ROTAVİRÜS AŞILARI Dünya Sağlık Örgütü Durum Raporu

ROTAVİRÜS AŞILARI
Dünya Sağlık Örgütü Durum Raporu
Dr. Canan KAYNAK
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), aşılar ve diğer biyolojik maddeler bölümü aracılığı ile Genişletilmiş
Bağışıklama Programı'nda (EPİ) temsil edilen aşılar hakkında çeşitli bilgi ve öneriler sunmaktadır.
Bölüm, dünyadaki konumu nedeniyle, bu alanda giderek genişleyen normatif bir rol
kazanmaktadır ve uluslararası halk sağlığı üzerinde önemli etkilere sahip hastalıklara karşı
geliştirilen diğer aşı ve aşı kombinasyonları hakkında düzenli olarak güncelleşen bir dizi durum
raporu yayınlayacaktır. Bu durum raporları, temel olarak aşıların yaygın olarak bağışıklama
programlarında kullanılması ile ilgilidir. Özellikle, özel sektörde uygulanan ve bireysel korumaya
yönelik kısıtlı aşılamalar ulusal programlar için değerli bir destek teşkil edebilir; fakat makalede,
bu konu üzerinde durulmayacaktır. Durum raporları ilgili hastalıklar ve aşıları hakkında temel
genel bilgileri özetler ve aşıların global boyutta kullanımında DSÖ'nün rolü ve mevcut durumunu
belirterek sonlanır. Raporlar DSÖ'nün içinden ve dışından bir dizi uzman tarafından gözden
geçirilmiştir ve esas olarak ulusal halk sağlığı görevlileri ve bağışıklama programı yöneticilerinin
kullanımına uygun olarak tasarlanmıştır. Ancak, uluslararası fon kuruluşlarının, aşı üretimi
endüstrisinin, sağlık çalışanlarının ve bilimsel medyanın da ilgi alanına girebilir.
Özet ve sonuçlar
Bütün dünyada bebekler ve çocuklarda görülen şiddetli ishal ile seyreden hastalıkların en sık
sebebi rotavirüs enfeksiyonlarıdır. Rotavirüs, özellikle gelişmekte olan ülkelerde önemli bir halk
sağlığı sorunudur. Şiddetli hastalık üzerinde anlamlı bir etkiye sahip gibi görünen tek kontrol
yöntemi aşılamadır. Doğal enfeksiyon çocukları ardarda gelen şiddetli hastalıklara karşı korur.
Rotavirüs enfeksiyonlarının büyük bir kısmından 4 tane serotip sorumludur. Fakat bazı ülkelerde
diğer serotiplerde yaygındır. En az 7 aşı adayının gelişim çalışmaları sürmektedir. Ama Birleşik
Devletler'de şu an sadece tetravalan rhesus rotavirüs aşısı (RRV-TV) lisanslıdır. Bu aşı gelişmiş
ülkelerde ve Venezuela'da 2 yaş altındaki çocuklarda görülen şiddetli rotavirüs enfeksiyonlarını
önlemektedir. Ancak rotavirüs aşı adayları gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelerdekine göre
daha az etkili gibi göründüğü için aşının etkisini beklendiği şekilde gösterebilmesini sağlamak
amacıyla özellikle Afrika ve Asya ülkelerinde bu aşıyla ilgili ek çalışmalar yapılmalıdır.
Rotavirüs enfeksiyonlarının dünya çapındaki önemi ve RRV-TV aşısının en azından endüstrileşmiş
ülkelerdeki kanıtlanmış etkinliği nedeniyle DSÖ güvenli ve etkin rotavirüs aşısının enfeksiyonun
global kontrolüne yönelik değerli bir başlangıç adımı olarak endüstrileşmiş ülkelerde kullanımını
desteklemektedir.
Şiddetli ve ölümcül rotavirüs ishallerinin insidansı özellikle gelişmekte olan ülkelerde çok
yüksektir. Aşının Venezuela'da ve diğer gelişmekte olan ülkelerde de yararlı olma ihtimaline
rağmen Asya ve Afrika'da aşının tüm koşullar altında etkili olduğunu gösteren çalışmalar
yapılmadan, gelişmekte olan ülkelerde bu aşının ulusal çocukluk çağı aşılama programlarına dahil
edilmesi için erkendir.
Genel Bilgiler
Halk sağlığı yönünden etkileri
Rotavirüs enfeksiyonları yaygın bir dağılıma sahiptir ve küçük çocuklarda görülen şiddetli ishalin
en sık sebebidir. 3-5 yaşları arasındaki çocukların hemen hepsi enfektedir. Her yıl 125 milyondan
fazla ishal vakasından rotavirüs sorumlu tutulmaktadır. İshal ile seyreden enfeksiyonlara bağlı
tüm ölümlerin %25'ine ve 5 yaş altı çocuklarda görülen tüm ölümlerin %6'sına rotavirüs'ün
neden olduğu tahmin edilmektedir. Hastalık 1-2 günlük bir inkübasyon dönemini takiben ortaya
çıkar ve ani başlangıçlı kusma, ateş ve bol miktarda sulu diyare ile karakterizedir. Hastalık
genellikle hafif seyretmesine rağmen şiddetli hastalık uygun şekilde tedavi edilmediği taktirde
hızla yaşamı tehdit eden bir dehidratasyonla sonuçlanabilir. Yıllık hastane yatışlarının %20-40'ını
çocukluk çağı ishalli hastalıklarının oluşturduğu ve her yıl yaklaşık 600.000 ölümün meydana
geldiği, gelişmekte olan ülkelerde en fazla hastalık yükü bu enfeksiyondan kaynaklanmaktadır.
Gelişmekte olan ülkelerde, şiddetli rotavirüs enfeksiyonu bebeklerde görülürken, endüstrileşmiş
ülkelerde şiddetli vakaların çoğunluğu hayatın ilk yılından sonra görülür. Avustralya, İngiltere ve
Galler,
Japonya
ve
Birleşik
Devletler'de
rotavirüs
enfeksiyonunun
çocukluk
çağı
gastroenteritlerine bağlı hastaneye yatışların %34-52'sinden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Fakat
bu
ülkelerde,
rotavirüs
enfeksiyonuna
bağlı
ölümler,
son
derece
nadirdir.
Gelişmekte olan tropikal ülkelerde rotavirüs enfeksiyonları yıl boyunca görülür. Aynı coğrafi
bölgede çeşitli viral serotipler eş zamanlı olarak görülebilir ve bir kişide birden fazla serotip ile
enfeksiyon gelişme ihtimali sıktır. Ilıman iklime sahip endüstrileşmiş ülkelerde rotavirüs
enfeksiyonları kış mevsiminde en sık görülür ve mikst enfeksiyon yaygın değildir. Rotavirüs fekaloral yolla bulaşır ve çok az miktarda virüs ile enfekte olma bile, enfek-siyona neden olabilir.
İnsan rotavirüs enfeksiyonu için bilinen bir rezervuar bulunmamaktadır. Asemptomatik taşıyıcılar
ise sporadik vakalar için temel bir kaynak teşkil etmezler. Rotavirüs, çocuklarda hastane
enfeksiyonuna neden olabilir. Yolcular, yaşlılar ve küçük çocuk bakıcılarında görülen ishallerle de
ilişkilidir.
Patojenite
Rotavirüsler; reoviridae ailesine ait 11 segmentli çift iplikli RNA içeren zarfsız, 70 nm boyunda
virüslerdir. Gruplar, iç kapsid antijeni tarafından belirlenir. Sadece grup A çocuklarda önemli bir
hastalık sebebidir. Dış kapsidde bulunan 2 yapısal protein _ VP7 glikoproteini (veya G protein) ve
proteazla parçalanmış VP4 proteini (veya P protein) _ virüsün serotipini belirler ve bunlara karşı
nötralizan antikorlar gelişir. Bazı enfeksiyonlarda diğer serotipler rol oynasa da dünyada rotavirüs
ishalleriyle en çok ilişkili serotipler G1-G4 serotipleridir. İnsan rotavirüs antijenleri ve çeşitli
hayvan rotavirüs antijenleri arasında çapraz reaksiyon olduğu saptanmış ve insandan izole edilen
bazı türlerin insan ve hayvan tipleri arasında yer alan yeniden düzenlenmiş türler olduğu
gösterilmiştir. Ancak bu fenomenin rotavirüs enfeksiyonu veya hastalığın doğal seyri üzerinde
önemli bir etkisi olma ihtimali çok azdır. İnsanda patojen olan tiplerin, tek rezervuarı yine insan
gibi görünmektedir. Rotavirüs mevcut antiviral ilaçlarla inhibe edilememektedir. Rotavirüs'ün
gaytada tesbiti için, basit ve ucuz immunoassay yöntemleri bulunmaktadır.
Koruyucu immün yanıt Rotavirüs enfeksiyonuna karşı korunma ile ilgili bağışıklık süreçleri
henüz tam olarak bilinmemektedir. Bazı araştırmacılar tarafından dış kapsid antijenleri VP7 ve
VP4'e karşı gelişen nötralizan antikorlar ile iç kapsid antijeni VP6'ya karşı gelişen IgG veya IgA
antikorlarının koruyucu immünite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bağırsak mukozasındaki
koruyucu bağışıklık için VP6'ya karşı gelişen rotavirüs spesifik IgA yanıtının gerekli olduğuna
inanılmaktadır. Enfeksiyonun temizlenmesinde hücresel immünitenin rol alması ihtimali yüksektir.
Rotavirüs aşılarının immünojenitesi genellikle serum IgA serokonversiyonu ile veya aşı suşuna
karşı gelişen nötralizan antikor düzeyleri ile ölçülür.
Bir çocuğun maruz kaldığı ilk rotavirüs enfeksiyonu serotipe spesifik bir immün yanıtla sonuçlanır.
Bu cevabı takibeden maruziyetler ile immün yanıt daha da güçlenir. Bu ilk enfeksiyon sırasında
kazanılan bağışıklığı takibeden farklı serotip maruziyetlerinde şiddetli hastalığa karşı koruma
sağlar. Çok küçük bebeklerde anne sütü ile beslenme enfeksiyona karşı bir miktar koruma
sağlayabilir. Semptomatik rotavirüs enfeksiyonu primer olarak dünyada, pek çok çocuğun
rotavirüs ishaline karşı bağışıklık kazandığı, hayatın ilk 2-3 yılında görülür.
Aşılama ile kontrolün gerekçeleri
Rotavirüs ishali önemli bir halk sağlığı sorunudur. DSÖ bir aşı geliştirilmesine büyük öncelik
tanımaktadır. Yaşam standartlarındaki düzelme ile rotavirüse bağlı mortalitede azalma
görülmesine rağmen; gelişmekte olan ve gelişmiş ülkelerin rotavirüs diyaresi insidansları
arasında dramatik bir fark bulunmadığı için, çevre koşullarındaki gelişme ve düzelmelerin hastalık
insidansı üzerinde büyük bir etki gösterme olasılığı çok azdır. Tedavi, rehidrasyondur.
Rehidrasyon hayat kurtarıcı olabilir, fakat virüsün yayılmasını azaltamaz. Özgül anti-rotavirüs
tedavisi günümüzde mevcut değildir. Doğal bağışıklık, bir veya daha fazla doğal enfeksiyonla
ortaya çıkan bağışıklıktır. Çeşitli aşı adaylarıyla kazanılan 10 yıllık deneyim aşılama yoluyla
immün proflaksi kavramını desteklemektedir. Sanayileşmiş ülkelerde deneysel oral rotavirüs
aşıları şiddetli enfeksiyona karşı %80'in üzerinde koruyucu etkinlik göstermiştir. Aşılananların
%20'sinde 4. günde ortaya çıkan hafif ve orta derecedeki ateş haricinde aşılamayı takiben çok az
miktarda yan etki meydana gelmektedir. Maliyet etkililik çalışmaları, ücrete bağlı olarak bir
rotavirüs aşısının maliyet etkin olabileceğini göstermektedir.
Rotavirüs aşı adayları
İlk rotavirüs aşıları laboratuvar kültür hücrelerinde pasajlanarak zayıflatılan bovin veya simian
kökenli rotavirüs suşlarından oluşmaktaydı. Bu tek suşlu (monovalan) aşı adayları ile yapılan
klinik çalışmalarda farklı sonuçlar elde edildiği için polivalan aşılar geliştirilmiştir. Bu aşılarda
insan rotavirüslerinin yaygın serotiplerine ait seçilmiş genler uygun hayvan suşları ile yeniden
düzenlenmiştir. Günümüzde, çeşitli yeniden düzenlenmiş rotavirüs aşıları geliştirme çalışmaları
sürdürülmektedir. Bunlardan biri, tetravalan rhesus – insan rotavirüs kombinasyonudur.
Diğerleri, insan - bovin suşlarının tetravalan / pentavalan kombinasyonlarıdır. Son zamanlarda
geliştirilen
bir
aşı
adayında
tamamen
insan
rotavirüs
suşu
bulunmaktadır.
Günümüzde, tek lisanslı rotavirüs aşısı insan rotavirüsü serotip G3 proteinine büyük benzerlik
gösteren VP7 proteinine sahip rhesus rotavirüs (RRV) suşundan geliştirilen yeniden düzenlenmiş
bir aşıdır. Geriye kalan diğer yaygın serotiplere karşı tek gen yer değişimi ile elde edilen ve insan
rotavirüsü G1, G2 veya G4 spesifisitesi taşıyan yeniden düzenlenmiş aşılar geliştirildi. Bu aşılar
güvenlik ve immünojenite açısından tek tek test edildi ve sonucunda tetravalan G1 - G4 aşı
kokteylini (RRV-TV) oluşturmak üzere kombine edildi. Bu aşı 6-26 haftalık bebeklere 4 hafta ara
ile 3 kez oral olarak uygulanmaktadır (virüs konsantrasyonu 4 x 100.000 pfu / doz).
Aşının güvenilirliği, immünojenitesi ve etkinliği; Finlandiya, Birleşik Devletler ve Venezuela'da çok
sayıda bebekte çalışılmıştır. Aynı ülkelerde yapılan saha araştırmalarında rotavirüs ishallerine
karşı %49-68 etkinlik, şiddetli hastalığa karşı %64-100 etkinlik elde edilmiştir. Ayrıca ishalin
süresi, bu aşı ile önemli derecede kısalmaktadır. Tüm bu çalışmalarda rotavirüs enfeksiyonunun
en sık nedeni, G1 serotipi olmasına rağmen RRV-TV'nin ara sıra izlenen non-serotip G1
hastalıklarına karşıda koruma sağladığı bulunmuştur. Venezuela'da son dönemlerde yürütülen
yakalama çalışması özellikle cesaret vericidir çünkü aşının kötü sosyoekonomik koşullardaki
etkinliğini göstermiştir. Brezilya ve Peru'da 10 kat daha az dozla yapılan araştırmalarda, çok az
bir koruyucu etki izlenmiş veya hiç izlenmemiştir. Bu sonuç etkinliğin doza bağlı olabileceğini
düşündürmektedir, fakat bu çalışmalarda şiddetli ishal oranının düşük olması sonuçların
yorumlanmasını güçleştirmektedir. Aşılı çocukların gaytalarında aşı suşları bulunmasına rağmen,
temaslılarında aşıya bağlı hastalık veya serokonversiyon geliştiğine dair hiç bir kanıt
bulunmamaktadır. Anne sütü ile beslenme, RRV-TV aşısının etkinliğini önemli derecede etkilemez.
RRV-TV aşısı difteri-boğmaca-tetanoz, oral polio, hepatit B ve Haemophilus influenza tip b aşıları
gibi eş zamanlı çocukluk çağı aşılarının indüklediği immüniteyi bozmaz.
Yan Etkiler
Aşı yapılanların %20'sinde RRV-TV aşısının ilk dozunu takibeden 3-4 günlerde 38-39°C ateş ve
beraberinde huzursuzluk, iştahsızlık ortaya çıkabilir. Kusma veya ishal bildirilmemiştir.
Kontraendikasyonlar
Diğer canlı aşıların çoğunda olduğu gibi konjenital immunite bozukluğu, HIV enfeksiyonu, kanser
gibi bilinen veya şüphe edilen immün yetmezliği olan veya immunosupresif tedavi alan çocuklara
rotavirüs aşısı yapılmamalıdır.
Yeni aşılar konusunda DSÖ'nün genel konumu
Toplumda kullanıma yönelik aşılar:
Aşı kalitesine dair tanımlanan gereksinimleri karşılamalı
Güvenli olmalı ve hedef populasyonda söz konusu enfeksiyona karşı önemli bir etkinliğe sahip
olmalı Eğer bebekler veya küçük çocuklar için kullanılacaksa aşı takvimine ve ulusal çocukluk çağı
bağışıklama programlarının zamanlamalarına kolayca adapte edilebilmeli
Eş zamanlı verilen diğer aşılara karşı gelişen immün yanıtı önemli derecede etkilememeli
Soğutma ve depolama kapasitesi gibi yaygın teknik kısıtlamaları önleyecek şekilde formülize
edilmeli Farklı pazarlara uygun şekilde ücretlendirilmelidir.
Rotavirüs aşılarında DSÖ'nün konumu
DSÖ İshal İle Seyreden Hastalıklar Yönetim Komitesi rotavirüs aşısı geliştirilmesi konusuna
öncelik vermektedir. DSÖ rotavirüs aşılarının tüm dünyada uygulanmasını desteklemesine
rağmen daha çok hastalık yükünün yüksek olduğu ülkeler üzerinde durmaktadır. Ancak
epidemioloji, sağlık öncelikleri ve ekonomik kapasitedeki farklılıklar nedeniyle rotavirüs aşıları
ulusal
bağışıklama
programlarına
farklı
düzeylerde
dahil
edilebilecektir.
Yukarıda sunulan genel bilgilerin gösterdiği üzere; rotavirüs hastalığı dünya çapında önemli bir
sağlık ve sosyoekonomik sorundur. Günümüzde, sadece RRV - TV isimli rotavirüs aşısı lisanslıdır.
Aşının sanayileşmiş ülkelerde 2 yaş altındaki çocuklarda şiddetli rotavirüs enfeksiyonuna karşı
etkin bir koruma sağladığına dair yeterli kanıt bulunmaktadır. Venezuela'da yapılan bir çalışmada
ümit verici, benzer sonuçlar elde edilmiştir. RRV - TV aşısı güvenlidir ve ulusal bağışıklama
programlarına kolayca adapte edilebilir. Lojistik açıdan oral uygulama önem taşımaktadır. Bugüne
kadar eş zamanlı uygulanan diğer aşılarla arasında büyük miktarda ve uzun süreli bir interferans
rapor edilmemiştir. Global kontrole yönelik önemli bir ilk adım olarak, güvenli ve etkin rotavirüs
aşılarının sanayileşmiş ülkelerde kullanımı desteklenmelidir.
Rotavirüs aşılarının gelişmekte olan ülkelerde yaygın bağışıklamada kullanımı önerilmeden önce
bu ülkelerin koşullarında aşının koruyucu etkinliğin araştırılması gereklidir. Bu nedenle özellikle
Afrika
ve
Asya'da
etkinlik
çalışmaları
yapılması
şiddetle
desteklenmelidir.
Aşılar uygun ücrete temin edilebilirse rotavirüs enfeksiyonunun önemli bir halk sağlığı sorunu
olarak ortaya çıktığı, tüm bölgelerde rotavirüs bağışıklamasına öncelik ve önem verilmesi
sağlanacaktır.