EMTHEXATE – S

EMTHEXATE – S
2.5mg/ml Enjektabl, 2ml
FORMÜLÜ
Metotreksat........................................................5 mg
Sodyum hidroksit..........................................0.88 mg
Sodyum klorür.................................................17 mg
NaOH/ HCL….........................pH ayarlaması için k.m.
Enjeksiyonluk su............................................k.m. 2ml
* Emthexate-S 2.5 mg/ml, 2 ml Flakon koruyucu madde içermez.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Farmakodinamik özellikler:
Metotreksat antimetabolitler grubuna dahildir. Bir folik asit antagonistidir, dihidrofolat redüktaz
enzimine bağlanır, bu enzim dihidrofolik asidi tetrahidrofolik aside indirger. Bu bağlanma sonucu,
timin ve pürin biyosentezleri inhibe edilir. Ayrıca yüksek yoğunluklarda metotreksat, folatın
hücreye geçişini engeller. Hücre membranlarından metotreksatın geçişinin azalmasına ve
dihidrofolat redüktaz enziminin metotreksata afinitesinin değişmesine bağlı olarak metotreksata
karşı direnç oluşabilir. Çok yüksek yoğunluklarda (> 20µmol/L) metotreksat yalnız aktif transport
mekanizmasıyla değil difüzyonla da hücrelere nüfuz edebilir. Bu kavram yüksek doz metotreksat
tedavisi için geçerlidir.
Farmakokinetik özellikler:
Emilim: Metotreksat, parenteral uygulamadan sonra genellikle tamamen emilir. Adale içine
uygulandıktan sonra en yüksek kan yoğunluğuna 30-60 dakika sonra erişilir.
Dağılım: Damar içi uygulamadan sonra, başlangıç dağılım hacmi yaklaşık 0.18L/kg’dır (vücut
ağırlığının %18’i). Yaklaşık 0.4-0.8L/kg’da dengeyi bulur (vücut ağırlığının %40-80’i).
Metotreksat üçüncü kompartmanlara yavaş geçer, örneğin plevra enfüzyonları ve ascites gibi, 6
saat sonra plazma yoğunlukları dengeye ulaşır. Aktif hücre membranı taşıyıcısı için redüklenmiş
folatlarla metotreksat yarışır. 100µm’den yüksek serum yoğunluklarında, etkili hücreler arası
metotreksat yoğunluğunu elde etmenin en önemli yolu pasif difüzyondur. Metotreksat, serumda
proteinlerin %50’sine bağlanır. Oral ve parenteral uygulamadan sonra terapötik yoğunluklarda
metotreksat kan beyin bariyerini geçmez. Serobrospinal sıvıda, intratekal uygulamadan sonra
yüksek yoğunluklara erişilir.
Biyotransformasyon: Emilimden sonra metotreksat karaciğerde ve hücre içinde poliglutamatlara
metabolize olur, bunlar hidrolazlar tarafından metotreksata döndürülebilir. Bu poliglutamatlar
dihidrofolat redüktaz ve timidilat sentetaz inhibitörleri olarak hareket ederler. Dokularda uzun süre
az miktarda metotreksat poliglutamatları bulunabilir. Bu aktif metabolitlerin uzun etkilerinin
süresi çeşitli hücreler, dokular ve tümörlere göre değişir. Normal doz yüksekliğinde az miktarda
metotreksat karaciğerde 7-hidroksimetotreksata metabolize olabilir. Etkin olmayan bu metabolitin
birikmesi yüksek doz tedavide önemli olabilir.
7-hidroksimetotreksatın sudaki çözünürlüğü orijinal molekülünden 3-5 defa daha düşüktür. Oral
uygulamadan sonra metotreksat barsak florası tarafından inaktif şekle kısmen metabolize olur.
Metotreksatın yarı ömrü, psoriazis tedavisi gören ve düşük dozda (30mg/m 2’den az) antineoplastik
tedavi görenlerde yaklaşık 3-10 saattir. Yüksek doz ile tedavi olanlarda 8-15 saat arasındadır.
1
Eliminasyon: Başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir ve eliminasyon doza ve uygulama şekline
bağlıdır. Damar içi uygulamadan sonra uygulanan dozun %44-100’ü 24 saat içinde değişmeden
idrara geçer. Uygulanan dozun %10’undan azı safrayla atılır. Metotreksatın enterohepatik
dolaşımı öne sürülmüştür. Böbreklerle atılım glomerül filtrasyonu ve aktif tübüler atılım ile olur.
Lineer olmayan eliminasyon böbreklerin tübülüsleri tarafından geri emiliminin doygunluğa
erişmesine bağlıdır ve 7.5-30mg dozlarla tedavi gören psoriazis hastalarında gözlenmiştir. Böbrek
fonksiyonunda azalma ve tübülüslerden atılımı olan başka ilaçlarla birlikte kullanım (örneğin
zayıf organik asitler) serum metotreksat yoğunluğunu oldukça arttırır. Metotreksat klirensi ve
endojen kreatinin klirensi arasında iyi bir bağlantı vardır. Metotreksat klirensi çok değişkendir ve
yüksek dozlarda normal olarak azalır. Klirensin ortadan kalkması, metotreksat toksisitesinin
başlıca nedeni olarak gösterilmiştir. Normal dokuda metotreksat toksisitesi, temas süresinden çok
elde edilen en yüksek yoğunluğa bağlıdır. Bozulmuş böbrek fonksiyonu veya üçüncü
kompartmanın enfüzyonu veya başka bir nedenle hastada eliminasyonun azaldığı gözlenirse uzun
süre serum metotreksat yoğunluğu yüksek olur. Yüksek doz uygulandıktan sonra veya
eliminasyon azalması olursa, toksisite ihtimali metotreksatın plazma eliminasyonunun son fazında
kalsiyum folinat verilerek azaltılabilir. Metotreksat’ın böbreklerdeki çözünürlüğü pH 7’nin altında
azalıp, çökme hızı artar. Bu nedenle yüksek doz tedavide böbrek toksisitesini engellemek üzere
hiperhidratasyon ve idrarın alkalileştirilmesi önerilir. Metotreksat toksisite riski altındaki hastaları
tesbit etmek ve kalsiyum folinat dozunu ayarlayabilmek için serum metotreksat yoğunluğunun
farmakokinetik kontrolü yararlı olabilir. Serum metotreksat düzeylerini kontrol etme yöntemi ve
kalsiyum folinat dozunun ayarlanması ‘Dozaj ve Kullanım Şekli’ bölümünde verilmiştir.
ENDİKASYONLARI
Metotreksat; mycosis fungoides ve erişkinlerde psoriazisin semptomatik tedavisinde kullanılır.
Ancak ciddi yan etkiler göz önünde bulundurularak, diğer tedavilere dirençli vakalarda kullanılır.
Teşhis mutlaka biyopsiyle ve dermatolojik muayene ile yapılmalıdır. Metotreksat ağır aktif
romatoid artritte kullanılabilir, ancak bu vakalar prostoglandin sentetaz inhibitörleriyle birlikte
veya tek başına kullanılmış ikinci sıra antiromatizmal ajanlara cevap vermeyen vakalar olmalıdır.
KONTRENDİKASYONLARI
Metotreksat gebelerde ve beslenme bakımından zayıf düşmüş hastalarda kullanılmamalıdır.
Metotreksat ayrıca ciddi böbrek ve karaciğer bozukluğu olanlarda, kemik iliği hipoplazisi,
lökopeni, trombositopeni, anemi, alkol bağımlılığı, metotreksata aşırı duyarlılık hallerinde ve
metotreksata bağlı akciğer toksisitesinde kontrendikedir.
Metotreksat tedavisi sırasında emzirme yapılmamalıdır.
UYARILAR/ ÖNLEMLER
Psoriazis ve romatoid artrit tedavisi sadece dermatoloji ve romatolojide deneyimli bir hekimin
yakın kontrolü altında yapılmalıdır.
Metotreksat kullanımı sırasında aşağıdaki laboratuar testlerinin yapılması tavsiye olunur:
Hemogramlar, trombosit sayımı, hematokrit, böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizi, karaciğer
enzimlerinin ölçülmesi, toraks röntgeni. Psoriazis tedavisi sırasında şu testlerin düzenli olarak
yapılması tavsiye edilir: Aylık hematoloji, her 1-3 ayda bir karaciğer ve böbrek fonksiyonu
testleri. Antineoplastik tedavi sırasında genellikle daha sık kontrol uygulanır. Tedaviye başlarken
veya doz değiştirilirken veya riskin artmış olduğu dönemlerde ve metotreksat kan düzeylerinin
yükseldiği durumlarda (örn. dehidratasyon durumunda) kontroller daha sık yapılmalıdır. Anormal
karaciğer fonksiyon testleri ve fibrozis veya karaciğer sirozu arasında bir ilişki tesbit
edilememiştir. Metotreksat uygulamasından sonra sık olarak karaciğer fonksiyon testlerinde geçici
sapmalar bildirilmiştir, fakat tedavinin değiştirilmesi gerek görülmemiştir. Metotreksat
2
uygulamasının az öncesinde saptanan karaciğer fonksiyon testlerindeki sabit anormallikler ve/
veya serum albumin düzeyindeki düşüş ciddi karaciğer toksisitesine işaret eder ve ileri bir
muayene gerektirir.
Akciğer fonksiyon testleri metotreksata bağlı bir karaciğer hastalığından kuşkulanıldığında,
özellikle bazı değerler mevcutsa yararlı olabilir.
Enfeksiyonlu, peptik ülserli, ülseratif kolitli hastalarda, düşkünlerde, çok genç ve çok yaşlılarda
dikkatle kullanılmalıdır. Tedavi sırasında ağır lökopeni olursa bakteriyel enfeksiyonlar
yerleşebilir. Enfeksiyon meydana gelirse metotreksat tedavisinin durdurulması ve uygun
antibakteriyel tedavinin başlatılması gerekir. Nefrotoksisite başlangıcında da tedavinin derhal
durdurulması gereklidir.
Ağır kemik iliği depresyonunda kan ve trombosit transfüzyonu gerekli olabilir.
Metotreksatın başlattığı akciğer hastalığı potansiyel olarak tehlikeli bir durumdur ve haftada
7.5mg’ın üzerindeki dozlarda tedavi görenlerde her an ortaya çıkabilir. Bu durum her zaman
düzelme göstermez. Akciğer semptomları (özellikle kuru ve verimli olmayan öksürük) tedavinin
durdurulmasını ve tam bir muayeneyi gerektirebilir. Metotreksata bağlı (interstisyel) pnömonide,
tedavi hemen durdurulduktan sonra kortikosteroid tedavisi endikedir. Akciğer toksisitesinin tekrarı
halinde tedavinin tekrarlanması kontrendikedir.
Diyare ve ülseratif stomatit, tedavinin durdurulmasını gerektirir çünkü kanamalı enterit riski ve
barsak perforasyonu riski mevcuttur.
Böbrek fonksiyonu azalmış hastaların tedavisinde tedbirli davranılmalıdır, plazma eliminasyonu
yavaşlayacağı için uygulanan doz düşürülmelidir.
Bugüne kadar, örneğin psoriazis hastaları gibi uzun tedavi gören hastalarda kanser riski söz
konusu olmamıştır. Metotreksat kullanan romatoid artritli hastalardaki kanser riski verileri
kısıtlıdır.
Metotreksat enjeksiyonunu hazırlarken koruyucu eldiven, maske ve gözlük takılmalıdır.
Hazırlama işlemi, sitotoksik ajanların hazırlanmasına benzer şekilde dikey laminar hava akımlı
kabin içinde yapılmalıdır. Metotreksat dökülürse hemen bol suyla yıkanmalıdır.
Metotreksat tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 3 ay hem kadın hem erkek hastalar
kontraseptif önlem almak zorundadırlar. Antineoplastik tedaviye nazaran psoriazis ve romatoid
artritte düşük doz kullanılmasına rağmen metotreksata bağlı intoksikasyon ve ölüm görülebilir.
Hastalar metotreksat tedavisinin risklerinden haberdar edilmeli ve herhangi bir toksik belirtiyi
derhal bildirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.
1.5g’lık kümülatif dozdan sonra psoriazisli ve romatoid artritli hastalarda karaciğer biyopsisi
yapılması tavsiye olunur. Siroz ve fibroz vakalarında tedavi genellikle durdurulur. Metotreksat
tedavisinin kullanılmamasını ve kesilmesini gerektirecek hafif şiddetteki değişikliklere rağmen
metotreksat, hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Metotreksatla hepatotoksik ilaçlar ve alkol ile
birlikte kullanılmamalıdır.
Düşük doz metotreksat ile tedavi edilen hastalarda malin lenfomalar gelişebilir. Metotreksat
tedavisi durdurulduğunda spontan iyileşme görülebilir, bu yüzden onkolitiklerle tedavi endike
değildir. Bu yan etkiler oluştuğunda yapılacak ilk şey, metotreksat tedavisinin durdurulmasıdır.
Eğer iyileşme görülmezse, uygun tedaviye başlanmalıdır.
Eş zamanlı metotreksat ve radyoterapi uygulaması sonucunda, yumuşak doku nekroz riskinde artış
meydana gelebilir (bakınız bölüm 4.8, “İstenmeyen etkiler”).
Çocuklarda, bilişsel bozuklukların ilk belirtilerinin tespit edilmesinde, spesifik bilişsel testler ile
periyodik değerlendirmelerin yapılması tavsiye edilmiştir.
3
Gebelik ve Laktasyon:
Metotreksat insanlarda fetus üzerinde toksiktir. Özellikle gebeliğin ilk üç ayında metotreksat
kullanan gebe kadınlarda düşük, fetus mortalitesi ve konjenital anormallikler bildirilmiştir.
Metotreksat tedavisi gören annelerin emzirmemesi gerekir.
MAKİNA VE MOTORLU ARAÇ KULLANIMINA ETKİSİ
Metotreksat görme bulanıklığı, parezi ve hemiparezi yapabileceğinden, araç ve makina
kullanımını olumsuz yönde etkileyebilir.
YAN ETKİLER/ ADVERS ETKİLER
Akut yan etkilerin sıklığı ve şiddeti doza ve kullanım sıklığına bağlıdır. En çok görülen yan etkiler
ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve mide-barsak sistemi problemleridir. Diğer sık rastlanan yan
etkiler, kendini iyi hissetmeme hali, açıklanamayan yorgunluk hali, üşümeye bağlı titremeler, ateş,
baş dönmesi, hastalıklara karşı direnç azalmasıdır. Kombine tedavi modelleri nedeniyle bu ilaca
bazı yan etkileri bağlamak kolay olmamaktadır.
Metotreksat ile ilgili yan etkiler organ sistemlerine göre sıralanmıştır:
Gastrointestinal:
Jinjivit, farenjit, stomatit, anoreksi, bulantı, kusma, diyare, hematemez, melena, gastrointestinal
ülserasyon, kanama ve enterit. Kusma, diyare veya stomatit görüldüğünde, iyileşme olana kadar
dehidratasyon ile birlikte metotreksat tedavisi kesilmelidir. Ülseratif kolit ve mide ülserlerinde
metotreksat çok dikkatli kullanılmalıdır.
Hematolojik:
Metotreksat, hematopoezi baskı altına alarak, anemiye, lökopeniye ve/veya trombositopeniye
neden olabilir. Hematopoetik yetersizlikleri olan hastalarda bu ilaç ya çok dikkatli kullanılmalı ya
da hiç kullanılmamalıdır. Psoriazis tedavisinde eğer kan sayımında önemli bir düşüş olursa tedavi
derhal durdurulmalıdır. Neoplazi tedavisinde ciddi miyelosupresyon riskine rağmen kullanım
gerekliyse metotreksat tedavisine devam edilebilir. Metotreksatın intratekal kullanımından sonra
da miyelosupresyon görülebilir. Ciddi granülositopeni ve ateş görülen hastalar hemen muayene
edilmelidir. Genellikle parenteral yoldan geniş spektrumlu antibiyotik verilir.
Hepatik:
Metotreksat, akut (transaminazlarda artış) veya kronik (fibroz ve siroz) hepatotoksisiteye neden
olabilir. Kronik toksisite potansiyel olarak ölümcüldür. Genellikle kronik kullanımdan sonra
(çoğunlukla 2 yıl veya daha uzun süre) ve toplam doz en az 1.5g’ın üzerinde olduğu zaman
görülür. Psoriazis hastalarında da kümülatif doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Bu etki
alkolizm, şişmanlık, diabet ve ileri yaşla birlikte artmaktadır. Doğru bir korelasyon henüz
saptanamamıştır. Lezyonların ilerlemesi ve geri dönmesi hakkında bilgi mevcut değildir.
Karaciğer fonksiyonu azaldığında veya karaciğer hasarı mevcudiyetinde dikkatli olunmalıdır.
Serum albumin tayininin de dahil olduğu karaciğer fonksiyon testleri uygulamaya geçmeden önce
yapılmalıdır. Test sonuçları fibroz ve siroz vakalarında genellikle normaldir. Bu vakalar sadece
biyopsi ile teşhis edilebilir. Psoriazis ve romatoid artritte toplam 1.5g’lık kümülatif dozdan sonra
karaciğer biyopsisi yapılması tavsiye olunur. Fibroz ve siroz genellikle tedaviyi durdurma
nedenidir. Ufak değişiklikler metotreksat tedavisini durdurmayı gerektirmez ama tedbirle
uygulama yapılmalıdır.
İmmunoloji:
Aktif enfeksiyon halinde metotreksat son derece dikkatle uygulanmalıdır, immun yetmezlik
sendromu olan hastalarda kontrendikedir. Metotreksat tedavisi sırasında aşılama etkili olmayabilir.
Canlı aşı genellikle tavsiye edilmez. Metotreksatla tedavi edilen hastalarda su çiçeği aşısından
4
sonra dissemine
gözlenmiştir.
su
çiçeği
enfeksiyonları
bildirilmiştir.
Hipogamaglobulinemi
nadiren
Nörolojik:
Metotreksat uygulamasından sonra, baş ağrısı, uyku hali, görme bulanıklığı, afazi, hemiparezi,
parezi ve konvülsiyonlar bildirilmiştir. Kraniyospinal radyasyon uygulanan hastalarda intravenöz
metotreksat uygulamasından sonra lökoansefalopati raporları bulunmaktadır. Kronik
lökoansefalopati, kraniyal radyasyon uygulanmamış, ancak kalsiyum folinat kurtarma tedavisi ile
birlikte yüksek doz metotreksat verilmiş osteosarkomlu hastalarda da görülmüştür. Tedaviyi
durdurmakla herzaman tam iyileşme görülmeyebilir.
Yüksek doz metotreksat tedavisi gören hastalarda geçici akut nörolojik sendrom bildirilmiştir.
Klinik belirtiler, anormal davranışlar, fokal duyumotor fenomeni ve anormal reflekslerdir. Nedeni
bilinmemektedir.
İntratekal uygulamadan sonra merkezi sinir sistemi üzerinde görülen muhtemel toksik yan etkileri
aşağıda verilmiştir:
- Baş ağrısı, sırt ağrısı, boyunda sertlik ve ateş semptomları ile görülen kimyasal araknoidit
belirtiler,
- Parezi genellikle geçicidir, bir veya birkaç omurilik sinir kökünde parapleji görülür.
- Konfüzyon, ajitasyon, somnolans, ataksi, demans ve bazen ciddi konvülsiyonlarla birlikte
lökoansefalopati.
Pulmoner:
İnterstisyel pnömoniye bağlı ölüm bildirilmiştir, bazen kronik interstisyel obstrüktif akciğer
hastalığı görülmüştür. Metotreksat tedavisi sırasında pulmoner semptomlar (bilhassa kuru ve
verimsiz öksürük) veya spesifik olmayan pnömoni potansiyel bir lezyona işarettir ve metotreksat
tedavisinin durdurulmasını gerektirir, hasta iyice muayene edilmelidir. Semptomlar değişmekle
beraber metotreksatın başlattığı akciğer hastalığı olanlarda ateş, öksürük, dispne, hipoksemi ve
akciğer radyografisinde infiltrasyon tipik belirtilerdir. Enfeksiyon ihtimali elimine edilmelidir. Bu
durumla her doz düzeyinde karşılaşılabilir. Metotreksata bağlı akciğer patolojisi intratekal
uygulamadan sonra çok nadir bildirilmiştir. Metotreksata bağlı akciğer hastalığının başlangıcında
tekrar metotreksat uygulamak kontrendikedir.
Ürogenital:
Ciddi nefropati ve yetersizlik, azotemi, sistit, hematüri, defektif oogenez veya spermatojenez,
geçici oligospermi, menstrüel disfonksiyon ve vajinal salgı, infertilite, düşük, fetus sapmaları,
spermatojenezin bastırılması, libido kaybı, impotans olabilir.
Yüksek doz metotreksat akut böbrek yetersizlikle birlikte böbrek toksisitesine neden olabilir.
Nefrotoksisite nedeni genellikle metotreksatın ve 7-hidroksimetotreksatın böbrek tübülüsünde
birikmesi sonucu ortaya çıkar.
Deri:
Eritem, pruritus, ürtiker, ışığa duyarlık, depigmentasyon, alopesi, ekimoz, talenjiyektazi, akne,
füronküloz görülebilir. Psoriatrik lezyonlar UV ışığına maruz kalındığında fenalaşabilir.
Radyasyon dermatiti ve güneş yanığı metotreksatla alevlenebilir. Diğer ender görülen yan etkiler,
artralji/miyalji, diabet, osteoporoz, lenfoma, çıkarcı enfeksiyonlar, vaskülit ve ani ölümdür.
Anaflaktik reaksiyonlar da çok ender bildirilmiştir. Ayrıca pansitopeni ve romatoid nodüllerde ani
artış romatoid artritli hastalarda bildirilmiştir. Az sayıda toksik epidermal nekroliz ve StevenJohnson sendromu vakaları rapor edilmiştir.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
5
İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER
Yüksek doz metotreksat tedavisi (>10mg metotreksat/hafta) sırasında veya öncesinde non-steroid
antienflamatuar ilaçlar kullanılmamalıdır. Bu ilaçlarla birlikte yüksek doz metotreksat
kullanıldığında, metotreksat serum düzeylerinin yükseldiği ve ölümle sonuçlanabilen ciddi
hematolojik ve gastrointestinal toksisite bildirilmiştir.
NSAİ ilaçlar, salisilatlar, probenesid gibi zayıf asitler metotreksatın tübüler atılımını düşürebilir ve
toksisite artışı görülebilir. Metotreksat bu ilaçlarla birlikte sıkı denetim altında kullandırılmalıdır.
NSAİ ilaçlar ve metotreksata bir de diüretik eklenirse toksisite daha da artacaktır. Romatolojide
düşük doz metotreksat ve NSAİ kombinasyon tedavisi genellikle kullanılır.
Serum proteinleine bağlanan metotreksat, salisilatlar, sülfanomidler, fenitoin, tetrasiklin,
kloramfenikol, p-amino benzoik asit, sülfizoksazol, doksorubisin, bleomisin, siklofosfamid, NSAİ
ilaçlar, aminoglikozidler, allopurinol, vinkristin, hidrokortizon, prednizon, asparaginaz ve sitosin
arabinosid ile yer değiştirebilir, dolayısıyla plazmada serbest metotreksat düzeyi artar.
Yüksek doz metotreksatı nefrotoksik ilaçlarla (sisplatin) birlikte kullanmamaya özen
gösterilmelidir.
Oral antibiyotikler (bilhassa tetrasiklinler, kloramfenikol ve emilmeyen geniş spektrumlu
antibiyotikler) barsak florasını etkileyebilir ve metotreksatın geri emilimini inhibe edebilir.
Radyoterapi ile etkileşim olabilir (bakınız bölüm 4.4, ‘Özel uyarılar ve özel kullanım tedbirleri’ ve
bölüm 4.8, ‘İstenmeyen etkiler’). Diğer sitostatik ilaçlarla farmakodinamik etkileşim olabilir.
Sonuçta terapötik aktivite ve toksisite artabilir.
Metotreksat alan hastalara canlı virüs aşısı yapılmamalıdır. Kısmi veya tam bir korunma inaktif
aşılar ile sağlanabilir.
Folik asit veya folik asit türevlerini içeren vitaminler, sistemik olarak uygulanan metotreksatın
etkisini azaltabilir. İlk yapılan insan ve hayvan çalışmaları ile kalsiyum folinatın intravenöz
uygulandıktan sonra az bir miktarının 5-metiltetrahidrofolat halinde serebrospinal sıvıya geçtiği
gösterilmiştir.Bu miktar, intratekal uygulanan normal metotreksat yoğunluğundan 1–3 kat daha
azdır. Yüksek doz kalsiyum folinat intratekal uygulanan metotreksatın etkinliğini azaltabilir.
Folat eksiklikleri metotreksat toksisitesini arttırabilir. Metotreksat ile trimetoprim/sülfametoksazol
birlikte kullanıldığında bazı vakalarda kemik iliği supresyonunun harekete geçtiği bildirilmiştir.
Burada muhtemel ek bir folik asit antagonizması olmaktadır. Dolayısıyla metotreksat ile
sülfanomidlerin birlikte kullanılmaması kuvvetle tavsiye olunur.
GEÇİMSİZLİK
Metotreksat, infüzyon şişesi içinde diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
Mycosis fungoides:
Metotreksat tedavisi vakaların yarısında klinik iyileşme sağlar. Doz, haftalar ve aylarca, günde
2.5-10mg’dır. Hastanın durumuna ve kan tablosuna göre dozun miktarının azaltılması ve tedavinin
kesilmesi kararlaştırılır. Ayrıca intramüsküler yoldan 50mg veya daha fazla metotreksat dozu
haftada bir veya haftada iki defa 25mg dozda uygulanır.
Psoriazis:
Kadınlarda, psoriazis tedavisine menstrüel kanamanın hemen sonrasında başlanmalıdır.
Metotreksat tedavisine başlanmadan 1 hafta öncesinde parenteral olarak 5-10mg test dozu verilip
idiyosinkratik reaksiyona bakılır. Erişkinlerde haftada bir 10-25mg, oral, intramüsküler ve
intravenöz yollardan uygulanabilir. Çoğu hastada iyileşme 4 haftada görülür, en iyi sonuca 2-3
ayda ulaşılır. Metotreksat tedavisinin durdurulmasıyla 2 haftayla 6 ay arasında nüks belirtileri
6
görülür. Optimum klinik sonuç elde edildikten sonra mümkün olan en uzun zaman süresi içinde
doz en düşük düzeye indirilmelidir. En kısa zamanda klasik topikal tedavi başlatılmalıdır.
Romatoid artrit:
Romatoid artritte, erişkinlerde metotreksat intravenöz veya intramüsküler yoldan haftada bir 10mg
şeklinde uygulanır. Gerekirse dozu 2.5mg’lık artışlarla haftada bir defa olmak üzere en çok
25mg’a çıkarmak mümkündür. Her doz artışından önce yaklaşık 6 hafta geçmelidir. Hastanın
idiyosinkratik reaksiyonlarını tespit etmek için tedaviye başlamadan 1 hafta önce parenteral olarak
5-10mg’lık test dozu uygulanmalıdır. Çoğu hastada klinik düzelme 4-6 hafta sonra görülür.
Yaklaşık 6 ay sonra alınan cevap plato yapar. Bundan sonra bu optimum klinik cevabı devam
ettirmek için dozun değiştirilmesi gerekebilir. Tedavinin kesilmesinden sonra romatoid artritte
alevlenme olabilir.
Yüksek doz metotreksat:
Metotreksat infüzyonundan en az 24 saat önce oral yoldan sodyum bikarbonat verilmelidir: Her 46 saatte 1 gram. Son folinik asit dozundan sonra 24 saat daha bu uygulamaya devam edilir.
Metotreksat uygulamasından önce idrarın pH’sı 7.5’dan yüksek, kreatinin klirensi 60ml/dakikadan
fazla, serum kreatinin ise 120µmol/l’den az olmalıdır. İdrar miktarı, 24 saatte 2000ml/m2 ‘den
fazla olmalıdır.
Metotreksat dozu 200mg/m2-12g/m2 arasında değişir, intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.
Serum fizyolojik içerisinde sırasıyla 30 dakikada 100ml ve 6 saatte 1L içinde 2.5mg/ml–25mg/ml
yoğunluklarında verilir. Metotreksat infüzyonundan sonra 24 saat içinde folinik asit kurtarma
tedavisi, normal hücreleri toksisiteden korumak için başlatılmalıdır.
Verilecek folinik asit dozu verilen metotreksat dozuna bağlıdır. Standart kurtarma tedavisi, ilk 24
saatte, her 3 saatte bir 15mg folinik asittir. İntravenöz yoldan uygulanır. Daha sonra, ikinci 24 saat
içinde, her 6 saatte bir oral yoldan 15mg folinik asit verilir. Metotreksat plazma yoğunluğu 107mol/L’nin altına düştüğünde kurtarma tedavisine son verilir. Yüksek serum kreatinin ve düşük
kreatinin klirensi halinde folinik asit dozu artırılmalıdır. Folinik asit uygulamasını içeren alternatif
kurtarma doz şeması ise, metotreksat infüzyonunun başlamasından 24 saat sonra verilen total
metotreksat dozunun %5’ine eşit dozda (maksimum 500mg folinik asit), folinik asit 200ml serum
fizyolojik içerisinde 2 saatte verilir. Daha sonra 3 gün süreyle her 6 saatte bir 15mg folinik asit
oral yoldan verilir. Yüksek doz metotreksatla beraber folinik asit kurtarma tedavisi onkolojide
tecrübeli hekimlerce uygulanmalıdır.
Doz düzenlemeleri
Lökosit sayımı veya trombosit sayımı, tedavinin ilk günü azalırsa metotreksat dozu (40mg/m2
standart doz) aşağıdaki şemaya göre ayarlanır:
Normal dozun yüzdesi
100
50
0
Lökosit miktarı/mm3
> 3500
2500-3500
< 2500
Trombosit miktarı/mm3
> 125000
75000-125000
<75000
Eğer lökosit sayısı 2500–3500/mm3 ve/veya trombosit sayısı 75000–125000/mm3 ise, 1 hafta için
tedavinin kesilmesi gerekir. Eğer kan sayımı düzelirse tedaviye devam edilebilir. Düzelmezse doz
azaltılabilir.
Kreatinin klirensi 60ml/dak.’dan az olan hastalara Metotreksat verilmemelidir. Karaciğer
toksisitesi halinde yüksek doz metotreksat tedavisi ertelenmelidir.
7
DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ
Doz aşımı belirtileri bir veya birkaç yan etkinin ciddi biçimde ortaya çıkması şeklindedir. Uzun
süreli tedavi ile toksik etkiler daha çok görülebilir. Doz aşımı durumunda folinik asit en kısa
sürede uygulanmalıdır: İntravenöz yoldan her 3 saatte bir en az 15mg folinik asit. Doz miktarı ve
sıklığı verilen metotreksat dozuna ve metotreksat plazma yoğunluğuna göre düzenlenir (Yüksek
doz metotreksat bölümüne bakınız).
İntratekal doz aşımında hemen lumbar punktür yapılabilir. Daha sonra ventrikülolumbar
perfüzyon ve sistemik folinik asit tedavisi uygulanabilir. Gerekiyorsa genel destekleyici önlemler
alınmalı ve kan transfüzyonları yapılmalıdır.
SAKLAMA KOŞULLARI
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korunarak saklanmalıdır.
Çocukların erişemeyeceği yerde ve ambalajında saklayınız.
Doktorunuza danışmadan kullanmayınız.
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI
Emthexate – S, 2.5mg/ml, 2ml’lik flakonlarda ambalajlanmıştır.
PİYASADA MEVCUT DİĞER DOZAJ ŞEKİLLERİ
Emthexate 2.5 mg tablet
Emthexate – S 25 mg/ml Enjektabl solüsyon, 2ml
Emthexate – S 25 mg/ml Enjektabl solüsyon, 20ml
RUHSAT SAHİBİ:
MED-İLAÇ San. ve Tic. A.Ş
Bankalar Cad. Bozkurt Han No:19/4 34420
Karaköy/ İstanbul
TEL: 0212-3931400
FAX: 0212-2496168
RUHSAT TARİH VE NO:
04.07.2005 – 118/9
ÜRETİM YERİ:
PHARMACHEMIE B.V.
Haarlem - Hollanda
Reçete ile satılır.
14.09.2007
8