hücre döngüsü - İstanbul Tıp Fakültesi

İstanbul Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji AD
Prof. Dr. Filiz AYDIN
 Kanser
klinikte görülen
hastalıklarda biri,
 Toplumların 1/3’den fazlası,
 Ölümlerin %20’si
en
yaygın
ve
ciddi
 Dünyada en sık görülen kanserler; akciğer, prostat,
bağırsak, mide ve karaciğer, meme, bağırsak, rahim
ağzı, akciğer ve rahim kanserleridir.
 Türkiye’de kadınlarda en sık görülen kanserler sırasıyla
meme, tiroid, bağırsak, rahim ve akciğer kanserleridir.
 Erkeklerde ise en sık akciğer, prostat, bağırsak, mesane
ve mide kanserleri görülmektedir.
Kanser genetik bir hastalıktır
 Sporadik olarak bireylerdegörülebilir,
 Herediter özellik göstererek aile bireyleri arasında
görülebilir
Farklı özellikli genler
etkilenmiştir
 Hücre proliferasyonunda sinyal iletiminde yer alan
proteinleri
 Kontakt inhibisyonda önemli olan komponentleri
 Hücre siklusunun düzenleyicilerini
 Mutasyonların tanınmasında ve DNA tamirinde önemli
proteinleri
kodlayan genler
Normal hücre
A geninde mutasyon
Artmış
proliferasyon
DNA tamir genlerindeki
mutasyonlar
B geninde mutasyon
Erken
neoplazi
C geninde mutasyon
Progressif
neoplazi
Progressif
neoplazi
Karsinoma
Metastaz
Artan kromozomal anöploidiler
Hücre Bölünmesi
 Tek hücreli organizmalar bölünerek çoğalır
 Çok hücreli organizmalar



Büyüme
Gelişme
Yenilenmeleri için bölünmelidir
Hücre bölünmesi kontrol
edilmelidir
 Tek hücrelilerde hücre büyümesi ile dengelenir
 Büyüklüğünü koruyamaz ise devam edemez,
Aşırı büyüme uygun olmayan işlevler sayının yavaş artmasına
neden olur
 Bakteriler uygun besi ortamında yaklaşık 20 dakikada bir
bölünür ve koloni oluşturur
Hücre bölünmesi kontrol
edilmelidir
Hücre bölünmesi;
---Tam bir genomu içeren hücrelerin meydana gelmesi için
---Hücre büyümesi ve DNA replikasyonu düzgün bir şekilde
işlemesi için
kontrol ve koordine edilmelidir.
Hücre Bölünmesi
 Bakterilerde hücre büyümesi ve replikasyon
hücre siklusunun büyük bir bölümünde yer alır
ve iki katına çıkan kromozomlar yavru hücrelere
sitoplazmayla birlikte ayrılır.
Prokaryotik Hücre
Bölünmesi
 Prokaryotik kromozom tek bir DNA
molekülüdür.
 Önce replikasyona uğrar ve daha sonra
kromozomun her bir kopyası hücre
membranının farklı bölgesine tutunur.
 Hücre uçlardan çekilmeye başlayınca
orjinal ve kopya kromozomlar ayrılırlar.
 Prokaryotik hücrelerin bölünmesi
genel olarak ikiye bölünme şeklinde
olmaktadır.
Sitolazmanında
ikiye
ayrılmasıyla (sitokinez) genetik
içerik bakımından tamamıyle
birbirinin aynı olan iki yeni
hücre meydana gelir (mutasyon
olmadıysa)
 Kolonideki tüm
organizmaların genetiği
aynıdır.
 Tedavi eden bir ilaç
kullanıldığında bu ilaçla
karşılaşan koloninin tüm
üyeleri etkilenir
Ökaryotiklerde hücre
bölünmesi
Maya- basit ökaryotik
organizmalar
Besin maddelerinin varlığı,
hücrenin boyutu gibi hücre
dışı sinyallerle kontrol edilir.
Hücre Bölünmesi
 Prokaryotik ve ökaryotik hücreler
hücre bölünme süreçlerinde ortak özelliklere de sahiptir.
 Hücrenin büyümesi
 DNA’nın replikasyonu
 Orjinal ve kopyasının ayrılması
 Sitoplazmanın bölünmesi
Çok hücreli canlılarda bir
organizmanın oluşumu
uzun ve karmaşık hücre bölünmesi
işlemlerini gerektirir.
Hücre Döngüsü
 Hücreler içeriklerini iki katına çıkarır ve ikiye
bölerek çoğalırlar.
 Bu süreç HÜCRE DÖNGÜSÜ (SİKLUSU) olarak
adlandırılır.
Hücre Döngüsü
İNTERFAZ: Hücre büyür ve
genomu kopyalar
MİTOZ: Çekirdek ve
sitoplazma bölünür
Mitoz ve
sitokinez
Sentez
sonrası faz
Sentez fazı
kromozomların
eşleştirilmesi
Sentez
öncesi faz
ÖKARYOTİK HÜCRE DÖNGÜSÜ
 Ökaryotlarda hücre siklusu karmaşıktır
ve 2 farklı fazdan oluşur.
İNTERFAZ = S+G1+G2
 G1 (ilk aralık) RNA ve protein sentezi, DNA için sentez
hazırlığı
 S fazı: DNA sentezi
 G2 (ikinci aralık) DNA sentezi tamamlanır, RNA ve protein
sentezi devam eder.
MİTOZ
Kromatid
S fazı: sentez fazı
DNA’nın
eşleşmesi/replikasyonu G2 fazı: İkinci gap
gerçekleşir
fazı.mitoz için
hazırlık
Kromozomlar iki dal DNA’ya sahiptir
Ana hücre
Mitoz
Kromozomlar yalnız tek
dal DNA’ya sahiptir
Yavru hücreler
G1 fazı: Birinci gap fazı.
Hücre günlük işlerine
devam eder
Kromozom
FAZ
Kromozom
Kromatid
Profaz
46
92
Metafaz
46
92
Anafaz
92
92
Telofaz
92
92
HÜCRE BÖLÜNMESİ
Ökaryotik hücre döngüsü
 Hücre büyümesi kesintisiz bir süreç olmakla
beraber DNA, hücre siklusunun sadece bir fazında
sentez edilir ve replikasyona uğrayan kromozomlar
daha sonra bir seri karmaşık işlemi kapsayan hücre
bölünmesi ile yavru nukleuslara bölünür.
Farklı hücre döngüsü farklı
zamanlarda tamamlar
Hücre tipi
Döngü süresi
Sinek embriyosu
~ 30 dakika
Erken dönem kurbağa embriyo
hücreleri
30 dakika
Maya hücresi
1,5- 3 saat
İntestinal epitel hücreler
~ 12 saat
Kültüre edilmiş memeli
fibroblastları
~ 20 saat
İnsan karaciğer hücresi
~ 1 yıl
Hücre Döngüsü
 Yumurtanın döllenmesinden sonraki erken embriyonik
hücrelerde siklusu kısadır. G1 ve G2 fazları yoktur.
 DNA sentezi hızlı bir şekilde çok kısa olan S fazında
gerçekleşir
Hücre Döngüsü
 Hücre siklusu fazlarının süreleri farklı hücre tipleri için
oldukça çeşitlilik gösterir.
 Toplam hücre siklusu 24 saat olan hızlı çoğalan bir insan
hücresinde
G1 fazı 10 saat,
S fazı 9 saat,
G2 4 saat ve
M fazı 1 saattir.
 Dokudaki tüm hücreler senkronize
halde bölünmelere devam edemez.
 Eğer hücreler DNA replikasyonu için
hazır değiller ise özel bir bekleme
evresine girerler.
Bu evre Go olarak isimlendirilir.
 Bu evrede hücreler aylarca kalabilir.
Karaciğer hücrelerinde mitoz bölünmeler
Ökaryotik hücreler sürekli olarak DNA sentezini
yapmazlar
M
Mitoz
G2
G1
Gap 1
Gap2
Eğer çevre koşulları
elverişsiz ise
hücreler G1 ‘de
ilerlemeyi durdurur
ve Go evresine girerler
Go
Dinlenme?
S-Sentez
Besin
Hücre büyüklüğü Büyüme sinyali
Hangi hücreler
Go evresine
(dinlenme)
geçmektedir?
 Yetişkin hayvanlarda bazı
hücreler bölünmeyi
tamamıyla durdurur.
 Örn Sinir hücreleri, kas
hücreleri
 Bazı hücreler ise sadece
nadiren hücrenin
yaralanması veya
ölümüyle kaybolması
sonucu yerine koymak
için gerekli olduğunda
bölünür.
 Deri fibroblast hücreleri ve
karaciğer, böbrek ve akciğer
gibi iç organ hücreleridir.
 Bu hücreler G1 fazından;
metabolik olarak aktif
oldukları, uygun bir hücre
dışı sinyal almadıkça
çoğalmadıkları bir faz olan
G0 fazına girmek üzere
ayrılırlar.
Restriksiyon noktası
Büyüme
faktörleri
 G0 hücreleri metabolik aktiviteye sahiptir.
Az da olsa protein sentezi yaparlar
 G0 evresinde döngüyü kontrol eden proteinlerin
sentezi durmuştur.
 G0 evresindeki bir hücre
büyüme faktörleri / diğer ekstrasellüler sinyalleri aldığında
tekrar “G1 -hücre döngüsüne”girerler.
Deri’de bulunan Fibroblast hücreler
Normal olarak Go evresinde bekler.
Deri’de bir yaralanma olursa gelen uyarı ile
hücreler yeniden G1 evresine geri döner ve
bölünürler
Kan pulcuklarından salınan
platelled-derived growth factor- PDGF
Hücrelerin bölünmesi için gerekli uyarıyı yapar
Eksternal faktörler büyüme faktörleri
 Epidermal Growth factor (EGF)…... Bir çok hücre tipini uyarır
 İnterlökin –2 (IL-2)......................... T lenfosit çoğalmasını uyarır
 Granulosit CSF (G-CSF)................... Makrofajlar, fibroblastları uyarır
 Makrofaj CSF (M-CSF)..................... Fibroblastlar,makrofajlar ve
endotel hücreleri uyarır
 Nerve Growth Factor (NGF)............. Bazı duyu ve MSS nöronlarının
hayatta kalma süresini uzatır
 Transforming Growth Factor-β(TGF- β) … Hücre tipine bağlı olarak
farklılaşmasını düzenler, baskılar
ya da güçlendirir.
 İnsulin like Growth FactorI-II (IGFI ve II)……..Yağ hücreleri ve bağ dokusu
hücrelerinin çoğalmasını uyarır

 Hücrelerin Go‘ da beklemeleri
organizmaya nasıl bir yarar
sağlayabilir?
Hücre Siklusu Kontrolu
 G1 evresindeki karar verme noktası
(“Restriction point” sınırlayıcı
nokta) hayvan hücresinin
çoğalmasını düzenler.
 Bakteriler ve Mayalardan farklı
olarak;
 Hayvan hücreleri“growth- büyüme “
faktörlerine ihtiyaç duyar.
Restriksiyon
noktası
Büyüme faktörleri
Hücre döngüsünün kontrolu
 Hücre siklusunun aşamaları arasındaki geçişler
korunmuş bir düzenleme mekanizması tarafından
kontrol edilir.
 Bu mekanizma hücre çoğalmasını kontrol eden
hücre dışı sinyallerle hücre siklusu arasındaki
ilişkiyi de sağlar.
Mitoz (hücre
bölünmesi)
Döngü başlar
Hücre
bölünmeye
hazırlanır
Hücreler
büyür
Hücre
döngüsü
DNA’nın
eşleşmesi
Hücre devam
edip etmemeye
karar verir
Başlama /Memelilerde kısıtlama noktası
 Hücre devri kontrol edilmeli mi?
 Hücre devri hangi noktalarda kontrol edilir?
 Denetleme nasıl sağlanır?
Başlıca pozitif faktörler döngünün her safhasında etkili
olan ;
 1- 1Sikline bağlı kinazlar (Cdk) ve siklin’lerdir
Negatif faktörler;
 Sikline bağlı kinaz inhibitörleri olarak bilinen
(CDI) moleküllerdir
Hücre döngüsü ilerlemek için nasıl
etkilenir?
1. Pozitif kontroller hücre döngüsünün ilerlemesini
sağlarlar
2. Negatif kontroller özel bir safhada döngünün
durmasını veya hücrenin tutuklanmasını sağlarlar
Teşekkürler