baskıda - Turkish Journal of Psychiatry

Türk Psikiyatri Dergisi 2015;26():
Bipolar Bozukluk I Tanısı Olan Yaşlı Bir Hastada Valproik
Asit Kullanımına Bağlı Gelişen Geri Dönüşümlü Parkinsonizm ve
Bilişsel Bozulma
BASKIDA
2
Dr. Sameer HASSAMAL1, Dr. Susan WALLER2, Dr. Kimberly REESE3, Dr. Claudia TESTA4
ÖZET
Valproik asit (VPA) bipolar bozuklukta manik ya da karma atakların
tedavisi için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. VPA ayrıca psikiyatride endikasyon dışı olarak dürtü kontrol bozuklukları, majör depresyon ve travma sonrası stres bozukluğu (TSSB)
gibi diğer durumları tedavi etmek amacı ile de kullanılmaktadır. VPA
çoğunlukla iyi tolere edilmekle birlikte, sık yan etkiler olarak gastrointestinal belirtiler (bulantı, kusma, ishal), nörolojik belirtiler (sedasyon,
ataksi, tremor), kilo artışı ve alopesi görülmektedir. VPA kullanımına
bağlı gelişen parkinsonizm ve bilişsel bozukluk daha az görülen yan etkilerdir. Bu yazıda, bipolar bozukluk tip I nedeni ile divalproeks sodyum
başlandıktan sekiz yıl sonra parkinsonizm ve bilişsel bozukluk gelişen
bir olgu sunulmaktadır. Zamanla, hastanın parkinsonizm belirtileri
ilerlemiş ve motor belirtileri karbidopa/levodopa tedavisine kısmi yanıt
vermiştir. Hastada gelişen hafif bilişsel bozukluk, donepezil ile genellikle
stabil olarak izlenmiştir. Divalproeks sodyumun hızlıca kesilmesi parkinsonizm belirtilerinin yanı sıra bilişsel bozukluğun düzelmesini sağlamıştır. Bu yazıda, erişkinlerde VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm ve bilişsel bozukluk ile ilgili literatürün kısa bir gözden geçirilmesi
bulunmaktadır. VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmin geri dönüşümlü doğası ve olası şiddeti göz önüne alındığında, özellikle uzun
süre VPA kullanan psikiyatri hastalarında bu durumun fark edilmesi
kritik bir önem taşımaktadır. Bildiğimiz kadarıyla, psikiyatri hastalarında sekiz yıldan fazla VPA kullanımı sonrası VPA kullanımına bağlı parkinsonizm başladığını gösteren başka bir bildirim bulunmamaktadır.
Anahtar Sözcükler: Valproik asit, parkinsonizm, bilişsel bozukluk,
bipolar bozukluk
SUMMARY
Reversible Valproic Acid-Induced Parkinsonism and Cognitive
Impairment in an Elderly Patient With Bipolar Disorder I
Valproic acid (VPA) is approved by the Food and Drug Administration
(FDA) for the treatment of manic or mixed episodes associated with
bipolar disorder. VPA is also used off-label to treat other conditions
in psychiatry such as impulse control disorders, major depression, and
posttraumatic stress disorder (PTSD). Although VPA is mostly welltolerated, common adverse effects include gastrointestinal symptoms
(nausea, vomiting, diarrhea), neurological symptoms (sedation, ataxia,
tremor), weight gain, and alopecia. Less common adverse effects include
VPA-induced parkinsonism and cognitive impairment. We describe a
patient who developed parkinsonism and cognitive impairment eight
years after starting divalproex sodium for bipolar disorder, type I. Over
time, the patient’s parkinsonian symptoms progressed, and the motor
symptoms were partially responsive to carbidopa/levodopa. Her mild
cognitive impairment was, for the most part, stable on donepezil.
Rapid discontinuation of divalproex sodium resolved the parkinsonian
symptoms as well as the cognitive impairment. A brief review of
the literature regarding VPA-induced parkinsonism and cognitive
impairment in adults is included. Given the reversible nature and
potential severity of VPA-induced parkinsonism, improved recognition
in psychiatric populations is critical, particularly after extended VPA
exposure. To the best of our knowledge there are no reports describing
the onset of VPA-induced parkinsonism in psychiatric patients more
than eight years after starting VPA.
Key Words: Valproic acid, parkinsonism, cognitive impairment, bipolar
disorder
Geliş Tarihi: 13.09.2014 - Kabul Tarihi: 15.02.2015
Asis., 2Prof., Virginia Commonwealth Üniversitesi, Psikiyatri Bl., 4Prof., Virginia Commonwealth Üniversitesi, Nöroloji Bl., Richmond, VA., ABD.
1,3
Dr. Sameer Hassamal, e-posta: shassama@gmail.com
doi: 10.5080/u12251
1
GİRİŞ
VPA ilk kez B. S. Burton tarafından 1882 yılında sentezlenen
8 karbonlu dallı zincirli bir karboksilik asittir (Burton 1882).
VPA epilepsi, bipolar bozukluk, TSSB, dürtü kontrol bozuklukları, nöropatik ağrı ve migren profilaksisi tedavisi için kullanılmaktadır (Pallanti ve ark. 2002, Adamou ve ark. 2007,
Bialer ve Yagen 2007). VPA kullanımı hakkında hepatotoksisite, hemorajik pankreatit ve fetal nöral tüp defektleri gibi
birkaç ciddi kara kutu uyarısı bulunmaktadır (Kanner and
Balabanov 2002). Bir kara kutu uyarısı olarak belirtilmemesine rağmen, VPA’ya bağlı trombositopeni, trombosit işlev bozukluğu ve kanama bozuklukları da görülebilir (Nasreddine ve
Beydoun 2008). Diğer yaygın yan etkiler arasında kilo alımı,
serum trigliserid, kolesterol ve açlık kan şekeri artışı bulunmaktadır (Wirrell 2003, Grosso ve ark. 2009). Nörolojik yan
etkiler arasında ise ensefalopati, epilepside alevlenme ve hiperammonyemiye atfedilen bilişsel kötüleşme vardır (Gerstner
ve ark. 2006, Buechler ve Buchhalter 2007, Nicolai ve ark.
2007, Varoglu 2009). Başlangıçta, aksiyon tremorunun olası
VPA kullanımına bağlı gelişen esas hareket yan etkisi olduğu düşünülürken; yeni nöroloji yayınları VPA’yı ilaca bağlı
parkinsonizmin en önemli nedenlerinden biri olarak belirtmektedir (Hyman ve ark. 1979, Karas ve ark. 1982, Jamora
ve ark. 2007). VPA kullanımına bağlı gelişen geri dönüşümlü parkinsonizm ve demans ile ilgili olarak özellikle epilepsi
hastalarında birkaç çalışma vardır. Bir çalışmada, bir üçüncü
basamak epilepsi merkezinde VPA kullanımına bağlı gelişen
parkinsonizm yaygınlığının % 5.04’e ulaştığı bulunmuştur
(Jamora ve ark. 2007). Ancak, psikiyatrik popülasyonda VPA
kullanımına bağlı gelişen geri dönüşümlü parkinsonizm ve
bilişsel kötüleşme bildirimleri azdır. Psikiyatri hastalarında
VPA kullanımına bağlı gelişen geri dönüşümlü parkinsonizm
hakkında uyanık olmak önemlidir çünkü dopamin agonistleri
ile tedavi afektif ya da psikotik belirtilerde artışa neden olabilir. Bu yazıda, bipolar tip I bozukluğu divalproeks sodyum
ile tedavi edilen ve divalproeks sodyum başlandıktan sekiz
yıl sonra yavaş yavaş VPA kullanımına bağlı geri dönüşümlü
parkinsonizm ve bilişsel bozukluk geliştiren beyaz ırktan bir
kadın hasta sunulmuştur.
Olgu sunumu
GB, 71 yaşında, geçmiş psikiyatrik öyküsünde bipolar bozukluk tip I ve yaygın anksiyete bozukluğu olan beyaz ırktan
kadın hastaydı. Geçmiş tıbbi öyküsünde ise obstrüktif uyku
apnesi, hipertansiyon, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu ve
artrit bulunmaktaydı. GB 2007 yılında, duygudurum düzenleyici olarak divalproeks sodyum başlandıktan sekiz yıl sonra, kısa süreli hafızada bazı ufak güçlükler yaşamaya başladı.
Nörolojik muayenede, istirahat, postural veya aksiyon tremorundan herhangi biri saptanmadı. Ancak fizik muayenede
bradikinezi, hafif dişli çark rijiditesi, hipomimi ve kollarını
yürürken az sallama mevcuttu. Bu parkinsonizm belirtileri
2
için hastaya günlük toplam levodopa dozu 300 mg olacak
şekilde karbidopa/levodopa tedavisi başlandı. Bu dönemde
yapılan manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’de, normal
basınçlı hidrosefali (NPH), vasküler parkinsonizm ya da diğer etiyolojilerle ilgili herhangi bir bulgu saptanmadı. 20072010 yılları arasında, günlük toplam 300 mg levodopa alırken GB’nin parkinsonizm belirtileri genellikle sabit seyretti
ve doz ayarlaması gerekmedi.
2010 yılında, GB’nin motor belirtileri (bradikinezi, dişli çark
rijiditesi, postural instabilite) ilerlemeye başladı. “On” fazında
hastanın Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)
III. kısımdan aldığı motor puanı 11 olarak görüldü, karbidopa/levodopa (25 mg/100 mg) dozu günde dört kez 1 tablete
yükseltildi (Martinez-Martin ve ark. 1994). İlaç düzeni, divalproeks sodyum sabah 500 mg, akşam 750 mg, venlafaksin
uzun salınımlı form (ER) günde 225 mg ve klonezepam sabah
0.5 mg, akşam 0.5 mg şeklinde idi. VPA düzeyi 72 mg/L olarak tedavi edici aralıkta idi. 2010 yılında yapılan bir MRG’de,
NPH açısından şüpheyi artıracak şekilde genel hacim kaybı,
ventriküllerde genişleme ve akuaduktt boyunca akım yavaşlaması görüldü. Bu nedenle hastaya lomber ponksiyon yapıldı.
Açılış basıncı 14 mmHg olarak saptandı, 30 cc sıvı boşaltıldı.
Lomber ponksiyon sonrası hastanın yürüyüşünde kaydadeğer
bir değişiklik olmadı. Beyin omurilik sıvısı (BOS), renksiz ve
berrak görünümdeydi. BOS incelemesinde eritrosit ve beyaz
küre sayıları normal sınırlardaydı.
GB’nin motor işlevleri giderek bozulmaya devam etti. 2011
yılında hastada kafada titübasyon gelişti. Fizik muayenede,
orta dereceli bradikinezi, dişli çark rijiditesi, belirgin öne eğik
postür ve azalmış kol sallama mevcuttu. “On” fazında hastanın UPDRS III. kısım motor puanı 24’e ilerledi, karbidopa/
levodopa (25 mg/100 mg) dozu günde altı kez 1 tablete yükseltildi. Hastada ayrıca levodopa kaynaklı olduğu düşünülen,
işitme halüsinasyonları gelişti ve ketiapin 50 mg/gün başlandı. Bilişsel işlevleri önceki muayenelerine göre kötüleşti,
hasta da kısa süreli bellek, işlem hızı ve dikkati ile ilgili zorluk
bildirdi. Yapılan testlerde saat çizme, anlık hatırlama ve geri
çağırma normaldi. Ancak hasta demansı destekleyecek şekilde
60 saniye içinde yalnızca 7 hayvan ismi söyleyebildi (Canning
ve ark. 2004). Daha sonra hastaya 5 mg/gün donepezil başlandı. Uykululuk ve düşme nedeni ile divalproeks sodyum
dozu günde iki kez 500 mg’a düşüldü. Tiroid stimüle edici
hormon, temel metabolik panel, tam kan sayımı, karaciğer
fonksiyon paneli, pıhtılaşma faktörleri, ürik asit, demir düzeyleri, B12 vitamini ve metilmalonik asit düzeyleri normal
sınırlarda bulundu.
Levodopa dozundaki artışla GB’nin motor belirtileri hafifletilebildi. 2012 yılında “on” fazında hastanın UPDRS III. kısım
motor puanı 19’a geriledi. Bradikinezi ve dişli çark rijiditesi
geriledi. Kafa titübasyonu kayboldu. Öne eğik posturü azaldı ve kol sallaması arttı. Bununla birlikte, karbidopa/levodopa (25 mg/100 mg) dozu günde üç kez 1 tablete azaltılınca
hastada halsizlik şikayeti başladı. 2011 ile karşılaştırıldığında
testler sırasında hafızasında anlamlı bir gelişme görülmedi,
60 saniyede 9 hayvan ismi sayabildi. VPA seviyesi 48.0 mg/L
oldu, bununla birlikte duygudurum belirtileri çoğunlukla
kontrol altındaydı. 2012 yılında çekilen Beyin BT’de serebral
atrofi ile orantılı ventrikül boyutu görüldü. Birkaç ay sonra,
“on” fazında hastanın UPDRS III. kısım motor puanı 10’a
kadar geriledi. Bellek şikayeti 5 mg günlük donepezil ile stabil izlendi. Uykusuzluk ve hafif disforisi nedeniyle ilaçlarına
akşamları 15 mg mirtazapin eklendi. Herhangi bir yan etki
olmamasına rağmen mirtazapin 3 ay içinde kesildi.
Birkaç ay sonra, GB parkinsonizm belirtilerinin yeniden ortaya çıktığını belirtti (hipomimi, ses kısılması, yüz ve çenede
tremor, sağ ve sol üst ekstremitede rijidite, bradikinezi ve postural instabilite). “On” fazında hastanın UPDRS III. kısım
motor puanı 14’e yükseldi. Bilişsel fonksiyonları stabil izlendi. VPA düzeyi 42 mg/L düzeyine kadar düşmüştü. VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm olasılığı arttı ve divalproeks sodyum hızla 9 günde azaltılarak kesildi. Karbidopa/
levodopa tedavisi bir ayda azaltılarak kesildi. Divalproeks
sodyum kesilmesinden iki ay sonra, GB’nin parkinsonizm
belirtileri büyük ölçüde düzeldi ve UPDRS III. kısım motor
puanı 6’ya kadar geriledi. Muayenede, tremor, rijidite ya da
yavaşlık ve postural instabilite saptanmadı. Dişli çark rijiditesi düzeldi, sesi daha az titrekti ve öne eğik postürü azaldı.
Divalproeks sodyum ve karbidopa/levodopa kesilmesinden
sonra, parkinsonizm belirtileri ya da halüsinasyonlar yeniden
ortaya çıkmadı. Divalproeks sodyumun kesilmesinden birkaç ay sonra, hastanın belleğinde kademeli bir düzelme oldu
ve Mini Mental Durum Muayenesi’nden 28/30 puan aldı.
Ardından donepezil kesildi. Divalproeks sodyum kesildikten
sonra 12 ay boyunca, herhangi bir parkinsonizm veya demans
semptomu ortaya çıkmadı. Hasta klozapin 225 mg/gün , klonezepam sabah 0.25 mg, akşam 0.5 mg ve venlafaksin ER
225 mg/gün ile stabil izlendi. Parkinsonizm belirtilerinin
VPA’ya bağlı bir yan etki sonucu olduğunu değerlendirmek
için Naranjo algoritması kullanıldı (Naranjo ve ark. 1981).
Hasta için hesaplanan Naranjo puanı 6 idi. Bu değer parkinsonism belirtilerine muhtemelen VPA’nın neden olduğunu
işaret etmektedir.
TARTIŞMA
Bipolar bozukluk tip I tedavisi için divalproeks sodyum başlanan hasta, ilaç başlandıktan yaklaşık sekiz yıl sonra, divalproeks sodyumun kesilmesi ile düzelen parkinsonizm belirtileri ve
bilişsel kötüleşme tarif etmiştir. Hastada geri dönüşümlü parkinsonizmin diğer nedenleri araştırılmıştır. Antidepresanlar
ekstrapiramidal semptomlar (EPS) ve seçici serotonin geri
alım inhibitörü kaynaklı parkinsonizm ile ilişkilendirilmekte, serotoninin ekstrapiramidal dopamin üzerine olan inhibisyon etkisinin neden olduğu düşünülmektedir ve (Caley
1997). Bununla birlikte venlafaksinin hastada gelişen motor
belirtilerin esas nedeni olması olası değildir. Çünkü sodyum
divalproeksin kesilmesi parkinsonizm belirtilerinin düzelmesini sağlamıştır. Sodyum divalproeks, sitokrom P450 2D6
inhibisyonu yoluyla ketiapin düzeylerini 77% kadar artırabilir, ketiapin artışı doz bağımlı EPS’ye neden olabilir. Ancak,
ketiapin düşük EPS oranına sahiptir ve hasta nispeten kısa bir
süreyle bu ilacı almıştır (Cheer ve Wagstaff 2004, Aichhorn ve
ark. 2006). Belirtiler NPH’ye bağlanmamıştır çünkü lomber
ponksiyon ile sıvı boşaltılması motor ya da bilişsel belirtilerde bir iyileşme sağlamamıştır. Ayrıca bu etiyolojiyi araştırmak
amacıyla elde edilen görüntüleme bulguları karmaşık sonuçlar vermiştir (Wikkelso ve ark. 1982, Morishita ve ark. 2010).
Görüntülemede görülen beyindeki hafif jeneralize hacim kaybı, divalproeks sodyum kesilmesinden sonra geri dönen pseudoatrofiye bağlı olabilir. Ancak takip beyin görüntülemesi
yapılmamıştır (Armon ve ark. 1996). Ayrıca, üriner inkontinansın olmaması, diğer motor belirtilerin varlığı ve levodopa
tedavisine kısmi pozitif yanıt, parkinsonizm tanısını desteklemiştir (Hakim ve Adams 1965, Morishita ve ark. 2010).
Divalproeks sodyumun kesilmesi altta yatan Parkinson hastalığını ortaya çıkarabilecekken, divalproeks sodyum kesilmesinden sonra bir yıl boyunca parkinsonizm belirtilerinin
az olması bu hastada bu düşünceden uzaklaştırmıştır. Ancak,
idiyopatik Parkinson hastalığının, gelecekte belirginleşme ihtimali her zaman mümkündür. İdiyopatik Parkinson hastalığını VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmden ayırt
etmek için FDA’nın 2011 yılında onayladığı DaTSCAN
taramasınının (Ioflupane (123I) yapılması düşünülebilir
(Brigo ve ark. 2014). Ioflupane özellikle striatal bölgede presinaptik dopamin reseptörlerine bağlanır (Antonini ve ark.
2003). DaTSCAN idiyopatik Parkinson hastalığının tanısını doğrulamak için değil, ama idiyopatik Parkinson hastalığı
ve sekonder parkinsonizm durumları arasında ayrımı yapmak için kullanılabilir (Brigo ve ark. 2014). Bir meta-analizde DaTSCAN’ın idiopatik Parkinson hastalığı ile vasküler
veya ilaca bağlı parkinsonizmi ayırt etmede, sırasıyla % 85
ve % 80 duyarlılık ve özgüllük değerleri olduğu bulunmuş
ancak kesin sonuçlara varılmamıştır (Brigo ve ark. 2014).
Klinik değerlendirme idiyopatik parkinson hastalığı ve VPA
kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmi ayırt etmek için
yardımcı olabilir, bununla birlikte, VPA kullanımına bağlı
gelişen parkinsonizm, ilaç kaynaklı parkinsonizm (DIP) ve
idiyopatik parkinson hastalığının her ikisinin de özellikleri
ile kendini gösterebilir (Silver ve Factor 2013). Tipik olarak
DIP sub-akut başlangıçlıdır, ancak VPA kullanımına bağlı
gelişen parkinsonizm ilaç başlandıktan yıllar sonra da ortaya
çıkabilir (Bohlega ve Al-Foghom 2013). Donmalar DIP ve
VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmin her ikisinde
de nadir olarak ortaya çıkar (Bohlega ve Al-Foghom 2013).
Ayrıca, DIP simetrik rijidite, levodopa tedavisine kötü yanıt
ve belirgin bir istirahat tremoru ile karakterizedir (Bohlega ve
3
TABLO 1. Psikiyatri Hastalarında VPA-İlişkisi Geri Dönüşümlü Parkinsonizm ve Bilişsel Bozukluğu Olan Olgu Bildirimleri.
Olgu
Yaş (yıl) Cinsiyet
Tanı
Günlük
VPA başlandıktan
toplam VPA kan düzeyi sonra semptomların
VPA dozu
(mg/L)
ortaya çıkmasına
(mg)
kadar geçen süre
1 (Wils ve Golüke-Willemse 1997)
70
K
Bipolar bozukluk
750
48-52
10 gün
Belirtilmemiş
Belirtilmemiş
2 (Silver ve Factor 2013)
44
K
Depresyon
250
Belirtilmemiş
2.5 yıl
Evet
2 yıl
3 (Silver ve Factor 2013)
72
K
Depresyon
1000
Belirtilmemiş
1.5 yıl
Evet
3 gün
4 (Silver ve Factor 2013)
74
E
Bipolar depresyonu
1500
Belirtilmemiş
3 yıl
Hayır
4 ay
5 (Ricard ve ark. 2005)
58
E
Bipolar bozukluk
1000
79
7 ay
Evet
1 yıl
6 (Lautin ve ark. 1979)
52
E
Şizofreni
1000
Belirtilmemiş
4 gün
Belirtilmemiş
2 gün
Al-Foghom 2013). Demografik olarak DIP yaşlı kadınlarda
ortaya çıkma eğilimindedir (Bohlega ve Al-Foghom 2013).
VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm hem kadın hem
erkeklerde ortaya çıkabilir (Masmoudi ve ark. 2006). Doz
düşürülmesi belirtileri azaltmasına birlikte, VPA dozu ile parkinsonizm belirtilerinin şiddeti arasında pozitif bir ilişki olup
olmadığı belirsizdir (Masmoudi ve ark. 2006, Silver ve Factor
2013). DIP ile ilişkili risk faktörleri arasında nöroleptik kullanımı, artan yaş, genetik yatkınlık ve HIV enfeksiyonu vardır
(Metzer ve ark. 1989, Avorn ve ark. 1995, Mirsattari ve ark.
1998, Uchida ve ark. 2009). DIP için koruyucu faktörler arasında ise anti-kolinerjik ilaçlar ve sigara yer alır (RodriguezNavarro ve ark. 2007).
Ağustos 2014 yılına kadar, yetişkinlerde VPA kullanımına
bağlı gelişen parkinsonizm ve bilişsel bozukluk konusunda
yayınlanmış makalelerin tümü PubMed, Google Scholar,
MEDLINE ve EMBASE elektronik veri tabanlarında aranmıştır. Literatür araştırmamız sonucunda, yalnızca 6 tanesi
primer psikiyatrik hastalık tanısı ve 2 tanesi epilepsi olgu serisi olan toplam 34 olgu sunumu bulunmuştur (Lautin ve ark.
1979, Wils ve GolÜKe-Willemse 1997, Onofrj ve ark. 1998,
Iijima 2002, Easterford ve ark. 2004, Ricard ve ark. 2005,
Gaubert ve ark. 2006, Masmoudi ve ark. 2006, Ristic ve ark.
2006, Salazar ve ark. 2008, Khwaja GA ve ark. 2010, Sleegers
ve ark. 2010, Evans ve ark. 2011, Frevert 2011, Silver ve Factor
2013). Bu 34 olgu sunumunda, yaş ortalaması 62.71 ± 12.32
yıl, ortalama toplam günlük VPA dozu 1.183,82 ± 425,28
mg, VPA başladıktan sonra parkinsonizm belirtilerinin ortaya
çıkma zamanı 4 gün ile 25 yıl arasında, VPA kan düzeyleri
11 - 112 mg/L ve VPA kesildikten sonra iyileşme veya parkinsonizm belirtilerinin azalmasına kadar geçen süre 2 gün ile
20 ay arasında bildirilmiştir. Bu olguların 19 tanesi kadındır.
Jamora ve arkadaşları, bir epilepsi üçüncü basamak merkezine
sevk edilen epilepsi hastalarının %5.04’ünde VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm olduğunu bildirmiştir (Jamora
4
Bilişsel
bozulma
VPA kesildikten
sonra semptomların
gerilemesi ya da
düzelmesine kadar
geçen süre
ve ark. 2007). Hastalara verilen ortalama günlük VPA dozu
750 mg’dır. VPA’nın azaltılması parkinsonizm belirtilerinde
düzelme sağlamıştır (Jamora ve ark. 2007). Armon ve arkadaşları bir epilepsi kliniğinde 12 aydan uzun süredir VPA
kullanmaktayken parkinsonizm belirtileri ve bilişsel bozulma
olan toplam 34 hasta bildirmiştir (Armon ve ark. 1996). VPA
kesilmesini takiben 3 ay içinde, hastaların %96’sının parkinsonizm belirtilerinde belirgin düzelme kaydedilmiştir (Armon
ve ark. 1996). Epilepsi vaka serisi verileri, VPA kullanımına
bağlı gelişen parkinsonizmin psikiyatrik populasyonda tanınmasının ve bildirilmesinin gözden kaçtığını göstermektedir.
VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm tanımlanan ve
primer psikiyatrik tanısı olan altı olgunun üçü bipolar bozukluk tanılıdır (bakınız Tablo 1). Altı olguda da, parkinsonizm
belirtileri VPA başlandıktan sonra 3 yıl içinde meydana gelmiştir. Günlük yoplam VPA dozu 250 ile 1500 mg arasında
değişmektedir. Ayrıca, VPA kesildikten sonra belirtilerin azalmasına kadar geçen sürede yüksek değişkenlik mevcuttur. Bu
6 olgunun en az yarısında VPA kesildikten sonra düzelen bilişsel bozulma da eşlik etmektedir (bakınız Tablo 1). (Lautin
ve ark. 1979, Wils ve GolÜKe-Willemse 1997, Ricard ve ark.
2005, Silver ve Factor 2013).
SONUÇ
Bu yazıda, divalproeks sodyum başladıktan sekiz yıl sonra,
VPA kullanımına bağlı olarak geri dönüşümlü parkinsonizm
ve bilişsel bozukluğun ilerleyici olarak geliştiği bipolar bozukluğu olan bir kadın olgu sunulmuştur. Hastanın motor belirtileri hafiften başlayarak şiddetlenmiştir. Divalproeks sodyum
başladıktan uzun yıllar sonra belirtilerin başlamasından dolayı, zamansal ilişki açıkça belirgin değildir. Divalproeks sodyumun kesilmesi motor ve bilişsel belirtilerin ikisini de iyileştirmiştir. Psikiyatri hastalarında VPA tedavi amacı ile uzun
süreli ve sık kullanılan bir ilaç olmasına rağmen, VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm ile ilgili veriler kısıtlıdır. VPA
kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmin olası şiddeti ve geri
dönüşümlü doğası ve parkinsonizmi tedavi etmekte kullanılan levodopa ve başka dopaminerjik ajanların nöropsikiyatrik
yan etkileri göz önüne alındığında, psikiyatrik populasyonda
özellikle uzun süreli VPA kullanımından sonra ortaya çıkan
parkinsonizmi tanımak çok önemlidir. Psikiyatrik hastalıklarda VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm ve bilişsel
bozukluk ile ilgili geniş örneklemli çalışmalara ihtiyaç vardır.
KAYNAKLAR
Hyman NM, Dennis PD, Sinclair KG (1979) Tremor due to sodium valproate.
Neurology 29:1177-1180.
Adamou M, Puchalska S, Plummer W ve ark. (2007) Valproate in the treatment
of PTSD: systematic review and meta analysis. Curr Med Res Opin
23:1285-1291.
Aichhorn W, Marksteiner J, Walch T ve ark. (2006) Influence of age, gender, body
weight and valproate comedication on quetiapine plasma concentrations.
Int Clin Psychopharmacol 21:81-85.
Antonini A, Benti R, De Notaris R ve ark. (2003) 123I-Ioflupane/SPECT
binding to striatal dopamine transporter (DAT) uptake in patients with
Parkinson’s disease, multiple system atrophy, and progressive supranuclear
palsy. Neurol Sci 24:149-150.
Armon C, Shin C, Miller P ve ark. (1996) Reversible parkinsonism and cognitive
impairment with chronic valproate use. Neurology 47:626-635.
Avorn J, Bohn RL, Mogun H ve ark. (1995) Neuroleptic drug exposure and
treatment of parkinsonism in the elderly: a case-control study. Am J Med
99:48-54.
Bialer M, Yagen B (2007) Valproic Acid: second generation. Neurotherapeutics
4:130-137.
Bohlega SA, Al-Foghom NB (2013) Drug-induced Parkinson`s disease. A
clinical review. Neurosciences (Riyadh) 18:215-221.
Brigo F, Matinella A, Erro R ve ark. (2014) [(1)(2)(3)I]FP-CIT SPECT
(DaTSCAN) may be a useful tool to differentiate between Parkinson’s
disease and vascular or drug-induced parkinsonisms: a meta-analysis. Eur J
Neurol 21:1369-e1390.
Buechler RD, Buchhalter JR (2007) Juvenile absence epilepsy exacerbated by
valproic acid. Pediatr Neurol 36:121-124.
Burton BS (1882) On the propyl derivatives and decomposition of ethylacetoacetate. Am Chem J 3:385–395.
Caley CF (1997) Extrapyramidal reactions and the selective serotonin-reuptake
inhibitors. Ann Pharmacother 31:1481-1489.
Canning SJ, Leach L, Stuss D ve ark. (2004) Diagnostic utility of abbreviated
fluency measures in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurology
62:556-562.
Cheer SM, Wagstaff AJ (2004) Quetiapine. A review of its use in the management
of schizophrenia. CNS Drugs 18:173-199.
Easterford K, Clough P, Kellett M ve ark. (2004) Reversible parkinsonism
with normal beta-CIT-SPECT in patients exposed to sodium valproate.
Neurology 62:1435-1437.
Evans MD, Shinar R, Yaari R (2011) Reversible dementia and gait disturbance
after prolonged use of valproic acid. Seizure 20:509-511.
Frevert J (2011) Valproic acid. Reactions Weekly 1343:30-30.
Gaubert ML, Cougnaud A, Ghali A ve ark. (2006) Loss of autonomy related to
valproic acid intake. J Am Geriatr Soc 54:1971.
Gerstner T, Buesing D, Longin E ve ark. (2006) Valproic acid induced
encephalopathy--19 new cases in Germany from 1994 to 2003--a side effect
associated to VPA-therapy not only in young children. Seizure 15:443-448.
Grosso S, Mostardini R, Piccini B ve ark. (2009) Body mass index and serum
lipid changes during treatment with valproic acid in children with epilepsy.
Ann Pharmacother 43:45-50.
Hakim S, Adams RD (1965) The special clinical problem of symptomatic
hydrocephalus with normal cerebrospinal fluid pressure. Observations on
cerebrospinal fluid hydrodynamics. J Neurol Sci 2:307-327.
Iijima M (2002) Valproate-induced parkinsonism in a demented elderly patient.
J Clin Psychiatry 63:75.
Jamora D, Lim SH, Pan A ve ark. (2007) Valproate-induced Parkinsonism in
epilepsy patients. Mov Disord 22:130-133.
Kanner AM, Balabanov A (2002) Valproate: a practical review of its uses in
neurological and psychiatric disorders. Expert Rev Neurother 2:151-165.
Karas BJ, Wilder BJ, Hammond EJ ve ark. (1982) Valproate tremors. Neurology
32:428-432.
Khwaja GA, Ranjan R, Gupta M ve ark. (2010) Valproate-induced Reversible
‘Parkinsonism Plus’ Syndrome. Journal of the Indian Academy of Clinical
Medicine 11:235-238.
Lautin A, Stanley M, Angrist B ve ark. (1979) Extrapyramidal syndrome with
sodium valproate. Br Med J 2:1035-1036.
Martinez-Martin P, Gil-Nagel A, Gracia LM ve ark. (1994) Unified Parkinson’s
Disease Rating Scale characteristics and structure. The Cooperative
Multicentric Group. Mov Disord 9:76-83.
Masmoudi K, Gras-Champel V, Masson H ve ark. (2006) Parkinsonism and/
or cognitive impairment with valproic acid therapy: a report of ten cases.
Pharmacopsychiatry 39:9-12.
Metzer WS, Newton JE, Steele RW et al. (1989) HLA antigens in drug-induced
parkinsonism. Mov Disord 4:121-128.
Mirsattari SM, Power C, Nath A (1998) Parkinsonism with HIV infection. Mov
Disord 13:684-689.
Morishita T, Foote KD, Okun MS (2010) INPH and Parkinson disease:
differentiation by levodopa response. Nat Rev Neurol 6:52-56.
Naranjo CA, Busto U, Sellers EM ve ark. (1981) A method for estimating the
probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 30:239-245.
Nasreddine W, Beydoun A (2008) Valproate-induced thrombocytopenia: a
prospective monotherapy study. Epilepsia 49:438-445.
Nicolai J, Aldenkamp AP, Huizenga JR ve ark. (2007) Cognitive side effects of
valproic acid-induced hyperammonemia in children with epilepsy. J Clin
Psychopharmacol 27:221-224.
Onofrj M, Thomas A, Paci C (1998) Reversible parkinsonism induced by
prolonged treatment with valproate. J Neurol 245:794-796.
Pallanti S, Quercioli L, Sood E ve ark. (2002) Lithium and valproate treatment
of pathological gambling: a randomized single-blind study. J Clin Psychiatry
63:559-564.
Ricard C, Martin K, Tournier M ve ark. (2005) [A case of Parkinsonian syndrome,
cognitive impairment and hyperammonemia induced by divalproate sodium
prescribed for bipolar disorder]. Encephale 31(1 Pt 1):98-101.
Ristic AJ, Vojvodic N, Jankovic S ve ark. (2006) The frequency of reversible
parkinsonism and cognitive decline associated with valproate treatment: a
study of 364 patients with different types of epilepsy. Epilepsia 47:21832185.
Rodriguez-Navarro JA, Casarejos MJ, Menendez J ve ark. (2007) Mortality,
oxidative stress and tau accumulation during ageing in parkin null mice. J
Neurochem 103:98-114.
Salazar Z, Tschopp L, Calandra C ve ark. (2008) Pisa syndrome and parkinsonism
secondary to valproic acid in Huntington’s disease. Mov Disord 23:24302431.
5
Silver M, Factor SA (2013) Valproic acid-induced parkinsonism: levodopa
responsiveness with dyskinesia. Parkinsonism Relat Disord 19:758-760.
Sleegers MJ, Beutler JJ, Hardon WJ ve ark. (2010) Reversible rapidly progressive
dementia with parkinsonism induced by valproate in a patient with systemic
lupus erythematosus. J Am Geriatr Soc 58:799-801.
Uchida H, Mamo DC, Mulsant BH ve ark. (2009) Increased antipsychotic
sensitivity in elderly patients: evidence and mechanisms. J Clin Psychiatry
70:397-405.
Varoglu AO (2009) Na VPA-induced acute ischemic stroke in an epileptic
patient with methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism.
Epilepsy Res 86:232-236.
6
Wikkelso C, Andersson H, Blomstrand C ve ark. (1982) The clinical effect of
lumbar puncture in normal pressure hydrocephalus. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 45:64-69.
Wils V, Golüke-Willemse G (1997) Extrapyramidal Syndrome due to Valproate
Administration as an Adjunct to Lithium in an Elderly Manic Patient.
International Journal of Geriatric Psychiatry 12:272-272.
Wirrell EC (2003) Valproic acid-associated weight gain in older children and
teens with epilepsy. Pediatr Neurol 28:126-129.