22-26 Diren“li Pnımokok Ünfe

Dirençli Pnömokok İnfeksiyonlarında
Antimikrobiyal İlaç Seçimi
Sercan ULUSOY*
* Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İZMİR
P
enisiline duyarlılığı azalmış ilk Streptococcus
pneumoniae kökeni, 1945 yılında in vitro olarak artan konsantrasyonlarda penisilin içeren besiyerlerinde bakterinin seri pasajlarının yapılması suretiyle laboratuvar koşullarında izole edilmiştir. Daha
sonraki 20 yıl boyunca penisilinin yaygın olarak kullanımına rağmen klinik örneklerden izolasyonu
mümkün olmamıştır. 1965 yılında Boston’da ilk kez
bir klinik örnekten soyutlanmış, 1967 yılında ise
Avustralya’dan ve daha sonra Papua Yeni Gine’den
ilk penisiline dirençli S. pneumoniae infeksiyonu
bildirilmiştir. Bundan sonraki on yıl boyunca penisilin dışındaki antibiyotiklere karşı önemli bir direnç
sorunu görülmemesine karşın, 1977 yılında Güney
Afrika’dan penisilin dışında eritromisin ve kloramfenikole de direnç gösteren ilk S. pneumoniae kökeni bildirilmiştir[1]. Bu şekilde üç veya daha fazla farklı gruptan antibiyotiğe dirençli kökenler, çoğul dirençli S. pneumoniae olarak adlandırılmışlardır. İngiltere’deki ilk penisilin dirençli köken menenjitli bir
hastadan 1976 yılında, ilk çoğul dirençli köken ise
1978 yılında izole edilmiştir[1].
1980’li yıllardan başlayarak penisilin dirençli ve
çoğul dirençli S. pneumoniae kökenleri giderek yaygınlaşmış ve dünya genelinde önemli bir sorun haliThe Selection of Antimicrobial Drug in the Treatment of
Infections Due to Resistant Streptococcus pneumoniae
Key Words: Antimicrobial drug, resistant Streptococcus pneumoniae
Anahtar Kelimeler: Antimikrobiyal ilaç, dirençli Streptococcus
pneumoniae
22
ne gelmişlerdir. Günümüzde Avrupa’da birçok ülkede S. pneumoniae’nın penisilin direnci çok yüksek
oranlara ulaşmış olup; İspanya’da %50, Macaristan’da ise %60’ların üzerine çıkmıştır[2,3].
Pnömokoklardaki yüksek düzey penisilin direnci
tüm dünyada başlıca serogrup 6, 9, 14, 19 ve 23 olmak üzere birkaç grupta yoğun olarak görülmesine
karşın, orta düzey penisilin direnci çok daha geniş
bir serogrup topluluğunda görülmektedir. Coğrafi
olarak farklı bölgelerde farklı direnç paternlerinin
görülmesinde en önemli faktörün klonal yayılım olduğu düşünülmektedir[4].
Alexander Projesi sonuçları orta düzey penisilin
dirençli (ODPD) [penisilin için minimal inhibitör
konsantrasyonu (MİK): 0.10-1 mg/L] ve yüksek
düzey penisilin dirençli (YDPD) (penisilin için MİK:
2 mg/L’ye eşit veya üstünde) S. pneumoniae kökenlerinin prevalansının tüm dünyada giderek arttığını açıkça ortaya koymaktadır. 1999 yılı sonuçlarına göre ODPD ve YDPD S. pneumoniae kökenlerinin oranı dünya genelinde %42.4’e ulaşmıştır
(%16.1 ODPD, %26.3 YDPD). Aynı projenin sonuçlarına göre, çalışmaya katılan 23 ülkenin 12’sinde pnömokoklardaki penisilin direnç oranları
%40’ın üzerindedir. Hong Kong (%79.8), Güney Afrika (%79.3), Japonya (%63.5), Fransa (%62.5), Suudi Arabistan (%61.9), İsrail (%53.8), Singapur
(%52.6), Meksika (%52.5), Yunanistan (%48.4),
Kenya (%48.1), Amerika Birleşik Devletleri (ABD)
(%48) ve İspanya (%47.3) bu ülkelerdir. Buna karşın
Flora 2003;8(1):22-26
Dirençli Pnömokok İnfeksiyonlarında Antimikrobiyal İlaç Seçimi
Ulusoy S.
Çek Cumhuriyeti, Almanya ve Rusya gibi bazı Avrupa ülkelerinde penisilin dirençli S. pneumoniae oranının %10’lar civarında olması ilginçtir[5,6].
pnömonili 18 olguluk bir seri sunulmuş ve olguların
tümünün daha sonra beta-laktam ajanlarla başarılı
şekilde tedavi edildiği belirtilmiştir[10].
Türkiye’de YDPD yüksek oranda değildir. Altun
ve arkadaşlarının yaptığı, 12 hastaneden 504 S.
pneumoniae izolatının incelendiği çok yeni bir çalışmada, sadece 13 kökende YDPD (%2.5) ve 128 kökende ODPD (%25.3) saptanmıştır[4]. Oniki merkezin sekiz tanesinde ise hiç YDPD S. pneumoniae kökeni saptanmamıştır. Aynı çalışmada, penisilin dirençli kökenlerde çoğul direnç oranının daha yüksek
olduğu, ancak bunun merkezlere göre farklılıklar gösterdiği belirlenmiştir. Örneğin; penisilin duyarlı kökenlerde trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ)
direnci %11.3 iken, penisilin dirençli kökenlerde
%27.6 olarak belirlenmiştir[4]. Ülkemizde bugüne kadar yapılan çok sayıda çalışma, YDPD pnömokok
oranının %2-4, ODPD pnömokok oranının da %2030’lar civarında olduğunu ortaya koymaktadır[7].
S. pneumoniae’nın beta-laktam direnci, bilindiği
gibi, penisilin bağlayan proteinler (PBP)’in mutasyonu ile oluşmaktadır. Direncin düzeyinin mutasyona
uğrayan PBP’lerin sayısı ile direkt olarak ilişkili olduğu bilinmektedir. Ayrıca, farklı beta-laktam antibiyotiklerin her PBP için afinitesi de direncin düzeyinde
rol oynamaktadır. Örneğin; üçüncü kuşak sefalosporinlere karşı direnç PBP 1a ve PBP 2x değişiklikleri
ile ortaya çıkarken, penisilin direnci için PBP 2b değişikliği gerekmektedir. Pnömokoklardaki karbapenem direnci için de PBP 2b ve PBP 2x değişikliklerinin gerektiği bildirilmektedir[11].
Benzer şekilde, son yıllarda tüm dünyada makrolid dirençli S. pneumoniae kökenlerinde (eritromisin
için MİK: 1 mg/L’ye eşit veya üzerinde) de çarpıcı
bir artış gözlenmektedir.
1999 yılında tüm dünyada S. pneumoniae’da
makrolid direnci ortalama %31.3 olarak bildirilmiştir. Oysa ki, sadece yedi yıl önce 1992 yılında bu
oranın Avrupa’da %9.9, ABD’de ise %6.4 olduğu
bilinmektedir. Günümüzde Hong Kong, Japonya,
Singapur, Fransa, Belçika, İtalya, İspanya ve
ABD’de makrolid direnci %30’un üzerindedir. Dünyanın birçok ülkesinde genellikle makrolid direnç
oranının yüksekliği, penisilin direnç oranı yüksekliği
ile paralellik göstermektedir. Örneğin; ABD’de penisiline duyarlı kökenlerin sadece %5.6’sı makrolidlere de dirençli iken, bu oran ODPD kökenlerde %47,
YDPD kökenlerde ise %75 olarak bildirilmektedir.
Buna karşın az sayıdaki bazı ülkelerde, örneğin; İtalya (%28.1)’da ve Belçika (%20)’da penisilin duyarlı
kökenler arasında makrolid direncinin yüksek olması ilginçtir. İngiltere (%5.7) ve İsviçre (%5.6), makrolid direncinin en düşük olduğu Avrupa ülkeleri arasındadır. Eritromisin dirençli kökenler diğer makrolidlere de aşağı yukarı aynı oranlarda dirençlidir[8].
Klinik olarak S. pneumoniae’nın makrolid direncine bağlı olarak tedavi başarısızlığı gözlenen ilk toplum kökenli pnömoni olgusu ise 1992 yılında eritromisin tedavisi sırasında saptanmıştır[9]. Bu olgunun
daha sonra beta-laktam tedavisine olumlu yanıt verdiği bildirilmiştir. Benzer şekilde İspanya’dan bir çalışmada, makrolid (eritromisin, azitromisin, klaritromisin ve josamisin) tedavisine yanıtsız pnömokoksik
Flora 2003;8(1):22-26
S. pneumoniae’da penisilin duyarlılığı “National
Committee for Clinical Laboratory Standards
(NCCLS)” tarafından belirlenen kriterlere göre saptanır. Buna göre penisilin için MİK değeri 0.1 mg/L
olan kökenler duyarlı, 0.1-1 mg/L arasında olanlar
ODPD, 2 mg/L ve üzerinde olanlar ise dirençli
(YDPD) olarak tanımlanırlar. Sefalosporin duyarlılığı
ise sadece sefuroksim aksetil, sefotaksim, seftriakson ve sefepim için geçerlidir. Sefalosporinler için;
MİK değeri 0.5 mg/L ve daha düşük olan kökenler
duyarlı, 1 mg/L olanlar orta duyarlı, 2 mg/L ve üzerinde olanlar ise dirençli olarak kabul edilirler.
S. pneumoniae infeksiyonlarında direncin saptanması ve izlenmesi yönünden mikrobiyoloji laboratuvarlarının önemi büyüktür. Steril vücut sıvılarından
izole edilen tüm S. pneumoniae kökenleri için en
azından penisilin ve seftriakson/sefotaksim duyarlılığı bakılmalı ve klinisyene bildirilmelidir. Penisilin duyarlılığının belirlenmesinde en güvenilir yöntemin
oksasilin ile yapılan disk difüzyon metodu olduğu
bilinmektedir. 1 µg oksasilin diski ile yapılan testte
20 mm’ye eşit veya üzerinde bir zon çapı hemen tüm
beta-laktamlara duyarlılığı ifade eder. Ancak 19 mm
veya altında olduğunda bu kökenlerde penisilin, sefotaksim, seftriakson için agar veya “broth” dilüsyon
yöntemleri ile MİK saptanması önerilir. Aynı amaç
ile E-test yöntemi de kullanılabilir[12,13].
Pnömokoklarda florokinolon direnci günümüzde
oldukça düşüktür. Bununla birlikte, büyük olasılıkla
bu ajanların yaygın kullanımının selektif etkisine bağlı olarak florokinolon direncinin artma eğiliminde olduğunu gösteren yeni çalışmalar vardır[14]. Eski kinolonlarla ilgili tedavi başarısızlığı görülen olgular
çok iyi bilinmektedir. Bunun da bu ajanların S. pneumoniae dahil gram-pozitif etkinliklerinin yetersiz
olmasından kaynaklandığı kabul edilmektedir. Siprofloksasinin alt solunum yolu infeksiyonlarında etkili
23
Ulusoy S.
olduğunu öne süren yayınların az olmamasına rağmen, bu ajan toplum kökenli pnömonilerin tedavisinde hiçbir zaman ilk seçenek ilaçlar arasında düşünülmemiştir. Bu da siprofloksasinin S. pneumoniae’ya sınırda etkinliğinden kaynaklanmaktadır[15].
Gerçekten siprofloksasinin S. pneumoniae için MİK
değerleri 1 mg/L’den 4 mg/L’ye kadar değişebilmektedir. Oysa ki, 500 mg dozdan sonra siprofloksasinin serum pik düzeyleri 2.5 mg/L civarındadır.
Bu da bazı olgularda tedavinin başarılı, bazılarında ise
başarısız olmasını çok net olarak açıklamaktadır[16].
Enterokoklarda ve stafilokoklarda çoğul direnç
sorununun hastane ortamında daha belirgin olmasına karşılık, pnömokoklarda bu sorun daha çok toplum kökenliler için söz konusudur. Görüldüğü gibi
1960’lı yıllarda sporadik olarak görülmeye başlayan
pnömokoklardaki penisilin direnci günümüzde
önemli coğrafi farklılıklar göstermekle beraber, dünyanın bazı bölgelerinde çok yüksek boyutlara ulaşmış
ve tedavide bazı sorunların ortaya çıkmasına neden
olmuştur. Ayrıca, bu kökenlerin büyük çoğunluğunun
eritromisin, tetrasiklin, kloramfenikol, TMP-SMZ ve
aminoglikozidler gibi farklı gruplardan çok sayıda
antibiyotiğe de direnç gösteren çoğul dirençli kökenlerdir[17]. Ancak bununla birlikte pnömokoklardaki
penisilin direncinin klinik önemi tartışma konusu olma özelliğini sürdürmektedir. Pallares ve arkadaşları,
pnömokoksik pnömonili erişkin hastaları kapsayan
geniş ve prospektif çalışmalarında penisilin direnç
düzeyinin mortalite üzerine etkisi olmadığını ileri sürmüşlerdir[18]. Bu çalışmada penisilin tedavisi uygulanan ve penisiline dirençli kökenlerle oluşan infeksiyonlarda mortalite oranı %25 iken, penisiline duyarlı kökenlerde bu oranın %19 olduğu ve farkın anlamlı olmadığı belirlenmiştir. Dahası, seftriakson veya
sefotaksim tedavisi uygulanan penisiline dirençli kökenlerle oluşan infeksiyonlarda mortalite %22 iken,
penisilin duyarlı kökenler ile oluşan infeksiyonlarda
mortalite %25 olarak bulunmuştur. Bakteremili çocukları içeren bir başka çalışmada da penisilin duyarlılığı ile klinik sonuç arasında önemli bir ilişki saptanamamıştır[19]. Buna karşın Feikin ve arkadaşlarının
çalışma sonuçlarına göre, YDPD pnömokok infeksiyonları yüksek mortalite oranları ile yakın ilişkilidir.
Bu çalışmada; YDPD gösteren kökenler ile oluşan
pnömonilerde mortalitenin, penisiline duyarlı kökenler ile oluşan pnömonilere oranla 7.1 kat daha
yüksek olduğu ileri sürülmüştür[6].
Dirençli S. pneumoniae infeksiyonlarının tedavisinde asıl sorun pnömokoksik menenjitlerde yaşanmaktadır. Bu infeksiyonların tedavisinde değişik seçenekler olmakla birlikte optimal tedavi halen çok
24
Dirençli Pnömokok İnfeksiyonlarında Antimikrobiyal İlaç Seçimi
net değildir. Çünkü YDPD S. pneumoniae kökenlerinin %10’u aynı zamanda üçüncü kuşak sefalosporinlere de dirençlidir. O nedenle erişkin veya çocuk
pürülan menenjitlerinin ampirik tedavisinde, kültür
sonuçları gelene kadar vankomisin ve üçüncü kuşak
sefalosporin kombinasyonu önerilmektedir. Penisiline duyarlı S. pneumoniae’nın neden olduğu menenjitlerde yüksek doz penisilin hala ilk seçenek ilaç
olma özelliğini sürdürmektedir. Bu nedenle ampirik
olarak başlanan vankomisin ve üçüncü kuşak sefalosporin kombinasyonu, kültür sonucunda penisiline
duyarlı pnömokok saptanması durumunda kesilip
penisilin tedavisine geçilmeli veya vankomisin kesilip
sadece üçüncü kuşak sefalosporin ile tedaviye devam edilmelidir[17].
Sefotaksim veya seftriakson gibi üçüncü kuşak
sefalosporinler, penisiline dirençli fakat sefalosporin
duyarlı kökenlerle oluşan infeksiyonlarda ilk seçenek
olmalıdırlar. O nedenle kültürde üreyen pnömokok
penisiline orta veya yüksek düzeyde dirençli, üçüncü
kuşak sefalosporine (seftriakson veya sefotaksime)
duyarlı ise vankomisin kesilmeli ve tek başına sefotaksim veya seftriakson ile devam edilmelidir. Üreyen pnömokok kökeninin hem penisiline hem de
üçüncü kuşak sefalosporinlere dirençli (orta veya
yüksek düzey) olması durumunda ise tedaviye başlandığı gibi vankomisin ve üçüncü kuşak sefalosporin kombinasyonu ile devam edilir. Yirmidört-kırksekiz saat sonunda hastanın klinik durumunda düzelme
olmaması veya beyin omurilik sıvısı (BOS)’nın Gram
boyası ile incelenmesinde bakteri görülmeye veya
kültürde üremeye devam etmesi durumunda veya
üreyen pnömokok kökeninin sefotaksim veya seftriakson için MİK değerinin 4 mg/L veya üzerinde olması durumunda tedaviye rifampisin eklenmesi önerilir[7,17,20]. Penisilin dirençli, sefalosporin duyarlı
S. pneumoniae menenjitinde önerilen sefotaksim
dozu 250-300 mg/kg/gündür[17].
Vankomisin ve üçüncü kuşak sefalosporin (sefotaksim, seftriakson) kombinasyonu, penisiline ve sefalosporine dirençli olduğu kanıtlanmış pnömokoksik menenjitlerin tedavisinde gerçekten ilk seçenektir. Vankomisin ve seftriakson kombinasyonu ile tedavi edilen tavşan pnömokoksik menenjit modelinde, bu kombinasyonun tek başına kullanıma göre
BOS’tan bakteri temizlenmesi üzerine belirgin sinerjistik etki göstermesi bu rejimin en önemli dayanağı
olarak gösterilmiştir[21].
Penisilin ve sefalosporin dirençli pnömokoksik
menenjit tedavisinde alternatif kombinasyonlar arasında üçüncü kuşak sefalosporin ve rifampisin kombinasyonu, vankomisin ve rifampisin kombinasyonu
Flora 2003;8(1):22-26
Dirençli Pnömokok İnfeksiyonlarında Antimikrobiyal İlaç Seçimi
ile vankomisin ve kloramfenikol kombinasyonları bulunmaktadır. Seçilecek rejim, duyarlılık test sonuçlarına göre belirlenmelidir. Kloramfenikol kullanılacaksa
mutlaka “minimal bakterisidal konsantrasyon (MBK)”
saptanmalıdır. Çünkü MBK değeri 4 mg/L ve üzerindeki kökenlerde belirgin tedavi başarısızlıkları bildirilmiştir. Penisilin ve sefalosporin dirençli pnömokok
menenjitlerinde karbapenemler de yeni tedavi seçenekleri arasındadır. Ancak çocuklarda imipenem kullanımında santral sinir sistemi yan etkileri oldukça
sıktır. Üstelik son zamanlarda imipeneme karşı pnömokok direncinin varlığından söz edilmektedir[17].
MİK 2 mg/L’ye eşit ve daha düşük, yani ODPD
kökenler ile oluşan pnömokoksik pnömonilerde
yüksek doz penisilin tek başına etkili olabilmektedir.
Bu nedenle İlaca Dirençli S. pneumoniae Tedavi
Çalışma Grubu pnömokoksik pnömonilerde 4 mg/L
ve üstünde MİK değerine sahip kökenlerin penisilin
dirençli olarak kabul edilmeleri gerektiğini önermektedirler[22]. Bununla birlikte birçok yazar, MİK değeri 8 mg/L ve altında olan kökenler ile oluşan pnömonilerin tedavisinde sefuroksim, sefotaksim ve
seftriakson gibi sefalosporinleri tercih etmektedir[6].
Bakteriyel olduğu düşünülen ve hayatı tehdit eden
ciddi pnömonilerin ampirik tedavisinde de üçüncü
kuşak sefalosporin ve vankomisin kombinasyonu uygun seçenek olarak gözükmektedir[17].
Menenjitler dışında, bakteriyel sepsis, septik şok
gibi hayatı tehdit eden ciddi invaziv pnömokokal infeksiyonların başlangıç ampirik tedavisinde de vankomisin ve üçüncü kuşak sefalosporin kombinasyonu önerilmektedir[17].
Otitis media tedavisinde sıklıkla ampirik tedavi
uygulanması, ilaca dirençli S. pneumoniae yanında
Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis’in de antibiyotik seçiminde göz önünde bulundurulmasını gerekli kılmaktadır[6,17]. Amoksisilin dozunun iki misli uygulanması (40 mg/kg/gün’den 80
mg/kg/gün’e çıkarılması) orta kulakta yüksek konsantrasyonlara ulaşılarak penisilin direncinin üstesinden gelmek için geçerli bir yol olarak önerilmektedir. H. influenzae ve M. catarrhalis olasılığı için
klavulanik asit dozunu yükseltmeden amoksisilin-klavulanik asitin standart dozuna amoksisilin kombinasyonu ilginç bir alternatif olarak önerilmektedir. Bu
iki ajana etkili olan sefuroksim aksetil ve sefprozil gibi oral sefalosporinler; ODPD pnömokoklara da çok
etkilidirler ve uygun bir seçenek olabilirler. Sefpodoksim penisiline duyarlılığı azalmış S. pneumoniae
kökenlerine karşı in vitro etkinliği en fazla olan oral
sefalosporindir. Oral sefalosporinler, orta düzey pe-
Flora 2003;8(1):22-26
Ulusoy S.
nisilin direnci gösteren kökenlere etkili olabilmekle
birlikte, yüksek düzey penisilin direnci veya orta düzey sefalosporin direnci gösteren pnömokoklara etkili olmayabilirler. ODPD pnömokoklara karşı sefiksim, sefaklor ve lorakarbef etkinliği en az olan oral
sefalosporinlerdir. Tedavide etkinliklerine güvenmemek gerekir. Azitromisin ve klaritromisin gibi makrolidler de otitis media, sinüzit ve ciddi olmayan pnömoniler için uygun birer seçenek olabilirler[17].
S. pneumoniae’nın TMP-SMZ ve kloramfenikole karşı direnç oranları genellikle yüksektir ve ancak
lokal duyarlılık bilgileri eşliğinde kullanılabilir. Eritromisin ve klindamisin diğer alternatifler olmakla birlikte, penisilin dirençli kökenlerde eritromisin direncinin, penisilin duyarlı kökenlere göre daha yüksek
olduğu unutulmamalıdır. Yeni makrolidler pnömokoklara karşı genellikle eritromisin benzeri etkinlik
gösterirler[17].
Görüldüğü gibi dirençli pnömokok infeksiyonlarının tedavisinde oldukça zorluklar yaşanmaktadır. Elimizdeki mevcut antibakteriyel ajanlar ile tek başına
veya değişik kombinasyonlar yapılarak tedavi uygulanmaktadır. Son yıllarda dirençli S. pneumoniae infeksiyonlarının tedavisinde bir diğer alternatif olarak
levofloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin gibi yeni kinolonlar devreye girmiştir. Penisiline dirençli
S. pneumoniae prevalansının yüksek olduğu yerlerde solunum yolları infeksiyonlarının ampirik tedavisinde birçok kılavuzda yer alan, oldukça etkili ve yararlı ajanlardır. Penisilin duyarlılığına bakılmaksızın
gerek penisiline duyarlı gerekse penisiline dirençli S.
pneumoniae kökenlerine karşı in vitro olarak çok
etkili olup, son derece düşük MİK değerlerine sahiptirler. Bu ajanlar pnömoni, kronik bronşitin akut
alevlenmesi ve sinüzit tedavisinde ruhsatlı ilaçlar
olup, bu infeksiyonların tedavisinde klasik ajanlar ile
eş değer veya daha iyi klinik yanıt gösterdikleri çok
sayıda geniş çaplı çalışmalarla kanıtlanmıştır[6]. Ancak BOS’a geçişleri iyi değildir. Pnömokoksik menenjit ve pnömokoksik invaziv hastalık tedavilerinde
kullanımları uygun değildir. Ayrıca, bu grup ile ilgili
en önemli endişe solunum yolları infeksiyonlarının
tedavisinde yaygın olarak kullanılmaları sonucu direnç gelişiminin indüklenmesidir. Nitekim, yeni kinolonlara da dirençli tek tük de olsa S. pneumoniae
kökenleri bildirilmeye başlanmıştır[23].
Makrolidlerin yeni bir sınıfını oluşturan semisentetik ajanlar olan ketolidler, penisiline ve eritromisine dirençli kökenler dahil S. pneumoniae üzerine
çok iyi in vitro etkinlik göstermektedirler. Bu gruptan klinik kullanıma giren ilk ajan telitromisindir.
25
Ulusoy S.
Yapılan klinik çalışmalar, telitromisinin penisilin ve
makrolid dirençli pnömokoklar ile oluşan solunum
yolu infeksiyonlarında iyi bir alternatif olduğunu göstermektedir. Özellikle makrolidlere dirençli kökenlerin ketolidlere duyarlı olması önemli bir avantajıdır.
Ancak kinolonlarda olduğu gibi menenjit ve diğer invaziv S. pneumoniae infeksiyonlarında kullanımları
söz konusu değildir[24,25]. Streptograminler grubundan kinupristin/dalfopristin de dirençli pnömokoklara karşı in vitro olarak etkili bir ajan olarak görülmektedir. Ancak nadir de olsa bu ajana dirençli S.
pneumoniae kökenlerinin varlığından söz edilmektedir[26].
KAYNAKLAR
1.
Goldsmith CE, Moore JE, Murphy PG. Pneumococcal
resistance in the UK. J Antimicrob Chemother 1997;40
(Suppl A):11-8.
2. Latorre C, Juncosa T, Sanfeliu I. Antibiotic resistance
and serotypes of 100 Streptococcus pneumoniae strains isolated in a children’s hospital in Barcelona, Spain.
Antimicrob Agents and Chemother 1985;28:357-9.
3. Marton A, Gulyas M, Munoz R, Tomasz A. Extremely
high incidence of antibiotic resistance in clinical isolates
of Streptococcus pneumoniae in Hungary. J Infect Dis
1991;163:542-8.
4. Altun B, Gür D, Kocagöz S, Hasçelik G, Ünal S and Turkish S. pneumoniae Study Group. Molecular epidemiology of multi-resistant Streptococcus pneumoniae strains in Turkey. 27-30 September 2002. 42nd ICAAC,
Abstract C2-1629. San Diego, California/USA.
5. Felmingham D, Washington J and Alexander Project
Group. Trends in the susceptibility of bacterial respiratory tract pathogens-findings of the Alexander Project
1992-1996. J Chemother 1999;11:5-21.
6. Garau J. Clinical failures: The tip of the iceberg? Respir
Med 2001;95(Suppl A):5-11.
7. İnce E. Pnömokoklarda penisilin direnci ve pnömokok infeksiyonlarının tedavisi. ANKEM Derg 2002;3:308-15.
8. Craig WA. Introduction. Respir Med 2001;95(Suppl A):
2-4.
9. Sanchez C, Armengol R, Lite J, Mir I, Garau J. Penicillin-resistant pneumococci and community-acquired pneumonia. Lancet 1992;339:988.
10. Garau J, Lonks JR, Gomez L, Xercavins M, Medeiros
AA. Failure of macrolide therapy in patients with bacteremia due to macrolide resistant Streptococcus pneumoniae. 5th International Conference on Macrolide.
Azalides and streptogramins, Sevilla, Spain, January 2628, 2000. Abstract N 709.
11. Coffey TJ, Daniels M, McDougal LK, et al. Genetic
analysis of clinical isolates of Streptococcus pneumoniae with high-level resistance to expanded-spectrum cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:
1306-13.
12. Centers for Disease Control and Prevention. Defining
the public health impact of drug-resistant Streptococcus
pneumoniae: Report of a workinf group. MMWR 1996;
45:(No. RR-1).
26
Dirençli Pnömokok İnfeksiyonlarında Antimikrobiyal İlaç Seçimi
13. Centers for Disease Control and Prevention. Assessment
of National Reporting of Drug-resistant Streptococcus
pneumoniae-United States, 1995-1996. MMWR 1996;
45:947-55.
14. Chen DK, McGeer A, Azavedo JC, Loe DE for the Canadian Bacterial Surveillance Network. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. N Engl J Med 1999;341:233-9.
15. Kayser FH, Novak J. In vitro activity of ciprofloxacin
against gram-positive bacteria. Am J Med 1987;82
(Suppl A):33-9.
16. Bergan T, Dahloff A, Rohwedder R. Pharmacokinetics
of ciprofloxacin. Infection 1988;16(Suppl 1):3-13.
17. Leggiadro RJ. The clinical impact of resistance in the
management of pneumococcal disease. Infect Dis Clin
North Am 1997;4:867-4.
18. Pallares R, Linares J, Vadillo M. Resistance to penicillin
and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. N Engl J Med
1995;333:474-9.
19. Leggiadro RJ, Davis Y, Tenover FC. Outpatient drug-resistant pneumococcal bacteremia. Pediatr Infect Dis J
1994;13:1144-51.
20. Arditi M, Mason EO, Bradley JS, et al. Three year multicenter surveillance of pneumococcal meningitis in children: Clinical characterictics, and outcome related to penicillin susceptibility and dexamethasone use. Pediatrics
1998;102:1087-91.
21. Friedland JR, Paris M, Ehrett S, et al. Evaluation of antimicrobial regimens for treatment of experimental penicillin-and cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis.
Antimicrob Agents and Chemother 1993;37:1630-6.
22. Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH, Klugman KP,
Mabry LR, Musher DM, Plouffe JF, Rakowsky A, Schuchat A, Whitney CG and the Drug-resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Management of Community-Acquired Pneumonia in the Era of
Pneumococcal Resistance. Ann Intern Med 2000;160:
1399-408.
23. Zhang X, Johnson C, Lu Y, et al. Clinical isolates of
Streptococcus pneumoniae resistant to levofloxacin
contain mutations in both gyrA and parC genes. Int J
Antimicrob Agents 2001;18:373-8.
24. Bryskier A. New research in macrolides and ketolides
since 199. Exp Opin Invest Drugs 1999;8:1171-94.
25. Ulusoy S. Ketolitler. ANKEM Derg 2001;15:546-50.
26. Dowzicky M, Nadler HL, Feger C, et al. Evaluation of in
vitro activity of quinupristin/dalfopristin and comparator
antimicrobial agents against worldwide clinical trial and
other laboratory isolates. Am J Med 1998;104(Suppl
5A):34-41.
Yazışma Adresi:
Prof. Dr. Sercan ULUSOY
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Bornova-İZMİR
Makalenin Geliş Tarihi: 18.12.2002
Kabul Tarihi: 25.12.2002
Flora 2003;8(1):22-26