Hücre devri ve kontrolü - İstanbul Tıp Fakültesi

İstanbul Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji ABD
Prof.Dr. Filiz AYDIN
Yeni yavru hücre
Mitoz (hücre
bölünmesi)
Siklus başlar
Büyüme faktörleri,
onkogenler,
Siklinler ve CDK’lar
Hücre döngüsü
DNA’nın
sentezi
Tümör süpressör
genler (p53-Rb),
CDK inhibitörleri
(p21, p15 ve p16 ailesi)
Restriksiyon noktası (geri dönüşü olmayan nokta)
Güç sınama
Hücre döngüsünün kontrolü
1- G1 kontrol noktası
DNA hasarı ve olumsuz koşullara duyarlıdır
DNA tamiri, veya apoptoza giriş
-S fazı kontrol noktası
DNA’nın devamlı olarak bütünlüğünün sağlanır
replikasyon sonucu oluşan hataların kontrol ve
onarımı yapılır
2- G2 kontrol noktası
Replike olmamış ve ve hasarlı DNA’ya duyarlıdır
tamamlanmadan mitoza geçiş verilmez
3- M kontrol noktası
İğ-ipliği oluşumunda önemli
kromozomların mitotik ipliklere düzgün tutunmasına
duyarlıdır
Hücre döngüsünün kontrolü
 Her bir kontrol noktası evreler
arasındaki koordinasyonu sağlar
 Replike olmamış ve hasarlı olan
DNA’ya duyarlıdır
 DNA replikasyonunu ve tamirini
koordine eder

Kontrolü sağlayan hücre içi özelleşmiş proteinler
tüm ökaryotik organizmalarda temelde aynıdır.
Pozitif kontrolü sağlayanlar;
1. Siklinler
2. Sikline bağlı protein kinazlar
( Cyclin dependent kinase )– Cdk olarak gösterilirler
ile sağlanmaktadır.
1. Sikline bağlı protein kinazlar – Cdk’lar
 Hedef proteinlerin fosforilasyonunu sağlarlar,
 Cdk’lar bu fosforilasyonu uygun bir siklinle bağlı
kompleks yapı halinde ise gerçekleştirirler.
HÜCRE DÖNGÜSÜ
Nukleus içinde kromozomları ile bir hücre
Hücre bölünmesi
DNA sentezi
Mitoz
siklin
Kromozom dublikasyonu
Kromozomların ayrılması
Kromozom dublikasyonunu tamamlamış olan hücre
 Sikline bağlı kinazlar ve
Siklinler
hücre döngüsünü nasıl
kontrol ederler?
 İlkel ökaryotlarda ;
bir tek cdc2 geni
ve ürünü olan
Cdk 1 proteini
vardır.

Yüksek yapılı ökaryotiklerde
4 farklı Cdk
(Cdk1 ,Cdk2 Cdk4 veCdk6)
bulunmaktadır.
2. Siklinler;
•
ilkel ökaryotlarda iki tip halinde bulunurlar;
i. G1 siklinler
ii. Mitotik siklinler
 Yüksek yapılı ökaryotiklerde
Birbiri ile ilişkili gen ailesi tarafından oluşturulan
A–B–C–D–E–F
siklin tipleri bulunmaktadır
Siklinler Cdk’ lara bağlı çalışır ve bu
nedenle hücre döngüsü evrelerine göre
sınıflanırlar
G1 / S siklin-Cdk
S siklin-Cdk
M siklin-Cdk
G1 siklin-Cdk
siklin E
siklin A
siklin B
siklin D
Cdk2
Cdk2
Cdk1
Cdk4, Cdk6
Siklinler ve döngüdeki yerleri
Türkiye Klinikleri J Med Sci 2007
 Siklin proteinleri
interfaz süresince değişik zamanlarda
sentezlenen / yıkılan
ve
çeşitli konsantrasyonlara sahip proteinler olarak
bilinirler
 Hücre bölünmesi, hücredeki bu iki proteinin
Cdk /Siklin)
göreceli konsantrasyonu ile kontrol edilir.
 Cdc2 (cell division cyclle protein #2); sabit
bir konsantrasyona sahiptir.
 G1 FAZI
Siklin konsantrasyonu yükseldiği zaman cdc2 ile
kombine halde bir kompleks oluşturur.
Bu kompleks G1- Cdk siklin kompleksi olarak bilinir.
 Bu kompleks kritik konsantrasyonda bulunduğu
zaman,
hücre bölünmesi başlar
G2 kontrol noktasında oluşan
Mitotik siklinler ve Cdk kompleksi
M-phase-promoting factor-MPF olarak
isimlendirilir.
İlk anda inaktif durumda olan kompleks
Cdk’ın fosforilasyonu ile aktif hale geçer.
SİKLİN BAĞIMLI KİNAZLAR
CDK4
CDK2
CDK1
Siklin D ile kompleks oluşturur
Kompleks RB’yi fosforile eder
Hücre G1’de engel noktasına ilerler
G1 geç döneminde Siklin E ile kompleks oluşturur
G1/S geçişinde rol alır
S fazında Siklin A ile kompleks oluşturur
G2/M geçişini kolaylaştırır
Siklin B ile kompleks oluşturur
G2/M geçişinde rol oynar
Hücre döngüsünün düzenlenmesi;
Siklin + sikline bağlı kinaz ilişkisi
Siklin
Hedef protein
Siklin
Siklin
CDK
P
CDK
CDK
Hedef protein
Siklin
CDK
P
Hedef protein
P
P
P
Hücre siklus saati: siklinler ve sikline bağlı
kinazlar
MPF
aktivitesi
siklin
MPF aktif hale geçtiğinde hücreyi mitoza sürükleyen
değişikliklere yol açar.
Kromozomların yoğunlaşması;
H1 histonları fosforilasyonu ile
i. Nüklear zarın yıkılması;
Nüklear laminlerin fosforilasyonu ile
ii. Mitotik iğciğin şekillenmesi;
Mikrotubule bağlı proteinlerin fosforilasyonu ile
mitotik iğciğin şekillenmesi
Aktif haldeki Cdk/siklin kompleksinin aktivitesi
Siklinlerin yıkılması,
CDK-Siklin inhibitörleri ?
ne zaman –nasıl devreye girer?
Sikline bağlı kinaz inhibitörleri
(CKI’lar)
Döngünün kontrolünü sağlamada
önemlidir
CKI molekülleri;
1- Cdk’lar ile ilişki kurar
2-Cdk/siklin kompleksi ile ilişki kurar
kinaz aktivitesini baskılar.
Sikline bağlı kinaz inhibitörleri (CKI’lar) iki
gruba ayrılırlar.
 Cdk inhibitörleri (INK)– p15, p16, p18 ve p19
spesifik olarak Cdk’ya bağlanarak siklinlere
bağlanmasını engeller
 Kinaz inhibitörleri (KIP)– p21, p27,ve p57
Cdk/siklin kompleksine bağlanarak kinaz
aktivitesini engeller
1-Ataksi telengiektazi
 Kromozomal
lokalizasyon
11q23
ATM gen ürünü daha çok nukleusta bulunan
DNA’ya bağımlı bir protein kinazdır
Hücre siklüsü kontrolünde rol oynar.
G1, S ve G2’deki kontrol
noktalarında
hücre
döngüsünün durdurulması:
Algılayıcı proteinler kompleksi
hasarlı ya da replike olmamış
DNA’ya bağlanarak ATM ve
ATR protein kinazları aktive
eder.
2-Hücre Siklusu Kontrol Noktaları
 Memeli hücrelerinin G1
kontrol noktasında
durması p53 proteini
olarak bilinen protein
aracılığı ile olmaktadır.
 Bu protein hasarlı DNA
tarafından çok hızlı bir
şekilde indüklenir.
p53 tümör baskılayıcı bir gendir.
DNA hasarı olduğu zaman
Hücrede p53 üretimi artar.
Artan p53 hücrenin “S” evresine
girmesine engel olur
DNA hasarı varsa, p53 döngüyü
durdurur
G0
DNA
hasarı
G1 fazı
S fazı
Restriksiyon noktası
S faz genleri
p53
p21
E2F
Rb
Rb
P
+
E2F
Hücre Döngüsü İnhibitörleri
Hücre çoğalması sadece büyüme faktörleri
tarafından değil, hücre döngüsünü inhibe
edici uyaranlar tarafından da düzenlenir.
Hücrede bir DNA hasarının oluşması, hücre
içi P53 proteinin seviyesinde artmaya neden
olur. P53 de Cdk inhibitörü olan p21’in
sentezlenmesine yol açar. P21 Cdk/siklin
komplekslerini
inhibe
ederek
hücre
döngüsünün durmasına neden olur.
Aynı
zamanda
doğrudan
DNA
replikasyonunu da inhibe ederler. p21 DNA
pol. δ alt birimi olan çoğalan hücre nükleer
antijeni
(PCNA)’ne
bağlanarak
DNA
replikasyonunu inhibe eder. Böylece hasarlı
DNA’nın replikasyonu engellenir.
p53 gen mutasyonları
p53 proteininin fonksiyon
kaybına neden olur.
Anormal hücre işleyişi
G0
DNA
hasarı
S fazı
G1 fazı
Restriksiyon noktası
S faz genleri
p53
p21
E2F
Rb
Rb
P
+
E2F
İyonize radyasyon
Karsinojenler- Mutajenler
DNA hasarı
Normal
p53
Kayıp p53
Artan p53
Hücre döngüsünde tutuklanma
Başarılı tamir
Normal hücre
P53’te artış yok
Hücre döngüsünde bekleme yok
DNA tamiri yok
DNA tamiri
Başarısız tamir
Apoptoz
Mutant Hücre
Hücre içi kontrol
proteinleri etkilerini
onkogenlerin
ve
tümör süpressör
genlerin
etkisinde yürütmektedir.
onkogenler
tümör süpressör genler
Tümör süpressör genler aktivite kaybına
uğrarsa,
Onkogenler aktivite kazanırsa
ne olur?
Önonkogenler/
Proonkogen
Mutasyona uğradıklarında veya anormal derecede
fazla miktarda sentezlendiklerinde hücrenin
kontrolsüz büyümesine ve malignansiye neden olur
 Onkogenlerin tek allelinde meydana
gelen mutasyonlar
bile kontrolsüz çoğalmaya neden olurlar
Tümör baskılayıcı genlerde meydana
gelen mutasyonlar genellikle çekiniktir
 Tümör baskılayıcı genlerin kontrol dışı
kalması için
 iki allelinin de mutasyona uğraması
gereklidir.
A) Etkinliği arttıran mutasyon
Normal hücre
Tek mutasyon
onkogeni aktif hale
getirir
Mutasyon Onkogenin
hücre çoğalmasını
uyarmasına neden olur
Anormal çoğalan
hücreler
Mutasyon tümör
baskılayıcı geni
etkisizleştirir
Normal hücre
B) Etkinliği azaltan mutasyon
İkinci Mutasyon
ikinci gen kopyasını
etkisizleştirir
Mutasyonlar Tümör
baskılayıcı genin
aktivitesini sonlandırır
 Kanserle İlgili Genlerde Bozukluklar
 Onkogenleri aktive eden veya tümör supressor
genleri inaktive eden değişiklikler çok küçük veya
karyotipi değiştirecek kadar büyük olabilir
 Nokta mutasyonları
 Kromozomal rearanjmanlar(yeniden düzenlenme)
 Gen amplifikasyonu
 Epigenetik değişiklikler
Ailesel kanserlerde ve sporadik tümörlerde etkisini
kaybeden (inaktif olan) TSG’ler
TÜMÖR SÜPRESSÖR
GEN TİPİ
Hücre bölünmesi
kontrolü
(Bekçi tip TSG)
DNA tamir genler
(Bakıcı tip TSG)
Apoptoz genleri
GEN
KALITSAL KANSER
SPORADİK KANSER
RB1
Retinoblastoma
Bir çok sporadik kanser
VHL
Von Hippel Lindeu hastalığı
Bebek tümörü, MSS
hemanjiyoblastoması
NF1
Nörofibromatozis tip 1
Malin periferik sinir kılıfı
tümörü
NF2
Nörofibromatozis tip 2
Meningiom
APC
Familiyal adenomatöz polipozis
Koloreltal kanser
MLH1,MSH1,
MSH6,PMS2
Herediter non-polipozis kolon
kanseri
Kolon,mide, endometriyum
kanseri
BRCA1, BRCA2
Herediter meme/over kanseri
Over – meme kanseri
TP53
Li-Fraumeni sendromu
Bir çok sporadik kanser
P16
Ailesel melonoma
Bir çok sporadik kanser
Teşekkürler