TRİNÜKLEOTİD TEKRAR HASTALIKLARI Yrd. Doç. Dr. Ünal ULUCA

TRİNÜKLEOTİD TEKRAR
HASTALIKLARI
Yrd. Doç. Dr. Ünal ULUCA
•
Üçlü nükleotid tekrar uzamaları nörolojik hastalıkların
bazılarında ortak bir mekanizma oluşturur. Bu hastalıklarda,
normalde belli bir sayıda tekrarı bulunan, CAG, CTG veya
GAA gibi üçlü nükleotidler bir gen içinde anormal olarak
artar.
•
Trinükleotid tekrar uzamaları kuşaktan kuşağa aktarılırken
tekrar sayılarında artış görülür ve bazı hastalıklarda
anneden veya babadan kalıtıma göre bu tekrarlar artar.
•
Sonuç olarak hastalık bulgularında artış ve daha erken
başlangıç yaşı gösterir.
•
Çoğu
hastalık,
genin
kodlayan
bölgesindeki
CAG
tekrarlarının genişlemesi sonucu görülür. CAG tekrarının
okuma çerçevesi bir glutaminler grubunu kodlar ve sonrası
protein ürününde uzun bir poliglutamin alanı üretir.
Poliglutaminlerin
ekspansiyonu
kazanımına yol açar.
istenmeyen
fonksiyon
RNA Biology 2011:8:4, 565-571
•
Bir
genişlemenin
varlığı,
hastanın
hastalığı
oluşturabilen mutasyonu kalıttığı anlamına gelir, ancak
sonuçların yorumu karmaşık olabilir. Genişleme
bulunması ile hastalık semptomlarının gelişmesi her
zaman aynı anlama gelmeyebilir.
•
Örneğin Huntington Hastalığı’nda mutant allelerde tekrar
sayısı 36’dan fazladır. Normal HH allelleri 10-26 CAG
tekrar sayısı arasındadır. Bir kişide normal ve etkilenmiş
kişiler arasındaki gri bir alanda genişleme saptanabilir
(örneğin Huntigton genindeki 27-35 tekrar gibi). Bu
durumda hastalık belirtilerini taşımayan bu bireydeki
premutant form gelecek kuşağa aktarılırken tekrar sayısı
artabilir ve hastalığa yol açar. Yani yeni mutantlar
premutasyondan full mutasyona dönüşürler.
•
Hastaların % 3’ü yeni mutasyon, % 97’si ebeveynden
kalıtılır.
•
Bazen hastalık fenotipi ile tekrar sayısı arasındaki ilişki
açık değildir. Bu belirsizlik hasta ve hekim için zorluk
oluşturabilir.
Trinükleotid tekrar artışıyla seyreden başlıca hastalıklar
•
•
•
•
•
•
Huntington hastalığı
Miyotonik müsküler distrofi
Frajil X sendromu
Frederik ataksisi
Spinal-bulbar müsküler atrofi (Kennedy hastalığı)
Spinoserebellar ataksiler
RNA Biology 2011:8:4, 565-571
•
Dominant kalıtım gösteren MSS’nin dejeneratif hastalığıdır.
CAG
tekrar
sayısının
arttığı
huntington
proteinindeki
mutasyonlardan kaynaklanır.
•
Nöron nukleusu içinde anormal inklüzyonlar oluşturarak diğer
genlerin transkripsiyonlarının aktive olması için gerekli olan
CREB bağlama proteini gibi proteinlerin seviyesini azaltır.
•
Progresif korea ve presenil demans gibi semptomlar tipik olarak
35-55 yaşları arasında başlar.
•
Vakaların % 1’inden azı 10 yaş altı çocuk vakalardır.
•
Çocukluk yaş grubunda rijidite, distoni ve nöbetle başlangıç
görülür.
•
Çocuklarda mental yıkım ve davranış bozukluğu ön plandadır.
•
Tipik olarak antikonvülzanlara dirençli jeneralize tonik-klonik
nöbetler sıktır.
•
Vakaların % 50’sinde serebellar bulgular görülürken % 2’sinde
okulomotor apraksi görülür.
•
Çocuklarda
daha ağır seyreder.
çocuklarda 8, erişkinlerde 14 yıldır.
Ortalama
yaşam süresi
•
Nükleus kaudatus ve putamendeki atrofi nedeniyle
bilgisayarlı
tomografide
bifrontal-bikaudal
oran
azalmıştır.
•
MRG’de putamende intensite artışı görülebilir.
•
Özel bir tedavisi yoktur. Ancak tanı konulur konmaz
aileye genetik danışmanlık verilerek ailede yeni
vakaların oluşma riski anlatılmalıdır.
•
•
•
•
•
Otozomal dominant kalıtım gösterir ve 1/30.000
sıklığında görülür.
Hem çizgili kasları hem de düz kasları etkiler.
Kalp kasları tutulduğundan kardiyak fonksiyonları da
bozar. Endokrinopatiler, immün yetmezlikler, katarakt,
dismorfik yüz, zekada bozulma ve diğer nörolojik
anormallikler eşlik eder.
DNA analizinde 50-2000 arasında değişen CTG tekrarı
görülür.
Çoğunlukla yenidoğan döneminde normaldirler.
•
•
•
•
İlk birkaç yılda güçsüzlük hafiftir. Distal kaslarda
progresif erime olur. Dil ince ve atrofiktir. Zaman
içinde merdiven çıkma güçleşir ve gowers bulgusu
belirginleşir. DTR’ler korunmuştur. Yürüme becerileri
genellikle erişkin yaşta bile kaybolmaz.
Çok nadiren yenidoğan döneminde ağır vakalar
görülebilir.
Serum CK düzeyleri normal veya hafif artmış olabilir.
Takipte erken çocuklukta yıllık EKG çekilmeli, eşlik
edebilecek endokrin bozukluklar için endokrinolojik
değerlendirme yapılmalıdır.
•
Primer tanı DNA analizinde CTG tekrarlarının
gösterilmesidir. Büyük çocuklarda tanı amaçlı kas
biyopsisi yararlı olabilir.
•
Spesifik bir tedavisi yoktur. Ancak kardiyak, endokrin,
gastrointestinal ve oküler komplikasyonlar tedavi
edilebilir.
•
•
Frajil X Sendromu (FXS) kalıtsal zeka geriliğinin
bilinen en sık nedenidir. Frajil X sendromlu kişiler
zihinsel, davranışsal ve fiziksel bazı farklılıklar
gösterirler. Bu sendrom her iki cinsiyeti de
etkileyebilir. Kadınlarda yaklaşık 1/250, erkeklerde ise
1/800 kişi FXS’na neden olan geni farkında olmadan
taşımaktadır. Bu sendrom dünyadaki tüm ırk ve etnik
grupları etkiler.
FMR-1 genindeki mutasyon DNA’daki CGG
tekrarlarının artması şeklindedir. Herkeste FMR-1
geninde yaklaşık 5 ila 40 arasında CGG tekrarı varken,
frajil X taşıyıcılarında 55 ila 200 tekrar vardır.
•
CGG tekrar sayısı frajil X’li kişilerde 200’den fazladır.
Bu genişlemiş tekrar sayısına “full (tam) mutasyon”
denir ve FMR-1 geninin “devre dışı kalmasına” ve
düzgün çalışmamasına neden olur. Devre dışı kalmış
bir FMR-1 geni üretmesi gereken proteini yeterli
düzeyde ya da hiç üretemez. Proteinin zihinsel gelişim
ve işleyiş için kritik önemi vardır.
•
•
Frajil X sendromunun klinik özelikleri 3 ana alanda
özetlenebilir: Kognitif, fiziksel ve davranışsal.
Erkekler kadınlara göre genelde daha ağır
etkilenmiştir. Frajil X’e bağlı zeka geriliği erkeklerde
yaklaşık
1/3600,
kadınlarda
1/4000-6000
görülmektedir.
Kognitif: Zeka düzeyindeki etkilenme normal IQ
düzeyi ile birlikte basit öğrenme güçlüğünden ağır
kognitif bozukluğa ve otizme kadar geniş bir
aralıktadır. Sık rastlanan problemler yürüme, konuşma,
tuvalet eğitimi gibi gelişim basamaklarında gerilik,
dikkat eksikliği, hiperaktivite ve matematikte
zorlanmadır.
•
•
Fiziksel: Erişkin erkeklerin genelde uzun yüzleri,
büyük ve/veya belirgin kulakları ve büyük testisleri
(makroorşidizm) vardır. Düz tabanlık ve kalpte
üfürüme neden olacak mitral kapak prolapsusu gibi
bağ dokusu ile ilgili problemler sıktır. Kadınlar ve
küçük çocuklarda bu özelliklerden bazıları bulunabilir
ya da toplumun genelinden farklı olmayabilirler.
Davranışsal: Sosyal ilişki kurabilen arkadaş canlısı
bireylerin yanısıra otistik-benzeri davranış gösteren,
bazen agresif olanlar da vardır. Frajil X sendromlu
kişiler duyusal uyaranlara çok hassastırlar, kalabalığa,
gürültüye ya da dokunmaya tepki gösterebilirler.
•
•
Günümüzde Frajil X hastalığını ortadan kaldıracak kesin
bir tedavi olmamakla birlikte tedaviye yönelik pek çok
uygulama vardır. Bu uygulamalar, özel eğitim, konuşma ve
dil terapisi, beceri kazandırma terapisi ve fizik tedaviyi
içerir.
Duyumsal bütünleşme terapisi gibi uygulamalarla motor
koordinasyon, eklem stabilitesi, görsel, işitsel ve dokunsal
bilgilerin
uygun
motor
yanıtlara
dönüşmesi
amaçlanmaktadır. İlaçlar genelde hiperaktivite ve kısa
dikkat süresinin tedavisinde kullanılmaktadır. Agresyon,
anksiyete ve depresyon tedavisinde de kullanılan ilaçlar
vardır. Mümkün olan en iyi eğitimi ve terapiyi sağlamak
ancak gelişim basamaklarının yakın takibi ve ailelerin iyi
bilgilendirilmeleri ile gerçekleşebilir.
•
Friedreich ataksisi, OR ataksilerin en sık görülen
formu olup 25 yaşından önce başlayan ataksilerin %
75‟ini oluşturur. Friedreich ataksisinde nöropatoloji,
dorsal kök ganglionlarındaki nörinopatiye eşlik eden
periferik duyusal sinir liflerinde kayıp ve arka kordon
dejenerasyonu ile karakterizedir. Hastalık genellikle
GAA ekspansiyonuna bağlı olarak ortaya çıkar. GAA
tekrar artışı, frataksin proteininin sentezinde bozukluğa
yol açmakta bu da mitokondriyal solunum aktivitesini
düşürerek hücre içinde serbest radikal birikmesine yol
açmaktadır. Azalmış frataksin nörodejenerasyona ve
kardiyomiyopatiye neden olmaktadır.
•
•
GAA tekrarları ne kadar geniş ise klinik bulgular o
kadar ağırdır. Normal alellerdeki tekrar sayısı 634‟dür. Friedreich ataksisinde ise aralık 67-1700
arasında değişmekle birlikte sıklıkla 800-1000 kopyayı
içermektedir.
Friedreich ataksisi prevelansı 1/30.000-50.000’dir.
Hastalık genellikle 20 yaşından önce puberte civarında
başlar. Başlangıç yaşı kardeşler arasında bile
değişkenlik gösterir.
•
İlk yakınmalar sık düşme, dengesizlik, yürüme güçlüğü
şeklindedir. Ekstremite ve gövde ataksisi gibi serebellar
bulgular
hastaların
hepsinde
mevcuttur.
Olguların
%20‟sinde nistagmus görülür. Klinik bulgulara birkaç yıl
sonra konuşma bozukluğu (dizartri) eşlik eder. Yutma
güçlüğü hastalığın geç dönemlerinde özellikle sıvı gıdalar
sırasında ortaya çıkan yakınmalardandır. Vibrasyon ve
pozisyon duyusu etkilenmesi olguların yaklaşık % 80’inde
saptanan bulgulardan biridir
•
Kortikospinal traktus etkilenmesine bağlı olarak patolojik
refleksler ve spastisite ortaya çıkar. Güçsüzlük özellikle alt
ekstremitelerde belirgindir. Kas tonusu ise normal veya
azalmış olabilir. Hastaların fundoskopik muayenesinde
optik atrofi saptanmakla birlikte vizyon kaybı olmayabilir.
İşitme kaybı ve diyabetes mellitus görülebilir. Hastalığın
geç döneminde otonomik etkilenmeye bağlı ayak ve
bacaklar soğuk ve siyanotik olabilir. Kognitif fonkisyonlar
genellikle korunmuştur.
•
Ayrıca kubbe damak, skolyoz, pes kavus gibi iskelet
deformiteleri yanı sıra hipertrofik kardiyomiyopatiye
ait klinik bulgular görülebilir.
•
Spesifik bir tedavisi yoktur. Diğer genetik hastalıklarda
olduğu
gibi
daha
çok
destek
komplikasyonların tedavisi şeklindedir.
tedavisi
ve
•
•
Androjen reseptör genindeki CAG artışı sonucu oluşur.
Sağlıklı insanlarda 9-37 arsında olan tekrar sayısı
hastalarda 40’ın üzerindedir.
Progressif güçsüzlük, kas kaybı ile karakterize günlük
rutin performansı etkileyen bir hastalıktır. Ortalama
tanı yaşı 30-50 yaştır. Tanı konmadan önce ilk
yakınmalar kas seğirmesi veya kas krampları olabilir.
Ekstremite kaslarına ek olarak çiğneme ve yutma
kasları da etkilenebilir.
•
Androjen
duyarlılığında
azalmaya
sekonder
jinekomasti ve testislerde atrofi görülür.
•
Bu hastalarda kan kreatin kinaz düzeylerinde devam
eden bir yükselme vardır. Bu, hastalıkta kas yıkımının
önemli bir göstergesidir.
•
Spesifik bir tedavisi yoktur. Kramplar için kinin,
baklofen veya E vitamini kullanılabilir.
•
Spinoserebellar
ataksiler,
çoğunluğu
sorumlu
genlerdeki mutasyon sonucu gendeki CAG trinükleotid
tekrar sayısındaki artışın neden olduğu heterojen bir
hastalık grubudur. CAG tekrar sayısındaki artışın
saptanması ile bu hastalıkların kesin tanısı konulur.
SCA tip 8'de farklı bir trinükleotid olan CTG tekrar
sayısında, SCA 10'da ise ATTCT pentanükleotinin
tekrar sayısında artış vardır. Toplumdan topluma
değişebilmekle beraber, SCA’lar içinde en sık
görülenler SCA tip 1,2,3,6,7,10’dur. SCA’ da 1 den
28’e kadar tipler tanımlanmıştır. Toplumda sıklığı
yaklaşık 3/100.000 civarındadır.