95-101 T rk Populasyon Miyo

Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(3): 95-101
Klinik Çal›şmalar/Clinical Reports
Türk Popülasyonunda Miyokard İnfarktüsü Riski
ile Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim
İnsersiyon/Delesyon Gen Polimorfizminin İlişkisi
Zehra EREN*, Gülçin KANTARCI**, Tülin KURT***, Özkan KANTARCI****
*
**
***
****
Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi, Nefroloji Bilim Dal›
SSK Göztepe Hastanesi, Nefroloji Kliniği
SSK Vak›f Gureba Hastanesi, Dahiliye Kliniği
Özel İsviçre Hastanesi, Genel Kalp-Damar Cerrahisi Kliniği, İSTANBUL
ÖZET
Amaç: Son zamanlarda yapılan çalışmalarda anjiyotensin konverting enzim (ACE) geninin DD/ID/II polimorfizmi ile kardiyovasküler hastalıklar arasında ilişki olduğu ile ilgili bazı kanıtlar gösterilmiştir. Bu çalışmanın
amacı; ACE gen polimorfizmi ile miyokard infarktüsü (Mİ) riski arasındaki ilişkiyi daha önce Mİ geçirmiş olan
hastalarda tespit etmektir.
Yöntem: Bu çalışmaya, Vakıf Gureba Hastanesi Koroner Yoğun Bakım Ünitesi’nde izlenen hastalar alınmıştır. Toplam 96 hasta çalışmaya alınmıştır (yaş ortalaması: 57.3 ± 10.2). Yaş olarak uygun 39 sağlıklı gönüllü de kontrol grubu (yaş ortalaması: 54.3 ± 9.9) olarak seçilmiştir (p> 0.05 ). ACE genotiplerini ayırmada polimeraz zincir reaksiyonu ve agaroz jel elektroforezi teknikleri kullanılmıştır.
Bulgular: Hasta grubunda DD/ID/II genotip sıklığı sırasıyla %33.0, %61.5, %5.2 iken, kontrol grubunda
%53.6, %43.6, %2.6’dır. Hasta grubunda ID genotipi de istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek oranda
bulundu. Allel sıklığı için yapılan analizlerde D alleli %64.1 ve I alleli %35.9 olarak bulundu. Kontrol grubunda da D allel sıklığı %75.6, I allel sıklığı %24.4 idi. Allel sıklığı açısından hasta ve kontrol grupları arasında istatistiksel fark yoktu (p> 0.05). ACE geninin DD/ID/II polimorfizmi ile koroner risk faktörlerinden yaş,
diyabet, hipertansiyon, aile öyküsü, sigara alışkanlığı, düşük HDL, yüksek kolesterol ve sol ventrikül hipertrofisi açısından da fark tespit edilmedi (p> 0.05).
Yorum: Sonuç olarak, miyokard infarktüsü geçiren Türk hastalarda ID genotipi sıktır. ACE geninin DD/ID/II
polimorfizmi ve koroner risk faktörleri arasında da korelasyon yoktur ve ACE geninin D allelinin bulunması
Türk hasta popülasyonunda Mİ riskinde anlamlı artışa neden olmamaktadır.
Anahtar Kelimeler: Miyokard infarktüsü, anjiyotensin konverting enzim gen polimorfizmi
SUMMARY
Association of Angiotensin Converting Enzyme Polymorphism and the Risk of
Myocardial Infarction in Turkish Patients
Objective: Recent studies showed some evidence of relationship between angiotensin converting enzyme (ACE)
gene DD/ID/II polymorphism and cardiovascular diseases. The aim of the present study was to investigate the
95
Eren Z, Kantarcı G, Kurt T, Kantarcı Ö
association of ACE gene polymorphism and the risk of myocardial infarction in the patients with the history of
myocardial infarction.
Method: The study was focused on the patients of Vakıf Gureba Hospital Coronary Intensive Unite. Totally 96
patients were included in the study (mean age 57.3 ± 10.2). Age matched 39 healthy volunteers were selected
as a control group (mean age 54.3 ± 9.9) (p> 0.05). Polymerase chain reaction and agarouse gel electrophoresis techniques were used to identify the ACE genotypes.
Results: The frequency of ACE DD/ID/II genotypes were 33.0%, 61.5%, 5.2% in patients groups and
53.6%, 43.6%, 2.6% in control group respectively. ID genotype was statistically significantly high in patients group (p= 0.05). Additional analyses were assumed for allele frequency. The frequency of D allele was
64.1% and I allele was 35.9% in patients group. In control group the frequencies were 75.6% for D allele,
24.4% for I allele. There were no statistically significant differences between control and patient grups in terms
of allele frequency (p> 0.05). There were no correlation between DD/ID/II polymorphism of ACE gene and coronary risk factors such as age, diabetes mellitus, hypertension, family history, smoking habits, low HDL, high
cholesterol and left ventricular hypertrophy (p> 0.05).
Conclusion: In conclusion, ID genotype is high among the Turkish patients with myocardial infarction history.
There was no correlation between ACE gene DD/ID/II polymorphism and coronary risk factors and the presence of D allele of ACE gene caused no appreciable increase for the risk of myocardial infarction in Turkish patient population.
Key Words: Myocardial infarction, angiotensin converting enzyme gene polymorphism
GİRİŞ
Miyokard infarktüsü (Mİ), miyokard›n mutlak veya
rölatif ağ›r perfüzyon yetersizliği sonucu gelişen bölgesel nekrozdur. Hastan›n fonksiyonel kapasitesinde
değişik derecelerde kay›plara neden olur veya ölümle sonuçlan›r (3).
Bugüne kadar yap›lan epidemiyolojik ve klinik çal›şmalarda koroner arter hastal›ğ›na yol açan çok say›da risk faktörü iyi tan›mlanm›şt›r. Bu risk faktörleri,
gelecekteki koroner arter hastal›ğ› riskinin belirlendiği Framingham Çal›şmas› gibi popülasyon çal›şmalar› sonucunda ortaya ç›km›şt›r (1). Çok yönlü
risk faktör modifikasyonunun kardiyak mortaliteyi
azaltt›ğ›n› gösteren çok say›da çal›şma vard›r (2).
Koroner arter hastal›ğ› patogenezinde rol alan değişik risk faktörlerinin belirlenmesinde birçok çal›şma
yap›lm›ş ve büyük ilerlemeler kaydedilmiş olmas›na
rağmen, genetik faktörler ile ilgili çal›şmalar halen
yetersizdir. Bu yönde yap›lacak olan araşt›rmalar koroner arter hastal›ğ› patofizyolojisi hakk›nda bilgilerimizi genişletecek, yeni önleme seçenekleri ve modern, spesifik tedavi yöntemleri geliştirmede öncü
olacakt›r.
Renin-anjiyotensin sistemi (RAS) genetik faktörlerin
belirlenmesi için yap›lan araşt›rmalar›n hedef konular›ndan birisidir. Bu sistemin ana elemanlar› olan Renin, anjiyotensinojen, anjiyotensin konverting enzim
(ACE), anjiyotensin reseptörlerinin genleri oldukça
polimorfiktir. Bu polimorfik genlerin de çeşitli hastal›klarda farkl› klinik yans›malar› dikkati çekmektedir.
96
ACE geninde de insersiyon ve delesyonlarla farkl›
yap›lanma gösteren bir polimorfizm vard›r. ACE’yi
kodlayan genlerin insandaki genotipleri: II (insersiyon/insersiyon), ID (insersiyon/delesyon), DD (delesyon/delesyon)’dir (3).
ACE I/D polimorfizminin birçok hastal›kla ilişkisini
destekleyen çal›şmalar bulunmaktad›r. ACE gen polimorfizminin koroner arter hastal›ğ›, Mİ, iskemik
veya dilate kardiyomiyopati, hipertrofik kardiyomiyopati ve ani ölüm, sol ventrikül hipertrofisi (SVH),
perkütan translüminal anjiyoplasti sonras› koroner
arter stenozu, diyabetik nefropati ve retinopati gelişiminde, IgA nefropati progresyonunda, renal arter stenozunda, iskemik inme (stroke) ve esansiyel hipertansiyon gelişiminde önemli bir genetik belirleyici
olabileceğini gösteren çal›şmalar vard›r (4-14).
Bu çal›şman›n amac›, Mİ geçirmiş olan popülasyon
ve kardiyak hastal›ğ› olmayan kişilerdeki ACE gen
polimorfizmi dağ›l›m›n› karş›laşt›rmak, ACE gen polimorfizmini bir risk faktörü olarak değerlendirmek
ve ACE gen polimorfizmi ile diğer koroner arter hastal›ğ› risk faktörleri aras›ndaki ilişkiyi belirlemektir.
GEREÇ ve YÖNTEM
Çal›şmaya, Ekim 1998-Kas›m 1999 tarihleri aras›nda
Bezm-i Alem Valide Sultan Vak›f Gureba Hastanesi
Koroner Yoğun Bak›m Ünitesi’nde akut miyokard
infarktüsü (AMİ) tan›s› ile izlenen 96 hasta al›nd›.
Hastalardan klinik ve laboratuvar bulgular› Dünya
Sağl›k Örgütü (DSÖ) taraf›ndan kabul edilen AMİ
için tan› kriterlerinden (1. İskemik tipte göğüs ağr›s›,
Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(3): 95-101
2. Seri çekilen EKG’lerde AMİ için özgün tipik değişiklikler, 3. Serum kardiyak “marker”lar›n tipik
yükselme ve düşme seyri) en az ikisi birarada olanlar
Mİ olarak kabul edildi.
Tan›s› kesinleşmeyen veya şüpheli bulunan ve sözlü
olarak bilgilendirildikten sonra kat›lmak istemeyenler çal›şma d›ş›nda b›rak›ld›. Kontrol grubu olarak,
çal›şma grubu ile yaş bak›m›ndan eşleştirilmiş, ancak
cinsiyet dağ›l›m› yönünden fark bulunan, AMİ geçirmemiş, EKG’de iskemi bulgusu tespit edilmeyen ve
koroner arter hastal›ğ› için risk faktörü taş›mayan 39
sağl›kl› kişi al›nd›.
Hastalar koroner arter hastal›ğ› risk faktörleri (aile
hikayesi, hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperkolesterolemi, sigara kullan›m›) yönünden detayl› bir
şekilde sorguland›. Boy ve kilolar› ölçülerek beden
kitle indeksleri (BKİ) hesapland›. Mİ’nin başlang›c›ndan itibaren ilk 24 saat içinde al›nan kan örneğinden lipid profili, kan şekeri tayini yap›ld›. Koroner
yoğun bak›m ünitesinde yap›lan kan bas›nc› ölçümlerinin ortalama değerleri kaydedildi. Yoğun bak›m
süresini geçirip servise al›nan hastalara ekokardiyografi yap›ld› ve SVH, sol ventrikül dilatasyonu (SVD),
duvar hareketleri değerlendirilip ejeksiyon fraksiyonu (EF) kaydedildi.
ACE I/D Gen Polimorfizminin Belirlenmesi
Mİ geçirmiş olan hastalardan ve sağl›kl› kontrollerden periferik kan örneği al›nd› ve oda ›s›s›nda muhafaza edilerek İstanbul Üniversitesi Deneysel T›p
Araşt›rma Enstitüsü (DETAE) Moleküler T›p Anabilim Dal› Laboratuvar›’na ulaşt›r›ld›. ACE I/D gen
polimorfizmine, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)
yöntemi ile bak›ld› (15). Bilindiği gibi DNA ekstraksiyonu kan, hücre ve dokudan yap›labilmektedir.
PCR yöntemi ekstrakte edilen DNA’daki hedef bölgenin, yapay olarak haz›rlanm›ş primer oligonükleotidler ile s›n›rland›r›larak çoğalt›lmas›d›r.
• Dörtyüzdoksan baz çift içeren PCR ürünü, DD genotipi (delesyon/delesyon),
• Yüzdoksan baz çift içeren PCR ürünü, II genotipi
(insersiyon/insersiyon),
yükse bu k›yaslama Mann-Whitney U testi kullan›larak yap›ld›. Yine bu gruplar›n cinsiyet, aile hikayesi
gibi kategorik özelliklerini k›yaslarken Ki-kare (χ2)
testi kullan›ld›. Teorik gereksinim olduğunda χ2 testi
yerine dört gözlü tablolardan Fisher kesin p değeri hesapland›. Çal›şman›n çok değişkenli analiz k›sm› ise
sonuç değişkenin var/yok biçiminde dikotom olduğu
lojistik regresyon analizi ile yap›ld›. Tüm testlerde
anlaml›l›k değeri p< 0.05 kabul edildi ve iki yönlü hipotez test edildi.
BULGULAR
Çal›şmaya al›nan Mİ geçirmiş 96 hastan›n yaş ortalamas› y›l olarak 57.3 ± 10.2 bulundu. Bu grubun %75
(n= 72)’i erkek, %25 (n= 24)’i kad›n olarak saptand›.
Mİ grubunda erkeklerde yaş ortalamas› y›l olarak
56.5 ± 9.9, kad›nlarda ise 59.4 ± 10.7 olarak bulundu.
Sağl›kl› kontrol grubunu oluşturan toplam 39 kişinin
yaş ortalamas› 54.3 ± 9.9 y›l olarak tespit edildi. Kontrol grubuna dahil edilen kişilerden %53.8 (n= 21)’i erkek, %46.2 (n= 18)’si kad›n olarak saptand›. Yaş ortalamas› erkeklerde 52.2 ± 10.0, kad›nlarda 56.6 ±
9.5 olarak bulundu.
Ortalama yaş dağ›l›m› her iki grupta eşit olup, s›ras›yla Mİ grubunda ortalama 57.3 ± 10.2 y›l, kontrol
grubunda ise 54.3 ± 9.9 y›l olarak bulundu ve istatistiksel fark tespit edilmedi (p> 0.05).
Cinsiyet gruplar aras›nda farkl›l›k gösteriyordu. Mİ
grubunda kad›n/erkek oran› s›ras›yla %25 (n= 24)/
%75 (n= 72) iken, kontrol grubunda kad›n/erkek oran› %46.2 (n= 18)/%53.8 (n= 21) şeklindeydi.
Her iki grupta ortalama boy, kilo ve BKİ değerleri
aras›nda fark istatistiksel olarak anlaml› bulundu. Mİ
grubunda ortalama boy değeri cm olarak 168.7 ± 6.4
iken, kontrol grubunda 166.6 ± 4.3 cm olarak tespit
edildi (p= 0.03). Ortalama kilo değeri iki grupta s›ras›yla 73.0 ± 9.9 kg ve 68.7 ± 6.0 kg olarak bulundu
(p= 0.0001). BKİ, Mİ grubunda 25.9 ± 3.2, kontrol
grubunda 25.0 ± 2.0 olarak saptand› (p= 0.001).
ACE Gen Polimorfizminin Gruplararas› Dağ›l›m›
İstatistiksel Değerlendirme
Mİ geçirmiş hasta grubunda DD genotipi %33.3
(n= 32); ID genotipi %61.5 (n= 59); II genotipi
%5.2 (n= 5) idi. Sağl›kl› kontrol grubunda DD genotipi %53.6 (n= 21); ID genotipi %43.6 (n= 17); II genotipi %2.6 (n= 1) olarak saptand› (Tablo 1).
Herhangi bir özellik aç›s›ndan oluşturulan iki grubun
yaş, kolesterol değerleri gibi ölçümsel değerlerini k›yaslarken t-testi kullan›ld›. Eğer örnek say›s› çok bü-
Mİ geçirmiş hastalarda yüksek oranda görülen ID
(%61.5) genotipi , sağl›kl› kontrol grubu ile k›yasland›ğ›nda istatistiksel olarak anlaml›ya yak›n bir değer
• Dörtyüzdoksan baz çift ve 190 baz çiftini birlikte
içeren PCR ürünü, ID genotip (insersiyon/delesyon)
olarak değerlendirilmiştir.
97
Eren Z, Kantarcı G, Kurt T, Kantarcı Ö
Tablo 1. ACE I/D gen polimorfizminin gruplararas› dağ›l›m›.
Mİ geçirmiş grup
Sayı
%
32
33.3
ACE gen polimorfizmi
DD*
Kontrol grubu
Sayı
%
21
53.6
Toplam
Sayı
%
53
39.3
ID**
59
61.5
17
43.6
76
56.3
II
5
5.2
1
2.6
6
4.4
* p= 0.02,
** p= 0.05.
bulundu (p= 0.05). Sağl›kl› kontrol grubunda en yüksek oranda görülen DD (%53.3) genotipi, Mİ grubu
ile k›yasland›ğ›nda istatistiksel olarak anlaml› yüksek bulundu (p= 0.02). Her iki grup aras›nda II genotipi k›yasland›ğ›nda istatistiksel olarak anlaml› fark
bulunmad› (p= 0.6).
Toplam olgu say›s› gözönüne al›nd›ğ›nda ACE I/D gen
polimorfizmi dağ›l›m›: DD genotipi %39.3 (n= 53); ID
genotipi %56.3 (n= 76); II genotipi %4.4 (n= 6) olarak
saptand›. En fazla ID %56.3 ve DD %39.3 ile dikkati çekmektedir ve istatistiksel olarak anlaml› fark bulunmaktad›r (p= 0.01).
Mİ geçirmiş hasta grubunda ACE D ve ACE I allel
s›kl›klar› s›ras›yla %64.1 ve %35.9 olarak tespit edildi. Kontrol grubunda ACE D ve ACE I allel s›kl›klar› ise %75.6 ve %24.4 olarak bulundu (Şekil 1). Her
iki grup aras›nda istatistiksel aç›dan anlaml› fark bulunmad› (χ2= 3.38, p= 0.066).
Koroner arter hastal›ğ›n›n majör risk faktörlerinde
ACE I/D gen polimorfizmi dağ›l›m› Tablo 2’de özetlenmiştir.
Mİ geçirmiş olan hasta grubuna al›nan olgulara ekokardiyografi yap›ld›. SVH ve SVD değerlendirildi.
Olgular›n %28.1 (n= 25)’inde SVH tespit edildi.
SVH olan hasta grubunda ACE I/D gen polimorfizmi dağ›l›m›: DD genotipi %36 (n= 9), ID genotipi
%60 (n= 15), II genotipi %4 (n= 1) olarak tespit edildi. SVD %20 (n= 20) oran›nda saptand›. ACE I/D
gen polimorfizmi dağ›l›m›: DD genotipi %35 (n= 7),
ID genotipi %60 (n= 12), II genotipi %5 (n= 1) olarak belirlendi. Mİ geçirmiş hasta grubunda SVH ve
SVD olan olgular ile ACE I/D gen polimorfizmi aras›ndaki ilişki istatistiksel aç›dan anlaml› görülmedi.
(p> 0.05).
TARTIŞMA
Koroner arter hastal›ğ›nda risk faktörlerinin tan›mlanmas› gerek AMİ önlenmesinde (primer koruma) gerekse koroner arter hastal›ğ› tan›s› olan hastalar›n takip ve tedavisinde (sekonder koruma) büyük önem taş›maktad›r.
Değiştirilemez risk faktörleri aras›nda yaş, cinsiyet,
›rk, heredite, lipoprotein(a) düzeyi, hemostatik fak-
80
%75.6
70
Allel yüzdesi
60
%64.1
50
40
30
%35.9
20
D alleli
%24.4
10
0
Mİ grubu
Kontrol grubu
Şekil 1. Miyokard infarktüsü geçirenler ile kontrol grubunda D ve I allel dağ›l›m›.
98
I alleli
Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(3): 95-101
Tablo 2. Miyokard infarktüsü geçirmiş hasta grubunda, koroner arter hastal›ğ› majör risk faktörlerine göre ACE
I/D gen polimorfizmi dağ›l›m›.
Risk faktörleri
Yaş
Aile öyküsü
DD genotipi
Sayı
%
29
33.3
12
33.3
ID genotipi
Sayı
%
51
61.5
23
63.8
II genotipi
Sayı
%
5
5.2
1
2.7
Sigara
25
36.2
41
59.4
5
7.2
Hipertansiyon
11
25.6
29
67.5
3
6.9
Hiperkolesterolemi
18
38.2
25
53.2
4
8.5
Düşük HDL
10
35.7
16
57.1
2
7.1
8
33.3
15
62.5
1
4.1
Diabetes mellitus
p> 0.05 (tüm karşılaştırmalar için).
törler, familyal dislipidemi ile birlikte ACE genotipi
yer almaktad›r. Son y›llarda özellikle genetik faktörlerin ayd›nlat›lmas›na yönelik çal›şmalar büyük
önem taş›maktad›r. Bu nedenle koroner arter hastal›ğ› ile ACE genindeki I/D polimorfizmi aras›ndaki
ilişkiyi araşt›rd›k.
Mİ geçirmiş hasta grubunda ID (%61.5) genotipinin
daha s›k tespit edildiği sağl›kl› kontrol grubunda DD
(%53.3) genotipinin daha yüksek bulunduğu, D ve I
allel s›kl›ğ› aç›s›ndan da her iki grup aras›nda anlaml› fark tespit edilmediği çal›şmam›z, daha önce yay›nlanan baz› çal›şmalarla çelişmektedir.
Ludwig ve arkadaşlar›, koroner arter hastal›ğ›n›n derecesi ile ACE I/D gen polimorfizmi aras›nda bir ilişki saptamazken; daha önce Mİ geçirenlerde, geçirmeyenlere göre daha yüksek oranda D alleli saptam›şlard›r (16). Pfohl ve arkadaşlar› koroner anjiyografi uygulanan 969 erkek ve 341 kad›n incelemişler, Kafkas
erkek ve kad›nlarda ACE I/D gen polimorfizmi ile koroner arter hastal›ğ› ve Mİ aras›nda ilişki bulamam›şlard›r (17). Hubacek ve arkadaşlar› Çek popülasyonunda ACE I/D gen polimorfizminin Mİ için genetik risk faktörü olmad›ğ›n› göstermişlerdir (18).
Nakai ve arkadaşlar›n›n yapm›ş olduklar› çal›şmada,
Japon popülasyonunda DD genotipi diğer iki genotipten (ID ve II) daha fazla koroner arter hastal›ğ› ile
ilişkili bulunmuştur. Delesyon allellerinin s›kl›ğ› koroner arter hastal›ğ› grubunda sağl›kl› kontrol deneklerden daha yüksek saptanm›ş ve çok damar hastal›ğ› olanlarda bu ilişkinin daha kuvvetli olduğu tespit
edilmiştir (4).
Cambien ve arkadaşlar›n›n 1086 Mİ’li hastada yapm›ş
olduğu çal›şmada; ACE seviyesinin, ACE I/D polimorfizminden bağ›ms›z olarak, Mİ ile ilgili risk faktörü olabileceği gösterilmiştir (19). Tokunaga ve
arkadaşlar›n›n yapt›ğ› başka bir çal›şma sonucunda,
Japon hastalar›ndan seçilmiş bir Kohortta ilk Mİ
sonras› DD genotipi belirgin kardiyak mortalite ile
ilişkili olabileceği bildi-rilmiştir (5).
Sloven ve arkadaşlar›, hastalarda DD genotipinin koroner arter hastal›ğ› için 2.3 kat artm›ş risk ile ilişkili olduğunu göstermiştir (20). Bohn ve arkadaşlar›
başka bir toplulukta ayn› ilişkiyi araşt›rm›ş, düşük
riskli grupta DD genotipi ile AMİ aras›nda istatistikisel aç›dan anlaml› ilişki bulamam›şlard›r (21). Bu
çal›şma sonuçlar› aras›ndaki çelişki, topluluklar›n
demografik özelliklerinin farkl›l›ğ›ndan kaynaklanmas› ihtimalini düşündürmektedir.
Lindpaintner ve arkadaşlar›n›n, Amerika Birleşik
Devletleri’nde erkek doktorlar aras›nda yapt›ğ› çal›şma, ACE geni DD genotipinin iskemik kalp hastal›ğ›
(İKH) veya Mİ riskinde kabul edilebilir derecede bir
artmaya neden olmad›ğ›n› göstermiştir (22).
Tokgözoğlu ve arkadaşlar›, düşük risk grubunda olan
(total kolesterol/HDL kolesterol oran›n›n 4.5’in alt›nda olmas›, sigara içmeyenler), daha önce Mİ geçirmiş ve anjiyografi ile tespit edilmiş koroner arter
hastal›ğ› olanlarda DD genotipini kontrol grubuna
göre artm›ş bulmazken; Gensini skorlama sistemine
göre belirledikleri koroner ateroskleroz derecesi ile
ACE I/D gen polimorfizmi aras›nda bağlant› saptam›şlard›r (23).
Marmara Üniversitesi’nde Çiftçioğlu ve arkadaşlar›
taraf›ndan yap›lan çal›şmada, esansiyel hipertansif
hasta ile ailesinde hipertansiyon öyküsü olmayan
normotansif grup aras›nda genotip dağ›l›m› aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml› fark saptanmam›şt›r.
Hedef organ hasar› incelendiğinde ise SVH, mikroalbuminüri prevalans› aç›s›ndan üç genotip aras›nda
anlaml› fark saptanmam›şt›r. Ancak DD ve ID geno-
99
Eren Z, Kantarcı G, Kurt T, Kantarcı Ö
tipine sahip hastalarda hipertansif retinopati prevalans› II genotipindeki hastalara k›yasla anlaml› derecede yüksek bulunmuştur. Bedir ve Arik’in elde ettikleri veriler, aile hikayesi pozitif olan olgularda
ACE geni DD genotipi şiddetli hipertansiyon için
predispozan etki ve ACE gen polimorfizmin hipertansiyon etyolojisinde önemli bir risk faktörü olabileceğini göstermiştir (24).
Haseki Kardiyoloji Enstitüsü’nde Bostan ve arkadaşlar› taraf›ndan yap›lan çal›şmada, hipertrofik kardiyomiyopatili 45 hasta ve kontrol grubu olarak hastalar›n birinci derece akrabalar› al›nm›ş; iki grup aras›nda ACE geni polimorfizmi ve allel s›kl›ğ› aç›s›ndan anlaml› fark bulunmam›şt›r.
Çal›şmam›zda, Türk popülasyonunda Mİ geçirmiş
olan hastalarda kontrol grubuna göre, ACE geni DD
genotipinde art›ş tespit edilmedi ve bu sonuç Tokgözoğlu ve arkadaşlar›n›n yapt›klar› çal›şma sonucu ile
uyumlu idi. ACE D allelinde Mİ geçirenlerde kontrol
grubuna göre art›ş tespit edilmedi.
Caerphilly Kalp Çal›şmas›’nda koroner arter hastal›ğ› ile ACE geni DD genotipi aras›nda bariz bir ilişki
bulunmuştur, ama BKİ d›ş›nda diğer risk faktörlerinin bu ilişkiyi artt›rmad›ğ› veya değiştirmediği vurgulanm›şt›r (25). Bizim çal›şmam›zda da majör risk
faktörleri ile ACE I/D gen polimorfizmi aras›nda ilişki saptanmad› ve bu sonuç Caerphilly Kalp Çal›şmas› sonucu ile uyumludur.
Çal›şmada Mİ geçirmiş ve sağl›kl› kontrol grubunda
toplam DD genotipi %39.3, ID genotipi %56.3, II genotipi %4.4 oran›nda saptand›. Avrupa kökenli beyaz
›rkla yap›lan birçok çal›şmada, DD/ID/II genotip dağ›l›m› 1/2/1 şeklinde bulunmuştur. Bu sonuçlara göre Avrupa kökenli beyaz ›rkla k›yasland›ğ›nda, Türk
popülasyonunda DD ve ID genotipi oran› daha yüksek, II genotipi oran› daha düşük saptanm›şt›r. Bunun
olas› nedeni, Türk popülasyonunun genetik profilinin
Avrupa ve Akdeniz popülasyonlar›ndan farkl› olmas›na bağl› olabilir. Bu tahmin, Mahley ve arkadaşlar›n›n 1995 y›l›nda yapt›klar› Türk Kalp Çal›şmas›’n›n sonuçlar›na dayanmaktad›r (26).
ACE I/D gen polimorfizmi üzerine yap›lan geniş
çapl› çal›şmalardaki farkl› sonuçlar genetik geçmişin
farkl›l›ğ› d›ş›nda, çevresel faktörlerin (sosyoekonomik ve kültürel nedenler, zararl› al›şkanl›klar) büyük
farkl›l›klar göstermesi, olgular›n çal›şmaya al›nma
kriterleri aras›ndaki farklar, baz› çal›şmalarda yaş ve
cinsiyet k›s›tlamas›n›n uygulanmas›, çal›şmaya al›nan olgu say›s›ndaki farkl›l›klar ve son olarak ACE
100
I/D gen polimorfizminin saptanmas›nda kullan›lan
metodolojideki hatalar olabilir. Bizim çal›şmam›zda
insersiyon spesifik primerler kullan›larak hatal› tiplendirilen ID genotipi olmad›ğ› için metodoloji ile ilgili bir problem olmad›ğ›n› düşünmekteyiz (15).
Tiret ve arkadaşlar› segragasyon ve bağlant› (Linkage) analizi ile yapt›klar› çal›şmada, henüz moleküler
düzeyde saptanmam›ş, fakat ACE gen lokusu içinde
veya yak›n›nda yer alan S/s isimli fonksiyonel varyant›n genetik belirteci olduğunu ve bu varyantla
kuvvetli bir şekilde bağlant› sapmas› (Linkage disequilibrium) gösterdiğini saptam›şlard›r (27). ACE
gen lokusu içinde veya yak›n›nda yer alan moleküler
varyant›n ayd›nlat›lmas›, ayr›ca, ACE lokusuna yak›n tüm genlerin belirlenmesi ve özellikle ilgili genler üzerinde çal›şmalar›n derinleştirilmesi ile ACE
I/D gen lokusu koroner arter hastal›ğ› aras›ndaki ilişki daha iyi anlaş›lacakt›r.
Bu sonuçlar bugüne kadar yap›lan epidemiyolojik ve
klinik çal›şmalar iyi tan›mlanm›ş koroner arter
hastal›ğ›na yol açan çok say›da risk faktörü ile birlikte ACE geninin DD ve ID genotipine bir genetik belirteç olarak dikkatleri çekebilir. ACE I/D gen polimorfizmi ile beraber moleküler düzeyde bu gen lokus komşuluğundaki fonksiyonel minör genlerin varyantlar›n›n da birbiri üzerine etkileri, RAS içinde yer
alan diğer genler ve onlara ait mutasyonlar›n araşt›r›lmas› yan›nda, etnik gruba dayal› heterojenitenin de
gözard› edilmemesi önemli bir gerçektir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
Levy D, Wilson PW, Anderson KM, et al. Stratifying
the patient at risk from coronary disease: New insights from the Framingham Heart Study. Am Heart
J 1990; 119: 712-7.
Forrester JS, Merz CN, Bush TL, et al. Task Force 4.
Efficacy of risk factor management. J Am Coll
Cardiol 1996; 27: 991-1006.
Soubrier F, Alhenc-Gelas F, Hubert C, et al. Two putative active centers in human angiotensin I- converting enzyme revealed by molecular cloning. Proc
Natl Acad Sci USA 1998; 85: 9386-90.
Nakai K, Itoh C, Miura Y, et al. Deletion polymorphism of the angiotensin I- converting enzyme gene is
associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese. Circulation
1994; 90: 2199-202.
Tokunaga S, Tsuji H, Nishiye T, et al. Lower mortality in patients with the DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene after acute myocardial
infarction. Acta Cardiol 2001; 56: 351-5.
Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(3): 95-101
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Raynolds MV, Bristow MR, Bush EW, et al. Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with
ischaemic or idiopatic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342: 1073-5.
Marian AJ, Yu Q-T, Workman R, et al. Angiotensinconverting enzyme in hypertrophic cardiomyopathy
and sudden cardiac deat. Lancet 1993; 342: 1073-86.
Schunkert H, Hense HW, Holmer SR, et al. Association between a polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy.
N Engl J Med 1994; 330: 1634-8.
Ohishi M, Fujii K, Minamino T, et al. A potent genetic
risk factor for restenosis. Nat Genet 1993; 5: 324-5.
Freire M, Dijk D, Erman A, et al. DNA polymorphism
in the ACE gene, serum ACE activity and the risk of
nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus.
Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2553-8.
Harden PN, Geddes C, Rowe PA, et al. Polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene and
progression of IgA nephropaty. Lancet 1995; 345:
1540-2.
Missouris CG, Barley J, Jeffery S, et al. Genetic risk
for renal artery stenosis: Association with deletion
polymorphism in angiotensin I-converting enzyme
gene. Kidney Int 1996; 49: 534-7.
Kario K, Kanai N, Saito K, et al. Ischemic stroke and
the gene for angiotensin-converting enzyme in Japanese hypertensives. Circulation 1996; 93: 1630-3
Nara Y, Nabika T, Ikeda K, et al. Blood pressure cosegregates with a microsatellite of angiotensin I-converting enzyme (ACE) in F2 generation from a cross
between original normotensive Wistar-Kyoto rat
(WKY) and stroke-prone spontaneously hypertensive
rat (SHRSR). Biochem Biophys Res Comm 1991;
181: 941-6.
Baker KM, Aceto JF. Angiotensin II stimulation of
protein synthesis and cell growth in chick heat cell.
Am J Psysiol 1990; 259: 610-8.
Ludwig EH, Corneli PS, Anderson JL, et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with development of coronary stenosis. Circulation 1995;
91: 2120-4.
Pfohl M, Koch M, Prescod S, et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery
disease and myocardial infarction. An angiographically controlled study. Eur Heart J 1999; 20: 1318-25.
Hubacek JA, Pitha J, Podrapska I, et al. Insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting
enzyme gene in myocardial infarction survivos. Med
Sci Monit 2000; 6: 503-6.
19. Cambien F, Costerousse O, Tiret L, et al. Plasma levels and gene polymorphism of angiotensin-converting enzyme in relation to myocardial infaction. Circulation 1994; 90: 641-76.
20. Peterlin B, Petrovic D, Zorc M, et al. Deletion/insertion polymorphism in the angiotensin-converting
enzyme gene as a risk factor in the Slovenian patient
with coronary heart disease. Pflugers Arch 2000;
439(Suppl 3): 40-1.
21. Bohn M, Berge KE, Bakken A, et al. Insertion/deletion (I/D) polymorphism at the locus for angiotensin I
converting enzyme and myokardial infarction. Clin
Genet 1993; 44: 292-7.
22. Lindpaintner K, Pfeffer MA, Kreuntz R, et al. A prospective evaluation of an angiotensin-converting ezyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart
disease. N Engl J Med 1995; 332: 706-11.
23. Tokgözoğlu SL, Alikaşifoğlu M, Atalar E, et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and
the risk and extent of ischemic heart disease among
Turkish patients. Coronary Artery Disease 1997; 8:
137-41.
24. Bedir A, Arik N, Adam B, et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism andactivity in Turkish patients with essential hypertension. Am J
Hypertens 1999; 12: 1038-43.
25. Raj K, Mattu MB, Edward WA, et al. A DNA variant
at the angiotensin-converting enzyme gene locus associates with coronary artery disease in the caerphilly heart study. Circulation 1995; 91: 270-4.
26. Mahley RW, Paloğlu KE, Atak Z, et al. Turkish Heart
Study: Lipids, lipoproteins and apolipoproteins. J Lipid Res 1995; 36: 839-59.
27. Tiret L, Rigat B, Visvikis S, et al. Evidence form combined segregation and linkage analysis that a variant
of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene
controls plasma ACE. Am J Hum Genet 1992; 51:
197-205.
YAZIŞMA ADRESİ
Dr. Zehra EREN
Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi
Nefroloji Bilim Dal›,
Tophanelioğlu Caddesi 13/15
Altunizade, Üsküdar-İSTANBUL
101
Eren Z, Kantarcı G, Kurt T, Kantarcı Ö
102