afilta-10-mg-film-tablet
advertisement
KISA ÜRÜN BtLGtSÎ l. BEŞERÎ TIBBI ÜRÜNÜN ADI AFILTA 10 mg fiha tablet 2. KALITATtF VE KANTITATtF BİLEŞİM Etkin madde: Her bir film tablet 10 mg tadalafil içerir. Yardımcı maddeler: 106,40 mg laktoz hidros, 17,50 mg laktoz fast flow, 10,5 mg sodyum kroskarmeloz, 0,49 mg sodyum lauril sülfat Yardımcı maddeler için 6. l 'e bakımz. 3. FARMASÖTlKFORM Fikn tablet San renkli, badem şeklinde, fihn kaplı tablet. 4. KLBNÜC ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar Erektü disfonksiyonun tedavisinde endikedir. AFILTA'mn etkili olabilmesi için cinsel uyarmm olmasi gereklidir. AFILTA kadmlarda kullamm için endike değildir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekil Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi: Yetişkin erkeklerde kullanımı Genel olarak önerilen günlük doz cinsel aktiviteden en az 30 dakika önce aç veya tok kamına alman 20 mg tablettir. Maksimum doz sıklığı günde 2 tablettir. Genellikle AFILTA'nm cinsel aktivite öncesi, 10 mg'lık doz halinde alinmasi tavsiye edilir. Eğer hastada 10 mg'lık doz etkili olmazsa, 20 mg AFILTA alınabilir. 20 mg ilk tadalafil tableder beklenen cinsel aktivite öncesinde kullamm içindir ve sürekli olarak günlük kullammı önerilmez. Uygulama şekli: Tablefler ağız yoluyla almır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Hafif ile orta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapilmasina 1/13 gerek yoktur. ŞiddeÜi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tadalafil kullanilmasi önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). ŞiddeÜi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sımf C), AFILTA'nm güvenliliği ile ilgili suurlı klinik veri bulunmaktadır. Eğer bu hastalara AFILTA reçete edilirse hastaya, ilacı reçete eden hekim tarafindan detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Diyabetli erkek hastalar: Diyabetli hastalarda doz ayarlaması yapilmasina gerek yoktur. Pediyatrik popülasyon: AFILTA 18 yaşm altindaki kişilerde kullamlmamahdır. Geriyatrik popülasyon: Yaşlı erkeklerde doz ayarlaması yapilmasina gerek yoktur. 4.3. Kontrendikasyonlar Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşm duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Klinik çalışmalarda tadalafilin, nitraüann hipotansif efkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu durumun nitratiann ve tadalafilin nitrik oksit/cGMP yolu üzerindeki kombine etkilerinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalarda AFILTA kullamhnası kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5). AFILTA'nm da dahil olduğu erektü disfonksiyon tedavisi için kullamlmakta olan bileşikler, cinsel akdvitenin önerilmedigi kalp hastalığı olan erkeklerde kullamlmamalıdır. Hekimler, daha önceden kardiyovasküler hastalığı olan kişüerde, cinsel aktivitenin oluştaırduğu potansiyel kardiyak riskleri göz önünde bulundurmalıdır. Aşağıda belirtilen kardiyovasküler hastalığı olan hasta gmplan klinik çalışmalara dahil edihnemislerdir ve bu nedenle bu hastalarda tadalafil kullanımı kontrendikedir: . Son 90 gün içinde miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalar, . Stabil olmayan angina ya da cinsel birleşme sırasmda angina ortaya çıkan hastalar, . Son 6 ayda New York Hean Association sımflandmnasma göre "Suuf2" ya da daha ağır kalp yetmezliği olan hastalar, . Kontrol edilemeyen aritmileri, hipotansiyonu (< 90/50 mm Hg), ya da kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar, . Son 6 ay içinde inme geçirmiş olan hastalar, Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözünde görme kaybı olan hastalarda, bu epizodun daha önce PDE5 mhibitörü maruziyeti ile üişkili olsun ya da olmasm, AFILTA kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4). Tadalafil de dahil olmak üzere PDE5 iııhibitörlermin, riociguat gibi guanilat siklaz uyancılanyla birlikte uygulanmasi potansiyel semptomatik hipotansiyona yol açüğmdan kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5). 2/13 4.4. Özel kullaum uyanları ve önlemleri AFILTA ile tedavi öncesi Erektil disfonksiyonu teşhis etmek ve altmda yatan potansiyel sebepten tespit etmek içm, farmakolojik tedavi düşünülmeden önce, hastanm medikal geçmişi incelenmeli ve fiziki muayene yapıünalıdır. Cinsel aktivite ile bağlantılı olarak belirli bir kardiyak risk söz konuşu olduğundan, erektil disfonksiyona yöneUk herhangi bir tedavi başlabhnadan önce hekimler, hastalarmm kardiyovasküler durumlarmı göz önünde bulundurmalıdırlar. Tadalafil, kan basmcmda hafif ve geçici düşüşlere sebep olabilen vazodilatör özelliklere sahip olup (Bkz. Bölüm 5.1), nitraüann hipotansif etkisin; artırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.3). Erekül disfonksiyon degerlendirmesi altta yatan potansiyel nedenlerin tespitim ve uygun tıbbi değerlendirme sonrasi uygun tedavinin belirlenmesini kapsamalıdır. Pelvik cerrahi veya sinir koruyucu olmayan radikal prostatektomi geçiren hastalarda AFÎLTA'mn etkili olup olmadığı bilinmemektedir. Kardivovasküler Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, stabil oknayan angina pektoris, ventriküler aritmi, inme, geçici iskemik ataklar, göğüs agnsı, palpitasyonlar ve taşikardi gibi ciddi kardiyovasküler olaylar, pazarlama sonrasi ve klinik çalışmalar sırasmda rapor edilmiştir. Bu olaylann rapor edildiği hastalann çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir. Ancak, bu olaylann doğrudan bu risk faktörlerine, AFILTA'ya, cinsel aktiviteye veya bunlarm ya da diğer faktörlerin kombinasyonuna bağlı olup olmadığım kesin olarak tespit etmek mümkün değildir. Alfaı blokörleri alan hastalara eş zamanlı olarak AFILTA veriünesi bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona neden olabihnektedir (Bkz. Bölüm 4.5). Tadalafil ve doksazosin kombinasyonu önerihnemektedir. Görsel AFÎLTA ve diğer PDE5 inhibitörlerimn kullammı ile ilişkili olarak görsel kusurlar ve NAION vakaları bildirihniştir. Hastalara, ani görme bozukluğu durumunda AFILTA kullanmayı bırakmalan ve derhal bir hekime damşmalan tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3). Karaciğer fonksiyon bozukluen Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Suuf C), AFILTA'nm tek doz uygulanmasmm güvenliliği ile ilgili smırlı klinik veri mevcuttur. Eğer bu hastalara AFILTA reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafindan detaylı bir bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapıhnalıdır. Priaoizm ve penisin anatomik deformasvonu 4 saat ya da daha fazla süren ereksiyon yaşayan hastalar derhal tıbbi yardım ahnahdırlar. Eğer priapizm derhal tedavi edilmezse, penil dokuda hasar meydana gelebilir ve kalıcı ikddarsızlık ile sonuçlanabilir. Penisinde anatomik defonnasyon bulunan (angülasyon, kavemozal fibroz ya da Peyronie hastalığı gibi) ya da priapizme neden olabilecek koşullara sahip olan (orak hücre anemisi, multipl miyelom ya da lösemi gibi) hastalarda, AFÎLTA'mn da dahil olduğu, erektil disfonksiyon tedavisine yönelik bileşikler dikkaüe kullanıhnalıdır. 3/13 CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı Patent CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, iü-akonazol ve eritromisin) kullanan hastalarda, ilaçlar birlikte kullamldığmda tadalafil maruziyetinde artış (EAA) gözlendiğinden, AFILTA reçetelendirilirken dikkaüi olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). AFD^TA ve erektil disfonksivonda kullamlan dieer tedaviler AFtLTA ve diğer PDE5 inhibitörleri ya da diğer erektil disfonksiyon tedavilerimn birlikte kullanummn güvenliliği ve etkilüiği çalışılmanuştır. Hastalar AFILTA'yı bu tür kombinasyonlarla ahnamalan için bilgilendirihnelidir. Laktoz AFÎLTA laktoz içermektedir. Nadir kalıümsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalarm bu ilacı kullanmamalan gerekir. Bu tıbbi ürün her dozunda l mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani bu değer kontrollü sodyum diyetinde olanlar için bile ihmal edilebilir bir değerdir. Pazarlama sonrasi deneyimde, retinal ven oklüzyonu çok seyrek olarak bildirilmiştir. 'l'adalafil ve retinal ven oklüzyonu arasmdaki nedensellik üişkisi araştmlmamıştır. Doktorlarm, özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu rislcmin daha yüksek olduğuna dikkat etmeleri gerekir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler Ue etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Aşağıda belirtildiği üzere tadalafil ile etkileşim çalışmalan yürütülmüştür. Diğer maddelerin todalafil üzerindeki etkileri Sitokrom P450 inhibitörleri Tadalafil temel olarak CYP3A4 tarafindan metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 400 mg), tek basma tadalatil ıle elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla, tadalafil (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve Cmato'ı %22 oraninda artmmştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörü ritonavir (günde iki kez 200 mg), Cmaks değerinde bir değişim ohnaksızın, tadalafil (20 mg) maruziyetüu (EAA) iki kat arttmmştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da, sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörieri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol ve greyfurt suyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörieri birlikte uygulanırken, bunlarm tadalafilin plazma konsantrasyonunu arttınnası beklendiginden dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Sonuç olarak. Bölüm 4.8'de listelenen advere reaksiyonlarm insidansı artabilmektedir. Taşıyıcılar Tadalafilin dispozisyonunda, taşıyıcılann (örneğin, p-glikoprotein) rollerinüı ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcılann inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimlerinin görülme olasılığı vardır. Sitokrom P450 indüklevicileri CYP3A4 indukleyicisi olan rifampisin, tek basma tadalafille (10 mg) elde edilen EAA değerierine kıyasla, tadalafil EAA'nı %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafilin etkililigini azalttığı tahmin edilebilü-, ancak azalan etkililigin dereeesi bilüunemektedir. Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyicüer tadalafilin plazma konsantrasyonlannı düşürebihnektedir. 4/13 Tadalafilin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri NitraÜar Klinik çalışmalarda, tadalafilin, nitraüarm hipotansif efkilerini artırdığı gösteriüniştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara AFILTA uygulanmasi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafil ve değişik zamanlarda 0,4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir Minik çalışmamn sonuçlanna göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlammş ve son tadalafil dozundan 48 saat sonra artik tespit edilemez bir düzeye gehniştir. Bu nedenle herhangi bir AFILTA dozu reçete edilmiş ve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygulanmasuun tıbbi olarak gerekli görüldüğü bir hastada, nitrat uygulamasi yapılmadan önce en son AFÎLTA dozundan sonra en az 48 saat geçmiş olmasi gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, niü-aüar sadece yakın medikal gözetim altinda ve uygun hemodmamik izleme ile uygulanmalıdır. Antihinertansifler fkalsivum kanal blokörleri dahili Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafilin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zaınanlı uygulamasi bu alfa-blokörim kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, en az 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerihnemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Kısıth sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etküeşim çalışmalarmda, bu etkiler alfüzosin ve tamsulosin ile büdirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörleri ile tedavi edilen hastalarda ve özellikle yaşlılarda tadalafil kullamlırken dikkadi olumnalıdu-. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalı ve kademeli olarak ayarlanmahdır. Klinik farmakoloji çalışmalarmda, tadalafilin, antihipertansif tıbbi ürünlerin hipotansif efkilerini artırma potansiyeli araştmkmştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörieri (amlodipin), anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) irihibitörleri (enalapril), beta-adrenerjik reseptör blokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiyotensin II reseptör blokörler (değişik tip ve dozlarda, tek basma veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörler ve/veya alfablokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif bileşikler üzerinde çahşıhnıştır. Tadalafilin (20 mg dozun uygulandığı anjiyotensin II blokörler ve amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde 10 mg) yakanda belirtilen kategorilerle klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasmda tadalafil (20 mg), 4 farklı smıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışıhmştir. Birden fazla antihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basmcı değişünlerinin, kan basmcı kontrolü ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basmçlan iyi kontrol edilmiş olan hastalarda, azahna en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülenle baızer seviyede olmuştur. Kan basmçlan kontrol ediknemiş olan gönüllülerde, her ne kadar düşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da daha fazla ohnuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif tıbbi ürünleri almakta olan hastalarda tadalafil 20 mg, kan basmcmda bir düşüşü indükleyebihnektedir ki (alfa-blokörler haricinde-yukan bölüme bakımz), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klimk olarak önemsizdir. Faz 3 klinik çahşma verilerinm analizi, tadalafili antihipertansif tıbbi ürünler ile ya da tek basma alan hastalardald advers etkiler arasmda hiçbir fark ohnadlğım göstermiştir. Ancak hastalara, antihipertansif tıbbi ürünleri ile birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncmda olası bir düşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir. Riocieuat Preklinik çalışmalarda PDE5 inhibitörleri riociguat ile birlikte kııllamldığmda, aditifsistemik kan basıncmı azaltıcı bir etki göstermiştir. Klinik çalışmalarda riociguatm PDE5 inhibitörlerinm 5/13 hipotansif etkilerim arttırdığı gösterilmiştir. Çalışılan popülasyonda kombinasyonun olıunlu klinik etkisine dair herhangi bir bulgu yoktur. Tadalafil de dahil ohnak üzere riociguaün PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullammı kontrendikedir. 5-alfa redüktaz inhibitörleri CARI) BPH semptomlannm giderilmesi için 5 mg tadalafille birlikte kullanılan 5 mg finasteridin, plasebo artı 5 mg finasteridle karşılaştmldığı bir klinik çalışmada yeni hiçbir advers reaksiyon tanımlanmamışbr. Ancak, tadalafilin ve 5 alfa redüktaz inhibitörlerinin (5-AM'ler) efkilerini değerlendiren kurallara uygun bir ilaç-ilaç efkileşme çalışması gerçekleştirilmemiştir. 5-alfa redüktazlarla birlikte tadalafilin kullanımmda dikkatli olunmalıdır. CYP1A2 substratlan (om. teofilin) Bir klinik farmakoloji çalışmasmda, 10 mg tadalafıl, seçici ohnayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofilin ile uygulandığuda hiçbir farmakoldnetik efküeşün ohnamışür. Görülen tek fannakodinamik etki, kalp atımmdaki küçük bir artıştır (3,5 vuru/daldka). Her ne kadar bu etki küçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı ohnasa da, bu tıbbi ürünler birlikte kullamlu-ken bu durumun dikkate almması gerekir. Etimlestradiol ve terbutalin Tadalafilin, etinilestradiolün oral biyoyararlanunmda bir artışa sebep olduğu gösterihniştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışm, terbutalinm oral uygulamasıyla da görühnesi beklenebilir. Alkol Alkol konsantrasyonlan (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafil ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna üaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saat sonra tadalafil konsantrasyonlannda hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkol absorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verihniştir (gece alkol alunmdan 2 saat soıırasma kadar yemek yemeden). Tadalafil (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basmcmdaki düşüşü artırmamıştır (0,7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40'lık alkolden [votka] 180 mi), fakat bazı gönüllülerde, postürel baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafil daha düşük alkol dozlan (0,6 g/kg) ile uygulandığı zaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dömnesi, tek basma alkol alınundaki ile benzer sıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafil (10 mg) ile artmamıştır. Sitokrom P450 ile metabolize olan tıbbi ürünler Tadalafilin, CYP450 izoformlan tarafindan metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda üıhibe etmesi veya indüklemesi beklemnemektedir. Çalışmalar tadalafilin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzere CYP450 izofomılannı inhibe etmediğim ya da indüklemediğmi doğrulamıştır. CYP2C9 substraüan (om. R-varfarin) Tadalafil, S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maraziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafmdan indüklenen protrombm süresinde de bir değişime yol açmamıştır. Aspirin Tadalafil, asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanmdaki uzamaya etki etmemiştir. Antidivabetik tıbbi ürünler Antidiyabetik tıbbi ürünlerle spesifik etkileşim çalışmalan yürütühnemiştir. 6/13 Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: AFILTA pediyatrik hastalann hıllammı için endike değildir. 18 yaş altmdaki hastalarm güvenliliği ve etkililiğine dair veri oluşturulmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: B AFILTA kadınlann kullanımı için endike değüdir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontroIü/Kontrasepsiyon Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgüendirilmelidir. Gebelik dönemi Tadalafilin gebe kadmlar üzerinde kullammma ilişkin kısıüı veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrasi gelişim üzerindeki direkt veya endirekt zararlı etkileri göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Tedbir amaçlı olarak gebelik süresince AFILTA'mn kullanunmdan kaçmıhnası önerilir. Laktasyon dönemi AFÎLTA kadmlann kullanımı için endike değildir. Tadalafîlin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlara ilişkin mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler tadalafilin süte geçtiğim göstermektedir. Çocuğa anne sütüyle geçme riski önlenemez. Emzinne dönemi boyunca AFILTA kullamlmamahdır. Üreme yeteneği/FertiIite Köpeklerde üremede yetersizliği işaret edebilecek etkiler görüünüştür. Bazı erkeklerde sperm konsantrasyonunda düşüş olmasma karşm yapılan iki klinik çalışmada bu etkinin insanlarda görülmediği ileri sürülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzermdeki etküer Tadalafilin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri önemsiz derecededir. Her ne kadar klinik çalışmalarda plasebo ve tadalafil arasinda bas dönmesi vakalannm sıklığı benzer olsa da, hastalar, araç ya da makine kullanunmdan önce AFILTA'ya nasıl bir tepki verdiklerüün farkinda ohnalıdırlar. 4.8. istenmeyen etkiler Güvenlilik profili özeü Tadalafil kullanan hastalarda en yaygm bildirilen isteıuneyen etkiler baş agnsı, dispepsi, sırt ağnsı ve miyalji olup, tadalafil dozunun artmhnasıyla insidans artar. Bildirilen istenmeyen etkiler geçici ve genelde hafif ya da orta şiddetli olmuştur. Advers reakslyonlarm listelenmiş özeti Aşağldaki listede spontan raporlama ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (tadalafil ile toplam 7116 ve plasebo ile toplam 3718 hasta) erektil disfonksiyonun ilişki öncesi ve günde tek doz tedavisi ile benign prostat hiperplazisinin günde tek doz tedavisinde gözlenmiş yan etkiler verihnektedir. 7/13 Aşağıda lıstelenen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ suufina göre ve muüak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın (> 1/10); yaygm (> 1/100 ila < 1/10); yaygm olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden harekeüe tahmin edilemiyor). Bağışıkhk sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık reaksiyonlan Seyrek: Anjiyoödem Sinir sistemi hastaIıMarı Çok yaygın: Baş ağnsı ı: Baş dönmesi Seyrek: inme (hemorajik olaylan içeren), senkop, geçici iskemik ataklar , migren nöbefler, geçici amnezı Göz hastaüklan Yaygm ohnayan: Bulamk görme, gözde ağn hissi Seyrek: Görme alam bozukluğu, göz kapaklarmda şişme, konjuktival hiperemi, Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) 2, retmal vasküler oklü2yon Kulak ve iç kulak hastahklan Yaygm olmayan: Tumitus Seyrek: Ani işitme kaybı Kardiyak hastahMar Yaygın oknayan: Taşikardi, palpitasyonlar Seyrek: Miyokard enfarktüsü, stabil olmayan angina pektoris , ventriküler aritmi Vasküler hastalıklar Yaygın: Yüz kızanklığı Yaygm oünayan: Hipotansiyon , hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastahklar Yaygm: Nazal konjesyon Yaygm olmayan: Dispne, epistaksis Gastrointesünal hastahklar Yaygm: Dispepsi, gastro-özofagal reflü Yaygm ohnayan: Kann ağrısı Deri ve deri altı doku hastahklan Yaygın ohnayan: Döküntü,, hiperhidroz (terleme) Seyrek: Ürtiker, Stevens-Johnson sendromu , eksfolyatifdermatit^ Kas-iskelet bozukluklan ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygm: Sırt agnsı, miyalji, ekstremitelerde ağn Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın ohnayan: Hematüri 8/13 Üreme sistemi ve meme hastahklan Yaygm olmayan: Penil hemoraji, hematospermi Seyrek: Uzamış ereksiyonlar, priapizm Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastahMar Yaygm ohnayan: Göğüs agnsı Seyrek: Yüzde ödem , ani kardiyak ölüm ' l) Bu olaylann rapor edildiği hastalann çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (Bkz. Bölüm 4.4) 2) Pazarlama sonrasi gözlemde, plasebo-kontrollü çalışmalarda göriümeyaı bazı advers olaylar raporlammşto. 3) Antihipertansifübbi ürünleri kullanan hastalara tadalafil verildiğinde daha sık rapor edümiştir. Seçili advers reakslyonlarm açiklamasi Plasebo ile kıyaslandığmda, günde bir kez tadalafil ile tedavi edilen hastalarda EKG anormallikleri, öncelikle sinüs bradikardisi bildmhne sıklığı biraz daha yüksek olmuştur. Bu EKG anonnalliklerinin çoğunluğu istenmeyen etkiler ile üişkili değildir. Süüheli advers reaksivonlann raoorlanması RuhsaÜandmna sonrasi şüpheli ilaç advers reaksiyonlamun raporianması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapilmasi, ilacm yarar/risk dengesüun sürekli olarak izlemnesine olanak sağlar. Sağhk mesleği mensuplannm herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: O 312 218 35 99). 4.9. Doz aşımı ve tedavisi Sağlıklı gönüllülere 500 mg'a kadar tek doz ve hastalara 100 mg'a kadar çoklu günlük dozlar verilmiştir. Advers olaylar, düşük dozlarda görülenlerle benzerdir. Doz aşınunda, gerektiği şekilde standart destekleyici önlemler almmalıdır. Hemodiyalizin tadalafil elüninasyonuna katkisi ihmal edilebilir düzeydedir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER S.î. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik gmp: Ürolojikler. Erektil disfonksiyonda kullamlan ilaçlar. ATCKodu:G04BE08 Etki mekanizması Tadalafil, siklik guanozin monofosfat (cGMP)'a spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)'in seçici ve geri-dönüşumlü inhibitöriidür. Cinsel uyan, lokal nitrik oksit salunma sebep olduğunda, tadalafilin PDE5 üıhibisyonu, korpus kavemozumda cGMP seviyelerinde artışa neden olur. Bu, düz kaslann gevşemesi ve penil dokuya kan dolması, dolayısıyla da ereksiyon ile sonuçlanır. Cinsel uyan olmadığı zaman tadalafilin hiçbir etkisi yoktur. Farmakodüıamik etkiler in vitro çalışmalar, tadalafilin, PDE5'in seçici bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. PDE5, korpus kavemozum düz kasmda, damarlara ve iç orgmlara ait düz kaslarda, çizgili kaslarda, trombositlerde, böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadalafil, PDE5 üzerinde diğer fosfodiesterazlara göre daha etkilidir. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kalp, beyin, kan damarlan, karaciğer ve diğer organlarda bulunan PDE1, PDE2 ve PDE4 enzimlerme kıyasla 10,000 kattan daha fazladır. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kalp ve kan damarlarmda bulunan 9/13 bir enzim olan PDES'ten 10,000 kattan daha tazladır. VUlii'e kıyasla, PDE5'in seçiciliği önemlidir çünkü PDE3, kardiyak kontraktilite ile ilgili bir enzimdir. Buna ilave olarak tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, retinada bulunan ve fototransdüksiyondan sorumlu olan bir enzim olan PDE6'dan yaklaşık 700 kat daha fazladır. Tadalafil aynı zamanda, PDE5 üzerine PDE7'den PDElO'a kadar olan enzimlerden yaklaşık 10,000 kattan daha fazla etkilidir. Klinik etkililik ve güvenlilik 1054 hastayla yapılan ve ilişki öneesi kullanılan AFILTA'yayamt periyodunun araştmldığı üç klinik çalışmanm sonuçlarma göre; tadalafilin başanlı cinsel ilişki ve ereksiyon sağlayıcı etkisi, plaseboya göre anlamlı olarak, doz ahımndan sonra en erken 16 dakika içinde başlamış ve 36 saat boyunca devam etmiştir. Plasebo alan gönüllülerle kıyaslandığmda, tadalafil uygulanan sağlıklı gönüllülerin sırt üstü yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basmçlannda (ortalama maksimum azahna sırasıyla 1.6/0.8 mm Hg) ve ayakta ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlannda (ortalama maksimum azalma sırasıyla 0.2/4.6 mm Hg) belirgin bir fark ohnazken, nabızda da anlamlı değişim olmamıştır. Tadalafilin görme uzermdekı efkilerimn incelendiği bir çalışmada, Famsworih-Munsell 100-hue testi kullanılarak renk ayrımmda (mavi/yeşil) bir bozukluk olmadığı saptamnışür. Bu bulgu, tadalafilin PDE5'e kıyasla PDE6'ya afmitesinin düşük ohnası ile uyumludur. Tüm klinik çalışmalarda, renk görme değişiklikleri ile ilgili raporlar çok seyrektir (< %0,1). Günlük olarak uygulanan AFILTA10 mg (6 aylık bir çalışma) ve 20 mg'm (6 aylık ve 9 aylık ohnak üzere iki çalışma) spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla, erkekler üzerinde üç ayn çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmalann ikisinde, tadalafil tedavisi ile ilişkili olarak sperm sayisi ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı ohnayan düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler, modlite, morfoloji ve FSH gibi diğer parametrelerdeki değişimler ile ilişkili değildir. 2 ila 100 mg arahğmda dozlardaki tadalafıl, farklı yaşlardaki (yaş aralığı: 21-86) ve etnik kökenden gelen ve farklı ciddiyette (hafif, orta ve şiddetli) ve etiyolojide erektil disfoııksiyona sahip 3250 hastamn katıldığı 16 klinik çalışmada değerlendirihniştir. Hastalarm çoğunluğu, en az bir yıldır süren erektil disfonksiyon rapor etmişlerdir. Genel popülasyonda gerçekleştirilmiş olan prüner etkililik çalışmalarmda hastalann, plasebo ile %35'e kıyasla %81'i AFILTA'nm ereksiyonlannı iyüeştirdiğini bildirmişlerdir. Buna ilaveten, tüm ciddiyet kategorilermdeki erektil disfonksiyonlu hastalar, tadalafilin ereksiyonlarmı iyileştirdiğini bildirmişlerdir (hafif, orta ve şiddetli için sırasıyla plasebo ile %45, %42 ve %19'a kıyasla tadalafil ile %86, %83 ve %72). Primer etkililik çalışmalannda, cinsel birleşme girişimlerinin plasebo ile %32'ye kıyasla AFILTA ile tedavi edilen hastalarda %75'i başanlı olmuştur. Spinal kord hasarlı ve erektil disfonksiyonlu 186 hasta (142 tadalafil, 44 plasebo) ile yapılan 12 haftalık bir çalışmada, hasta basma başarılı cmsel birleşme girişimi ortalamasi plaseboda % 17 iken, tadalafil 10 mg veya 20 mg ile tedavi edilen hastalarda tadalafil erektil fonksiyonu %48 oramnda anlamlı derecede iyileştirmiştir (ilişki öncesi, esnek doz). 10/13 5.2. Fannakokinetik özellikler Genel özeIUMer Emilim: Tadalafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Oral ilaç alımı sonrasmda tadalafilin mutlak biyoyararlammı tespit edilmemiştir. Tadalafilin emilün hız ve miktarı, yiyeceklerden etkilenmez; dolayısıyla AFILTA aç ya da tok karmna alınabilir, ilaç alım zamammn (sabah ya da akşam) emilim hızı ya da llıiktan uzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Daeıhm: Ortalama dağılım hacmi tadalafilin dokulara dağıldığım gösterecek şekilde yaklaşık 63 litredir. Terapötik konsantrasyonlarda, plazmadaki tadalafilin %94'ü proteinlere bağlıdır. Protein bağlaması, böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerin semeninde uygulanan dozun % 0,0005'inden azı görünmüştür. Bivotransfonnasvon: Tadalafıl esas olarak, sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafindan metabolize edilir. Dolaşıma katılan en temel metaboliti medlkatekol glukronittir. Bu metabolit, PDE5 üzerinde tadalafilden en az 13,000 kat daha az etkilidir. Dolayısıyla, tespit edüen metabolit konsantrasyonlannda klinik olarak aktif ohnası beklenmez. Eliminasvon: Sağlıklı gönüllülerde tadalafil için ortalama oral klerens 2,5 L/sa ve ortalama yan ömür 17,5 saattir. Tadalafil esas olarak inaktifmetabolitler halinde, büyük ölçüde feçesle (dozun yaklaşık % 61 'i) ve daha az oranda idrarla (dozun yaklaşık % 36'sı) atılmaktadır. Doerusallık / Doerusal olmayan dunun: Sağlıklı gönüllülerde tadalafil farmakokinetiği, zaman ve doz yönünden lineerdir. 2,5 ila 20 mg doz aralığında maruziyet (EAA), doz ile orantısal olarak artmaktadır. Günde tek doz uygulamasi ile 5 gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonlarma ulaşılır. Erektil disfonksiyona sahip hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen famıakokinetik, erekdl disfonksiyona sahip ohnayan gönüllülerdeki farmakokinetik ile benzerdir. Hastalardaki karakteristik özellikler Yaslılar: Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) tadalafilin oral klerensi, 19-45 yaş arasmdaki sağlıklı gönüllülere göre daha düşük ohnuş ve bu, tadalafilin maruziyetinde (EAA) %25'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Yasa bağlı olarak ortaya çıkan bu etki, klinik olarak anlamlı değildir ve herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir. Böbrek vetmezliei: Tek doz tadalafil (5-20 mg) kullamlarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çahşmalannda, hafif (kreatinin klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50 mVdak) böbrek bozukluğu bulunan gönüllülerde ve son aşama böbrek hastalığı olan diyalize giren gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki kafana çıkmışür. Hemodiyaliz hastalannda Cmaks değerleri, sağlıklı gönüllülerinkinden %41 daha fazla ohnuştur. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkisi üunal edilebilir düzeydedir. 11/13 Karaciaer yetmezliği: Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (ChildPugh Sınıt A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mg'lık doz uygulandığmdaki ile benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (ChildPugh Sımf C), AFÎLTA'mn güvenliliği ile ilgili kısıdı klinik veri mevcuttur. Eğer AFÎLTA reçete edihnişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafindan detaylı bir yarar/risk değerlendinnesi yapıhnahdır. DivabeÜi hastalar; DiyabeÜi hastalarda tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülerin EAA degerlerinden yaklaşık % 19 daha düşüktür. Bu fark, doz ayarlaması yapıhnasuu gerektirmemektedir. 5.3. Klinik öncesi güvenlillk verileri Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalanna dayalı olarak insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Günde 1000 mg/kg'a kadar olan tadalafil dozlannda üaç uygulanmış olan sıçan ya da farelerde, teratojenisite, embriyotoksisite veya fototoksisiteye dair hiçbir kamt bulumnamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapıhmş olan bir prenatal ve postnatal geliştirme çalışmasmda, hiçbir etkinin gözlenmediği doz günde 30 mg/kg ohnuştoır. Gebe sıçanda, bu dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlar için 20 mg dozunda görülen EAA'nın yaklaşık 18 katı kadardır. Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6-12 ay boyunca, günde 25 mg/kg (tek bir 20 mg'hk doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyefle [3,718,6 aralığı] sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılannda spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde regresyon meydana gehniştir (Bkz. Bölüm 5.1). 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin llstesl Laktoz (hidros) Laktoz (fast flow) Hidroksipropü selüloz Sodyum kroskarmeloz Sodyum lauril sülfat Hidroksipropil selüloz Mikrokristalize selüloz Magnezyum stearat Hidroksipropilmetilselüloz Titanyum dioksit (E171) MakrogoVPEG 4000 San demir oksit (El 72) 6.2. Geçimsizlikler Geçerli değil. 6.3. Raf ömrü 36 ay. 12/13 6.4. Saklamaya yöneUk özel tedbirler Nemden korumak için orijinal ambalajmda saklaıımahdır. 25°C'nin altındaki oda sıcaklığmda ve ambalajmda saklanmalıdır. 6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği AFÎLTA 10 mg Pikn Tablet; 2 ve 4 tablet, PVC/PE/PVDC - Al blisterlerde. Tüm paket büyüklükleri satılmayabilir. 6.6. Beşeri Tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıklarm Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAfflBt Zentiva Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş. Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394 Şişli-Istanbul Tel:(0212)33910 00 Faks: (0212) 339 10 89 8. RUHSAT NUMARASİ 29.12.2010-228/83 9. İLK RUHSAT TAMHl/RUHSAT YENİLEME TARİHÎ ilk ruhsat tarihi: 29.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARÎHt 13/13
