 kat daha fazla üriner kanser görüldüğünü
bulmuşlardır. Puro için bu risk 2,5 kat, pipo için 1,9 kattır 14. Sigara miktarının eşik
değeri günde 15-20 sigaradır, bu sayıdan fazla sigara içimi riski ek olarak arttırmaz.
Miktar kadar, içilen süre de kanser gelişiminde önemlidir. On yıldan az sigara içimi
kanser riskini 2 kat artırırken, 40 yıldan fazla sigara içimi riski 4 katına kadar çıkarır.
Sigara bırakıldıktan 25 yıl sonraya kadar bile normal populasyona göre kanser riski
artmıştır 15. Shapiro ve ark. 16 yapmış oldukları çalışmada sigara içimi ile mortalite
arasında belirgin bir ilişki bulamamışlardır. Sigaranın kanser patogenezindeki rolü
tam olarak aydınlatılamamış olsa da sigarada bulunan 2-naphthylamine ve 4aminobiphenyl'ün kanser oluşumuyla ilşkisi olabileceği düşünülmüştür12
Arsenik mesane kanseri etyopatogenezinde suçlanan bir diğer çevresel
faktördür. Arsenik maruziyeti daha çok yiyecek yoluyla olsa da sularla da bu
maruziyet olabilmektedir. Ayrıca böcek öldürücülerde, tahta koruyucularında, gıda
katkı malzemelerinde de bulunabilmektedir. Mesane kanser riskini 1,9 kat artırır 17.
Mesleki maruziyet ve mesane kanser ilşkisi 1895 yılında Rehn tarafından
7
bulunmuştur 18. Aromatik aminler, benzidine ve 2-naftil amin mesane tümörlerinin %
25’inden fazlasından sorumlu olduğu düşünülen karsinojenlerdir 19. Diğer mesleki
faktörler, trihalometan gibi klorlama yan ürünleri, kadmiyum, trikloretilen gibi
çözücülerdir. En riskli meslek grubu boya, petrol, lastik endüstrileri, aluminyum
üretimi ve kuru temizlemede çalışanlardır
18
. Metal, tekstil, elektrik işçileri, tır
şöförleri, deri sanayisinde çalışanlar, kuoförler, sağlık çalışanları, çiftçiler, garson,
barmen, temizlik görevlileri de riskli gruplar arasında sayılabilir 20. İstanbul'da
mesane kanserli hastaların % 49'unun boya, metal, tekstil lastik gibi iş kollarında
çalışmış oldukları saptanmıştır11. Yüzme sularında kullanılan dezenfeksiyon
ürünlerinin mesane kanser riski artırdığı söylenmekle birlikte bu ilişki net değildir 21.
Alkol tüketimi ile mesane kanseri arasında net bir ilişki bulunamamıştır
22
.
Zeegers ve ark. 23 yapmış oldukları derleme çalışmalarında kahve tüketiminin üriner
kanser riskini % 20 oranında arttırdığını bulmuşlardır, çay ile benzer ilişki
görülememiştir. Yarış ve ark. 24 ise kahve tüketimi ile kanser riski arasında anlamlı bir
ilişki görmemişlerdir. Et; pişirme sırasında açığa çıkabilecek nitrat ve nitrit gibi
karsinojenler yönünden etyolojide düşünülebilirse de bu ilişki net olarak ortaya
konamamıştır 25. Erkekte metabolik sendrom ve mesane kanser arasında zayıf bir
ilişki varken, kadınlarda bu ilişki daha yüksek bulunmuştur 26.
Kronik irritasyon ve inflamasyonun ürotelyal proliferasyona ve sonrasında
ürotelyal kanserlere yol açabileceği düşünülmektedir. Chung ve ark. 27 mesane
kanseri olan hastalarda mesane taşı öyküsü olma olasılığının 3,42 kat fazla olduğunu
bulmuşlardır. ABD’de, üriner sistem enfeksiyonu öyküsü olan kişilerde, mesane
kanseri riskinin iki kat arttığı belirlenmiştir11. Gelişmekte olan ülkelerde ise
Schistosoma türleri mesane kanserlerinin önemli bir nedenidir 28.
Analjezik olan fenasetin kullanımının mesane kanser riskini 6 kata kadar
arttırdığını gösteren yayınlar mevcuttur 29. Kanser kemoterapisinde kullanılan
siklofosfamid, ifosfamid gibi kemoteropatik ilaçlar ve iyonize radyasyon maruziyeti
ile mesane kanser riski artmaktadır 30.
Su tüketiminin fazla olması ile mesane kanser riski % 41'e kadar
azaltılabilir 31. Diğer koruyucu (negatif risk) faktörleri arasında meyve, sebze
tüketiminin fazla olması, A, C, E vitaminleri, karotenoidler ve folat sayılabilir 32.
2.6. Mesane Tümorlerinin Sınıflaması
8
Üriner trakt tümörleri için Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 2004 yılında yeni bir
histolojik sınıflandırma yayınlamıştır1.
A-Ürotelyal Tümörler
1-İnfiltre Ürotelyal Karsinom
- Skuamöz differansiyasyonlu
- Glandüler differansiyasyonlu
- Trofoblastik differansiyasyonlu
- ‘Nested’
- Mikrokistik
- Mikropapiller
- Lenfoepitelyoma-benzeri
- Lenfoma-benzeri
- Plazmasitoid
- Sarkomatoid
- Dev hücreli
- İndifferan
2 – İnvaziv olmayan (non-invasiv) ürotelyal neoplaziler
- İn situ ürotelyal karsinom
- İnvaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom, yüksek dereceli
- İnvaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom, düşük dereceli
- Düşük malign potansiyelli invaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal
neoplazm
- Ürotelyal papillom
- ‘İnverted’ ürotelyal papillom
B - Skuamöz Neoplaziler
1- Skuamöz hücreli karsinom
2- Verrüköz karsinom
3- Skuamöz hücreli papillom
C - Glandüler Neoplaziler
1- Adenokarsinom
- Enterik
- Müsinöz
9
- Taşlı yüzük hücreli
- Berrak hücreli
2- Villöz adenom
D - Nöroendokrin Tümörler
1- Küçük hücreli karsinom
2- Karsinoid
3- Paragangliom
E - Melanositik Tümörler
1- Malign melanom
2- Nevüs
F - Mezenkimal Tümörler
1- Rhabdomyosarkom
2- Leiomyosarkom
3- Anjiosarkom
4- Osteosarkom
5- Malign fibröz histiositom
6- Leiomyom
7- Hemangiom
8- Diğerleri
G – Hematopoetik ve Lemfoid Tümörler
1- Lenfoma
2- Plazmasitom
2.6.1. İnfiltre ürotelyal karsinom
Ürotelyal karsinom Amerika, Fransa, İtalya gibi gelişmiş ülkelerde mesane
kanserlerinin % 90'ından fazlasından sorumludur. Bazal membranı aşmış tümörler
olarak tanımlanabilir. Genellikle 50 yaş üstündeki erkeklerde görülür 33.
Mesanenin herhangi bir yerinden çıkabilirler. % 37'si lateral duvardan, % 18'i
trigondan, % 12'si mesane boynundan, % 11'i üreterik orifislerden, % 10'u apeksten,
% 4'ü anterior duvardan gelişir 34. Papiller ya da papiller olmayan alanlar içerebilirler.
Detrusör kas ve ötesine invazyon gösteren tümörler genellikle yüksek dereceli
olmaktadırlar 35. Başlangıçta ‘mikst’ tipte kronik inflamasyonun eşlik ettiği yüzeyel
10
lamina propriaya tek hücre ya da hücre kümeleri invazyonu vardır. Stroma ödematize
olabilir 36. Sonraları lamina propriaya desmoplastik stroma ile çevrili adalar, kordlar,
trabeküller, küçük kümeler ya da diffüz şekilde yayılırlar. Makroskobik olarak
polipoid, sesil, ülsere, infiltratif lezyon şeklinde görülebilirler. Neoplastik hücreler
orta boyutlu, soluk ya da eozinofilik sitoplazmalıdırlar. Düşük dereceli invaziv
tümörlerde nükleusta longitudinal yarıklanmalar tipik olarak görülebilirken, yüksek
dereceli tümorlerde bu değişiklik fokal olarak görülür37.
Bazal membranı aşmış mesane tümörlerini saptamak belirgin invazyon
yokluğunda güç olabilir. İnvazyonu her zaman olmamakla birlikte sıklıkla yüksek
dereceli tümörler yaparlar. İnvaze adalar düzensiz (irregüler) şekillidir. Bazal
membran düzensizdir ya da yoktur. İnvaze gruplar parmaksı çıkıntılar halinde lamina
propriaya doğru uzanır. Tek hücre infiltrasyonunu görmek de tanı için oldukça
yardımcı bir bulgudur. Stromal yanıt da tanı için bazı ipuçları verebilir. Desmoplazi,
stromal sklerozis, çekilme artefaktı, inflame, miksoid ya da psodosarkomatöz stroma;
invazyon lehine bulgulardır. İnvazyonu henüz derinlere ulaşmamış tümörlerde
çekilme artefaktı görülebileceğinden lenfovasküler invazyon parametresi verilirken
dikkatli olunmalıdır37.
Yüzeyel invaziv ürotelyal karsinom tanısı almış hastalarda tedavi sonrası
idrar sitoloji ve mesane yıkama sıvılarından sitopatolojik inceleme yapılabileceği
gibi idrar sitolojisinde immünohistokimyasal olarak ‘nükleer matriks protein 22’
(NMP22) varlığını değerlendirerek takipleri planlanabilir 38.
2.6.1.1. Skuamöz differansiyasyonlu infiltre ürotelyal karsinom
Skuamöz
differansiyasyonlu
ürotelyal
karsinom;
diskeratoz,
keratin
incisi
formasyonu, intersellüler köprülenme gösteren poligonal hücrelerle karakterize
malign skuamöz adalardan oluşur. Mesanenin ürotelyal tümörlerinde % 21 oranında
saptanırlar. Daha çok orta ya da kötü differansiye tümörlerde görülürler. Ürotelyal
komponenti in situ karsinom şeklinde olabilir. Yüksek histolojik dereceli tümörlerde
görülme eğilimi olduğundan prognozu kötüdür. Fakat Xylinas ve ark. 39 yapmış
oldukları çalışmada bu tip ile sağ kalım arasında anlamlı bir ilişki bulamamışlardır.
Görülen skuamöz differansiyasyon oranı not edilmelidir 40.
Literatürde skuamöz differansiyonlu ürotelyal karsinom ile Human Papilloma
11
Virus (HPV) ilişkisini gösteren yayınlar mevcuttur 41. Tedavisinde radikal sistektomi
halen en iyi seçenek olarak gözükmektedir 42.
2.6.1.2. Glandüler differansiyasyonlu infiltre ürotelyal karsinom
Ürotelyal karsinomların % 6'sında glandüler differansiyasyon görülebilmektedir.
Glandüler differansiyasyonlu diyebilmek için gerçek glandüler boşlukların görülmesi
gerekmektedir. Tipik ürotelyal karsinomlarda da % 14-63 oranında sitoplazmik
müsin içeren hücreler olabileceğinden, müsin içeriği glanduler differansiyasyonu
düşündürmemelidir1. Tümor adalarında görülebilen nekrotik debrilerle gerçek
glandüler boşlukların ayırt edilmesi gerekebilir40. Gerçek glandüler boşluklar tübüler
ya da enterik tipte olabilir. Kolloid-müsinöz paterninde tümöral hücre adaları
ekstrasellüler müsin içinde yüzerler. Skuamöz differansiyasyonlu tümörlerde olduğu
gibi glandüler differansiyasyonlu tümörlerde de görülen patern yüzde oranı
belirtilmelidir2. Prognostik önemi netlik kazanmamıştır 43.
2.6.1.3 Trofoblastik differansiyasyonlu infiltre ürotelyal karsinom
Human Koryonik Gonodotropin (HCG) immünohistokimyasıyla reaktivite gösteren
büyük pleomorfik hücrelerden oluşur. Yüksek histolojik derece ve kötü prognozla
ilişkilidir40.
2.6.1.4 ‘Nested’
Belirgin erkek üstünlüğü vardır. Agresif tedaviye rağmen hastaların % 70'i tanıdan 440 ay sonra ölürler. Büyük nükleollü, kaba kromatinli, az atipili ya da atipisiz
nükleuslu hücrelerden oluşan, infiltratif büyüme paterni gösteren adalardan
oluşmuştur 44. Adalar sıkı paketler halinde, düzensiz sınırlı, orta boyutta yuvarlak ya
da poligonal şekillidir 45.
2.6.1.5 Mikrokistik
Gerçek gland yapılarının izlenmediği neoplastik hücrelerle döşeli belirgin hücreler
arası (intersellüler) ya da hücre içi (intrasellüler) lümen yapılarıyla karakterize bir
varyanttır. Yüksek histolojik derece ve yüksek evre ile ilşkilidir 46.
2.6.1.6 Mikropapiller
12
İlk defa 1994 yılında tanımlanan bu varyant ürotelyal karsinomların % 0,6-1'ini
oluşturur 47. Böbrek transplant hastalarında persistan BK viruürisi ile ilişkili
olabileceği bildirilmiştir 48. Mikropapillalar, fibrovaskuler kordan yoksun ince uzun
yapılanmalardır; mukozal yüzeyde izlenebileceği gibi derinlerde lakün ya da stromal
retraksiyon boşluklarında izlenebilir. Nükleus yüksek histolojik derecelidir. Prognoz
genellikle kötüdür 49.
2.6.1.7 Lenfoepitelyoma-benzeri
Tüm mesane kanserleri göz önüne alındığında % 0,4-1,3 arasında bildirilmiştir. Daha
çok 60 yaş erkeklerde görülür. Yüksek evre ile ilişkili olsa da 5 yıllık sağ kalım oranı
% 62'ye kadar çıkabilir 50.
2.6.1.8 Lenfoma-benzeri
İlk defa, Zukerberg ve ark 51 tarafından 1991 yılında, invaziv karsinom alanlarını
yoğun bir şekilde dolduran, lenfosit, plazma hücreleri ve eozinofilden oluşan
infiltrata sahip, lenfomadan yalnızca immünohistokimyasal inceleme ile ayrılabilen 5
vaka bildirilmiştir. Prognozun değişik çalışmalarda farklı seyrettiği bulunmuştur40.
2.6.1.9 Plazmositoid
Şahin ve ark. 52 1991 yılında multipl litik kemik metastazı ve histopatolojisindeki
plazmositoid görünümüyle multipl myelom’u düşündüren, immünohistokimya ile
epitelyal kökeni gösterilebilen bir ürotelyal karsinom vakası tanımlamıştır. Yüksek
evre ve yüksek rekürrens oranı ile ilişkilidir53.
2.6.1.10 Sarkomatoid
Tüm mesane karsinomlarının % 0,3'ünü oluşturmaktadır. Sıklıkla erkeklerde görülür.
Daha çok polipoid görünümlü, histopatolojik olarak da bifazik bir tümördür.
Prognozu çok kötüdür, tanıdan ortalama 17 ay sonra ölürler 54.
2.6.1.11 Dev hücreli
Multipl nükleuslu, belirgin pleomorfizm gösteren, eozinofilik ya da amfofilik
sitoplazmalı koheziv hücrelerden oluşan gerçek insidansı bilinmeyen kötü prognozlu
13
bir tümördür40. Alexiev ve ark 55 dev hücreli varyant olarak tanımlanan bir vakada
polyomavirüs antijeninin diffüz ekspresyonunu göstermişlerdir.
2.6.1.12 İndifferan
İğsi, pleomorfik dev hücreli, bizar hücreli olabilen anaplastik hücrelerden oluşur 56.
2.6.2 İnvaziv olmayan (non-invaziv) ürotelyal neoplaziler
İnvaziv olmayan (non-invaziv) ürotelyal neoplaziler öncelikle büyüme paternlerine
göre papiller ya da yassı (flat) lezyonlar şeklinde değerlendirilebilir. Daha sonra
yapısal ve sitolojik anormalliklerine göre sınıflandırılır 57.
2.6.2.1 İnsitu ürotelyal karsinom
Yüksek histolojik dereceli atipik ürotelden oluşan yassı (flat) lezyonlardır. Ürotelyal
neoplazilerin % 1-3'ünü oluşturur. Daha çok 50-60 yaş arasında görülür. Nükleer
kalabalıklaşma vardır, hücre polaritesi kaybolmuştur. Odaksal olabileceği gibi diffüz
de görülebilir1.
Reaktif ürotelyal atipi ve displazi ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Reaktif
ürotelyal atipiden nükleer karakteristikleri ile ayrılır. Nükleus, in situ karsinom’da
(CIS) belirgin büyümüştür ve yüksek histolojik dereceli sitolojik özellikler gösterir.
Tanının güç olduğu durumlarda İHK'dan faydalanılabilir. Normal ürotelde, CK20
sadece şemsiye hücrelerini boyar, CD44 bazal ve parabazal üroteli boyar, p53
nükleer boyanması ise yoktur, varsa da fokaldir. Reaktif atipide CK20 ve p53
boyanma paternleri normal üroteldeki gibidir, CD44 ise tüm ürotel katlarını boyar.
CIS'da ise CK20 ve p53 boyanması tam kattır, CD44 neoplastik hücreleri sıklıkla
boyamaz. Tam kat nükleer atipi, pleomorfizm, belirgin nükleoller, üst ürotelde
özellikle de atipik mitoz varlığı gibi bulgular displaziden ayırıcı tanısında
kullanılabilir37.
2.6.2.2 İnvaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom, yüksek dereceli
Küçük büyütmede kolaylıkla görülebilen yapısal ve sitolojik olarak atipik, polaritesi
kaybolmuş, papiller görünümlü ürotelden oluşmuştur37. Papillalar sıklıkla füzyon
gösterirler. Belirgin nükleollü pleomorfik hücrelerden oluşurlar. Mitoz sıktır. Ürotel
14
kalınlğı değişkenlik gösterir. Hastaların yarıdan fazlasında evrede ilerleme izlenir2.
2.6.2.3 İnvaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom, düşük dereceli
Polaritesini koruyan ancak yapısal ve sitolojik olarak atipik ürotelden oluşmuştur.
Erkeklerde yaklaşık 3 kat fazla görülür. Vakaların % 70'inde lokalize olduğu alan,
üreter orifislerinin lateral ya da posterior duvarlarıdır. Rekürrens oranları % 70'lere
varabilir1. % 10'u evre progresyonu gösterir. Mortalite % 5 civarındadır2.
2.6.2.4 Düşük malign potansiyelli invaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal
neoplazmı
Shim ve ark 58 yapmış oldukları çalışmada mitoz, epitel kalınlığı, hücresel atipi,
papiller füzyon parametrelerini kullanarak invaziv olmayan (non-invaziv) papiller
ürotelyal karsinomların tanısında kolaylık sağlamak için bir skorlama sistemi
geliştirmişlerdir (Tablo 1). Bu çalışmalarında düşük malign potansiyelli invaziv
olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal neoplaziyi; kısmen birleşmiş, ince uzun
papillara sahip, sitolojik olarak belirgin bir atipisi olmayan lezyon olarak
tanımlamışlardır. Epitelde kalınlığı 7 sıradan fazla, papillalarında yüzeyel hücre
kaybı ve dağınık mitoz görülen vakaların bu tanıyı almaması gerektiğini belirtmişler
ve total skoru 2-4 olarak belirlemişlerdir.
Tablo 1. Papiller Ürotelyal Neoplaziler için Diagnostik Skorlama Sistemi.
Değişkenler
Mitoz
Tabaka kalınlığı
Sitolojik Atipi
Papilla füzyonu
Özellikler
Skor
Mitoz yok
0
<5/10 HPF
1
5–10/10 HPF
2
>10/10 HPF
3
<7, korunmuş şemsiye hücreleri
0
<7, şemsiye hücre kaybı
1
>7, korunmuş şemsiye hücreleri
2
>7, şemsiye hücre kaybı
3
yok
0
Diffuz hafif atipi
1
Diffuz orta-şiddetli atipi
2
yok
0
var
1
2.6.2.5 Ürotelyal papillom
15
Çoğunlukla şemsiye hücrelerce döşenmiş kısa papillalı, sitolojik atipi göstermeyen
hücrelerden oluşan, soliter lezyonlardır. Elli yaş altında görülme eğilimindedirler.
Prognozları iyidir 59.
2.6.2.6 ‘İnverted’ ürotelyal papilloma
Ürotelyal
neoplazmların
%
1'inden
azını
oluşturan,
çoğunlukla
soliter,
histopatolojisinde lamina propria’ya invajinasyon gösteren, olağan morfolojide
ürotelle döşeli endofitik kordlardan meydana gelmiş bir lezyondur. En sık trigonda
yerleşir1. Ayırıcı tanısında ‘inverted’ paternli invaziv karsinom’un düşünülmesi
gerekir. Makroskobik gözlemde tümörün düzgün kubbe yüzeyli olması, mikroskobik
incelemede ise dallara ayrılan kord ve trabeküllerin eşit genişlikte olması, periferinde
iğsileşme ve palizadlanma eğilimi gösteren düzgün dizilimli polarize hücrelerden
oluşması ve şiddetli diffüz atipinin olmaması ‘inverted’ ürotelyal papillom lehine
bulgulardır37.
2.6.3 Skuamöz Neoplaziler
2.6.3.1 Skuamöz hücreli karsinom
Batı ülkelerinde mesane kanserlerinin % 5'inden azını oluşturuken, Mısır, Irak, Suudi
Arabistan, Yemen, Sudan gibi Shistosomiasis parazit türlerinin endemik olduğu
bölgelerde % 30'lara varan yüksek oranda görülebilir. Parazit kaynaklı skuamöz
hücreli karsinomlar (bilharzial) erkeklerde, kadınlara göre beş kata kadar fazla
görülürken, parazit kaynaklı olmayan (nonbilharzial) tümörlerde erkek üstünlüğü
daha az belirgindir. Bilharzial skuamöz hücreli karsinom’da, beklenen ortalama yaş
46 iken, nonbilharzial tümörlerde 7. dekat pik görülme yaşıdır. Patogenezinde kronik
inflamasyona yol açabilecek sürekli kateter kullanımı, mesane taşı, mesane çıkış
darlığı gibi faktörler suçlanmaktadır 1,60.
Belirgin intersellüler köprüleşme ve keratinizasyon gösteren minimal atipiden
kötü differansiye’ye değişebilen skuamöz hücre adaları ve ürotelyal komponentin hiç
olmaması ile tanı alır1. Trigon bölgesi ve mesane yan duvarlarında görülme
eğilimindedir. Tanı anında genellikle ileri evrededir. Beş yıllık sağ kalım oranı
yaklaşık % 50'dir 61. Ayırıcı tanısında skuamöz differansiyasyon gösteren invaziv
ürotelyal karsinom vardır. Skuamöz hücreli karsinom tanısı alabilmesi için olgunun
16
tamamıyla skuamöz komponentten oluşması gerekmektedir37.
2.6.3.2 Verrüköz karsinom
Olguların büyük çoğunluğu schistosomiasis türleri ile ilşkilidir. Mesaneye diffüz bir
şekilde yayılmasına rağmen invazyon lokaldir 62. İyi differansiye keratinize skuamöz
epitelle döşeli, periferinde geniş ve itici tarzda sınırlara sahip ‘warty’ ekzofitik
görünümlü bir tümördür. Yayılım metastaz yoluyla değil, direk yayılım yoluyla
olur 63. Prognozu, invazyon derinliği ile değişmekle birlikte skuamöz hücreli
karsinomla benzerdir 64.
2.6.3.3 Skuamöz hücreli papillom
Koilositik atipi ya da displazi içermeyen skuamöz epitelle döşeli papiller yapılardan
oluşan ve literatürde çok az tanımlanmış benign bir lezyondur. Düşük dereceli
ürotelyal karsinoma dönüşüm az da olsa bildirildiğinden, lezyonun takibi
önerilmektedir 65.
2.6.4 Glandüler Neoplaziler
2.6.4.1 Adenokarsinom
Mesane tümörleri içinde % 3'ünden azında görülür. % 90'ı ekstrofik mesane ile
ilişkilidir. En sık trigon ve posterior duvarda yerleşir. Makroskobik olarak papiller
veya nodüler görülebileceği gibi, yassı (flat) ya da ülsere de görülebilir. Histolojik
olarak; enterik, taşlı yüzük hücreli, müsinöz, berrak hücreli, hepatoid ya da mikst
paternlere sahip olabilir. Mukoza, belirgin nükleer atipiye sahip glandüler yapılarla
yer değiştirmiştir. İnvazyon alanları; papiller, kribriform ve yassı (flat) tarzlarda
olabilir. Glandüler komponentli ürotelyal karsinomdan ürotelyal komponentin
görülmemesi ile ayrılabilir. Tanı anında genellikle ileri evrededir. Aynı evre ürotelyal
karsinomla prognozu aynıdır. Histolojik alt tiplendirmelerine göre; taşlı yüzük
hücreli tip en kötü prognoza sahiptir 1, 37.
2.6.4.2 Villöz adenom
Nadir görülürler. Malign potansiyele sahip olabilmesi ve diğer malignitelere sıklıkla
eşlik edebilmesi nedeniyle önemli bir lezyondur 66. Embriyogenezis sırasında oluşan
17
kloaka epiteli kalıntılarından kaynaklanmış olabileceği düşünülmektedir 67. Ortalama
görülme yaşı 50'dir. Erkeklerde olma eğilimindedir. En sık mesane tepesi ve
posterior duvarda yerleşir. Yan duvarda yerleşmiş villoz adenom da bildirilmiştir.
Histolojisi gastrointestinal sistemde görülen villoz adenomlara benzerdir. Nükleer
atipi ve displastik değişiklikler gösteren kolumnar epitelle döşeli villöz yapılardan
oluşmuştur. Tedavisinde başka malignite eşlik etmiyorsa, lezyonun tam çıkarılması
yeterli olmaktadır 68.
2.6.5 Nöroendokrin Tümörler
2.6.5.1 Küçük hücreli karsinom
Tüm mesane tümörleri arasında % 0,3-0,7 oranında görülür. Yaklaşık 5 vakadan 4'ü
ürotelyal karsinom ya da adenokarsinom varyantlarıyla birlikte karışık halde bulunur.
Yirmi yaşından doksan yaşa kadar görülebilir, erkeklerde 5 kata kadar daha fazla
görülür. Makroskobik olarak tümör; bazen ülsere olabilen büyük polipoid ya da
nodüler
görünümündedir.
En
sık
tutulum
yeri
mesane
yan
duvarlarıdır.
Mikroskobisinde hipersellülerite, nekroz, nükleer kromatinde ezilme artefaktı ve
mitoz tipik özellikleridir. Tedaviye rağmen 5 yıllık yaşam oranı % 20'nin altındadır 69.
2.6.5.2 Karsinoid
Daha çok erkeklerde, 29-75 yaş arasında görülür. En sık yerleşim yeri trigon
bölgesidir. Histopatolojisinde; vasküler stromaya gömülü, ‘insüler’, asini, trabeküler
ya da psödoglandüler yapılanmalar yapan, bol amfofilik sitoplazmalı tümör hücreleri
izlenir. Eksizyon çoğunlukla yeterlidir1.
2.6.5.3 Paragangliom
Mesane tümörleri arasında % 0,05'den azında görülür. Sıklıkla 3-5. dekatlar arasında
görülür. Adrenal feokromasitomalara benzer şekilde katekolamin artışına bağlı
tansiyon artışı, palpitasyon, baş ağrısı, sıcak basmaları, terleme gibi semptomları
vardır. Daha çok trigon bölgesinde yerleşirler 70. Sistoskopide globüler submukozal
kitleler olarak görülürler. Histopatolojik incelemesinde karakteristik ‘Zellballen’
adaları bulunur. İmmünohistokimyasal olarak kromogranin, sinaptophysin, nöron
spesifik enolaz (NSE) gibi nöroendokrin belirteçlerle boyanma gösterirler.
18
Tedavisinde transüretral rezeksiyon, kısmi ya da total sistektomi yapılabilir. Cerrahi
öncesi hipertansiyon stabilizasyonu önemlidir 71.
2.6.6 Melanositik Tümörler
2.6.6.1 Malign melanom
Mesanenin primer malign melanomu son derece nadirdir. Daha çok metastatik
hastalık olarak kendini gösterir. Mesanedeki ektopik melanositlerden köken aldığı
düşünülmektedir. Histopatolojisinde diğer organlarda görülen malign melanomlara
benzer şekilde epiteloid, iğsi görünümde olabilirler. İmmünohistokimyasal olarak
tümör hücrelerinde S100 ve HMB-45 pozitifliği tanı için önemli bir bulgudur. Tedavi
seçenekleri cerrahi, radyoterapi, immünoterapi olabilirse de yaşam süresi ortalama 3
yıldır 72.
2.6.6.2 Nevüs
Ekstradermal melanositik lezyonlar oral kavite, kolon ya da konjuktivada sıklıkla
bulunabilirse de mesanede görülmesi son derece nadirdir 73.
2.6.7 Mezenkimal Tümörler
2.6.7.1 Rhabdomyosarkom
Üriner rhabdomyosarkom daha çok hayatın ilk beş yılında görülür. Mesane boynu ve
trigon sık yerleşim yeridir 74. Çocuklarda embriyonel tip daha yaygınken,
yetişkinlerde pleomorfik tip yaygındır. Histopatolojik olarak; miksoid stroma
zemininde küçük yuvarlak hücreli tümör hücreleri mevcuttur. Makroskobisinde
polipoid olarak görülen embriyonel rhabdomyosarkomun botroid alt tipinde, yüzey
epitelini çevreleyen tümör hücreleri kambiyum tabakası oluştururlar. Daha iyi
prognozlu
olması
bakımından
bu
alt
tipi
tanımlamak
önemlidir.
İmmünohistokimyasal olarak tümör hücre nükleuslarında myogenin (myf4) ve
myoD1 pozitifliği gösterilebilir1. Tedavi kemoterapidir. Gerekmedikçe cerrahi
yaklaşım önerilmez 75.
2.6.7.2 Leiomyosarkom
Ürotelden kaynaklanmayan tümörlerin yaklaşık % 0.1'i leiomyosarkomlardır 76.
19
Ortalama görülme yaşı 52'dir. Kadınlarda daha sık görülür. Mesanenin üst kısmında
görülme eğilimindedirler 77. Histopatolojik olarak
iğsi hücrelerin yaptığı iç içe
geçmiş fasiküllerden oluşur. Sitolojik atipi derecesine göre düşük ve yüksek dereceli
olarak sınıflandırılırlar1. Tedavisinde geniş radikal sistektomi önerilirse de erken
saptanmış vakalarda parsiyel sistektomi de uygulanabilir77.
2.6.7.3 Anjiosarkom
Literatürde tanımlanmış mesanenin primer anjiosarkomları çok nadirdir. Bildirilen
yayınlarda ortalama görülme yaşı 54'tür. Kanla dolu boşlukları çevreleyen atipik
hücrelerden oluşur. İmmünohistokimyasal olarak CD31 ve CD34 gibi vasküler
belirteçler pozitif boyanma gösterir. Tedavisi cerrahi olmakla birlikte radyoterapi ve
kemoterapi eklenebilir 78.
2.6.7.4 Osteosarkom
Sıklıkla 7.dekat erkeklerde görülür. Trigon bölgesinde yerleşirler. Histopatolojik
olarak keçemsi (woven) kemik lamellerini döşeyen atipik hücrelerden oluşur.
Epitelyal komponentinin olmaması ile sarkomatoid karsinom’dan ayrılabilir. Tedavi
seçenekleri invazyon derinliğine göre elektrokoter, Bacille Calmette-Guérin
uygulaması, kemoradyasyonlu ya da kemoradyasyonsuz radikal sistektomi olabilir 79.
2.6.7.5 Malign fibröz histiositom
Az sayıda bildirilen vakalarda ortalama 60 yaş erkeklerde daha sık olduğu
görülmüştür 80. Mikroskobik olarak, belirgin ‘storiform’ pattern yapan atipik
fibroblast ve pleomorfik hücrelerden oluşmuştur. Epitelyal komponentin olmaması
ile sarkomatoid karsinom’dan ayrılabilir1. Tedavisinde lenfadenektomili radikal
sistektomi ve adjuvan radyoterapi yapılır 81.
2.6.7.6 Leiomyom
Mesanede en sık görülen benign mezenkimal tümördür. Üç ve altıncı dekatlar
arasındaki kadınlarda görülür 82. Düz kas hücrelerinden oluşan fasiküller yaparlar1.
Tedavide transüretral rezeksiyon ya da lezyonun cerrahi olarak çıkarımı önerilir 82.
20
2.6.7.7 Hemangiom
Tüm mesane tümörlerinin % 0,6'sını oluştururlar. Sıklıkla 30 yaş altı erkeklerde
görülürler 83. Kavernöz, kapiller, arteriovenoz alt tipleri görülebilir. Embriyonik
anjioblastik kök hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Sitolojik atipi
içermeyen hücrelerin döşediği vasküler yapılar mevcuttur1. Tedavisi; küçük
lezyonlarda lezyonun çıkarımı, büyük lezyonlarda parsiyel sistektomidir83.
2.6.8 Hematopoetik ve Lenfoid Tümörler
2.6.8.1 Lenfoma
Mesanenin primer lenfomaları nadirdir. Orta yaşlı kadınlarda görülürler. En sık tipi
MALT lenfomadır. Kas demetlerini zedelemeden birbirinden ayıran monoton
görünümde küçük orta boy lenfositlerden oluşur. Tedavisi radyoterapidir 84.
2.6.8.2 Plazmasitom
Literatürde bildirilmiş birkaç vaka vardır. Mukozal yüzeydeki plazma hücrelerinden
köken aldığı düşünülmektedir. Histopatolojik olarak, belirgin nükleollü, egzantrik
eozinofilk sitoplazmalı, diskoheziv tümör hücrelerinden oluşmaktadır. Derin kas
tabakasına geçmemesi ile plazmositoid tip ürotelyal karsinom’dan ayrılabilir.
Tedavisinde sistektomi, kemoterapi, radyoterapi, immünoterapi uygulanabilir 85.
2.7. Mesane Tümörlerinde Prognostik Faktörler
Mesane kanserli hastalarda kısa dönem ve uzun dönemde rekürrens ve prognozu
belirleyebilmek için ‘European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) Genitourinary Group’ (GU) bir skorlama sistemi geliştirmiştir. Bu
skorlama sisteminde patolojik evre, histolojik derece, tümör boyutu, tümör sayısı,
eşlik eden CIS varlığı, rekürrens öyküsü gibi klinik ve patolojik parametreler
kullanılmıştır86.
21
Tablo 2. Mesane Kanserlerinde Morfolojik Prognostik Ve Prediktif Faktörler.37
İnvaziv olmayan (non-invaziv) Papiller Tümörler
Histolojik Derece
Tümör Boyutu
Multifokalite
Papiller olmayan (non-papiller) ürotelin durumu- in situ karsinom varlığı
Ürotelyal CIS
Primer ya da sekonder prezentasyon
Multifokalite
Tipik tedaviye yanıtta başarısızlık
İnvaziv Ürotelyal Karsinom
İnvazyon derinliği (patolojik evre)
Lenf nod tutulumu
Prostat ve seminal vezikül tutulumu
Histolojik tip
Histolojik derece
Lenfovaskuler invazyon
Cerrahi kenar durumu
Multifokalite ve üretra veya üreterde CIS
2.7.1 Patolojik Evre
Mesane tümörleri evrelemesinde DSÖ 2002 TNM sınıflaması kullanılmaktadır1.
T – Primer tümör
TX Primary tümör saptanamadı
T0 Primer tümör kanıtı yok
Ta İnvaziv olmayan (non-invasiv) papiller karsinom
Tis İn situ karsinom: "yassı (flat) tümör"
T1 Tümör epitel altı (subepitelyal) bağ dokuya geçmiş
T2 Tümör kasa geçmiş
T2a Tümör yüzeyel kasa invaze (iç yarı)
T2b Tümör derin kasa invaze (dış yarı)
T3 Tümör perivezikal dokuya geçmiş
22
T3a Mikroskobik olarak
T3b Makroskobik olarak (ekstravesikal kitle)
T4 Tümör: prostat, uterus, vagina, pelvik duvar, abdominal duvardan herhangi birine
invaze
T4a Tümör prostate, uterus veya vagina'ya invaze
T4b Tümör pelvik duvar veya abdominal duvara invaze
N – Bölgesel lenf nodu
NX Bölgesel lenf nodları değerlendirilemedi
N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N1 Çapı 2 cm veya daha az olan tek lenf nodunda metastaz
N2 Çapı 2-5 cm arası tek lenf nodu veya 5cm'i geçmeyen multipl lenf nodları
N3 Çapı 5 cm'den büyük olan lenf nodu metastazı
M – Uzak metastaz
MX Uzak metastaz değerlendirilemedi
M0 Uzak metastaz yok
M1 Uzak metastaz
Evre 0a
Ta N0 M0
Evre 0is
Tis N0 M0
Evre I
T1 N0 M0
Evre II
T2a,b N0 M0
Evre III
T3a,b N0 M0
T4a N0 M0
Evre IV
T4b N0 M0
Herhangi bir T
N1, N2, N3
M0
Herhangi bir T Herhangi bir N M1
23
Şekil 5. DSÖ 2002 TNM evrelemesi, şematik diagram (Cheng L., A.Lopez-Beltran,
Maclennan G. ve ark. Neoplasm of the Urinary Bladder Ed: Bostwick D., Cheng L.
Urologic Surgical Pathology. Sf:280, Mosby Elsevier, Philadelphia, USA, 2008.)
En önemli prognostik faktör T ile belirtilen invazyon derinliğidir1. Lebret ve
ark.'nın 87 605 hastada yapmış oldukları bir çalışmaya göre; invaziv olmayan (noninvaziv) papiller karsinom (Ta) grubundaki hastaların yaklaşık % 50'si rekürrens
gösterirken % 25'i invaziv hastalığa ilerler.
Lamina propriyaya invazyon yapmış fakat muskularis propriyayı geçmemiş
tümörler T1 olarak değerlendirilir. Lamina propria invazyonunun anlaşılması
tanjansiyel kesitler veya tümör adalarına eşlik eden ‘Von Brunn’ adalarının varlığı
gibi sebepler nedeniyle güç olabilir. İnvaziv olmayan (non-invaziv) adalarda
görülebilecek ince duvarlı damarların bazal membrana paralel dizilim yapması gibi
bulgular tanıya yardımcı olur. Ayrıca invazyona sıklıkla belirgin inflamatuar yanıt
eşlik eder2. Muskularis mukoza’nın ötesini infiltre eden tümörler (T1 ve daha ileri
evre) yüksek progresyon oranına sahiptirler. T1 tümörler % 80 rekürrens, % 60
progresyon gösterirler, 10 yıllık sağ kalım oranları % 35 civarındadır, lenfatik
24
ve/veya vasküler invazyon varlığında 5 yıllık sağ kalım oranları % 44 olur1.
Baltacı'nın derleme çalışmasına göre; transüretral rezeksiyon (TUR) tedavisine BCG
tedavisi eklendiğinde rekürrens oranı % 30 azaltılır, progresyon geciktirilir 88. Yapılan
çalışmalarda subepitelyal bağ dokuya invazyonun milimetrik ölçüsünün de önemli
olabileceği ortaya konmuştur. İnvazyon derinliğinin 1,5 mm'den fazla olduğu T1
tümörlerde 5 yıllık progresyonsuz dönem % 67; invazyon derinliğinin 1,5 mm'den az
olduğu durumlarda ise bu oran % 93'tür 2.
Muskularis propriyaya invaze olan tümörler iç yarı kısma ve dış yarı kısma
invaze olmalarına göre T2a ve T2b olarak değerlendirilirler. İnvazyon derinliği
santimetre cinsinden de ölçülebilir, bu durumda sınır olarak 3 cm kullanılır2.
Perivezikal yumuşak dokuya invazyon T3 olarak değerlendirilir. TNM
sisteminin önerdiği mikroskobik (T3a) ve makroskobik (T3b) olarak tutulum ayırımı
tartışmalıdır2.
Uterus, vagina ve prostat gibi komşu organ tutulumu T4a, pelvik duvar veya
abdominal duvar tutulumu T4b olarak değerlendirilir2.
Stein ve ark. 89 1054 hasta üzerinde yapmış oldukları bir çalışmada muskularis
propriyaya invaze olan tümörlerde (T2) 10 yıllık rekürrensizlik oranını % 87
bulurlarken, perivezikal yağ dokuya mikroskobik invazyonu olan tümörlerde (T3a)
bu oranı % 76, makroskobik perivezikal yağ dokusuna invazyonu olan tümörlerde
(T3b)
% 61, diğer organ metastazı yapmış tümörlerde ise (T4) % 45 olarak
saptamışlardır. Dinçel ve ark. 90 T3a ve T3b mesane tümörlerini karşılaştırdıkları
çalışmalarında; lenf nodu metastazı olmayan T3a ve T3b tümörler arasında prognoz
açısından anlamlı bir fark bulmamışlardır.
Yüksek histolojik dereceli ve yüksek evreli mesane tümörlerinin yaklaşık
dörtte birinde sistektomi materyallerinde lenf nodu metastazı tespit edilir91. Lokal ve
metastatik rekürrens için en önemli prediktif faktörler, patolojik evre ile birlikte lenf
nodu durumudur. Yeterli pelvik lenf nodu diseksiyonu yapılmadığı durumlarda,
çoğunlukla sistektomiden 2-3 yıl sonra, lokal rekürrens gelişebilir; lokal rekürrens
geliştikten sonra sağ kalım 15 aya kadar düşer 92. Herr ve ark 93 yapmış oldukları
çalışmada sistektomi materyallerinde doğru bir lenf nodu durumu değerlendirmesi
yapabilmek için en az 9 lenf nodunun incelenmesi gerektiğini saptamışlardır.
25
2.7.2 Histolojik Derece
Mesane tümörlerinin histolojik değerlendirilmesi için ilk kabul edilen sistem 1973
yılında DSÖ'nün önerdiği sistemdir. Bu sisteme göre ürotelyal tümörler; papillom,
Derece 1 karsinom, Derece 2 karsinom ve Derece 3 karsinom olmak üzere 4
kategoriye ayrılmıştır. Hücresellikte artma, nükleer kalabalıklaşma, hücresel
polarizasyonda bozulma, bazalden yüzeye doğru olan maturasyonun kaybı, nükleer
pleomorfizm, düzensiz hücre boyutu, nükleer kromatin ve şekilde değişiklikler,
anormal mitotik figur ve dev hücrelerin varlığı gibi bulguların miktarı ile tümörün
histolojik derecelendirilmesinin yapılmasını önermektedir 2.
DSÖ tarafından 1998 yılında invaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal
neoplaziler için yeni bir sınıflama geliştirilmiştir. Bu sistem ile, invaziv olmayan
(non-invaziv) papiller ürotelyal neoplaziler; papillom, düşük malign potansiyelli
papiller ürotelyal neoplazi (DMPPÜN), düşük
dereceli invaziv olmayan (non-
invasiv) papiller ürotelyal karsinoma, yüksek dereceli invaziv olmayan (non-invasiv)
papiller ürotelyal karsinoma olmak üzere 4 katagoriye ayrılmıştır ve 2004 yılında
aynı sistem kabul edilmiştir 94.
Tablo 3. DSÖ 1973 ve daha sonraki sınıflamaların karşılaştırılması (94).
DSÖ 1973
DSÖ/ISUP 1998
DSÖ/ISUP 2004
Papillom
Papillom
Papillom
Derece 1 karsinom DMPPÜN
Derece 2 karsinom Düşük
olmayan
DMPPÜN
dereceli
invaziv Düşük
dereceli
invaziv
(non-invasiv) olmayan (non-invasiv) papiller
papiller ürotelyal karsinom ürotelyal karsinom
Derece 3 karsinom Yüksek dereceli invaziv Yüksek
olmayan
dereceli
(non-invasiv) olmayan
invaziv
(non-invasiv)
papiller ürotelyal karsinom papiller ürotelyal karsinom
Derecelendirme sisteminin prognoza etkisi özellikle pT1 tümörler için
geçerlidir. Daha yüksek evreli tümörlerde histolojik derecede çoğunlukla yüksek
beklendiğinden,
histolojik
derece
bağımsız
bir
prognostik
faktör
olarak
26
düşünülmemiştir1. Papilom’larda rekürrens ve progresyon oranı en düşüktür.
DMPPÜN'de rekürrens riski vardır fakat progresyon riski düşüktür. Düşük ve yüksek
dereceli invaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal karsinomalarda progresyon
ve mortalite riski vardır37.
2.7.3 Yaş ve Cinsiyet
Mitra ve ark.'nın 95 1994 ürotelyal tümörü inceledikleri vakada tümör, nodal evre,
lenfovasküler invazyon, cerrahi sınır durumu, yaş, cerrahi öncesi intravezikal tedavi
alma, kemoterapi tedavisi almalarına göre eşleştirildiklerinde erkek ve kadınlar
arasında prognoz açısından farklılık bulamamışlar fakat eşleştirme yapmadıklarında
kadınlarda prognozun belirgin derecede daha kötü olduğunu bulmuşlar, bunu da
kadınların tanı anında daha yüksek evreye sahip olmalarıyla ilişkilendirmişlerdir.
Rieken ve ark.'nın 96 yapmış oldukları çalışmada; invaziv olmayan (non-invaziv)
ürotelyal karsinom’lu hastalarda kadınlarda kanser ilişkili mortalite açısından düşük
risk saptarlarken, ileri yaşın yüksek risk oluşturduğunu tespit etmişlerdir.
2.7.4 Histolojik Tip
Küçük hücreli karsinom, sarkomatoid karsinom, ‘nested’ varyant, mikropapiller
karsinom, lenfoepitelyoma benzeri karsinom kötü prognozla ilişkili olabilmektedir1.
Skuamöz veya glandüler differansiyasyonun prognozla ilişkisi net değildir. Skuamöz
karsinom ve adenokarsinom ‘pür’ olduğunda ise yüksek evreli olma eğilimindedirler
fakat evre aynı olduğunda ürotelyal karsinom ile prognostik farklılık yoktur37.
2.7.5 Lenfovasküler İnvazyon
Lenfovasküler invazyonu belirlemek retraksiyon artefaktları nedeniyle güç olabilir.
Artefaksiyel olanı gerçek invazyondan ayırmada işe yaramayabilirse de CD31, CD34
ya da Faktör 8a gibi vasküler belirteçler kullanılabilir 97. Lenfovasküler invazyonun
prognoza etkisi tartışmalıdır. Lotan ve ark. 98 yapmış oldukları çalışmada
sistektomiye giden hastalarda lenfovasküler invazyonun, rekürrens ve azalmış sağ
kalım ile ilişkisi olduğunu bulmuşlardır.
27
2.7.6 Tümör Boyutu
Cheng ve ark. 99 pT2 tümörlerde tümör boyutunun metastaz ve kanser spesifik sağ
kalım açısından prediktör olarak kullanılabileceğini göstermişler, eşik değeri 3 cm
olarak belirlemişlerdir.
2.7.7 Multifokalite
Ürotelyal malignitelerde multifokalite sık rastlanan bir bulgudur. Multifokalitenin
monoklonal mi oligoklonal mi gerçekleştiği henüz anlaşılamamış olmakla birlikte iki
teorinin de mümkün olabileceğine dair görüşler mevcuttur2.
2.7.8 Cerrahi Sınır Durumu
Üreteral anastomotik cerrahi kenar pozitifliği, üst üriner trakt rekürrensi için önemli
bir prediktördür, fakat sağ kalım ile ilişkisi net gösterilememiştir 100.
2.7.9 Diğer
Sjödahl ve ark 101 yapmış oldukları çalışmada ürotelyal tümörleri moleküler
özelliklerine bakarak Ürobazal A (UroA), Ürobazal B (UroB), ‘Squamous cancer
cell–like’ (SCCL) ve ‘Genomically unstable’ (GU) olmak üzere 4 alt tipe
ayırmışlardır. ÜroA tümörleri iyi prognozla, ÜroB ve SCCL tümörleri kötü prognozla
ilişkilendirmişlerdir.
Tüm bu prognostik ve prediktif faktörleri göz önüne aldığımızda mesane
kanserlerinin patoloji raporlanmasında kullanılması gereken parametreler Tablo'4 de
gösterilmiştir.
28
Tablo 4. Mesane Kanserinde Patoloji Raporunda Belirtilmesi Gereken Değişkenler37.
Biyopsi/Transüretral Rezeksiyon (TUR)
Zorunlu
Tercihe Bağlı (Opsiyonel)
Sistoprostatektomi/ anterior ekzenterasyon
Zorunlu
Tercihe Bağlı
(Opsiyonel)
Histolojik tip
Tümör konfigürasyonu
Histolojik tip (ürotelyal,
Tümör konfigürasyonu
(ürotelyal,skuamoz..v.b.)
(papiller, ülseratif, solid. v.b.)
skuamöz v.b.)
(papiller, ülseratif,
solid v.b.)
Histolojik derece (DSÖ
2003/ISUP)
Patolojik evre (Sadece
Belirgin lenfovasküler
Histolojik derece (DSÖ
Belirgin lenfovasküler
invazyon
2003/ISUP)
invazyon
Ürotelyal displazi
Patolojik evre (pT ve pN
durumu)
Multifokal tümörler
Ürotelyal CIS varlığı ya
da yokluğu
Ürotelyal displazi
pTa, pT1 ve pT2)
Muskularis propria
varlığı ya da yokluğu
Diğer benign, proliferatif,
inflamatuar bulgular ya da
tedavi değişiklikleri
Prostat tutulumu
-Direkt yayılım
-Stromal invazyon
Diğer benign,
proliferatif,
inflamatuar durumlar
ya da tedavi
değişiklikleri
olmadan prostatik duktus
ve asini tutulumu
-Stromal invazyonlu
prostatik duktus ve asini
tutulumu
Komşu iç organların
doğrudan tutulumu
(anterior ekzenterasyon
spesimenlerinde)
CIS için cerrahi kenar
durumu (negatif ve
pozitif cerrahi kenarlar
belirtilmeli)
İnvaziv karsinom için
cerrahi kenar durumu
(negatif ve pozitif cerrahi
kenarlar belirtilmeli)
2.8. Mesane Tümörlerinin Moleküler Temeli
29
İnvaziv ürotelyal karsinomların çoğu; normal ürotel-displazi-in situ karsinom-invaziv
kanser spektrumu şeklinde çok aşamalı olarak gelişir. Kromozomal yapılarına
bakıldığında; düşük dereceli invaziv olmayan (non-invaziv) papiller karsinomlar
diploid iken, yüksek dereceli invaziv olmayan (non-invaziv) papiller karsinom, in
situ karsinom ve invaziv karsinomların anöploidik olduğu görülür. Ürotelyal
karsinom tümörigenezisinde; p16 kaybının hem papiller hem de yassı (flat)
lezyonlarda ilk olay olduğu kabul edilir. Tp53 gen inaktivasyonu düşük dereceli
papiller karsinomlarda gözlenmezken, in situ karsinom ve invaziv karsinomlarda
saptanır. Fibroblast büyüme faktör 3 (FGFR 3) gen mutasyonu ise düşük dereceli
papiller karsinomlarda gözlenirken, ürotelyal karsinom ve in situ karsinom da
saptanmaz. Myc, HRAS ve PTEN gibi diğer onkogen ve tümör baskılayıcı genler de
tümörigenezisde rol oynadığı düşünülen faktörlerdendir 102, 103.
Şekil 6. Mesane Karsinomalarında Tümörigenezis (Halling K., Urothelial Carcinoma
Ed: Leonard D., Molecular Pathology in Clinical Practice, sf 280, Springer, 2007.)
30
2.8.1. AEG -1
‘Metadherin’ (MTDH) olarak da bilinen ‘Astrocyte elevated gene’ (AEG)-1 ilk
olarak fetal astrosit hücrelerinde ‘human immunodeficiency virus (HIV)-1-inducible’
ve ‘tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) inducible’ olarak klonlanmıştır 104.
AEG-1, 64 kDa ağırlığında lizin ve serinden zengin 582 aminoasitten oluşan
bir protein kodlayan gendir. İmmünfloresan ve immünohistokimyasal çalışmalarla
değişik hücre tiplerinde; perinükleer, sitoplazmik, nükleer ‘rim’, nükleoler, diffüz
nükleer boyanma şekillerinde tespit edilmiştir 105. ‘Ha-ras’ ve ‘PI3K/Akt’ yolakları,
‘nuclear factor-κB’ sinyal yolağı, ‘ERK/mitogen-activated protein kinase’ ve ‘Wnt/Bkatenin’ yolakları ve ‘Aurora-A kinase’ sinyal yolağı gibi sinyal yolaklarında
multifonksiyonel bir role sahiptirler. Tümör transformasyonunda, apoptazdan kaçışta,
invazyonda,
anjiogenezde
ve
metastazda
rolü
olduğu
düşünülmektedir.
Hepatosellüler karsinom, skuamöz hücreli özafagus kanseri, safra kesesi, meme ve
böbrek parankim (renal cell) karsinomlarda, küçük hücreli dışı akciğer, prostat,
gastrik ve kolorektal karsinomlarda, gliom, melanom, nöroblastom ve osteosarkom
gibi kanserlerde kötü prognostik faktör olabileceğine dair yayınlar mevcuttur 106.
Onkojenik Ha-ras PI3K yolağını aktive ederek, c-myc'i uyarır, c-myc uyarı
artışı AEG-1 ekspresyonu artışına neden olur. AEG-1, NF-κB yolağını aktive ederek
adezyon moleküllerinin artışına sebep olur 107. AEG-1 overekspresyonu ayrıca Bkateninle ilişkide olan bir transkripsiyon faktörü olan LEF-1 'in ekspresyonunu
arttırır105.
31
Şekil 7. MTDH (AEG-1)'in tümör proliferasyonu, tümör sağ kalımı, tümör
invazyonu, kemoresistans ve metastazdaki rolü.105
Yang ve ark 108, yapmış oldukları çalışmada kasa invazyon yapmamış mesane
kanser hastalarının yaklaşık yarısında AEG-1 overekspresyonunu ve bunun tümör
derecesi ve progresyonu ile ilişkisini göstermişler ve kasa invazyon yapmayan
mesane tümörlerinde progresyon belirteci olarak AEG-1'in kullanılabileceğini
düşünmüşlerdir. Sarkar ve ark.'nın 109 yapmış olduğu derleme çalışmasında düşük
boyanma şiddeti gösteren mesane kanserli hastalarda 5 yıllık kümülatif sağ kalım
oranı % 92,3 iken, boyanma şiddetinin yüksek olduğu hastalarda bu oranın % 81,3
olarak bulunduğu belirtilmiştir.
2.8.2 APC
‘Adenomatous polyposis coli’ (APC), çok sayıda protein bağlanma bölgesi içeren,
temelde sitoplazmada yerleşen, aynı isimli genin ürünü olan büyük bir iskelet
32
proteinidir. Tümör baskılayıcı olarak tanımlanmış olmakla birlikte mikrotübül
organizasyonu, hücre motilitesi, akson migrasyonu, hücre polaritesi oluşumu,
adhezyon gibi diğer biyolojik mekanizmalarda da görevleri vardır 110. B- katenine
bağlandığında B-katenini fosforiller ve WNT sinyal yolağının negatif regulasyonunu
sağlar. APC gen mutasyonu ile WNT sinyal yolağı durdurulamaz ve tümör hücre
proliferasyonuna neden olur. APC nükleer lokalize sinyaller de içerdiğinden
nükleusta da tespit edilebilir, nükleer APC fazla B-katenini sitoplazmaya taşır 111.
APC'nin B-katenin ile olan ilişkisinde APC'nin merkez bölgesinde dağılmış 3 adet
aktin bağlanma bölgesi önemlidir. APC mutant da olsa tek bir aktin bağlanma
bölgesinin varlığı neoplaziden korunmada önemlidir119.
Şekil 8 . APC'nin şematik görünümü. (http://web.stanford.edu/group/nusselab/cgibin/wnt/apc )
B- katenin T hücre faktörleri olarak bilinen (Tcf) DNA bağlayıcı proteine
bağlanarak transkripsiyon artışına, dolayısıyla tümor oluşumuna yol açar. B-katenin
ekspresyonu tekrarlayıcı Tcf bağlanma bölgeleri içeren promotorlerin aktivitesini
arttırır, APC ekspresyonu bu promotor ativiteyi baskılar 112.
APC gen mutasyonu herediter ve sporadik kolon kanserlerinde, gastrik
kanserlerde, hepatoblastom’da saptanmış olup birçok tümörün patogenezi ve
progresyonundaki rolü araştırılmaya devam etmektedir 113.
Bilgrami ve ark. 114 çalışmalarında; APC metilasyonunun invaziv yüksek
dereceli ürotelyal karsinomlarda daha fazla olduğunu bulmuşlardır. Maruyama ve
ark.120 bu bulguların yanı sıra papiller olmayan (nonpapiller) büyüme paterni ile de
ilişkisini göstermişlerdir. Kastiritis ve ark 115 ise yapmış oldukları çalışmada APC
mutasyonu ile lenf nod tutulumu
ve hastalıksız yaşam süresi arasında ilişki
bulmuşlar ve APC mutasyonunun ürotelyal karsinomlardaki kötü prognostik etkisini
göstermişlerdir .
33
2.8.3 B-katenin
WNT sinyal yolağının, embriyonik gelişim sırasında doku tipinin belirlenmesi gibi
fizyolojk rolü yanı sıra; tümör oluşumu, büyümesi ve metastazı gibi patolojik
durumlarda da rolü vardır. B-katenin bu yolağın ana düzenleyicisidir. B-katenin
kromozom 3'ün kısa kolunda p21 bandı üzerinde yer alır. İntersellüler adezyon ve
sinyal iletiminde görevleri vardır. Normal hücrelerde E-kadherinle birlikte plazma
membranına tutunur ve APC kompleksiyle düşük seviyelerde tutulmaya çalışılır.
Yolağın herhangi bir aşamasında olan mutasyonla B-katenin degrade olamaz,
nükleusta birikmeye başlar ve transkripsiyon faktörlerini uyararak tümör oluşumuna
yol açar. Birçok çalışmada yüksek nükleer B-katenin birikiminin kötü prognozla
ilişkisi gösterilmiştir116,117.
WNT/B-katenin yolağı c-myc, siklin D1 (CCND1), metalloproteinaz gen
MMP7 gibi birçok genin aktivasyonuna yol açar. WNT sinyal yokluğunda GSK3β,
APC ve Axin/Conductin'den oluşan kompleks B-katenini fosforiller, fosforile Bkatenini β-TrCP içeren ubiquitin-ligaz kompleksi tanır ve B-katenini parçalar. WNT
faktör Frizzled reseptörüne bağlandığında GSK3β inaktive olur ve B-katenin
stabilizasyonu sağlanır, B-katenin önce sitoplazmada birikir, sonra nükleusa
transloke olur, nükleusta TCF/LEF transkripsiyon faktörleriyle heterodimerize
olur 118. B-katenin geninin (CTNNb1) kendisinde oluşan mutasyonlarla B-katenin βTrCP ilişkisi bozulur ve B-kateninin APC ile regulasyonu gerçekleşmez 119.
34
Şekil 9. WNT sinyal yolağında B- kateninin rolü. (http://www.jyi.org/issue/betacatenin-mediated-wnt-signaling-as-a-marker-for-characterization-of-human-bonemarrow-derived-connective-tissue-progenitor-cells/)
WNT/B-katenin sinyal yolağının mesane kanserleri oluşumundaki rolü ile
ilgili olarak özellikle üzerinde durulan mekanizmalar; APC geni hipermetilasyonu ve
E-kadherini kodlayan CDH1 geninin hipermetilasyonu ya da mutasyonuyla oluşan Ekadherin’in azalmış ekspresyonudur. Bu mekanizmalar ile bozulan yolak sonucu Bkatenin/TCF aktivitesi artar ve bu da karsinom oluşumuna yol açar118. Maruyama ve
ark. 120
yapmış
oldukları
çalışmada
E-kadherin’i
kodlayan
CDH1
geni
hipermetilasyonunu mesane kanserli hastaların yaklaşık 1/3'ünde saptamışlar, bunun
papiller olmayan (nonpapiller) büyüme paterni ile ilişkisini göstermişler ve ayrıca bu
hastalarda sağ kalımı belirgin derecede daha düşük bulmuşlardır.
Kastiritis ve ark.nın115 çalışmasında invaziv ürotelyal karsinomlarda azalmış
B- katenin boyanmasıyla sağ kalım süresi anlamlı oranda daha yüksek bulunmuştur.
35
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Olgu Seçimi
Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında mesane tümörü tanısı
alan ardışık; ve parafin bloklarına ulaşılabilen 2010-2012 yıllarında 66 adet
sistektomi ve TUR biyopsi materyali çalışma grubunu oluşturdu. Vakalara ait parafin
bloklarda tümörü en iyi temsil eden örneklerden 4 mikronluk kesitler alındı. Arşiv
patoloji raporlarından; hastaların cinsiyetleri, tanı anındaki yaşları, tümör tipi,
histolojik derecesi, evresi, lenfovasküler invazyon varlığı not edildi.
Tablo 5. Olguların seçimi.
Sıra Protokol
Materyal
No No
Yaş Cinsiyet Tipi
1
2
3
sistektomi
6851-10
6276-12
76
57
E
E
6205-12
79
E
5440-12
58
E
1088-12
62
E
5604-12
42
E
39-12
71
E
4068-12
64
E
6802-12
70
E
6484-12
69
E
6078-11
58
E
1171-11
1104-11
67
60
E
E
1339-11
57
E
4563-11
74
E
3466-12
57
E
2978-12
80
E
3661-12
66
E
4597-11
84
E
6408-11
4949-12
76
67
E
K
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
sistektomi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
sistektomi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Tanı
Skuamöz dif+mikropapiller inv. ürotelyal
karsinom
Glandüler dif inv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
Glanduler dif.inv. ürotelyal karsinom
Düşük derece inv. ürotelyal karsinom
Küçük hücreli + inv. ürotelyal karsinom
Yüksek derece inv. olmayan ‘invert’
Yüksek derece inv. olmayan
İnv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal ‘invert’+mikrokistik
İnv. ürotelyal karsinom
Adenokarsinom
İnv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
Düşük derece inv. olmayan
Yüksek derece inv. olmayan
İnv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
Adenokarsinom (taşlı yüzük komp.)
36
22
5896-12
72
E
4859-12
79
E
5697-11
43
E
1993-11
54
E
2057-11
58
E
2825-11
59
E
2717-11
82
E
5099-11
69
E
5593-11
65
E
6912-10
49
E
6971-11
67
E
5088-11
65
E
1459-11
77
K
6119-11
72
E
2797-12
85
E
6173-11
59
E
6069-11
47
E
19-12
61
E
2479-12
77
E
4735-11
31
E
5577-12
63
E
2710-12
57
E
5011-12
68
E
4968-11
66
E
5605-11
67
E
6984-12
80
E
3420-11
61
K
5263-11
66
E
1737-12
63
E
2163-11
62
E
3714-12
7433-11
63
61
E
E
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
İnv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
Sarkamatoz dif. inv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
Yüksek derece inv. olmayan ‘invert’
Yüksek derece inv. olmayan
Yüksek derece inv.olmayan ‘invert’
Yüksek derece inv. olmayan
İnv. ürotelyal karsinom
Yüksek derece inv. olmayan ‘invert’
Yüksek derece inv. olmayan
Skuamöz dif. İnv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
Skuamöz dif.inv. ürotelyal
İnv.ürotelyal karsinom
Düşük derece inv. olmayan
Yüksek derece inv.olmayan
İnv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
Düşük derece inv. olmayan ‘invert’
Skuamöz dif. İnv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
İnv. ürotelyal karsinom
Glanduler dif. İnv. ürotelyal karsinom
Yüksek derece inv.olmayan
İn situ karsinom
İnv. olmayan ‘invert’
İnv. olmayan ‘invert’
Düşük derece inv. olmayan
Düşük derece inv.olmayan
Düşük derece inv. olmayan
İnv ürotelyal karsinom
37
54
136-12
71
E
3690-11
48
K
1004-12
73
E
6754-11
84
E
6603-12
74
E
1274-11
5847-12
57
68
E
K
3915-11
85
E
6838-11
69
E
3121-11
84
E
3394-11
28
E
6883-12
57
E
6767-12
59
E
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
sistektomi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
TUR
Biyopsi
Düşük derece inv. olmayan
Düşük derece inv. olmayan
İnv ürotelyal karsinom
Yüksek derece inv.olmayan
Yüksek derece inv. olmayan
İnv ürotelyal karsinom
Adenokarsinom (Taşlı yüz.komp.)
Yüksek derece inv. olmayan
Düşük derece inv. olmayan
İnv. ürotelyal karsinom
Düşük derece inv. olmayan ‘invert’
İnv. ürotelyal karsinom
Düşük derece ürotelyal displazi
3.2. İmmünohistokimyasal Boyama
Seçilen bloklardan İHK boyama yapmak için Poli lizinli lamlara 3’er mikron
kalınlıkta kesitler alındı. Kesit aşamasından kapama aşamasına kadar geçen süreç
aşağıda maddeler halinde sıralanmıştır.
1- Deparafinizasyon: 37 °C etüvde 1 gece (14 saat) bekletildi.
İki değişim Xylende 15’er dakika bekletildi.
2- Hidrasyon: İki değişim Alkolde 10’ar dakika bekletildi (önce % 96’lık sonra %
70’lik alkol).
Kesitler distile suya alındı ve iyice yıkandı.
3- Enzim aşaması ;
AEG-1:750 watt mikro dalgada 15 dakika EDTA uygulandı, oda ısısına gelinceye
kadar soğutuldu.
APC: 750 watt mikro dalgada 30 dakika CİTRATE BUFFER uygulandı, oda ısısına
gelinceye kadar soğutuldu.
B-katenin 750 watt mikro dalgada 60 dakika EDTA uygulandı, oda ısısına gelinceye
kadar soğutuldu.
38
(Kullanılan primer antikorların özellikleri Tablo 6 ’da belirtilmiştir.)
4- Enzim aşaması bittikten sonra kesitler distile suya alındı ve yıkandı.
5-
% 3’lük hidrojen peroksit solüsyonunda 10 dakika bekletilerek endojen
peroksidaz blokajı sağlandı.
6- İki değişim distile suyla yıkandı.
7- Solüsyonların dokuların dışına taşmaması ve üzerlerinden akmaması için
dokuların etrafı hidrofobik kalem (pap pen) ile çizildi.
8- Kesitler 2 değişim PBS (phosphat buffer saline) solüsyonunda 5’er dakika
bekletildi.
9- Nemli ve ılık ortamın oluşması için immunhistokimya boyama tezgahının
(humudity chamber) içine ılık su konuldu ve kesitler tezgaha dizildi. Lamlara Ultra V
blok damlatılarak 3 dakika bekletilerek protein blokaj uygulandı.
10- İki değişim PBS solüsyonunda 5’er dakika bekletildi.
11- Lamların üzerine Primer antikor damlatıldı ve AEG-1 15 dakika, APC 30 dakika,
B-katenin 60 dakika bekletildi.
12- İki değişim PBS solüsyonunda 5’er dakika bekletildi.
13- Biotinylated (sarı link) solüsyonunda 20 dakika bekletildi.
14- İki değişim PBS solüsyonunda 5’er dakika bekletildi.
15-Pembe Linke (Streptavidin) solüsyonunda ve 20 dakika bekletildi.
16- İki değişim PBS solüsyonunda 5’er dakika bekletildi.
17-DAP Chromogen Solusyonuna alındı ve 5-10 dakika bekletildi
18- İki değişim distile suda yıkandı.
19-Mayer Hematoksilen’de 1 dakika zıt boyama yapıldı.
20-Çeşme suyunda iyice yıkandı.
21-Dehidrate edildi.(Sırası ile % 70’lik, % 80’lik, % 96’lık alkollere 10’ar kez
girildi.)
22-Xylende 15 dakika bekletilerek kesitler parlatıldı.
23-Boyanan kesitler balsam ile kapatıldı.
39
Tablo 6. Kullanılan primer antikorların özellikleri.
ANTİKOR
KONSANTRASYON
ÜRETİCİ
POZİTİF
PRİMER
ENZİM
FİRMA
KONTROL
ANTİKOR
AŞAMASI
BEKLEME
SÜRESİ
AEG-1/MTDH-
100'de 1
Biocare
15 dk
EDTA
30 dk
CİTRATE
Kanseri
Specific Antikoru
Anti-APC
Prostat
100'de 1
Biocare
antikoru
Normal
kolon
BUFFER
dokusu
B- Katenin
100'de 1
antikoru
Biocare
Meme
60 dk
EDTA
kanseri
İmmünohistokimyasal olarak AEG-1'in sitoplazmik ekspresyonları, düşük ve
yüksek olmak üzere iki grupta incelendi. APC ekspresyonu sitoplazmik boyanması
normal olarak sınıflandırılırken, nükleer boyanma veya boyanma olmaması durumu
anormal olarak sınıflandırıldı.B-kateninin sitoplazmik boyanması normal olarak
değerlendirilirken, nükleer boyanma veya boyanma olmaması durumu anormal
olarak sınıflandırıldı. İmmün veriler olguların patoloji raporlarında belirtilmiş olan
prognostik kriterleri ile karşılaştırıldı.
3.3 İstatistik
Yapılan immünhistokimyasal boyamalar, yaygınlık ve şiddete göre skorlanıp, bu
skorların yaş, evre, tümör alt tipi gibi prognostik kriterler ile ilişkisi, Kİ-KARE (chisquare) ve Wilcoxon testi ile SPSS programı kullanılarak değerlendirildi.
40
4.BULGULAR
4.1. Olguların Genel Özellikleri
Altmış altı olgunun 5’i (% 7,6) kadın, 61’i (% 92,4) erkektir. Olguların ortalama yaşı
55 olup en genç olgu 28 , en yaşlı olgu 85 yaşındadır.
Altmış altı olgunun 35’i (% 53) invaziv ürotelyal karsinom, 26’sı (% 39,4)
invaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal karsinom, 3’ü (% 4,5)
adenokarsinom ve 2’si (% 3) in-situ ürotelyal karsinom tanısı almıştır.
Olguların 28’i pTa (% 42,42), 19’u pT1 (% 28,78), 12’si pT2 (% 18,19), 1’i
pT3 (% 1,52) ve 6’sı pT4 (% 9,09) olarak saptanmıştır.
Olguların 14’ü (% 21,2) düşük histolojik dereceli iken, 52’si (% 78,8) yüksek
histolojik dereceye sahiptir.
66 olgunun 5’inde (% 7,6) lenfovasküler invazyon izlenmiştir.
Tablo 7. Tanımlayıcı özellikler.
Yaş
Tümör tipi
Evre
Histolojik Derece
Lenfovasküler
İnvazyon
İnvaziv ürotelyal karsinom
İnvaziv olmayan (noninvaziv) papiller ÜK
Adenokarsinom
İn-situ ürotelyal karsinom
pTa
pT1
pT2
pT3
pT4
1
3
Negatif
Pozitif
55 (28-85)
25 (% 53)
26 (% 39.4)
3 (% 4.5)
2 (% 3)
28 ( % 42,42)
19 ( % 28,78)
12 ( %18,19)
1 ( %1,52)
6 (% 9,09)
14 (% 21.2 )
52 (%78.8 )
61 (%92.4 )
5 (%7.6 )
4.2. Prognostik Faktörler
Olguların tanıları ile cinsiyetleri karşılaştırıldığında; kadınların % 20'sinin (1/5)
invaziv ürotelyal karsinom, % 40'ının (2/5) invaziv olmayan (non-invaziv) papiller
ürotelyal karsinom % 40'ının (2/5) adenokarsinom tanılarını aldıkları görüldü.
41
Ürotelyal karsinomlarda erkek cinsiyet sık iken; adenokarsinom olgularında kadın
cinsiyet anlamlı olarak daha sık idi ( p=0,038).
Olguların histolojik derecelerine bakıldığında; invaziv ürotelyal karsinomların %
2,9'u (1/35) düşük histolojik dereceye sahipken; invaziv olmayan (non-invaziv)
papiller ürotelyal karsinomaların % 46,2'sinin (12/26) düşük histolojik dereceli
oldukları görüldü.
Olguların evre ve tanı ile ilişkisi incelendiğinde; invaziv ürotelyal karsinomların
% 54,3'ünün (19/35) evre 1, % 28,6'sının (10/35) evre 2 , % 2,9'unun (1/35) evre 3 ve
% 14,3'ünün (5/35) evre 4 oldukları, adenokarsinomların ise %66,7'sinin (2/3) evre 2
ve %33,3'ünün (1/3) evre 4 oldukları görüldü. Adenokarsinom’ların istatistik olarak
anlamlı ölçüde daha yüksek histolojik dereceye sahip oldukları izlendi (p=0.001).
Lenfovasküler invazyon gözlenme sıklığı invaziv ürotelyal karsinomlarda %
11,4 (4/35) oranında iken adenokarsinomlarda % 33,3 (1/3)
oranında idi.
Adenokarsinomlarda daha yüksek lenfovasküler invazyon eğilimi olduğu ancak
istatistik olarak anlamlı olmadığı gözlendi (p=0.081).
Prognostik özelliklerin tanısal gruplar ile karşılaştırılması Tablo 8 ’de
gösterilmiştir
42
Tablo 8. Prognostik özellikler ve tanısal gruplar ile karşılaştırılması.
İnvaziv
İnvaziv
Adenokar
İn-situ
ürotelyal
olmayan
sinom
ürotelyal
karsinom
papiller
P değeri
karsinom
ürotelyal
karsinom
Cinsiyet
E
34
24
1
2
(%97,1)
(%92,3)
(%33,3)
(%100,0)
1
2
2
0
(%2,9)
(%7,7)
(%66,7)
1
12
0
0
(%2,9)
(%46,2)
34
14
3
2
(%97,1)
(%53,8)
(%100,0)
(% 100,0)
0
26
0
2
K
Histolojik
1
Derece
3
Evre
pTa
(%100,0)
pT1
19
0,038
0,000
0,001
(%100,0)
0
0
0
0
2
0
(%54,3)
pT2
10
(%28,6)
pT3
1
(%66,7)
0
0
0
0
1
0
(%2,9)
pT4
5
(%14,3)
Lenfovasküler
-
invazyon
(%33,3)
31
26
2
2
(%88,6)
(%100,0)
(%66,7)
(%100,0)
4
0
1
0
+
(%11,4)
0,081
(%33,3)
4.3. AEG-1
AEG-1'in sitoplazmik ekspresyonları, düşük ve yüksek olmak üzere iki grupta
incelendi. AEG-1'in sitoplazmik ekspresyonları; ekspresyon olmayan veya ince soluk
granüler sitoplazmik ekspresyon düşük; koyu ve yoğun sitoplazmik ekspresyon
yüksek olarak değerlendiridi.
43
Şekil 10. Yüksek AEG-1 ekspresyonu.
Şekil 11. İnvaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal karsinomlu olguda AEG-1
ekspresyonu negatifliği.
44
AEG-1 sitoplazmik ekspresyonunun tanı grupları ile ilişkisine bakıldığında;
26 invaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal karsinom olgusunun 4’ünde
yüksek ekspresyon paterni saptanırken, 35 invaziv ürotelyal karsinom olgusunun
16’sında, 3 adenokarsinom olgusunun 1’inde yüksek ekspresyon paterni saptanmış
olup anlamlı olarak daha yüksek olduğu gözlendi (p=0,043).
Histolojik derece ile AEG-1 ekspresyon paterni ilişkisine bakıldığında; düşük
histolojik dereceli tümörlerin % 15,3'ünde (2/13) yüksek AEG-1 ekspresyonu
izlenirken, yüksek histolojik dereceli tümörlerin % 35,8'inde (19/53) yüksek AEG-1
ekspresyonu izlendi. AEG-1 ekspresyonunun yüksek dereceli tümörlerde daha fazla
oranda yüksek patern oluşturma eğiliminde olduğu ancak istatistik olarak anlamlı
olmadığı saptandı (p=0,137).
Tümör evresi ile AEG-1 ekpresyon paterni ilişkisine bakıldığında; 28 pTa
olgusunun 4’ü, 19 pT1 olgusunun 8’i, 12 pT2 olgusunun 7’si ve 6 pT4 olgusunun
2’sinde yüksek AEG-1 ekspresyonu gözlendi. Yüksek AEG-1 ekspresyonunun ileri
evrelerde anlamlı olarak daha sık olduğu saptandı (p=0,044).
Altmış altı olgunun 5'inde lenfovasküler invazyon saptandı, lenfovasküler
invazyonu olan hastaların sadece 1'inde yüksek AEG-1 ekspresyonu görüldü.
Lenfovasküler invazyon ile AEG-1 ekspresyonu artışı arasında ilişki saptanmadı (p=
0,487).
45
Tablo 9. AEG-1 ekspresyonlarının tanı, derece, evre ve lenfovasküler invazyona göre
durumları.
Tanı
Düşük AEG- 1
ekspesyonu
Yüksek AEG- 1
ekspesyonu
P değeri
19
16
0,043
22
4
Adenokarsinom
2
1
İn-situ ürotelyal
2
0
Düşük dereceli
11
2
Yüksek dereceli
34
19
pTa
24
4
1
11
8
2
5
7
3
1
0
4
4
2
-
41
20
+
4
1
İnvaziv ürotelyal
karsinom
İnvaziv olmayan
papiller ürotelyal
karsinom
karsinom
Derece
Evre
Lenfovasküler
0,137
0,044
0,487
İnvazyon
4.4. APC
APC ekspresyonu sitoplazmik boyanması normal olarak sınıflandırılırken, bunun
dışındaki yani nükleer boyanma veya boyanma olmaması durumu anormal olarak
sınıflandırıldı.
46
Şekil 12. İnvaziv ürotelyal karsinomlarda sitoplazmik ve nükleer APC ekspresyonu.
Şekil 13. İnvaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal karsinomda APC
ekspresyonu negatifliği.
İmmünohistokimyasal APC ekspresyonunun anormal olması durumu ile
mesane karsinomlarının histolojik derecesi karşılaştırıldığında; 13 düşük histolojik
47
dereceye sahip tümörden 5’inde anormal APC ekspresyonu saptanırken, 53 yüksek
histolojik dereceli tümörden 37’sinde anormal APC ekspresyonu olduğu gözlendi. Bu
farkın istatistik olarak anlamlı şekilde yüksek histolojik dereceli tümörlerde daha sık
anormal APC ekspresyonu olduğu saptandı (p= 0,049).
Tanı gruplarından 35 invaziv ürotelyal karsinom olgusundan 25’inde, 26
invaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal karsinom olgusundan 15’inde, 3
adenokarsinom olgusundan 1’inde ve 2 insitu karsinom olgusundan 1’inde anormal
APC ekspresyonu saptanmış olup, gruplar arası anlamlı fark saptanmamıştır
(p=0,446).
Tümörlerin evreleri ile APC ekspresyonu ilişkisine bakıldığında; 28 pTa
olgusundan 16’sında, 19 pT1 olgusundan 11’inde, 12 pT2 olgusundan 9’unda, 1 pT3
olgusunda ve 6 adet pT4 olgusundan 5’inde anormal APC ekspresyonu gözlendi.
Özellikle pT4 olgularda artmış anormal APC ekspresyonu izlenmekle birlikte anlamlı
farklılık izlenmedi (p=0,476).
Lenfovasküler invazyon gözlenmeyen 61 olgunun 38’inde anormal APC
ekspresyonu saptanırken, lenfovasküler invazyon gözlenen 5 olgunun 4’ünde
anormal APC ekspresyonu gözlendi. İstatistiksel anlamlı bir ilişki izlenmedi
(p=0,645).
Anormal APC ekspresyonunun klinik ve prognostik kriterler ile ilişkisi tablo
10’da gösterilmiştir.
48
Tablo 10. Anormal APC ekspresyonu ve prognostik faktörlerle ilişkisi.
Tanı
Normal
Anormal
p
İnvaziv ürotelyal karsinom
10
25
0,446
İnvaziv olmayan papiller
11
15
Adenokarsinom
2
1
İn-situ ürotelyal karsinom
1
1
Düşük histolojik dereceli
8
5
Yüksek histolojik dereceli
16
37
pTa
12
16
pT1
8
11
pT2
3
9
pT3
0
1
pT4
1
5
Yok
23
38
Var
1
4
ürotelyal karsinom
Histolojik Derece
Evre
Lenfovasküler
0,049
0,476
0,645
İnvazyon
4.5. B-katenin
B-kateninin sitoplazmik boyanması normal olarak değerlendirilirken, bunun
dışındaki yani nükleer boyanma veya boyanma olmaması durumu anormal olarak
sınıflandırıldı127.
49
.
Şekil 14. İnvaziv ürotelyal karsinomda nükleer B-katenin pozitifliği
Şekil 15. pT1 invaziv ürotelyal karsinomda B-katenin ekspresyon negatifliği.
İmmünohistokimyasal olarak B-katenin ekspresyonunun anormal olması
durumu ile mesane karsinomlarının tanı grupları ile ilişkisi değerlendirildiğinde; 35
invaziv ürotelyal karsinom olgusundan 12’sinde, 26 invaziv olmayan (non-invaziv)
papiller ürotelyal karsinom olgusundan 16’sında, 3 adenokarsinom olgusundan
2’sinde ve 2 insitu karsinom olgusunun 2’sinde anormal B-katenin ekspresyonu
saptanmış olup, gruplar arası anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,068).
İmmünohistokimyasal B-katenin ekspresyonunun anormal olması durumu ile
mesane karsinomlarının histolojik derecesi karşılaştırıldığında; 13 düşük histolojik
dereceye sahip tümörün 9’unda anormal B-katenin ekspresyonu saptanırken, 53
50
yüksek histolojik dereceli tümörün 23’ünde anormal B-katenin ekspresyonu olduğu
gözlendi. Bu farkın istatistik olarak anlamlı olmadığı saptandı (p= 0,086).
İmmünohistokimyasal B-katenin ekspresyonunun anormal olması durumu ile
mesane karsinomlarının evreleri karşılaştırıldığında; 28 pTa olgusunun 18’inde, 19
pT1 olgusunun 6’sında, 12 pT2 olgusunun 8’inde anormal B-katenin ekspresyonu
gözlenirken pT3 ve pT4 olgularının hiçbirinde gözlenmedi. Anormal B-katenin
ekspresyonun erken evre tümörlerde istatistik olarak anlamlı düzeyde ileri evre
tümörlerden daha sık olduğu saptandı (p=0,016).
Lenfovasküler invazyon gözlenmeyen 61 olgunun 32’sinde B-katenin
ekspresyon anormalliği saptanırken, lenfovasküler invazyon gözlenen 5 olgunun
hiçbirinde saptanmadı. İstatistiksel anlamlı bir farklılık izlenmedi (p=0,645).
B-katenin ekspresyon anormalliği ile klinik ve prognostik kriteler ilişkisi
Tablo 11’de gösterilmiştir.
Tablo 11. B-katenin ekspresyonu ile tanı, derece, evre ve lenfovasküler invazyon
varlığı ilişkisi.
Tanı
Normal
Anormal
İnvaziv ürotelyal karsinom
23
12
İnvaziv olmayan (non-invaziv)
10
16
Adenokarsinom
1
2
İn-situ ürotelyal karsinom
0
2
Düşük histolojik dereceli
4
9
Yüksek histolojik dereceli
30
23
pTa
10
18
pT1
13
6
pT2
4
8
pT3
1
0
pT4
6
0
Yok
29
32
Var
5
0
p
0,068
papiller ürotelyal karsinom
Histolojik
0,086
Derece
Evre
Lenfovasküler
0,016
0,054
İnvazyon
51
5. TARTIŞMA
Kanser sıklık sıralamasına bakıldığında mesane kanserlerinin dünyada 7., ülkemizde
ise erkeklerde akciğer ve prostat kanserinden sonra 3. sıklıkta olduğu görülmektedir3.
Erkeklerde 3,5 kat daha fazladır; ortalama 50 yaş civarında görülür; % 84'ü ürotelyal,
% 1,5'i adenokarsinom, % 1,1 skuamöz hücreli karsinom tipindedir. Kadınlarda
adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom tipleri, erkeklerden biraz daha fazladır.
% 70-80 arasında hasta invaziv olmayan (non-invaziv) ya da erken invazyon
aşamasında tanı alırlar1. Bizim çalışmamızda olguların % 92,4'ü erkek olup, ortalama
yaş 55'tir. % 95,5'i ürotelyal tipte, % 4,5'i ise adenokarsinom tipindedir. Üç
adenokarsinom olgumuzun 2’si kadındır. % 71,2'si invaziv olmayan (non-invaziv) ya
da erken evreli iken % 28,7'si pT2 ve daha ileri evrededir. Çalışmamızın bulguları;
yaş, tip ve tanı anındaki evre bakımından literatürle benzerlik göstermektedir.
AEG-1 tümör transformasyonunda, apoptozisten kaçışta, invazyonda,
anjiogenezde ve metastazda rolü olduğu düşünülen bir moleküldür106. Hepatosellüler
karsinom, skuamöz hücreli özafagus kanseri, safra kesesi, meme ve böbrek hücreli
karsinomlar ile küçük hücreli dışı akciğer, prostat, gastrik ve kolorektal
karsinomalarda, gliom, melanom, nöroblastom ve osteosarkom gibi tümörlerde AEG1'in prognoza etkisi üzerinde çalışmalar yapılmış olmasına karşılık mesane
tümörlerindeki etkisini gösteren çok az sayıda çalışma mevcuttur106. Bu
çalışmalardan birinde Yang ve ark. 121, kasa invazyon yapmamış mesane tümörlü
hastaların % 45'inde yüksek AEG-1 overekspresyonu gözlemlemişler ve bu
hastalarda progresyon süresinin daha çabuk olduğu sonucuna varmışlardır. Zhou ve
ark.122 ise mesane tümörlü hastaların % 65'inde AEG-1 pozitifliği bulmuşlar, AEG1 pozitifliği ile evre ve rekürrens ile ilişkisini göstermişler, daha yüksek AEG-1
ekspresyonu olan hastalarda sağ kalımı daha düşük bulmuşlardır. Bizim
çalışmamızda AEG-1 ekspresyonunun yüksek dereceli tümörlerde daha fazla oranda
yüksek patern oluşturma eğiliminde olduğu ancak istatistik olarak anlamlı olmadığı
saptandı (p=0,137). Evre ile ilişkisine bakıldığında yüksek AEG-1 ekspresyonunun
ileri evrelerde anlamlı olarak daha sık olduğu saptandı (p=0,044). Lenfovasküler
invazyon ile AEG-1 ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır
52
(p=0,487). Prospektif çalışmalarla AEG-1 overekspresyonu ve sağ kalım arasındaki
ilişki daha net olarak değerlendirilebilir.
APC, ilk olarak tümör supresor geni olarak tanımlanmış olmakla birlikte
mikrotübül organizasyonu, hücre motilitesi, akson migrasyonu, hücre polaritesi
oluşumu, adhezyon gibi diğer biyolojik mekanizmalarda da görevleri olduğu
belirlenmiştir110. B- katenine bağlandığında B-katenini fosforiller ve WNT sinyal
yolağının negatif regulasyonunu sağlar111. APC hipermetilasyonu ile WNT sinyal
yolağı bozulur, hücrede B-katenin birikir ve transkripsiyon faktörleri uyarılır, hücre
proliferasyonu olur118. APC gen mutasyonu herediter ve sporadik kolon
kanserlerinde, gastrik kanserlerde, hepatoblastomda saptanmıştır113.
Bilgrami ve ark115 mesane kanserlerinde tümör süpresor genlerin promotor
hipermetilasyonunu incelemişlerdir. Düşük dereceli ürotelyal karsinomlarda APC
mutasyonunu vakaların
% 51'inde görürlerken,
yüksek dereceli ürotelyal
karsinomlarda bu oranı % 97 olarak bulmuşlardır . Maruyama ve ark120 da mesane
kanserlerinin % 35'inde hipermetilasyon tespit etmişler ve hipermetilasyonun yüksek
histolojik derece, papiller olmayan (non-papiller) büyüme paterni, kas invazyonu ve
yüksek tümör evresi ile ilişkilerini göstermişlerdir. Bizim çalışmamızda 35 invaziv
ürotelyal karsinom olgusundan 25’inde, 26 invaziv olmayan (non-invaziv) papiller
ürotelyal karsinom olgusundan 15’inde, 3 adenokarsinom olgusundan 1’inde ve 2
insitu karsinom olgusundan 1’inde anormal APC ekspresyonu saptanmış olup,
gruplar arası anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,446). Onüç düşük histolojik dereceye
sahip tümörün 5’inde anormal APC ekspresyonu saptanırken, 53 yüksek histolojik
dereceli tümörün 37’sinde anormal APC ekspresyonu olduğu gözlendi. Bu farkın
istatistik olarak anlamlı şekilde yüksek histolojik dereceli tümörlerde daha sık
anormal APC ekspresyonu olduğu saptandı (p= 0,049). Tümörlerin evreleri ile APC
ekspresyonu ilişkisine bakıldığında Özellikle evre 4 olgularda artmış anormal APC
ekspresyonu izelnmekle birlikte anlamlı farklılık izlenmedi (p=0,476). Lenfovasküler
invazyon ile APC ekspresyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
izlenmedi (p=0,645). APC çok sayıda protein bağlanma bölgesi içeren, temelde
sitoplazmada yerleşen, büyük bir iskelet proteinidir110. Literatürde, APC ile sağ
kalımı ilişkilendiren çalışmalarda gen analizi ile değerlendirme yöntemine
gidilmiştir. İmmünohistokimyasal olarak değerlendirildiğinde normal dokularda
53
bulunan APC reaksiyon vermiş ve bizim sonuçlarımızı etkilemiş olabilir. Geniş seri
çalışmalarda APC gen analizi ile mutasyon ya da hipermetilasyon değerlendirilip, sağ
kalımı etkileyen diğer faktörlerle karşılaştırılabilinir.
Wnt/B-katenin sinyal yolağı embriyogeneziste, hücre differansiyasyonunda
ve tümörigeneziste önemli rol oynar 123. B-katenin geninin (CTNNb1) kendisinde
oluşan mutasyonlarla ya da APC geni hipermetilasyonu, E-kaderini kodlayan CDH1
geninin hipermetilasyonu veya mutasyonuyla oluşan E- kadherinin azalmış
ekspresyonu ile; B-kateninin APC ile regulasyonu bozulur. Bozulan yolak sonucu Bkatenin/TCF aktivitesi artar ve hücreler durdurulamayan bir proliferasyon sürecine
girerler118, 119. Perrone ve ark 124 yapmış oldukları çalışmada testis tümörlü hastalarda
CTNNb1 geninin mutasyonel analizini yapmışlar, bu genin exon 3 bölgesinde
mutasyonu olan vakalarda nükleer B-katenin birikiminin olduğunu gözlemlemişler,
bu gende mutasyon saptanmayan vakalarda ise sadece sitoplazmik boyanma
olduğunu tespit etmişlerdir.
Birçok çalışmada mesane kanserlerinde B-katenin ekspresyonu ve prognostik
faktörlerle ilişkisi gösterilmeye çalışılmış olup net ilişkisi hakkında görüş birliğine
varılamamıştır 125, 126 Kastiritis ve ark.121 yapmış olduğu çalışmada WNT sinyal
yolağının
invaziv
ürotelyal
karsinomlardaki
durumunu
incelemişlerdir.
Çalışmalarında APC mutasyonu olan vakaların nükleuslarında immünohistokimyasal
olarak B-katenin birikimi tespit etmişlerdir. Üç yıllık rekürrensiz yaşamı, nükleer Bkatenini normal olan kişilerde % 58, nükleer B-katenin birikimi fazla olan kişilerde
aynı oranı % 32 olarak bulmuşlardır. APC mutasyonlarını tek başlarına
değerlendirdiklerinde
APC mutasyonunun rekürrens zamanına etki etmediğini,
ancak bu mutasyona sahip olan kişilerde sağ kalımın, mutasyonu olmayan kişilere
göre belirgin derecede daha düşük bulduklarını belirtmişlerdir. Azalmış nükleer Bkatenin birikimi olan hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranının % 66, nükleer B-katenini
normal ya da artmış olan hastalarda 5 yıllık sağ kalımın % 36 olduğunu tespit
etmişlerdir. Hu ve ark 127 mesane kanserlerinde B-katenin ekspresyonuyla histolojik
derece ve klinik evre ile ilişkisini göstermişler, aynı ilişkinin tümör boyutu ve sayısı
ile ilişkisinin olmadığını gözlemlemişlerdir. Baumgart ve ark 128 ise B-kateninin
sitoplazmik lokalizasyonu üzerinde durmuşlar ve invaziv mesane karsinomlarında
yüzeyel
yerleşimli
mesane
tümörlerine
göre
B-kateninin
sitoplazmik
54
ekspresyonlarını daha yüksek bulmuşlardır. Ayrıca B-kateninin nükleer birikimini
yalnızca % 3,8 hastada göstermişlerdir. Bizim çalışmamızda 13 düşük histolojik
dereceye sahip tümörün 9’unda anormal B-katenin ekspresyonu saptanırken, 53
yüksek histolojik dereceli tümörden 23’ünde anormal Beta-catenin ekspresyonu
olduğu gözlendi.
İnvazyon olmadan önce de nükleer B-katenin ekspresyonun
gözlenmesi, nükleer B-katenin birikiminin karsinogenezin erken bulgularından biri
olabileceğini düşündürmektedir. Lenfovasküler invazyon gözlenmeyen 61 olgunun
32’sinde B-katenin ekspresyon anormalliği saptanırken, lenfovasküler invazyon
gözlenen 5 olgunun hiçbirinde saptanmadı. Lenfovasküler invazyon ile B-katenin
ekspresyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık izlenmedi (p=0,645).
Yüksek histolojik dereceli ve yüksek evreli tümörlerde nükleer B-katenin birikiminin
daha fazla görülmesi, nükleer B-katenin birikiminin kötü prognostik bir faktör
olabileceğini düşündürmektedir. Gelecekte geniş seri çalışmalarda nükleer B-katenin
birikiminin hastalık progresyonu, sağ kalım ve rekürrens süreleri gibi parametrelerle
ilişkisi değerlendirilip, bu bulgunun; WNT sinyal yolağı ile ilişkisi ve hedefe yönelik
tedavilerde kullanılabilirliği araştırılabilinir.
55
6.SONUÇLAR
Bu çalışmaya 2010-2012 yılları arasında Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji
Anabilim Dalı'nda mesane tümörü tanısı alan 66 olgu dahil edilmiştir.
Olguların 5 ‘i (% 7,6) kadın, 61’i (%92,4) erkek olup ortalama yaş 55'tir.
35’i (% 53) invaziv ürotelyal karsinom , 26’sı (% 39,4) invaziv olmayan
(non-invaziv) papiller ürotelyal karsinom, 3’ü (% 4,5) adenokarsinom ve 2’si (% 3)
in-situ ürotelyal karsinom tanısı almıştır.
28 olgu pTa, 19 olgu pT1, 12 tanesi pT2, 1 olgu pT3 ve 6 olgu pT4 olarak
saptanmıştır. Olguların 14'ü (% 21,2) düşük histoloijk dereceli iken, 52’si (% 78,8)
yüksek histolojik dereceye sahiptir.
AEG-1 ekspresyonunun yüksek dereceli tümörlerde daha fazla oranda yüksek
patern oluşturma eğiliminde olduğu ancak istatistik olarak anlamlı olmadığı saptandı
(p=0,137). Yüksek AEG-1 ekspresyonunun ileri evrelerde anlamlı olarak daha sık
olduğu saptandı (p=0,044). Lenfovasküler invazyon ile AEG-1 ekspresyonu artışı
arasında ilişki saptanmadı (p= 0,487).
Tanı grupları ve APC ekspresyonu arasında anlamlı fark saptanmadı
(p=0,446). APC ekspresyonunun yüksek histolojik dereceli tümörlerde istatistik
olarak anlamlı bir şekilde daha sık anormal olduğu saptandı (p= 0,049). APC
ekspresyonu ile tümör patolojik evresi ve lenfovasküler invazyon arasında anlamlı
farklılık izlenmedi (p=0,476, p=0,645).
Anormal B-katenin ekspresyonun erken evre tümörlerde istatistik olarak
anlamlı düzeyde ileri evre tümörlerden daha sık olduğu saptandı (p=0,016). Tanı
grupları, lenfovasküler invazyon, histolojik derece ile B-katenin ekspresyonu
arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı (p=0,068, p=0,645, p= 0,086).
Sonuç olarak; mesane tümörlerinin patogenezi ve progresyonu ile ilgili çok
sayıda çalışma yapılmış olmasına rağmen, tedavide halen yüz güldürücü sonuçlara
ulaşılamamıştır. Tanısal ve prognostik önemi olan markerların saptanmasıyla,
hastaların daha erken evrede tanı almaları sağlanabilecek, daha da iyisi hedefe
yönelik yeni tedavi yaklaşımları denenebilecektir. Çalışmamızda AEG-1 ve APC'nin
incelediğimiz parametrelerle ilişkisi net olmamakla birlikte; B-kateninin nükleer
birikiminin yüksek tümör evre ve derecesiyle ilişkisi gösterilmiştir bu da bize
kateninin olası bir prognostik marker olarak kullanılabilirliğini düşündürmektedir.
56
7. KAYNAKLAR
1-A.Lopez-Beltran, G. Sauter, T. Gasser ve ark. Tumours of the Urinary System
Ed:Eble
J.,Sauter
G.,Epstein
J.,Sesterhenn
I., World
Health
Organisation
Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary
System and Male Genital Organs. Sf 93 – 147, IARC Press, Lyon, France, 2004.
2-Cheng L., A.Lopez-Beltran,Maclennan G. ve ark.
Neoplasm of the Urinary
Bladder Ed: Bostwick D., Cheng L. Urologic Surgical Pathology. Sf:260-338, Mosby
Elsevier, Philadelphia, USA, 2008.
3-http://www.kanser.gov.tr/daire-faaliyetleri/kanser-kayitciligi/108t%C3%BCrkiyede-kanser-kayitcigi.html.
4-Zabolotneva AA, Zhavoronkov AA, Shegay PV, Gaifullin NM, Alekseev BY,
Roumiantsev SA, Garazha AV, Kovalchuk O, Aravin A, Buzdin AA. Front Genet .A
systematic experimental evaluation of microRNA markers of human bladder cancer.
2013 Nov 15;4:247.
5-Gnosa S, Shen YM, Wang CJ, Zhang H, Stratmann J, Arbman G, Sun XF.
Expression of AEG-1 mRNA and protein in colorectal cancer patients and colon
cancer cell lines. J Transl Med. 2012 May 29;10:109.
6-Kumar, Abbas, Fausto, Aster. Neoplazi, Robbins ve Cotran'ın Hastalığın Patolojik
Temeli.Çev.Ed.Sav Ö.,Özdamar Ş. Saunders Elsevier,7.baskı,sf 304, Philadelphia,
USA, 2005.
7-Guyton
A.,
Hall
J.E.
Mesanenin
fizyolojik
anotomisi
ve
sinir
bağlantıları.Ed:Çavuşoğlu H.,Yeğen B. Tıbbi Fizyoloji.sf 311-313.Elsevier Saunders,
Pennsylvania,USA,2007.
8-Reuter V. Urinary bladder, ureter and renal pelvis. Ed: Mills S. E. Histology for
pathologist sf 911, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2007.
9-Langman J.,W, Urogenital system. Ed. Sadler T. Langmans medical embriyology.
Sf333-336, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2010.
10-Cormack D. Urinary bladder. Essential histology sf 363-364 Lippincott Williams
& Wilkins, Philadelphia, USA, 2001.
11-Eser S.,Özdemir R. Dünya ve Türkiye'de mesane kanser epidemiyolojisi İzmir
kanser kayıt merkezi, İzmir il sağlık müdürlüğü, Üroonkoloji bülteni cilt 11, sayı 1,
57
Mart 2012.
12-Letašiová S, Medve'ová A, Šovčíková A, Dušinská M, Volkovová K, Mosoiu C,
Bartonová A. Bladder cancer, a review of the environmental risk factors. Environ
Health. 2012 Jun 28;11 Suppl 1:S11.
13-Zeegers MP, Tan FE, Dorant E, van Den Brandt PA. The impact of characteristics
of cigarette smoking on urinary tract cancer risk: a meta-analysis of epidemiologic
studies. Cancer. 2000 Aug 1;89(3):630-9.
14-Pitard A, Brennan P, Clavel J, Greiser E, Lopez-Abente G, Chang-Claude J,
Wahrendorf J, Serra C, Kogevinas M, Boffetta P. Cigar, pipe, and cigarette smoking
and bladder cancer risk in European men. Cancer Causes Control. 2001
Aug;12(6):551-6.
15-Brennan P, Bogillot O, Greiser E, Chang-Claude J, Wahrendorf J, Cordier S,
Jöckel KH, Lopez-Abente G, Tzonou A, Vineis P, Donato F, Hours M, Serra C,
Bolm-Audorff U, Schill W, Kogevinas M, Boffetta P. The contribution of cigarette
smoking to bladder cancer in women (pooled European data). Cancer Causes
Control.2001 Jun;12(5):411-7.
16-Shapiro JA, Jacobs EJ, Thun MJ. Cigar smoking in men and risk of death from
tobacco-related cancers. J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 16;92(4):333-7.
17-Meliker JR, Nriagu JO. Arsenic in drinking water and bladder cancer: review of
epidemiological evidence.Trace Metals and other Contaminants in the Environment.
2007;9:551–584.
18-Keskin Ö., Aksoy S. Meslek ilişkili kanserler, Hacettepe tıp dergisi 2011;42:173179.
19-Gönültaş A.,Ürotelyal Tümörlerde C-Erbb-2 Ekspresyonunun Klinik-Patolojik
Prognostik Faktörler Ve Sağ Kalım Oranı İle Karşılaştırılması, T.C. Sağlık Bakanlığı
Haydarpaşa Numune Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Patoloji Uzmanlık tezi
,İstanbul 2009.
20-Cassidy A, Wang W, Wu X, Lin J. Risk of urinary bladder cancer: a case-control
analysis of industry and occupation. BMC Cancer. 2009 Dec 15;9:443.
21-Villanueva CM, Font-Ribera L. Health impact of disinfection by-products in
swimming pools. Ann Ist Super Sanita. 2012;48(4):387-96.
22-Zeegers MP, Kellen E, Buntinx F, van den Brandt PA. The association between
58
smoking, beverage consumption, diet and bladder cancer: a systematic literature
review. World J Urol. 2004 Feb;21(6):392-401.
23-Zeegers MP, Tan FE, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Are coffee and tea
consumption associated with urinary tract cancer risk? A systematic review and
meta-analysis. Int J Epidemiol. 2001 Apr;30(2):353-62.
24-Yaris F, Dikici MF, Sabuncu HH, Yaris E. A case-control study on the etiology of
urinary bladder cancer in Istanbul, Turkey. Asian Pac J Cancer Prev. 2006OctDec;7(4):591-4.
25-Ferrucci LM, Sinha R, Ward MH, Graubard BI, Hollenbeck AR, Kilfoy BA,
Schatzkin A, Michaud DS, Cross AJ. Meat and components of meat and the risk of
bladder cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study. Cancer. 2010 Sep
15;116(18):4345-53.
26-Esposito K, Chiodini P, Colao A, Lenzi A, Giugliano D. Metabolic syndrome and
risk of cancer: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2012
Nov;35(11):2402-11.
27-Chung SD, Tsai MC, Lin CC, Lin HC. A case-control study on the association
between bladder cancer and prior bladder calculus. BMC Cancer. 2013 Mar
15;13:117.
28-Li-Min Sun,Cheng-Li Lin,Ji-An Liang,Shu-Hui Liu,Fung-Chang Sung,Yen-Jung
Chang,Chia-Hung Kao Urinary tract infection increases subsequent urinary tract
cancer risk: A population-based cohort study Cancer Sci 2013; 104: 619–623.
29-Fortuny J, Kogevinas M, Zens MS, Schned A, Andrew AS, Heaney J, Kelsey KT,
Karagas MR. Analgesic and anti-inflammatory drug use and risk of bladder cancer: a
population based case control study. BMC Urol. 2007 Aug 10;7:13.
30-Ferrís J, Berbel O, Alonso-López J, Garcia J, Ortega JA. Environmental nonoccupational risk factors associated with bladder cancer. Actas Urol Esp. 2013
Oct;37(9):579-86.
31-Wang J, Wu X, Kamat A, Barton Grossman H, Dinney CP, Lin J. Fluid intake,
genetic variants of UDP-glucuronosyltransferases, and bladder cancer risk. Br J
Cancer. 2013 Jun 11;108(11):2372-80.
32-Park SY, Ollberding NJ, Woolcott CG, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN.
Fruit and vegetable intakes are associated with lower risk of bladder cancer among
59
women in the Multiethnic Cohort Study. J Nutr. 2013 Aug;143(8):1283-92.
33-Galluzzi C M, Zhou M, Epstein J. Neoplasm of the urinary bladder. Ed:
Goldblum C.Genitourinary pathology a foundations in diagnostic pathology, sf 154220,Churchill Livinstone Elsevier, Philadelphia, USA, 2007.
34-Rosai J. Bladder. Ed:Houston M Rosai and Ackerman's Surgical Pathology sf
1247-1270, Elsevier Mosby, New York, USA , 2011.
35-Jameson C., The pathology of bladder cancer. Ed: Macvicar D .Contemporary
Issues in Cancer Imaging A Multidisciplinary Approach Carcinoma of the Bladder.
Sf 13.Cambridge Univercity Press, New York, USA, 2008.
36-Petersen R., Sesterhenn I.,Davis C,Urinary Bladder. Ed:Petersen R. Urologic
Pathology sf 220, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,USA, 2009.
37-Epstein J, Amin M, Reuter V. Invasive urothelial carcinoma. Ed: Weinberg R.W.
Bladder biopsy interpretaion sf 75 78,Lipincott Williams Wilkins, Philadelphia USA,
2004.
38
-Onal B, Han U, Yilmaz S, Köybasioglu F, Altuğ U. The use of urinary nuclear
matrix protein 22 (NMP22) as a diagnostic adjunct to urine cytology for monitoring
of recurrent bladder cancer-institutional experience and review. Diagn Cytopathol.
2014. doı: 10.1002/dc.23239.
39-Xylinas E, Rink M, Robinson BD, Lotan Y, Babjuk M, Brisuda A, Green DA,
Kluth LA, Pycha A, Fradet Y, Faison T, Lee RK, Karakiewicz PI, Zerbib M, Scherr
DS, Shariat SF. Impact of histological variants on oncological outcomes of patients
with urothelial carcinoma of the bladder treated with radical cystectomy. Eur J
Cancer. 2013 May;49(8):1889-97.
40-Zhai Q.,Black J.,Ayala A.,Ro J Histologic Variants of Infiltrating Urothelial
Carcinoma. Arch Pathol Lab Med—Vol 131, August 2007 sf 1244.
41-Blochin EB, Park KJ, Tickoo SK, Reuter VE, Al-Ahmadie H. Urothelial
carcinoma with prominent squamous differentiation in the setting of neurogenic
bladder:
role
of
human
papillomavirus
infection.
Mod
Pathol.
2012
Nov;25(11):1534-42.
42-Willis DL, Porten SP, Kamat AM. Should histologic variants alter definitive
treatment of bladder cancer? Curr Opin Urol. 2013 Sep;23(5):435-43.
43-Zhong M, Gersbach E, Rohan SM, Yang XJ. Primary adenocarcinoma of the
60
urinary bladder: differential diagnosis and clinical relevance. Arch Pathol Lab Med.
2013 Mar;137(3):371-81.
44-Beltran A., Cheng L. Histologic variants of urothelial carcinoma: differential
diagnosis and clinical implications Human Pathology (2006) 37, 1371– 1388.
45-De Berardinis E, Busetto GM, Giovannone R, Antonini G, Di Placido M, Gentile
V. Recurrent transitional cell carcinoma of the bladder: A mixed nested variant case
report and literature review. Can Urol Assoc J. 2012 Apr;6(2): E57-60.
46-Venyo
AK.
Microcystic
Variant
of
Urothelial
Carcinoma.
Adv
Urol.2013;2013:654751.
47-Kim KH, Choi CH, Han JY, Kim L, Choi SJ, Park IS, Kim JM, Chu YC.
Cytological findings of the micropapillary variant of urothelial carcinoma: a
comparison with typical high-grade urothelial carcinoma. Korean J Pathol. 2013
Aug;47(4):365-71. KoreanJPathol.2013.
48-Bialasiewicz S, Cho Y, Rockett R, Preston J, Wood S, Fleming S, Shepherd B,
Barraclough K, Sloots TP, Isbel N. Association of micropapillary urothelial
carcinoma of the bladder and BK viruria in kidney transplant recipients. Transpl
Infect Dis. 2013 Jun;15(3):283-9.
49-Kwon GY, Ro JY. Micropapillary variant of urothelial carcinoma. Adv
Urol.2011;2011:217153.
50-Mori K, Ando T, Nomura T, Sato F, Mimata H. Lymphoepithelioma-like
carcinoma of the bladder: a case report and review of the literature. Case Rep Urol.
2013;2013:356576.
51-Zukerberg LR, Harris NL, Young RH. Carcinomas of the urinary bladder
simulating malignant lymphoma. A report of five cases. Am J Surg Pathol. 1991
Jun;15(6):569-76.
52-Sahin AA, Myhre M, Ro JY, Sneige N, Dekmezian RH, Ayala AG. Plasmacytoid
transitional cell carcinoma. Report of a case with initial presentation mimicking
multiple myeloma. Acta Cytol. 1991 May-Jun;35(3):277-80.
53-Zhang W, Jiang YX, Liu Y, Yu WJ, Zhao H, Li YJ. Plasmacytoid urothelial
carcinoma of the urinary bladder: a clinicopathologic study of 16 cases. Zhonghua
Bing Li Xue Za Zhi. 2013 Jul;42(7):433-7.
54-Başeskioglu B, Duman BB, Kara IO, Can C, Yildirim M, Açikalin M. Early
61
detection and gemcitabine/cisplatin combination positively effect survival in
sarcomatoid carcinoma of the urinary bladder. Asian Pac J Cancer Prev.
2012;13(11):5729-33.
55-Alexiev BA, Papadimitriou JC, Chai TC, Ramos E, Staats PN, Drachenberg CB.
Polyomavirus (BK)-associated pleomorphic giant cell carcinoma of the urinary
bladder: a case report. Pathol Res Pract. 2013 Apr;209(4):255-9.
56-Behzatoğlu K, Durak H, Canberk S, Aydin O, Huq GE, Oznur M, Ozyalvaçli
G,Yildiz P. Giant cell tumor-like lesion of the urinary bladder: a report of two cases
and literature review; giant cell tumor or undifferentiated carcinoma? Diagn Pathol.
2009 Dec 31;4:48.
57-Montironi R, Lopez-Beltran A, Mazzucchelli R, Bostwick D Classification and
grading of the non-invasive urothelial neoplasms: recent advances and controversies
J Clin Pathol 2003;56:91-95
58-Shim JW, Cho KS, Choi YD, Park YW, Lee DW, Han WS, Shim SI, Kim HJ, Cho
NH. Diagnostic algorithm for papillary urothelial tumors in the urinary bladder.
Virchows Arch. 2008 Apr;452(4):353-62.
59-McKenney JK, Amin MB, Young RH. Urothelial (transitional cell) papilloma of
the urinary bladder: a clinicopathologic study of 26 cases. Mod Pathol. 2003
Jul;16(7):623-9.
60-El-Sebaie M, Zaghloul MS, Howard G, Mokhtar A. Squamous cell carcinoma of
the bilharzial and non-bilharzial urinary bladder: a review of etiological features,
natural history, and management. Int J Clin Oncol. 2005 Feb;10(1):20-5.
61-Shokeir AA. Squamous cell carcinoma of the bladder: pathology, diagnosis and
treatment. BJU Int. 2004 Jan;93(2):216-20.
62-Lewin F, Cardoso AP, Simardi LH, Machado MT. Verrucous carcinoma of the
bladder with koilocytosis unassociated with vesical schistosomiasis. Sao Paulo Med
J. 2004 Mar 4;122(2):64-6.
63-Flores MR, Ruiz MR, Florian RE, De Leon W, Jose LS. Pan-urothelial verrucous
carcinoma unrelated to schistosomiasis. BMJ Case Rep. 2009;2009.
64-Palascak R, Gamé X, Milcent S, Camparo P, Berlizot P, Houlgatte A. Verrucous
epidermoid carcinoma of the bladder unrelated to schistosomiasis. Prog Urol.2001
Sep;11(4):695-9.
62
65-Miliaras D, Vakalopoulos I, Anagnostou E. Squamous cell papilloma of the
urinary
bladder
endoscopically
mimicking
cancer.
Case
Rep
Pathol.
2013;2013:486312.
66-Yin W, Mo XL, Wen ZH, Zhou XZ, Zhou MY, Wei HM.Villous adenoma of the
urinary tract: a clinicopathological study. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2013
Jul;42(7):438-41.
67-Kato Y, Konari S, Obara W, Sugai T, Fujioka T. Concurrence of villous adenoma
and non-muscle invasive bladder cancer arising in the bladder: a case report and
review of the literature. BMC Urol. 2013 Jul 20;13:36.
68-Atik E, Akansu B, Davarci M, Inci M, Yalcinkaya F, Rifaioglu M. Villous
adenoma
of
the
urinary
bladder:
rare
location.
Contemp
Oncol
(Pozn).2012;16(3):276-7.
69-Gon S, Majumdar B, Dey RK, Mitra SK. Pure primary small cell carcinoma of
urinary bladder: A rare diagnostic entity. Urol Ann. 2013 Jul;5(3):209-11.
70-Li S, Lui S, Li F, Yue Q, Huang X, Gong Q. Unsuspected paraganglioma of the
urinary bladder with intraoperative hypertensive crises: A case report. Exp Ther Med.
2013 Oct;6(4):1067-1069.
71-Lai Y, Chen D, Yu Z, Ni L, Yang S. Non-functioning paraganglioma of the
urinary bladder: A case report and review of the literature. Oncol Lett. 2014
Mar;7(3):891-893.
72-Sayar H, Erdogan S, Adamhasan F, Gurbuz E, Inci MF. Malignant melanoma of
the bladder: A case report. Can Urol Assoc J. 2014 Jan-Feb;8(1-2):E54-6.
73-Engelhardt PF, Hohlbrugger G, Riedl CR. [Melanosis of the urinary bladder a
case report with 10 years of follow-up and review of literature]. Aktuelle Urol. 2006
May;37(3):222-4.
74-Shedoukhy A, Qayyum A. Urinary Bladder Botryoid Rhabdomyosarcoma with
Immature Cartilage in a 24-year-old Male Patient: A Case Report. Saudi J Kidney
Dis Transpl. 2003 Oct-Dec;14(4):522-5.
75-Raney RB, Maurer HM, Anderson JR, Andrassy RJ, Donaldson SS, Qualman SJ,
Wharam MD, Wiener ES, Crist WM. The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study
Group (IRSG): Major Lessons From the IRS-I Through IRS-IV Studies as
Background for the Current IRS-V Treatment Protocols. Sarcoma. 2001;5(1):9-15.
63
76-Gupta DK, Singh V, Sinha RJ, Kumar V, Nagathan DS, Sankhwar SN.
Leiomyosarcoma, a nonurothelial bladder tumor: a rare entity with therapeutic
diversity. Korean J Urol. 2013 Jun;54(6):409-11.
77-Xu YF, Wang GC, Zheng JH, Peng B. Partial cystectomy: Is it a reliable option
for the treatment of bladder leiomyosarcoma? Can Urol Assoc J. 2011 Feb;5(1):E113.
78-Warne RR, Ong JS, Snowball B, Vivian JB. Primary angiosarcoma of the bladder
in a young female. BMJ Case Rep. 2011 Apr 1;2011.
79-Siddappa JK, Singla S, Jain A, Kumar A. A Rare Case of Primary osteosarcoma
of urinary bladder. J Clin Imaging Sci. 2012;2:82.
80-Nimmanon T, Ruengpoka P. Malignant fibrous histiocytoma of the urinary
bladder as a post-radiation secondary cancer: a case report. J Med Case Rep. 2011
Nov 10;5:549.
81-Povo-Martín I, Gallego-Vilar D, Bosquet-Sanz M, Miralles-Aguado J, GimenoArgente V, Rodrigo-Aliaga M, Gallego-Gómez J. [Malignant fibrous histiocytoma of
the bladder. A literature review]. Actas Urol Esp. 2010 Apr;34(4):378-85.
82-Goktug GH, Ozturk U, Sener NC, Tuygun C, Bakirtas H, Imamoglu
AM.Transurethral resection of a bladder leiomyoma: A case report. Can Urol Assoc
J. 2014 Jan-Feb;8(1-2):E111-3.
83-Mukai S, Tanaka H, Yamasaki K, Goto T, Onizuka C, Kamoto T, Kataoka H.
Urinary bladder pyogenic granuloma: a case report. J Med Case Rep. 2012 Jun
12;6(1):149.
84-Venyo AK. Lymphoma of the urinary bladder. Adv Urol. 2014;2014:327917.
85-Wadhwa K, Singh R, Solomon LZ. Bladder extramedullary plasmacytoma and
synchronous bladder urothelial transitional cell carcinoma: A case report and review
of the literature. Open Access J Urol. 2011 Feb 15;3:25-7.
86-M. Babjuk, W. Oosterlinck, R. Sylvester, E. Kaasinen, A. Böhle, J. Palou, M.
Rouprêt Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and CIS),
European Association of Urology 2006.
87-Lebret T, Bohin D, Kassardjian Z, Herve JM, Molinie V, Barre P, Lugagne PM,
Botto H. Recurrence, progression and success in stage Ta grade 3 bladder tumors
treated with low dose bacillus Calmette-Guerin instillations. J Urol. 2000
64
Jan;163(1):63-7.
88-Baltacı S. T1G3 mesane tümöründe kime, ne zaman erken sistektomi yapılmalı?
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroonkoloji bülteni Mart 2010 sayı 1 sf45-47.
89-Stein J. ,Lieskovsky G ,Cote R ve ark. Radical Cystectomy in the Treatment of
Invasive Bladder Cancer: Long-Term Results in 1,054 Patients by American Society
of Clinical Oncology JCO February 1, 2001 vol. 19 no. 3 666-675 2001.
90-Dincel C, Kara C, Balci U, Ozer K, Ozbir S, Sefik E, Gorgel SN, Girgin C.
Comparison of microscopic (pT3a) and gross extravesical extension (pT3b) in
pathological staging of bladder cancer: analysis of patient outcomes. Int Urol
Nephrol. 2013 Apr;45(2):387-93.
91-Gamboa AJ, Young JL, Dash A, Abraham JB, Box GN, Ornstein DK. Pelvic
lymph node dissection and outcome of robot-assisted radical cystectomy for bladder
carcinoma. J Robot Surg. 2009;3(1):7-12.
92-Ozbir S, Girgin C, Kara C, Dinçel C. Local and systemic recurrence patterns of
urothelial cancer after radical cystectomy. Kaohsiung J Med Sci. 2014
Oct;30(10):504-9.
93-Herr HW, Bochner BH, Dalbagni G, Donat SM, Reuter VE, Bajorin DF. Impact of
the number of lymph nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive
bladder cancer. J Urol. 2002 Mar;167(3):1295-8.
94-Yavuz
G.
,
Mesanenin
ürotelyal
tümörlerinde
p53,
maspin,
ki67
immünhistokimyasal ekspresyonu,Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Tıbbi Patoloji Uzmanlık Tezi, Isparta, 2011
95-Mitra AP, Skinner EC, Schuckman AK, Quinn DI, Dorff TB, Daneshmand S.
Effect of gender on outcomes following radical cystectomy for urothelial carcinoma
of the bladder: a critical analysis of 1,994 patients. Urol Oncol. 2014
Jan;32(1):52.e1-9.
96-Rieken M, Xylinas E, Kluth L, Crivelli JJ, Chrystal J, Faison T, Lotan Y,
Karakiewicz PI, Holmäng S, Babjuk M, Fajkovic H, Seitz C, Klatte T, Pycha A,
Bachmann A, Scherr DS, Shariat SF. Long-term cancer-specific outcomes of TaG1
urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2014 Jan;65(1):201-9.
97-Amin MB, Srigley JR, Grignon DJ, Reuter VE, Humphrey PA, Cohen MB,
Hammond ME; Cancer Committee, College of American Pathologists. Updated
65
protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the
urinary bladder, ureter, and renal pelvis. Arch Pathol Lab Med. 2003
Oct;127(10):1263-79.
98-Lotan Y, Gupta A, Shariat SF, Palapattu GS, Vazina A, Karakiewicz PI, Bastian
PJ, Rogers CG, Amiel G, Perotte P, Schoenberg MP, Lerner SP, Sagalowsky AI.
Lymphovascular invasion is independently associated with overall survival, causespecific survival, and local and distant recurrence in patients with negative lymph
nodes at radical cystectomy. J Clin Oncol. 2005 Sep 20;23(27):6533-9.
99-Cheng L, Neumann RM, Scherer BG, Weaver AL, Leibovich BC, Nehra A,
Zincke H, Bostwick DG. Tumor size predicts the survival of patients with pathologic
stage T2 bladder carcinoma: a critical evaluation of the depth of muscle invasion.
Cancer. 1999 Jun 15;85(12):2638-47.
100-Raj GV, Tal R, Vickers A, Bochner BH, Serio A, Donat SM, Herr H, Olgac S,
Dalbagni G. Significance of intraoperative ureteral evaluation at radical cystectomy
for urothelial cancer. Cancer. 2006 Nov 1;107(9):2167-72.
101-Sjödahl G, Lövgren K, Lauss M, Patschan O, Gudjonsson S, Chebil G, Aine M,
Eriksson P, Månsson W, Lindgren D, Fernö M, Liedberg F, Höglund M. Toward a
molecular pathologic classification of urothelial carcinoma. Am J Pathol. 2013
Sep;183(3):681-91.
102-Halling K., Urothelial Carcinoma Ed: Leonard D., Molecular Pathology in
Clinical Practice, sf 279-280,Springer,2007.
103
-Çelik S.Y.Mesane Ürotelyal Karsinomlu hastalarda p53, PTEN ve KAI 1
ekspresyonlarının , tümör derinliği, metastaz ve sağkalım üzerine etkilerinin
değerlendirilmesi. Tez danışmanı: Binnur Önal, TCSB Ankara Dışkapı Eğitim
Araştırma Hastanesi Patoloji Kliniği, Tıbbi Patoloji Uzmanlık Tezi, Ankara, 2007.
104-Emdad L, Sarkar D, Su ZZ, Lee SG, Kang DC, Bruce JN, Volsky DJ, Fisher PB.
Astrocyte elevated gene-1: recent insights into a novel gene involved in tumor
progression,
metastasis
and
neurodegeneration.
Pharmacol
Ther.
2007
May;114(2):155-70.
105-Hu G, Wei Y, Kang Y. The multifaceted role of MTDH/AEG-1 in cancer
progression. Clin Cancer Res. 2009 Sep 15;15(18):5615-20.
106-Huang Y, Li LP. Progress of cancer research on astrocyte elevated gene66
1/Metadherin (Review). Oncol Lett. 2014 Aug;8(2):493-501.
107-Lee SG, Su ZZ, Emdad L, Sarkar D, Fisher PB. Astrocyte elevated gene-1
(AEG-1) is a target gene of oncogenic Ha-ras requiring phosphatidylinositol 3-kinase
and c-Myc. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Nov 14;103(46):17390-5.
108-Yang G, Zhang L, Lin S, Li L, Liu M, Chen H, Cao M, Liu D, Huang YR, Bo J.
AEG-1 is associated with tumor progression in nonmuscle-invasive bladder cancer.
Med Oncol. 2014 Jun;31(6):986.
109-Sarkar D, Fisher PB. AEG-1/MTDH/LYRIC: clinical significance. Adv Cancer
Res. 2013;120:39-74.
110-Preitner N, Quan J, Nowakowski DW, Hancock ML, Shi J, Tcherkezian
J,Young-Pearse TL, Flanagan JG. APC is an RNA-binding protein, and its
interactome provides a link to neural development and microtubule assembly. Cell.
2014 Jul 17;158(2):368-82.
111-Senda T, Shimomura A, Iizuka-Kogo A. Adenomatous polyposis coli (Apc)
tumor suppressor gene as a multifunctional gene. Anat Sci Int. 2005 Sep;80(3):12131.
112-Crawford HC, Fingleton BM, Rudolph-Owen LA, Goss KJ, Rubinfeld B,
Polakis P, Matrisian LM. The metalloproteinase matrilysin is a target of beta-catenin
transactivation in intestinal tumors. Oncogene. 1999 May 6;18(18):2883-91.
113-Macdonald F., Ford C., Casson A Molecular Biology of Cancer,2nd Edition,sf
170-174 Garland Bios Scientific Publishers,London ve New York,2004.
114-Bilgrami SM, Qureshi SA, Pervez S, Abbas F. Promoter hypermethylation of
tumor suppressor genes correlates with tumor grade and invasiveness in patients with
urothelial bladder cancer. Springerplus. 2014 Apr 5;3:178.
115-Kastritis E, Murray S, Kyriakou F, Horti M, Tamvakis N, Kavantzas N,
Patsouris ES, Noni A, Legaki S, Dimopoulos MA, Bamias A. Somatic mutations of
adenomatous polyposis coli gene and nuclear b-catenin accumulation have
prognostic significance in invasive urothelial carcinomas: evidence for Wnt pathway
implication. Int J Cancer. 2009 Jan 1;124(1):103-8.
116-Bilim V, Kawasaki T, Katagiri A, Wakatsuki S, Takahashi K, Tomita Y. Altered
expression of beta-catenin in renal cell cancer and transitional cell cancer with the
absence of beta-catenin gene mutations. Clin Cancer Res. 2000 Feb;6(2):460-6.
67
117-Sharma M, Jamieson C, Lui C, Henderson BR. The hydrophobic rich N- and Cterminal tails of beta-catenin facilitate nuclear import of beta-catenin. J Biol Chem.
2014 Dec 3.
118-Thievessen I, Seifert HH, Swiatkowski S, Florl AR, Schulz WA. E-cadherin
involved in inactivation of WNT/beta-catenin signalling in urothelial carcinoma and
normal urothelial cells. Br J Cancer. 2003 Jun 16;88(12):1932-8.
119-Polakis P. Wnt signaling and cancer. Genes Dev. 2000 Aug 1;14(15):1837-51.
120-Maruyama R, Toyooka S, Toyooka KO, Harada K, Virmani AK, ZöchbauerMüller S, Farinas AJ, Vakar-Lopez F, Minna JD, Sagalowsky A, Czerniak B, Gazdar
AF. Aberrant promoter methylation profile of bladder cancer and its relationship to
clinicopathological features. Cancer Res. 2001 Dec 15;61(24):8659-63.
121-Yang G, Zhang L, Lin S, Li L, Liu M, Chen H, Cao M, Liu D, Huang YR, Bo J.
AEG-1 is associated with tumor progression in nonmuscle-invasive bladder cancer.
Med Oncol. 2014 Jun;31(6):986.
122-Zhou J, Li J, Wang Z, Yin C, Zhang W. Metadherin is a novel prognostic marker
for bladder cancer progression and overall patient survival. Asia Pac J Clin Oncol.
2012 Sep;8(3):e42-8.
123-Ahmad I, Morton JP, Singh LB, Radulescu SM, Ridgway RA, Patel S, Woodgett
J, Winton DJ, Taketo MM, Wu XR, Leung HY, Sansom OJ. β-Catenin activation
synergizes with PTEN loss to cause bladder cancer formation. Oncogene. 2011 Jan
13;30(2):178-89.
124
-Perrone F, Bertolotti A, Montemurro G, Paolini B, Pierotti MA, Colecchia.
Frequent Mutation and Nuclear Localization of b -Catenin in Sertoli Cell Tumors of
the Testis. Am J Surg Pathol. 2014;38(1):66–71.
125
-Mialhe A, Louis J, Monteleiver S et al. Expression of E-cadherin and a-, b- and g-
catenins in human bladder carcinomas: are they good prognostic factors? Invasion
Metastasis 1997; 17: 124–37.
126
-Koksal IT, Ates M, Danisman A et al. Reduced E-cadherin and a-catenin
expressions have no prognostic role in bladder carcinoma. Pathol. Oncol.
Res. 2006; 12: 13–19.
127
-Hu X, Ruan Y, Cheng F, Yu W, Zhang X, Larré S. p130Cas, E-cadherin and β-
catenin in human transitional cell carcinoma of the bladder: expression and
68
clinicopathological significance. Int J Urol. 2011 Sep;18(9):630-7.
128-Baumgart E, Cohen MS, Silva Neto B, Jacobs MA, Wotkowicz C, Rieger-Christ
KM, Biolo A, Zeheb R, Loda M, Libertino JA, Summerhayes IC. Identification and
prognostic significance of an epithelial-mesenchymal transition expression profile in
human bladder tumors. Clin Cancer Res. 2007 Mar 15;13(6):1685-94.
69