Leponex
advertisement
Prospektüs Leponex 25 mg Tablet Leponex® 25 mg Tablet FORMÜLÜ 1 tablet 25 mg klozapin içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri : Farmakolojik deneylerde katalepsiye neden olmadığı veya apomorfin ya da amfetaminden kaynaklanan stereotip davranışları önlemediği gösterilmiştir. Klozapin, D1, D2, D3 ve D5 reseptörleri üzerinde zayıf, D4 reseptörü üzerinde de kuvvetli dopamin reseptör bloke edici aktivite gösterirken, güçlü anti-α-adrenerjik, antikolinerjik, antihistaminik ve aktivasyon inhibe edici etkilere sahiptir. Ayrıca antiserotoninerjik etkisinin de bulunduğu gösterilmiştir. Farmakokinetik özellikleri : Oral yoldan verilen Leponex’in absorbsiyonu %90-%95’dir. Ne absorbsiyon hızı ne de süresinin gıdaların emilimi üzerine bir etkisi yoktur. Leponex’in aktif maddesi olan klozapin %50-%60 mutlak biyoyararlanım ile sonuçlanan orta derecede bir ilk-geçiş metabolizmasına sahiptir. Kararlı durumlarda günde 2 kez verildiğinde en yüksek kan seviyesine ortalama 2.1 saatte ulaşılır (sınırları 0.4-4.2 saat) ve dağılım hacmi 1.6 L/kg’dır. Klozapin %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Ortalama yarılanma ömrü 12 saat olup (sınırları 6-26 saat) eliminasyonu bifaziktir. 75 mg’lık tek dozdan sonra terminal dönemdeki yarılanma ömrü 7.9 saattir. En az 7 gün boyunca 75 mg/gün’lük dozların uygulanmasıyla kararlı duruma erişilir ve kararlı durumda yarılanma ömrü 14.2 saattir. Günde iki kez verilen 37.5-75 ve 150 mg’lık doz artırmalarının kararlı durumda plazma konsantrasyonu zaman eğrisinin altında kalan (EAA), doruk ve minimum plazma konsantrasyonlarında dozla orantılı olan artışlara neden olduğu gösterilmiştir. Klozapin atılımından önce hemen hemen tamamen metabolize olur. Ana metabolitlerinden sadece demetil metaboliti aktiftir. Bu metabolitin farmakolojik etkisi klozapine benzer, fakat daha zayıf ve kısa süreli etki gösterir. İdrar ve feçeste sadece eser miktarda değişmeyen madde bulunmuştur. Verilen dozun yaklaşık %50’si idrarla ve %30’u feçesle metabolize edilmiş halde atılır. ENDİKASYONLARI Leponex tedavisi, klasik nöroleptiklere intolerans gösteren ya da cevap vermeyen, tedaviye dirençli şizofrenik hastalarda endikedir. KONTRENDİKASYONLARI Klozapin’e veya formülasyondaki diğer maddelere karşı daha önceden mevcut olan aşırı duyarlılık, Leponex 25 mg tablet 1/11 Prospektüs Leponex 25 mg Tablet Geçmişinde ilaca bağlı toksik ya da idyosenkratik granülositopeni / agranülositoz (önceki bir kemoterapi ile oluşmuş granülositopeni /agranülositoz dışında). Bozulmuş kemik iliği fonksiyonu, Kontrol altına alınamayan epilepsi Alkolik ve diğer toksik psikozlar, ilaç intoksikasyonu, koma durumu, Dolaşım kollapsı ve/veya herhangi bir neden ile oluşmuş MSS depresyonu, Şiddetli, renal ve kardiyak yetmezlik durumlarında (örn. miyokardit), Mide bulantısı, anoreksi ve sarılık ile birlikte seyreden aktif karaciğer hastalığı, ilerleyen karaciğer hastalığı ve hepatik yetmezlik durumlarında kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER Özel ihtiyati ölçümler : Leponex’in agranülositozla olan ilişkisi nedeniyle aşağıdaki önlemlerin alınması gereklidir: Kemik iliği fonksiyonunda önemli ölçüde baskı yaptığı bilinen ilaçlar Leponex ile birlikte kullanılmamalıdır. Buna ilaveten, uzun etkili depo antipsikotiklerin Leponex’le birlikte kullanımı önlenmelidir. Çünkü kemik iliğini baskılayabilme olasılığı olan potansiyel miyelosupresif olabilecek bu ilaçların vücuttan hızla uzaklaştırılmaları mümkün olmamaktadır. Örn: Granülositopeni. Geçmişte primer kemik iliği problemi olmuş hastalarda Leponex tedavisi hastaya yararı muhtemel riskten daha fazla ise uygulanmalıdır. Leponex ile tedaviye başlanmadan önce hastalar bir hematolog tarafından dikkatle kontrol edilmelidir. İyi huylu etnik nötropeni nedeniyle düşük lökosit sayısı olan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve Leponex tedavisi ancak bir hematoloğun onayından sonra başlatılmalıdır. Lökosit sayımı ve mutlak nötrofil granülosit izlenmesi : Sadece normal lökosit sayımı ve normal mutlak nötrofil sayımı ( lökosit sayımı ≥ 3500/mm3 ve mutlak nötrofil sayımı ≥ 2000/mm3) olan hastaların tedaviye başlamalarını sağlamak amacıyla Leponex tedavisine başlamadan 10 gün önce hastalarda lökosit sayımı ve lökosit formülü yapılmalıdır. Leponex tedavisine başladıktan sonra 18 hafta boyunca her hafta lökosit ve mümkünse mutlak nötrofil sayımı yapılmalıdır. Daha sonraki tedavi süresince ve Leponex tedavisinin tümüyle kesilmesinden 1 ay sonrasına kadar da en azından ayda bir lökosit ve mutlak nötrofil sayımlarına devam edilmelidir. Her konsültasyonda hastaya, herhangi bir enfeksiyon, ateş, boğaz ağrısı ya da diğer soğuk algınlığı türü semptomlar başladığında derhal doktoruna başvurması hatırlatılmalıdır. Bir enfeksiyonun semptomu ya da belirtisi ortaya çıktığında hemen diferansiyel kan sayımı yapılmalıdır. Düşük lökosit ve mutlak nötrofil sayısı: Leponex ile tedavinin ilk 18 haftası süresince lökosit sayımı 3500/mm3 ve 3000/mm3 arasında bir değere ve /veya mutlak nötrofil sayısı 2000/mm3 ve 1500/mm3 arasında bir değere düşerse haftada en az 2 defa hematolojik değerlendirme yapılmalıdır. Leponex tedavisine 18 hafta devam edildikten sonra lökosit sayımı 3000/mm3 ve 2500/mm3 arasında bir değere ve /veya mutlak nötrofil sayısı 1500/mm3 ve 1000/mm3 arasında bir değere düşerse haftada en az 2 defa hematolojik değerlendirme yapılmalıdır Leponex 25 mg tablet 2/11 Prospektüs Leponex 25 mg Tablet Leponex tedavisi sırasında lökosit ölçümü ilk yapılan ölçüme göre belirgin bir düşme göstermiş ise, lökosit sayımı tekrarlanmalı ve lökosit formülü yapılmalıdır. Belirgin bir düşme lökosit sayısında bir defada 3000/mm3 veya daha fazla ya da tekrarlanan ölçümler sırasında 3 hafta içinde toplam 3000/mm3 veya daha fazla bir düşüş olarak tanımlanır. Leponex ile tedavinin ilk 18 haftası süresince lökosit sayımı 3000/mm3‘ün altına ve mutlak nötrofil sayısı 1500/mm3’ün altına düştüğünde ve Leponex ile tedavinin ilk 18 haftası sonrasında lökosit sayımı 2500/mm3’ün altına ve mutlak nötrofil sayısı 1000/mm3’ün altına düştüğünde Leponex tedavisinin derhal kesilmesi gereklidir. Hastalarda soğuk algınlığı benzeri semptomlar veya enfeksiyonu çağrıştıran diğer semptomların olduğu durumlarda, lökosit sayımı ve lökosit formülü günlük olarak yapılmalı ve hastalar yakından takip edilmelidir. Leponex tedavisi kesildikten sonra hematolojik iyileşme sağlanana kadar hematolojik izleme gereklidir. Eğer Leponex kullanımı bırakılmışsa ve lökosit sayımı 2000/mm3 ’ün altında ise ve/veya nötrofil granülosit 1000/mm3 altına düşmüşse tecrübeli bir hematolog öncülüğünde durum kontrol altına alınmalıdır. Eğer mümkünse hasta özel hematolojik birimlere götürülerek koruyucu izolasyon uygulanmalıdır. Hastaya GMCSF (granülosit-makrofaj koloni stimulan faktörü) veya G-CSF (granülosit koloni stimulan faktörü) uygulanması endike olabilir. Nötrofil sayısı 1000/mm3 üstüne çıktığında koloni stimülan faktörü tedavisinin kesilmesi önerilmektedir. Yukarıda belirtildiği gibi lökosit sayımı düşüklüğü nedeniyle Leponex tedavisine son verilen hastalarda yeniden Leponex uygulamasına geçilmemelidir. Hematolojik bulguların arka arkaya 2 gün uygulanan iki kan sayımı ile doğrulanması gereklidir. Ancak ilk kan sayımından sonra Leponex tedavisi kesilmelidir. Hematolojik olmayan nedenlerden dolayı tedaviye ara verilmesi durumunda: 18 haftadan daha uzun süreyle Leponex kullanan ve tedavileri 3 günden fazla ama 4 haftadan daha kısa süreyle kesilen hastalar haftalık lökosit sayımlarını ve mümkünse mutlak nötrofil sayımlarını 6 hafta daha sürdürmelidirler. Eğer hematolojik bir anormallik oluşmazsa, 4 haftayı geçmeyen aralarla izlemeye geçilebilir. Eğer Leponex tedavisi 4 hafta veya daha uzun bir süreyle kesintiye uğramışsa, yeniden başlayan tedavinin ilk 18 haftası boyunca haftalık lökosit kontrollerinin yapılması gerekmektedir. Diğer önlemler : Eozinofili durumunda (Bkz: Yan etkiler/Advers etkiler: Hematolojik bölümü) eozinofili sayımı 3000/mm3’ün üstüne çıkarsa Leponex’in kesilmesi ve ancak eozinofil sayımı 1000/mm3’ün altına inince tedaviye yeniden başlanması önerilir. Trombositopeni durumunda (Bkz:Yan etkiler/Advers etkiler: Hematolojik bölümü) trombosit sayısı 50000/mm3’ün altına düştüğünde Leponex tedavisinin kesilmesi önerilir. Leponex tedavisi sırasında senkop ile birlikte olan veya olmayan ortostatik hipotansiyon görülebilir. Seyrek olarak (Leponex ile tedavi edilen 3000 hastadan birinde) kollaps derinleşebilir ve kardiyak ve/veya respiratuvar arrest kollapsa eşlik edebilir. Böyle durumlar başlangıç titrasyon dönemi sırasında hızlı doz artışıyla beraber oluşur, çok ender durumlarda ilk dozdan sonra bile ortaya çıkar. Bu Leponex 25 mg tablet 3/11 Prospektüs Leponex 25 mg Tablet nedenlerle, Leponex alan hastaların tedaviye tıbbi denetim altında başlamaları gerekir. Tedavinin ilk ayında ender olarak görülebilen ve istirahat sırasında düzelmeyen; beraberinde aritmiler, nefes daralması veya kalp yetmezliğine ait belirti ve semptomlar bulunan taşikardiler, daha sonra çok ender olarak ortaya çıkar. Bu belirti ve semptomların görülmesi, özellikle titrasyon döneminde olmak üzere hastanın, miyokardit açısından acilen değerlendirilmesini gerektirir. Bu değerlendirmeler sonucunda miyokardit teşhisi kesinleşirse, Leponex tedavisi durdurulmalıdır. Geçmişinde epilepsi ya da kardiyovasküler veya renal (not: ciddi renal ya da kardiyovasküler bozukluklar kontrendikasyonlardır) bozuklukları olan hastalarda, başlangıç dozu tedavinin ilk günü günde bir kez 12.5 mg olmalı ve doz artımı yavaş ve düşük oranlarda gerçekleştirilmelidir. Daha önceden kalıcı karaciğer bozukluğu olan hastalar Leponex kullanabilirler ancak düzenli karaciğer fonksiyon testleri yapılması gereklidir. Leponex tedavisi sırasında bulantı, kusma ve/veya anoreksi gibi olası karaciğer disfonksiyon belirtileri gösteren hastalarda karaciğer fonksiyon testleri hemen yapılmalıdır. Eğer değerlerin yükselmesi klinik olarak anlamlıysa veya sarılık belirtileri varsa, Leponex tedavisi kesilmelidir. Tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri normale döndüğünde devam edilmelidir (Bkz: Kullanım şekli ve dozu: Tedaviye yeniden başlanması bölümü). Bu gibi durumlarda, ilaçla tedaviye yeniden başlandıktan sonra karaciğer fonksiyonu yakından takip edilmelidir. Leponex vücudun her yanında istenmeyen etkilere yol açabilen antikolinerjik aktiviteye sahiptir. Prostat hipertrofisi veya dar açılı glokom varlığında özellikle dikkatli olunması gerekmektedir. Olasılıkla antikolinerjik özellikleri nedeniyle Leponex tedavisine, barsaklardaki peristaltik hareketlerde kabızlıktan barsak tıkanmasına, paralitik ileus’a kadar değişebilen çeşitli şiddet derecelerinde bozukluklar eşlik edebilir (Bkz. Yan etkiler / Advers etkiler). Bunlar ender vakalarda ölümle sonuçlanmıştır. Leponex tedavisi sırasında hastalarda tedavinin ilk 3 haftası içinde vücut sıcaklığı geçici olarak 38°C’nin üzerine çıkabilir. Bu ateş genellikle selimdir. Bazen lökosit sayımlarının artış veya azalışı ile bağlantılı olabilir. Ateşli hastalar altta yatan bir enfeksiyon veya agranülositoz gelişmesi olasılığını ortadan kaldırmak açısından dikkatle takip edilmelidirler. Yüksek ateşin bulunduğu durumlarda, Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) olasılığı da düşünülmelidir. Hiç hiperglisemi anamnezi vermeyen hastalarda Leponex tedavisi sırasında ender olarak, bazen ketoasidoza yol açan şiddetli hiperglisemi bildirilmiştir. Leponex ile hiperglisemi arasında kesin bir sebep/sonuç ilişkisinin gösterilmemiş olmasına rağmen bu hastaların çoğundaki kan glikoz düzeyleri, Leponex tedavisi durdurulduktan sonra normale dönmüş ve az sayıda vakada da, Leponex tedavisine yeniden başlandığında tekrarlamıştır. Leponex'in diabetes mellitus hastalarının glikoz metabolizması üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Polidipsi, poliüri, polifaji veya dermansızlık gibi hiperglisemi semptomları gelişen hastalarda, glikoz toleransının bozulmuş olabileceği akla gelmelidir. Tedavi sırasında belirgin hiperglisemi gelişen hastalarda, Leponex tedavisinin durdurulması düşünülmelidir. Leponex 25 mg tablet 4/11 Prospektüs Leponex 25 mg Tablet Leponex sedasyon ve kilo artışına neden olabileceğinden tromboembolizm riski artabileceğinden, hastalar kımıldatılmamalıdır. ve böylece Çocuklarda kullanımı: Güvenlilik ve etkinliği saptanmamıştır. Yaşlılarda kullanımı : Klozapin kullanılarak yapılan klinik çalışmalara katılan 65 yaşındaki veya daha ileri yaştaki hasta sayısı, bu hastalardaki terapötik cevabın genç hastalara kıyasla farklı olup olmadığının anlaşılmasını sağlayacak kadar yeterli değildir. Leponex tedavisi sırasında ortostatik hipotansiyon gelişir ve süreklilik gösterebilen taşikardi bildiren, ender raporlar vardır. Özellikle kardiyovasküler sorunları olan yaşlı hastalar, bu etkilerin gelişmesine daha elverişli olabilir. Yaşlı hastalar ayrıca Leponex'in idrar retansiyonu ve kabızlık gibi antikolinerjik etkilerine de duyarlı olabilir. Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı: Hamile kadınlarda güvenle kullanıldığı bildirilmediği için muhtemel yararlanma beklentisi, muhtemel riskleri geçmediği sürece ilaç hamilelikte kullanılmamalıdır. Leponex alan anneler emzirmemelidirler. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri : Özellikle tedavinin ilk haftalarında Leponex’in sedasyona neden olması ve epilepsi eşiğini düşürmesi nedeniyle araç ya da makine kullanımından kaçınılmalıdır. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Hematolojik: Leponex tedavisinde granülositopeni ve agranülositoz bir risk faktörüdür. Her ne kadar ilacın kesilmesi ile genellikle geri dönüşümlü olsa da, agranülositoz sepsise yol açabilmekte ve öldürücü olabilmektedir. Olguların çoğunda (yaklaşık %85’i) tedavinin ilk 18 haftasında ortaya çıkar. Hayatı tehdit edici agranülositoz gelişimini önlemek için ilacı kesmek gerektiğinden lökosit ölçümlerinin (Bkz : Uyarılar/Önlemler) düzenli olarak yapılması zorunludur. Özellikle tedavinin ilk haftalarında nedeni bilinmeyen lökositoz ve/veya eozinofili oluşabilir. Leponex çok nadiren trombositopeniye neden olabilir. Leponex ile tedavi edilen hastalarda izole vakalarda çeşitli lösemi türleri bildirilmiştir. Ancak, ilaç ve görülen lösemi türü arasında nedensel bir ilişkiye ait bir bilgi bulunmamaktadır. Bildirilen lösemi görülme insidansı bu hastalıkların genel popülasyonda görülme insidansından daha fazla değildir. Merkezi sinir sistemi: Yorgunluk, sersemlik hali ve sedasyon en sık görülen yan etkiler arasındadır. Baş dönmesi ve baş ağrısı da oluşabilir. Leponex 25 mg tablet 5/11 Prospektüs Leponex 25 mg Tablet Leponex, diken ve dalga komplekslerinin oluşumunu da içeren EEG değişikliklerine neden olabilir. Doza bağımlı olarak epilepsi eşiğini düşürür ve miyoklonik kasılmalara ya da jeneralize konvülsiyonlara neden olabilir. Bu semptomlar daha çok hızlı doz artırımında ve daha önceden epilepsisi olan hastalarda görülür. Bu durumda doz düşürülmeli ve gerekirse antikonvülsan tedavi başlatılmalıdır. Kemik iliği fonksiyonunu deprese edici etkisi nedeniyle karbamazepin kullanılmamalı ve diğer antikonvülsif ilaçlar kullanıldığında farmakokinetik ilaç etkileşimleri göz önünde tutulmalıdır. Leponex nadiren konfüzyon, yerinde duramama, ajitasyon ve deliryuma neden olabilir. Leponex tedavisine bağlı olarak oluşan ekstrapiramidal semptomlar oluşabilir ancak, klasik nöroleptik tedavisinden daha az sıklıkta ve daha hafif olarak görülürler. Rijidite, tremor ve akatizi bildirilmiş ancak akut distoni Leponex tedavisinin yan tesiri olarak tanımlanmamıştır. Daha önceden diğer antipsikotiklerle tedavi görmüş olan ve halen Leponex tedavisi altındaki hastalarda çok nadiren tardif diskinezi vakaları bildirilmiş ancak nedensel bir ilişki kurulamamıştır. Lityum veya diğer MSS’ni aktive edici ajanlarla birlikte ya da tek başına Leponex alanlarda nöroleptik malign sendrom vakaları rapor edilmiştir. Otonom sinir sistemi: Ağız kuruluğu, görme bulanıklığı, terleme ve vücut ısısında düzensizlikler gözlenmiştir. Tükürük salgısında artış göreceli olarak sık rastlanan bir yan etkidir. Kardiyovasküler sistem: Özellikle tedavinin ilk haftalarında senkop ile beraber veya senkop olmadan taşikardi ve postural hipotansiyon görülebilir. Daha seyrek olmakla beraber hipertansiyon oluşabilir. Çok ender olarak dolaşım kollapsı bildirilmiştir (Bkz: Uyarılar/Önlemler ve İlaç etkileşmeleri ve diğer etkileşmeler). EKG değişiklikleri olabilir. İzole vakalarda bazen ölümcül de olabilen kardiyak aritmi, perikardit ve miyokardit (eozinofili ile birlikte olan ya da olmayan) bildirilmiştir. Bu nedenle, Leponex tedavisi sırasında istirahat halinde devam eden ve beraberinde aritmiler, nefes darlığı veya kalp yetmezliğine ait belirti ve semptomlar meydana gelirse, miyokardit tanısı düşünülmeli ve bu durum kanıtlanırsa Leponex ile tedavi kesilmelidir. Nadir vakalarda tromboembolizm rapor edilmiştir. Solunum sistemi: İzole vakalarda dolaşım kollapsı ile birlikte olan veya olmayan solunum depresyonu veya durması görülmüştür (Bkz: Uyarılar/Önlemler ve İlaç etkileşmeleri ve diğer etkileşmeler). Nadiren disfajisi olan hastalarda veya akut doz aşımının sonucu olarak alınan yiyeceğin aspire edilmesi görülebilir. Gastro-intestinal sistem: Bulantı, kusma, kabızlık ve çok nadiren ileus görülebilir. Karaciğer enzimlerinde kısa süreli, asemptomatik artışlar ve nadiren hepatit ve Leponex 25 mg tablet 6/11 Prospektüs Leponex 25 mg Tablet kolestatik sarılık oluşabilir. Çok nadir olarak ani hepatik nekroz rapor edilmiştir. Sarılık oluşursa Leponex tedavisi kesilmelidir (Bkz: Uyarılar ve önlemler). Nadir olarak Leponex tedavisi olası bir aspirasyon nedeni olan disfaji ile birlikte yürütülebilir. Nadir olarak parotid bezi büyümesi rapor edilmiştir. Nadir vakalarda akut pankreatit rapor edilmiştir. Genito-üriner sistem: İdrar tutamama ve idrar retansiyonu, seyrek olarak priapizm rapor edilmiştir. İzole vakalarda, Leponex tedavisiyle ilişkili akut interstisiyel nefrit bildirilmiştir. Diğerleri: Özellikle tedavinin ilk haftalarında selim hipertermi görülebilir. Deri reaksiyonlarının görülebildiği ayrıca rapor edilmiştir. Nadiren, Leponex kullanmakta olan ve daha önce hiperglisemisi olmayan hastalarda bazen ketoasidoza yol açan şiddetli hiperglisemi bildirilmiştir. (Bkz. Uyarılar / Önlemler) Nadir vakalarda CPK değerlerinde yükselme görülmüştür. Bazı hastalarda uzun süreli tedavilerde kilo artışı bildirilmiştir. Konvansiyonel antipsikotik ilaç tedavisi gören psikiyatrik hastalar arasında nedeni bilinmeyen ani ölümler olduğu bilinmektedir ancak tedavi görmeyen psikiyatrik hastalarda da ani ölümler görülmüştür. Leponex alan hastalarda da bu tür ölümle ilgili birkaç rapor bildirilmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER Farmakodinamik ilişkili etkileşmeler Kemik iliği fonksiyonunu ciddi bir şekilde baskılayıcı etkisi olan ilaçlarla birlikte Leponex kullanılmamalıdır (Bkz: Uyarılar/Önlemler). Leponex, narkotikler, antihistaminikler ve benzodiyazepinler gibi MSS depresanları ile MAO inhibitörlerinin ve alkolün merkezi etkisini artırabilir. Benzodiyazepin veya herhangi bir psikotropik ilaç alan (veya yakın zamanda almış) hastalarda Leponex tedavisi başlatıldığında dolaşım kollapsı riski artabileceğinden özel dikkat gösterilmesi tavsiye edilir. Bu hastalarda ender durumlarda ciddi kardiyak ve/veya solunum arresti görülebilir. Aditif etkilerin oluşma olasılığı nedeniyle, özellikle antikolinerjik, hipotansif veya respiratuvar depresan etkilere sahip ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Lityum veya diğer MSS aktive edici ajanlarla birlikte kullanımı nöroleptik malign sendromun (NMS) gelişme riskini artırabilir. Anti-α-adrenerjik özellikleri nedeniyle Leponex norepinefrin veya diğer alfa-adrenerjik ajanların kan basıncını yükseltici etkilerini azaltabilir ve epinefrinin presör etkisini tersine çevirebilir. Leponex 25 mg tablet 7/11 Prospektüs Leponex 25 mg Tablet Leponex'in valproik asitle birlikte kullanıldığı vakalarda bazen ender ancak ciddi epilepsi nöbetleri ve bu arada daha önce epileptik olmayan hastalarda bu tür nöbetlerin başladığı bildirilmiştir. Bu etkiler olasılıkla, mekanizması bilinmeyen farmakodinamik bir etkileşim sonucudur. Farmakokinetik ilişkili etkileşmeler Klozapin özellikle 1A2 ve 3A4 olmak üzere birçok sitokrom P450 enziminin substratıdır. Bir tek izoform üzerindeki etkiden kaynaklanabilecek metabolik etkileşim riski, bu nedenle önemsenmemektedir. Yine de, söz konusu enzimlerin indüktörü veya inhibitörü olan ilaçlarla birlikte Leponex kullanılırken, ihtiyatlı olmak gerekir. Sitokrom P450 2D6’ya bağlandığı bildirilen trisiklik antidepresanlar, fenotiyazinler ve tip Ic anti-aritmikler ile klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir. Sitokrom P450 enzim indüktörü olarak bilinen ilaçlarla birlikte kullanılması, plazmadaki klozapin düzeylerini azaltabilir. • Karbamazepin, fenitoin ve rifampisin, 3A4 enziminin indüksiyonuna yol açtığı bilinen ve klozapinle etkileşime girdiği bildirilen ilaçlardandır. • Omeprazol ve nikotin, bilinen 1A2 indüktörlerindendir. Nikotin alışkanlığının birdenbire sona erdirilmesi, plazmadaki klozapin konsantrasyonlarını yükselterek advers etkilerde artışa neden olabilir. Omeprazolle etkileşim, bugüne kadar bildirilmemiştir. Sitokrom P450 izoenzimlerinin aktivitesini inhibe ettiği bilinen ilaçlarla birlikte kullanılması, klozapinin plazma düzeylerini yükseltebilir. • Simetidin, eritromisin (3A4) ve fluvoksamin (1A2) klozapin metabolizmasında rol oynayan başlıca enzimleri inhibe ettikleri bilinen ve bildirilen ilaçlardandır. • Azol sınıfı antimikotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A inhibitörleri de plazmadaki klozapin konsantrasyonlarını artırabilir; ancak bu ilaçlarla klozapin arasında herhangi bir etkileşim, şimdiye kadar bildirilmemiştir. • Kafein (1A2), klozapinin plazma konsantrasyonunu artırır ve 5 gün kafein alınmaması, söz konusu konsantrasyonun yaklaşık %50 azalmasına yol açar. Paroksetin (1A2), sertralin ya da fluoksetin gibi selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI) ile birlikte ilaç kullanan hastalarda klozapin plazma konsantrasyonlarının yükseldiği rapor edilmiştir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Dozaj her hastanın durumuna göre ayrı ayrı düzenlenmelidir. Her hasta için en düşük etkili doz kullanılmalıdır. Benzodiyazepin ya da seçici serotonin geri-alım inhibitörleri (Bkz: İlaç etkileşmeleri) gibi Leponex ile etkileşen ilaçları kullanan hastalarda doz ayarlaması endikedir. Oral uygulama için aşağıdaki doz şeması önerilir. Leponex 25 mg tablet 8/11 Prospektüs Leponex 25 mg Tablet Başlangıç tedavisi: İlk gün 1 veya 2 kez 12.5 mg (25 mg’lık tabletin yarısı), takip eden 2’inci gün ise 1 veya 2 kez 25 mg tablet verilir. İyi tolere edildiğinde günlük doz, 25 mg ila 50 mg’lık artışlarla yavaş bir şekilde 2-3 hafta içinde günde 300 mg’a ulaşacak düzeyde artırılır. Daha sonra eğer gerekirse günlük dozda, 4 günlük veya tercihen 1 haftalık aralarla 50 mg ila 100 mg’lık artışlar yapılabilir. Yaşlılarda kullanımı: Tedaviye başlangıç olarak özellikle düşük dozlarla (ilk gün bir defada 12.5 mg) başlanması ve sonraki doz artışının günde 25 mg olarak sınırlandırılması önerilir. Terapötik doz seviyesi: Hastaların çoğunda antipsikotik etkiye, gün içinde bölünerek verilen 300-450 mg’lık dozla ulaşılabilir. Bazı hastalar daha düşük dozlarla tedavi edilebilir, bazı hastalarda ise günlük 600 mg’a çıkılması gerekebilir. Toplam günlük doz yatma zamanında daha fazla olacak şekilde bölünerek verilir. (İdame dozu için aşağıya bakınız). Maksimum doz: Tam terapötik yarar elde etmek için bazı hastalarda dikkatli yapılan artışlarla (örn. 100 mg’ı geçmemek kaydıyla) günlük 900 mg’a kadar çıkılmasına izin verilir. Günlük 450 mg’ın üzerindeki dozlarda gelişebilecek istenmeyen advers etkilerin (özellikle epilepsi nöbetleri) oluşma ihtimali akılda tutulmalıdır. İdame dozu: Maksimum terapötik etkiye ulaşıldıktan sonra hastaların çoğunda idame tedavisi daha düşük dozlarla gerçekleştirilir. Dozun dikkatli bir şekilde aşağı çekilmesi tavsiye edilir. Tedaviye en az 6 ay devam edilir. Eğer günlük doz 200 mg’ı geçmiyorsa akşamları uygulanacak tek doz uygun olabilir. Tedavinin sonlanması: Leponex tedavisinin bitirilmesi planlandığında dozun 1-2 haftalık bir dönemde giderek azaltılması önerilir. İlacın aniden kesilmesi gerektiğinde (örn. lökopeni sebebiyle) psikotik semptomların ve baş ağrısı, bulantı, kusma ve ishal gibi kolinerjik etkinin yeniden ortaya çıkmasıyla (rebound) ilgili semptomların nüksetmesi açısından hastanın durumu dikkatle gözlenmelidir. Tedaviye yeniden başlama: Son verilen Leponex dozundan 2 günden daha fazla süre geçmişse ve tedaviye yeniden başlanacaksa hastalarda tedaviye ilk gün günde 1 veya 2 kez verilen 12.5 mg (25 mg’lık tabletin yarısı) Leponex ile başlanır. Eğer bu doz iyi tolere edilirse Leponex dozunun terapötik düzeylere titrasyonu başlangıç tedavisi için tavsiye edilenden daha hızlı bir şekilde olabilir. Ama, daha önce ilk dozla (Bkz: Uyarılar/Önlemler) solunum veya kardiyak arrest geçirmiş, fakat daha sonra terapötik doza ulaşana kadar başarılı bir şekilde titrasyon yapılması mümkün olmuş hastalarda yeniden titrasyon çok dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Klasik nöroleptikler tedavisinden Leponex tedavisine geçiş: Oral nöroleptik tedavisi altında olan hastalarda Leponex ile tedaviye başlanılacağı zaman önce klasik nöroleptiğin yaklaşık 1 haftalık bir sürede dozunun azaltılarak kesilmesi tavsiye edilir. Nöroleptik tamamen kesildikten en az 24 saat sonra Leponex tedavisi yukarıda açıklandığı şekilde başlatılır. Leponex, diğer nöroleptikler ile birlikte kullanılmamalıdır. HEKİM KONTROLÜ DIŞINDA KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR. Leponex 25 mg tablet 9/11 Prospektüs Leponex 25 mg Tablet DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ İstemli veya kazara akut Leponex doz aşımı durumlarında bugüne kadar bildirilen mortalite % 12’dir. Ölümlerin çoğu 2000 mg’ın üstündeki dozlarda görülmüştür ve kalp yetmezliği ve aspirasyon pnömonisi ile birliktedir. 10000 mg’lık dozdan sonra girdiği doz aşımı tablosundan kurtulan hastalar da bulunmaktadır. Ancak, bazı erişkinlerde ve özellikle de daha önce Leponex kullanmamış hastalarda 400 mg gibi düşük dozlardan sonra hayatı tehdit eden koma ve bir vakada da ölüm görülmüştür. Küçük çocuklarda 50 mg-200 mg’lık dozların alınması ölümcül olmayan ağır sedasyon ve koma ile sonuçlanmıştır. Belirti ve semptomlar: Sersemlik hali, letarji, refleks kaybı, koma, konfüzyon, halüsinasyonlar, ajitasyon, delirium, ekstrapiramidal semptomlar, reflekslerde artma, konvülsiyonlar, hipersalivasyon, midriyazis, görme bulanıklığı, termolabilite, hipotansiyon, kollaps, taşikardi, kardiyak aritmiler, aspirasyon pnömonisi, dispne, solunum depresyonu veya yetmezliği. Tedavi: Gastrik lavaj yapılmalı ve/veya ilacın alımını takiben 6 saat içinde aktif kömür verilmelidir. (Peritonal diyaliz ve hemodiyaliz pek etkili değildir). Sürekli kalp monitorizasyonu altında semptomatik tedavi, solunumun dikkatle izlenmesi, elektrolit ve asit-baz dengesinin kontrolü gerekir. Olası bir “revers epinefrin” etkisinden dolayı hipotansiyon tedavisinde epinefrin kullanımından kaçınılmalıdır. Sonradan oluşabilecek reaksiyonlar açısından minimum 5 gün yakın tıbbi gözetim gerekir. SAKLAMA KOŞULLARI 30oC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Leponex 25 mg, 50 tablet, blisterde PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Leponex 100 mg, 50 tablet, blisterde RUHSAT SAHİBİ Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.Ş. 34730 Bakırköy – İSTANBUL Novartis Pharmaceuticals UK Ltd., Horsham, İngiltere’de üretilmiştir. Novartis Pharma AG, Basel, İsviçre’den ithal edilmiştir. Leponex 25 mg tablet 10/11 Prospektüs Leponex 25 mg Tablet RUHSAT TARİHİ VE NO.: 29.07.1997 - 102/14 Reçete ile satılır. Leponex 25 mg tablet 11/11
