PTH ve Kalsiyotropik İlaçlar

KALSİYOTROPİK İLAÇLAR
Kalsiyumun vücut için önemi:
• Hücrede; membran, mitokondri, Endoplazmik retikulumda bağlı halde ve;
stoplazmada serbest halde bulunur.
• Hücrenin canlılığı ve fonksiyonları için önemlidir.
• Kan pıhtılaşmasında rol oynar.
• Fosforilasyon-Defosforilasyonda rol oynar.
• Hücre içi sinyal iletiminde önemlidir.
• Kas kasılma mekanizmasında görev alır
• Egzositoz olayında önemlidir.
Vücut kalsiyumunun % 90’dan fazlası kemiklerde “hidroksiapatit” halinde bulunur.
Bunun bir bölümü plazmadaki kalsiyum ile denge halinde bulunur. Kalsiyotropik ilaçlar ve
hormonlar bu dengeyi sağlamaya çalışırlar.
Plazma kalsiyumunun % 50’si iyonize, % 40’ı plazma proteinlerine (CaBP, kalbindin)
bağlı halde ve % 10’u da anyonlarla kompleks halinde bulunur.
Hormonların Kalsiyum dengesini sağlama yolakları:
• Kemiklerden Ca+2 toplanması ve salıverilmesini düzenleyerek
• Barsaktan Ca+2 absorbsiyonunu düzenleyerek
• Böbreklerden Ca+2 atılımını düzenleyerek sağlamaya çalışırlar
Kalsiyum ve Fosfat Homeostazı sağlanmasında önemli bileşikler.
•
•
•
Başlıca düzenleyiciler
o Paratiroid Hormon (PTH)
o D vitamini
İkincil düzenleyiciler
o Kalsitonin
o Östrojenler
o Androjenler
o Tiroid hormonu
o Glukokortikoidler
o Büyüme hormonu
Hormon olmayan bileşikler
o Bifosfanatlar
o Pikampisin
o Tiazidler
o Sodyum florür
Kemik Dokusu:
Vücudun en dinamik dokularındandır. Kemiğe özgü üç tip hücre vardır:
1. Osteoblastlar: Kemik matriksini oluşturur ve mineralize ederler. Kemik
yapımından sorumludurlar
2. Osteositler: Kemiğin beslenmesini sağlarlar
3. Osteoklastlar: Kemiğin yıkımından sorumludurlar.
Osteoblastlar ve osteoklastlar denge halinde eşgüdümlü olarak çalışır.
1
Ca+2 Homeostazında Önemli Bileşikler:
1. Paratiroid Hormonu (PTH)
“Preproparatiroid HormonProparatiroid Hormon paratiroid hormon” yolağından
sentezlenir.
Plazma Ca+2 düzeyinin artışıyla düzeyi azalırken, Ca+2 düzeyi azaldığında salgılanması
uyarılır. Paratiroid bezinden salgılanır ve paratiroid bez hiperkalseminde atrofiye uğrar,
hipokalsemide ise hiperplaziye uğrar.
Etki Mekanizması:
PTH; peptit yapılı bir hormondur. Reseptörleri hücre membranındadır ve rec-ligant
kompleksi “AdenilatSiklaz-cAMP” ikincil ulak sistemini aktive ederek fizyolojik yanıt
oluşturur. (PO4)-2
Fizyolojik ve farmakolojik etkileri
1. Kan Ca+2 düzeyini yükseltir, bu etkiyi D vitamini ile sinerjizma içinde yapar.
2. Kemikte Osteoklastların sayı ve aktivitesini artırır.
3. Ufak dozlarda osteoblast aktivitesini de artırır ancak osteoklastlara olan etkisi
daha fazla olduğundan net etki kemik yıkımı şeklindedir.
4. Uzun süreli kulanımda kemik “turn-over”ını hızlandırır.
5. Böbrekten Ca+2 ve Mg+2 reabsorbsiyonunu artırır. (PO4)-2, Na+, Clreabsorbsiyonunu azaltır.
6. Böbrekte 1 α-Hidroksilaz enzimini indükleyerek D vitamini sentezini artırır.
7. İnce Barsaktan Kalsitriol aracılığıyla ve Ca+2 ve (PO4)-2 absorbsiyonunu artırır.
Farmakokinetiği
Böbrek ve Karaciğerde metabolzie edilir. T1/2 = 2-5 dakikadır.
Paratiroiad Hormon Fonksiyon Bozuklukları
1. Hipoparatiroidizm
2. Pseudohipoparatiroidizm: Hipokalsemi ve tetani görülür.
3. Hiperparatiroidizm: Kanda ve Ca+2 düzeyi artar, (PO4)-2 düzeyi azalır.
•
Bu exratrasellüer Ca+2 artışı SSS’i deprese eder.
Paratiroid Hormon Kullanılışı
1. Akut Tetaninin Acil Tedavisinde
2. Pseudohipoparatiroidizm teşhisinde Kullanılır
•
Hipoparatiroidizm tedavisinde rutin olarak kullaımı yoktur. Bu durumda
Kalsiyum Tuzları, Yüksek doz D Vitamini ve türevleri kullanılır.
Paratiroid Hormon Diğer Bilgiler
•
•
Alerjik reaksiyonlar oluşturabilir
Antikor Oluşması Sonucu Tolerans gelişebilir
2
2. D Vitamini
D2 Kalsiferol, D3 Kolekalsiferol
D vitaminleri hormon prekürsörleridir. Aktif halleri 1,25-dihidroksi türevleridir.
Yapı ve Özellikleri bakımından steroid hormonlara benzerler.
Farmakokinetik Özellikleri
• İnce barsaktan “safra asitleri varlığında” absorbe edilir
• Kanda “D Vitamini Bağlayan Protein” tarafından taşınır.
• Lipofilik karakterlidirler (-OH’li türevleri hariç) Bu yüzden KC ve yağ
dokusunda birikir.
• KC’de 25 numaralı konumdan ve sonrasında da böbrekte 1 α konumundan
Hidroksillenerek aktif hale dönüşürler. “1-hidroksilasyon hız sınırlayıcı
aşamadır.”
• Bu aktif şeklin t1/2 ‘si 3 saattir.
• Safra içine itrah edilerek enterohepatik siklusa girer.
Etki Mekanizması
• Steroid yapılı olması nedeniyle reseptörleri membranda değil hücre içindedir.
• Böbrek tübül hücreleri, kemik hücreleri ve barsak epitelyum hücrelerinde
reseptörleri vardır.
• Bu hücrelerin stoplazmalarındaki özgül reseptörlerine bağlanarak oluşan
reseptör-ligant kompleksi nükleusa giderek m-RNAsentezini artırır.
Farmakolojik ve Fizyolojik Etkileri
• Direkt etkisiyle böbrekten Ca+2 ve (PO4)-2 tutulumunu artırarak kan düzeylerini
artırır.
• Ca+2 ve (PO4)-2 ‘in kandan dakemik matriksine geçmesini sağlar.
• Eskimiş kemik dokusundan Ca+2 ‘in kana geçişine katkıda bulunur. Bu işlemi
PTH ile birlikte gerçekleştirir ancak D vitamini eksikliğinde bu işlem
gerçekleşemez.
• Büyüme çağındakilerde epifiz plakta yeni kemik oluşumunu artırır.
• Erişkinlerde yeni kemik oluşumunu artırır
• Kemik turn-over hızını artırır.
• Böbrekten Ca+2 emilimine neden olduğundan hiperkalsemi yapar ve bu nedenle
PTH salgısının azalmasına yol açar.
• Barsaktan Ca+2 ve az da olsa (PO4)-2 absorbsiyonunu artırır.
• Kalsiyum Bağlayan Protein (CaBP, Kalbinin) sentezini artırır ve Ca+2 ‘nin
barsak lümeninden kolaylaştırılmış difüzyonla alımını artırır
D Vitamini Eksikliğinde
•
•
Çocuklarda raşitizm
Erişkinlerde Osteomalazi görülür.
3
D Vitamini Preparatları
I. Kalsitriol: Etki gücü yüksek, Dozlama çok dikkatli yapılmalı.
Zehirlenmelere yol açabilir. “Renal Osteodistrofi” tedavisinde kullanılır.
Uzun süreli kullanımı “metastik kalsifikasyon”a yol açabilir.
II. α-Kalsidol (1-OH hidroksikolekalsiferol): Etkinliği daha düşük, “Renal
Osteodistrofi” tedavisinde kullanılır
III. Kalsifediol: Etkinliği daha da düşük. Osteomalazide kullanılır. “Renal
Osteodistrofi” tedavisinde kullanılmaz.
IV. Dihidrotaşisterol: Etkisi D2 ve D3 vitaminleri gibi. Kısa ve hızlı etki
gösterir. “Renal Osteodistrofi” tedavisinde kullanılmaz.
3. Kalsitonin
Menşei: Memelilerde tiroid hücrelerinde sentezlenir. Tıbbi Balık Yağında bol
miktarda bulunur.
Kalsitonin salgısı; plazma Ca+2 düzeyi ve gastrin gibi barsak hormonlarınca
düzenlenir. Kan kalsiyum düzeyiyle kalsitonin salgısı arasında pozitif yönde ilişki vardır.
Yanı şekilde Gastrin ile de kalsitonin salgılanması arasında da pozitif yönde ilişki vardır.
Etki Mekanizması:
Kalsitonin de peptit yapılı bir hormondur ve hücre yüzeyindeki reseptörlerce aktive
edilen ikincil ulak sistemleri (AdenilatSiklaz-cAMP) üzerinden etki gösterir.
Fizyolojik Etkileri:
• PTH’nin fizyolojik antagonistidir.
• Plazma Ca+2 ve (PO4)-2 düzeyini düşürür.
• Böbrekten Ca+2 ve (PO4)-2 absorbsiyonunu azaltır. Barsaktan bu iyonların
emilimleri üzerine etkisi yoktur.
• Mutad dozda mide asit salgısını azaltır.
• Fazlalığı ya da eksikliğiyle ilgili bir sendrom bildirilmemiştir.
Kullanılışı:
Plazma Ca+2 düzeyini azaltıcı etkisi nedeniyle
• Paget hastalığında
• Hiperkalsemide
Ve kemik rezorbsiyonunu inhibe etmesi nedeniyle de
• Osteoporoz tedavisinde kullanılır.
4. Glukokortikoidler
• Kemik rezorbsiyonunu artırır
• Kalsüriyi artırır
• D vitamininin barsaktan Ca+2 absorbsiyonunu arttırıcı etkisini antagonize eder.
• Sekonder hipoparatiroidizme neden olur.
• Çocuklarda iskelet büyümesini inhibe eder.
• Belirgin Osteoporoz yapar
• Hiperkalsemi tedavisinde ve nedenin saptanmasında kullanılır.
4
5. Östrojenler
• Postmenopozal kadınlarda hızlanmış kemik yıkımını yavaşlatır.
• PTH’nin rezorbsiyon yapıcı etkisini antagonize eder.
• Postmenopozal osteoporozda kullanılır.
6. Ca+2 Homeostazında Hormonal Olmayan Düzenleyiciler
I. BİFOSFONATLAR
• Grubun ilk kullanılan ilacı ETİDRONAT’dır.
• Osteoklast etkinliğini azaltırlar.
• Yükselmiş kalsemiyi düşürürler
Kullanılış: Osteoporoz, Paget hastalığı, Malign tümörlere bağlı
hiperkalsemi tedavisi.
II. PİKAMİSİN
• Sitotoksik antibiyotik
Kemik rezorbsiyonu nu azaltır.
III. TİAZİDLER
• Ca+2 rezorbsiyonunu artırırlar.
İdiopatik hiperkalsiüride kullanılırlar.
IV. SODYUM FLORÜR
• Diş çürüklerinde ve Paget Hastalığında kullanılır.
• Etkisini; osteoblast sayısını artırarak gösterir
OSTEOPOROZ
En sık görülen kemik metobalizması bozukluğudur.
Senil ve Postmenopozal osteoporoz tedavisinde:
Ca+2 alımı.
Oral östrojen replasmanı.
Oral sodyum florür.
Bifosfonatlar.
Kalsitonin.
D vitamini
Kullanılır.
•
•
5