baskıda - Türk Psikiyatri Dergisi

Türk Psikiyatri Dergisi 2016;27():
Aripiprazol ile Tetiklenmiş Aşırı Terleme: İki Olgu Sunumu
BASKIDA
2
Adarsh VOHRA1
ÖZET
Antidepresan ve antipsikotikler dahil ilaçların çoğunun aşırı terlemeye
(hiperhidrozis) neden olduğu bilinmektedir. Aşırı terleme hipotalamusu, spinal termoregülatuar merkezleri ve sempatik ganglionları veya ekrin-nöroefektör bileşkesini etkileyen ilaçlar nedeniyle ortaya çıkabilir.
Aşırı terleme rahatsız edici ve utandırıcı bir belirtidir, eğer düzgün ele
alınmazsa tedaviye uyumsuzlukla sonuçlanabilir. Bu çalışmada aripiprazol ile ortaya çıkan ve aripiprazol kesildikten sonra düzelen aşırı terleme
görülen iki kadın hasta bildirilmektedir. Yazarların bildiği kadarı ile literatürde aripiprazol ile tetiklenmiş başka aşırı terleme vakası yoktur.
Anahtar Sözcükler: Aripiprazol, aşırı terleme (hiperhidrozis), olgu
sunumu
SUMMARY
Aripiprazole-Induced Hyperhidrosis: Two Case Reports
Many drugs including anti-depressants and anti-psychotics are known to
cause excessive sweating (hyperhidrosis). Hyperhidrosis may be caused
by drugs acting at the hypothalamus, spinal thermoregulatory centres,
and sympathetic ganglia or at the eccrine-neuroeffector junction.
Hyperhidrosis can be distressing and embarrassing symptom, which if
not addressed properly, may lead to non-concordance to medication.
Two female patients are reported here who developed hyperhidrosis
with aripiprazole. Both the patients stopped experiencing hyperhidrosis
after their aripiprazole was discontinued. To the best of the knowledge
of the author, no case of aripiprazole induced hyperhidrosis has been
published in the literature.
Keywords: Aripiprazole, hyperhidrosis, case reports
GİRİŞ
Ter bezleri, en yoğun koltuk altı, avuç içleri ve ayak tabanlarında olmak üzere vücudunun her yerinde bulunmaktadır.
Plazmaya kıyasla hipotonik ince bir sekresyon salgılayarak
önemli bir fizyolojik işlev olan termoregülasyonu gerçekleştirirler (Sato ve ark. 1989). Ciltte ve iç organlarda bulunan ısı
ve soğuk reseptörleri uyarılarının beyne geçmesinden sorumludurlar (Ogawa ve Low 1997).
veya sıcağa maruz kalınması sonucu vücut sıcaklığının yükselmesine iyi koordine edilmiş reflekslerle cevap verir. Bu
refleksler, vazodilatasyon, terleme ve hiperapneyle vücudun
normal sıcaklığını geri kazanmasına yardımcı olurlar (Marcy
ve Britton 2005, Edwards ve Anderson 1999). Sempatik sinir
uyarılarına yanıt olarak salınan asetilkolin bütün termoregülasyon yolağı üzerinde bir anahtar rolü oynar. Kolinerjik muskarinik reseptörlere (M3) bağlanması miyoepitelyal hücre kasılması ve ter üretimi ile sonuçlanır (Kennedy ve ark. 1994).
Hipotalamustan başlayan termoregülatör yolaklar preganglionik sempatik sinirlerin çıktığı yerden, sempatik zincir ganglionlarında sinaps yapacağı yere kadar spinal kordun intermediolateral kolonundan iner. Ortaya çıkan postganglionik
sempatik sinirler 2-5 milyon ekrin ter bezini innerve eder
(Cheshire ve Fealey 2008, Cheshire ve Freeman 2003, Craig
1970). Sempatik sinir sistemi metabolik aktivitenin artması
Aşırı terleme, vücutta normal vücut sıcaklığını ve homeostazını korumak için ihtiyaç duyulandan daha çok ter üretimi
olmasıdır. Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) yapılan
bir çalışmaya göre aşırı terlemenin yaygınlığı genel toplumda %2.5’tur. Ancak bu çalışmada aşırı terlemeden nereye kadar ilaçların sorumlu olduğu değerlendirilmemiştir (Strutton
2004).
Geliş Tarihi: 17.04.2015 - Kabul Tarihi: 14.07.2015
Uzm., Lancashire Care NHS Foundation Trust, Erişkin Psikiyatrisi, Birleşik Krallık.
1
Dr. Adarsh Vohra, e-posta: akvohra1950@yahoo.com doi: 10.5080/u13616
1
Farklı ilaçlar farmakolojik olarak karmaşık bir sistem olan
termoregülatuar sistemi, farklı seviyeler üzerinden veya ter
üretimini tetikleyerek etkileyebilirler ve sonuçta aşırı ya da az
terleme (hiper ya da hipohidrozis) oluşabilir. Bu ilaçlar hipotalamusun medyal preoptik alanını ve ekrin ter bezleri ile
sempatik sinir uçları bileşkelerini etkileyebilir (Cheshire ve
Freeman 2003, Craig 1970). Seçici geri alım inhibitörleri gibi
antidepresanlar nörepinefrin üzerindeki minimal etkilerine
rağmen hipotalamus ve spinal korddaki serotonerjik etkilerine bağlı olarak aşırı terlemeye yol açabilirler (Cheshire ve
Fealey 2008). Antikolinerjik etkileri iyi bilinen trisiklik antidepresanlar nörepinefrin geri alımının engellenmesi ile periferik adrenerjik reseptörlerin uyarılması sonucunda bazen aşırı
terlemeye neden olabilir.
Antipsikotikler dahil birçok ilaç, termoregülatuar sistemin
farklı yolaklarını etkileyerek aşırı terlemeye neden olabilirler
ve aşırı terlemenin potasiyel nedenlerinden biri olarak düşünülmelidirler (Cheshire ve Fealey 2008). Son zamanlarda,
Zotepin-Haloperidol kombinasyonunun aşırı terlemeyi tetiklediğini bildiren bir vaka Huang ve Chang (2012) tarafından
yayınlanmıştır. Buna karşılık antidepresan ile tetiklenmiş iki
terleme vakasının aripiprazol ile düzeldiği bildirilmiştir (Lu
ve ark. 2008).
Olgu Sunumları
Olgu 1
SM uzun süredir duygusal olarak dengesiz kişilik bozukluğu
(DDKB) (emotionally unstable personality disorder) ve depresif bozukluk tanılarıyla izlenen 36 yaşında beyaz bir kadındır. Ayrıca klinik olarak kontrol altına alınmış hipotrioidisi
vardır. Ergenliği sırasında SM özellikle dürtüsellik, öfke patlamaları, saldırganlık, kısa süreli duygudurum dalgalanmaları, hipersensitivite, boşluk hissi, belirsiz cinsel tercihler ve
ilişkilerde zorlanma gibi çeşitli DDKB belirtileri göstermeye
başlamıştır. Ek olarak depresif belirtiler ve anksiyete özellikleri göstermiş; nadiren kafasının içinde tek bir ses duymuştur.
Yüksek doz ilaç kullanımı, duvarlara veya kapılara yumruk
atma veya kendini yaralama şeklinde kendisine zarar verici
davranışları olmuştur.
Birkaç yıl önce, anhedoni, düşük enerji düzeyi, iştah azalması, sabah erken uyanma ve benlik saygısının azalması, odaklanma güçlüğü, umutsuzluk ve değersizlik hisleri ve özkıyım
düşünceleri nedeni ile psikotik belirtisiz depresif dönem tanısı
konan SM, sertralin 200 mg/gün ve ketiyapin 150 mg/gün
tedavisine iyi cevap vermiş ancak kilo aldığı için ketiyapin
kullanmaya devam etmemiştir. Depresyonu düzelen ancak
DDKB belirtileri ile uğraşmaya devam eden hastaya birkaç
ay önce sertraline ek olarak aripirpazol başlanmış ve 15 mg/
güne çıkılmıştır. Doz artışını takiben vücudunda başlayan genel bir aşırı terleme hastayı utandırmış ve rahatsız etmiştir.
Bu genel terlemeye eşlik eden huzursuzluk, tremor, titreme,
2
miyoklonus, konfüzyon veya konvülzyon görülmemiş; hayati
bulguları ve nörolojik muayenesinde dikkat çekici bir bulgu
saptanmamıştır. Klinik kontrolüne kadar geçen birkaç ay boyunca aşırı terlemeden rahatsız olan hastanın tedavisinde aripirazol kesilerek sertralin 200 mg/gün ile devam edilmiş ve bu
şikayeti bir hafta içinde ortadan kaybolmuştur.
Vaka 2
AM şizoafektif bozukluk ve DDKB tanılarıyla sık sık psikiyatri servislerine 40 yaşında beyaz bir kadındır. Bir ergen olarak
dürtüsellik, öfke patlamaları, duygularını düzenleme, başını
beladan uzak tutma ve ilişkileri sürdürmekle ilgili zorluklar
yaşamıştır. Ayrıca kendisine zarar verici davranışlar, herhangi
bir eleştiriye aşırı duyarlılık ve duygudurum dalgalanmaları
göstermiştir.
Alkol detoksifikasyon tedavisi için hastaneye 3 defa başvuran
hasta 2006 yılındaki son detoksifikasyonundan beri alkolü
ölçülü tüketmektedir.
2004 yılında postnatal depresyon tanısı almış, daha sonra duygudurumda yükselme, psikomotor aktivitede artma,
anksiyete ve depresif belirtiler nedeni ile bipolar bozukluk
(karma tip) tanısı konmuştur. İzleminde duygudurumda
yükselme, çabuk sinirlenme belirtilerine, düşünce yayımlanması, paranoid sanrılar ve işitme varsanıları gibi psikotik belirtiler eklenmesi nedeniyle tanı şizoafektif bozukluk olarak
değiştirilmiştir.
Birkaç ay önce mirtazapin 30 mg/gün ve aripiprazol 20 mg/
gün tedavisinde iken hasta kendisini rahatsız edecek ve benlik saygısını düşürecek derecede aşırı terlemeye başlamştır.
Vücudun genelinde olan ve geceleri artan terleme huzursuzluk, tremor, titreme, miyoklonus, konfüzyon veya konvülzyon
gibi serotonin sendromu belirtileri ile ilişkili bulunmamıştır.
Hayati bulguları ve nörolojik muayenesinde dikkati çeken bir
bulgu saptanmamıştır. Mirtazapin kesilmiş ancak hastanın
aşırı terlemesinde hiç değişiklik olmamıştır. Aripiprazol dozu
10 mg/güne düşüldükten sonra da aşırı terlemenin devam
etmesi üzerine aripiprazol kesilmiş ve 3 aydan uzun süre aşırı terleme yaşayan hastanın bu yakınması 10 gün içinde son
bulmuştur.
TARTIŞMA
Kan şekerini ve tiroid işlevlerini de içeren rutin hematolojik
ve biyokimyasal araştırmalarda her iki vakada da dikkati çeken bir sonuç yoktur. İki hastanın da öyküsünde aşırı terleme
yoktur. Birinci hastada hipotriodizm ve ikinci hastada hipertansiyon dışında bedensel bir sağlık sorunu bulunmamaktadır.
Asetilkolin, omurilik ve ter üreten ter bezleri arasındaki termoregülatuar sistem üzerindeki kolinerjik muskarinik (M3) reseptörlere bağlanan başlıca nörotransmitterdir. Dopaminerjik
aktivite hipotalamik termoregülasyon için önemlidir ve dopaminerjik etkinlikte azalma olan Parkinson hastalığında terleme artışı görülür (Gurrera 1999, Lee ve ark. 1985).
Aşırı terlemeye yol açan ilaçlar bu etkilerini hipotalamus ile
ekrin ter bezleri arasındaki farklı yerler üzerinden yaparlar.
Serotonin, nörepinefrin veya opioid reseptörlerini etkileyen
birçok ilaç ter üretimini de etkileyebilir. Serotonin geri alım
inhibitörleri bazı hastalarda dönemsel (epizodik) veya geceleri
olan terlemeye neden olabilirken serotonin geri alım inhibitörü özelliği gösteren venlafaksin, trazodon veya duloksetin
gibi bazı ilaçlar ise terlemede azalmaya yol açabilir (Cheshire
ve Fealey 2008, Cheshire ve Freeman 2003). Antidepresan ile
tetiklenen terlemenin hipotalamusta değişen serotonin veya
dopamin dengesine mi yoksa sempatik sistemin doğrudan
adrenerjik uyarımına mı bağlı olduğu henüz tam olarak bilinmemektedir (Marcy ve Briton 2005).
44nM, 15nM, 39nM, 57nM ve 61nM). Ayrıca serotonin
geri alım bölgesine de orta düzeyde bağlanma ilgisi gösterir
(Ki=98nM). Ancak kolinerjik muskarinik reseptörler için
bağlanma ilgisi yoktur (IC50>1000nM) (PI Abilify).
Bu iki hastada aripiprazol ile tetiklenen aşırı terlemenin mekanizmasını açıklamak zordur. Aripiprazolün bu etkisinin olası
mekanizmalarından biri aripiprazolün mezolimbik sistemde
bulunan dopamin reseptörleri üzerindeki kısmi agonist etkisi
nedeni ile hipotalamusta dopamin tükenmesi ve/veya serotonin reseptörlerine bağlanma ilgisi sonucu serotonin düzeyindeki artıştır (Cheshire ve Fealey 2008). Diğer taraftan antidepresan ile terlemenin tetiklendiği iki vakada aripirazol ile
terlemenin ortadan kalktığı bildirilmiştir (Lu ve ark. 2008).
Yukarıda bahsedildiği gibi, aripiprazolün çeşitli reseptörlere
bağlanma ilgisi vardır ve bunlardan hangisinin aşırı terlemeye
yol açtığını belirlemek güçtür.
Aripiprazolün prospektüsünde (Abilify PI kağıdı) yer alan
bilgiye göre aripiprazolün D2 ve D3 dopamin reseptörlerine
ve 5-HT1A ve 5-HT2A serotonin reseptörlerine bağlanma ilgisi yüksektir (sırasıyle Ki değeleri: 0.34nM, 0.8nM, 1.7nM
ve 3.4 nM). D2 ve 5-HT1A reseptörlerinin kısmi agonisti
iken, 5-HT1A reseptörlerinin antagonistidir. Aripiprazolün
D4, 5-HT2C ve 5-HT7, alpha1-adrenerjik ve H1 reseptörleri için bağlanma ilgisi orta düzeydedir (sırasıyla Ki değerleri:
Sonuç olarak, olası dopamin tükenmesine veya serotonin artışına bağlı olarak aripiprazol iki hastada da aşırı terlemeye neden olmuştur. Hipoterminin nadir riskleri, dehidratasyon ve
elektrolit bozuklukları dışında, aşırı terleme hasta için utanç
ve memnuniyetsizlik kaynağı olabilir. Bu nedenle aripiprazolün, doğru ele alınmazsa ilaç uyumsuzluğuna yol açabilecek
olan bu nadir görülen potansiyel yan etkisine dair farkındalığın arttırılması gerekmektedir.
KAYNAKLAR
Lee TF, Mora F, Myers RD (1985) Dopamine and thermoregulation: an
evaluation with special reference to dopaminergic pathways. Neurosci
Biobehav Rev 9:589-98.
Beasley CM Jr, Koke SC, Nilsson ME ve ark (2000) Adverse events and treatment
discontinuations in clinical trials of fluoxetine in major depressive disorder:
an updated meta-analysis. Clin Ther 22:1319-30.
Cheshire WP, Fealey RD (2008) Drug-induced hyperhidrosis: incidence,
prevention and management. Drug Saf 31:109-26.
Cheshire WP, Freeman R (2003) Disorder of sweating. Semin Neurol 23:399406.
Craig FN (1970) Inhibition of sweating by salts of hyoscine and hyoscyamine. J
Appl Physiol 28:779-83.
Lu BY, Cullen CE, Eide CE (2008) Antidepressant-induced sweating alleviated
by Aripirazole. J Clin Psychopharmacol 28:710-11.
Marcy TR, Briton ML (2005) Antidepressant-induced sweating. Ann
Pharmacother 39:748-52.
Ogawa T, Low PA (1997) Autonomic regulation of temperature and sweating.
In: Low PA (ed.): Clinical autonomic disorders. Philadelphia: LippincottRaven Publishers 83–96.
Edwards JG, Anderson I (1999) Systematic review and guide to selection of
selective serotonin reuptake inhibitors. Drugs 57:507-33.
Product Information. Abilify (aripirazole). Bristol- Myers Squibb, Prinoeton. NJ.
Wolters Kluwer Health Inc. Facts & comparisons 4.0 [online]. Available
from URL:htp:online.factsandcomparisons.com.
Gurrera RJ (1999) Sympathoadrenal hyperactivity and the etiology of neuroleptic
malignant syndrome. Am J Psychiatry 156:156-80.
Sato K, Kang WH, Saga K ve ark (1989) Biology of sweat glands and their
disorders. l. Normal sweat gland function. J Am Acad Dermatol 20:537-63.
Huang WL, Chang LR (2012) Hyperhidrosis under combination of zotepine
and haloperidol alleviated by aripiprazole. Psychiatry Clin Neurosci 66:245.
Strutton DR, Kowalski JW, Glaser DA ve ark. (2004) U.S. prevalence of
hyperhidrosis and impact on individuals with axillary hyperhidrosis: results
from a national survey. J Am Acad Dermatol 51:241-48.
Kennedy WR, Wendelschafer-Crabb G, Brelje TC (1994) Innervation and
vasculature of human sweat glands: an immunohistochemistry-laser
scanning confocal fluorescence microscopy study. J Neurosci 14:6825-33.
3