Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK Gazi Üniversitesi, Tıp

Bağışıklık Sistemi
Mikrobiota ve Probiyotikler
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Bağışıklık Sistemi Tepeden Tırnağa Vücudumuzun Her Yerine Dağılmış Olan En Yaygın Sistemimizdir
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
İMMÜN SİSTEM (BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ)
Innate İmmünite
(Doğal Bağışıklık)
NK Hücre
Adaptif İmmünite
(Kazanılmış Bağışıklık)
(Lenfoid)
Dendritik Hücre
(Miyeloid)
Monosit
Makrofaj
Hümoral İmmünite
(B-Lenfosit)
(Lenfoid)
Hücresel İmmünite
(T-Lenfosit)
(Lenfoid)
Nötrofil
Eozinofil
Bazofil
Mast Hücresi
MUKOZAL İMMÜNİTE
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Mukozalardaki Lenfoid Dokuların Organizasyonu
Bronchus-Associated
Lymphoid Tissue
(BALT)
Gut-Associated
Lymphoid Tissue
(GALT)
MUCOSAASSOCIATED
LYMPHOID
TISSUE
(MALT)
NasopharinxAssociated
Lymphoid Tissue
(NALT)
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Mammary Glands,
Salivary Glands,
Urogenital, Others
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
GALT Organizasyonu
İndüktif Bölgeler (Hücresel uyarı ve aktivasyon): PP, mezenterik Lenf düğümleri
Efektör Bölgeler (Fonksiyonun icra edildiği) : IEL ve LP hücrelerin mukozadaki dağılım alanları
 İndüktif (uyarıcı ve aktifleştirici)
bölgeler: Örneğin: Mezenterik Lenf
Düğümleri, Peyer Plakları.
(IEL)
İntestinal Lümen
Mukozal Epitel
 İmmün hücrelerin fonksiyon kazandığı
bölgeler.
 Efektör Bölgeler: İmmün hücrelerin
kazandığı fonksiyonu icra ettiği bölgeler.
Örneğin: Lamina propria ve epitel arası
mukoza, buralarda IEL ve LP lenfositleri
yerleşmiştir.
Lamina Propia
Mezenter
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
LAMİNA PROPRİA HÜCRELERİ ve
IEL
Intraepithelial Lymphocytes (IEL)
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Mukozalarda İnnate İmmünite Elemanlarları
Myeloid Hücreler
Kemik iliğinde myeloid kökenli öncül hücrelerin farklılaşmasıyla ortaya çıkmışlardır.
Makrofaj ve Dendritik Hücreler
Makrofajlar
Fagositer Hücreler
 Fagositoz yaparlar
 Bakterilerin öldürülmesinde rol oynarlar
 Antijen sunumu
Monosit
Dendritik Hücre
Dendritik Hücreler
 Pinositoz
 Periferden antijenleri içine alır
 Antijeni proses eder
 Lenf Düğümlerinde Antijen sunumu
 Dendritleri (kolları) sayesinde aynı anda bir
çok T lenfosite antijen sunabilir.
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
ANTIGEN PRESENTING CELLS (APC)
(Antijen Sunan Hücreler)
Antijen İşlenmesi ve Sunumu
Endogenous Pathway
Exogenous Pathway
Dendritik Hücreler (Profesyönel Antijen
Sunan Hücreler)
Hücrelerin ”self” proteinleri ve intrasellüler
mikroorganizmaların antijenleri “internal yol” aracılığı
ile proses edilerek, MHC Sınıf I molekülleri üzerinde
CD8+ Sitotoksik T Lenfositlere (CTL) sunulur.
Dışardan hücreye alınan her türlü mikroorganizma veya
hücreye ait antijenler “Eksternal Yol” aracılığı ile proses
edilerek, MHC Sınıf II molekülleri üzerinde CD4+ T
helper hücrelere sunulur.
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Mukozalarda İnnate İmmünite Elemanlarları
Myeloid Hücreler
Allerjik
semptomlara
neden
olabilecek
inflamatuar
Reaksiyonlar

Nötrofiller birkaç dakika içinde hasar alanına yerleştirilir

Kemotaksis sürecinde (IL-8), C5a, fMLP, veLeukotrien B4 gibi kimyasal sinyalleri takiben kan damarlarını geçerek
doku içinden geçerler ve oradaki MO’ları yutar hücre artıklarının temizlenmesini başlatırlar

Nötrofillerin, Mikroorganizmalara saldırmak için üç yöntemi vardır: fagositoz, degranülasyon ve nötrofil hücre dışı
tuzakları (NET'ler) üretilmesi. NET’ler hücre dışı mikropları yakalayan ve öldüren kromatin ve serin proteazlarından
oluşur

Bir alerjen etkin olması için mast hücreler veya bazofillerin yüzeyinde olan IgE ile yüksek affiniteli fc reseptörü (FcεRI)
aracılığıyla bağlanmalıdır.

Bu hücrelerin dragnülasyonu, granül içeriklerinin tümüyle birlikte ve çok hızlı olur. Histamin gibi medyatörler salınarak
alerjinin olumsuz etkilerine neden olur fakat pozitif yönde akut enflamasyonu artırarak parazitlere karşı immünitede rol
oynar.

Basophil fonksiyonu CD200 tarafından engellenir.
Eozinifil garnüllerinin içeriği:
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK

MBP (major bazik protein) helmintler için güçlü bir toksindir, Mast hücrelerinden histamin salınmasını artırır nötrofil ve
trombositleri uyarır.

EOP (eozinofil peroksidaz protein) halide iyonlardan hipohalit üretir ve bu parazitler için en etkili mekanizmasıdır.

ECP (eozinifil katyonik protein) bu molekül bir ribonükleazdır, ozelikle schıstosoma mansonii için öldürme yeteneğine sahiptir.

Eozinifil tarafından üretilen diğer moleküller lizofosfolipaz ve eozinofil kokenli norotoksindir.
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Mukozalarda İnnate İmmünite Elemanlarları
İnnate Lenfoid Hücreler (ILC)
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Grup 1 ILC
(ILC1)
Grup 2 ILC
(ILC2)
Diğer İsimleri
Natural Killer (NK)
Natural Helper Cells,
Nuocyte, Innate Helper 2
Cells
Sitokinler
IFN-𝛾, TNF-𝛼
Tip 1 Sitokinler (Th1)
IL-4, IL-5, IL-9, IL-13
Tip 2 Sitokinler (Th2)
LT, TNF-𝛼, IL-17A, IL22 (Th17)
Yüzey Markörleri
CD127low CD103+
intraepithelial)
CD127high
Transkripsiyon
Faktörleri
T-bet
----
ROR-𝛾
Sitotoksiklik
Zayıf
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
Grup 3 ILC
(ILC3)
Yok
eubagriacik@gazi.edu.tr
NK (Natural Killer) Hücreleri
NK Reseptörleri:
KIR (Killer Inhibititory Receptors)
KAR (Killer Activation Receptors)
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
NK (Natural Killer) Hücreleri
Öldürücü Aktivitesi
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
İnnate İmmünite Reaksiyonları:
Kompleman Reaksiyonları Kompleman Fonksiyonları
1.
2.
3.
4.







Hedef Hücre Lizizi
Opsonizasyon
İnflamasyonda rol oynaması
İmmün komplekslerin ortadan kaldırılması
Otuzdan fazla kompleman proteini
Zimojen proteolitik enzim
Kompleman Reseptöri
İnflamatuar medyatörler (anaflotoksinler)
Oppsoninler
Mambran atak kompleksi proteinleri
Regülatör proteinler
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
İnnate İmmünite Reaksiyonları:
[Tehlike (Danger) Hipotezi]
Genel Özellikler:
 Patojenlere karşı ilk basamak savunmada yer alır ve aynı
etkenle her karşılaşmasında benzer biçimde yanıt
oluşturur
 Mikroorganizmalaraın yaşamı için gerekli ve
enfektivitesini oluşturan bölgelerini tanırlar.
 Reseptörleri germline’de kodlanır ve rekombinasyon ile
üretilmez
Damage-associated molecular patterns (DAMPs):
 Heat shock proteinleri (HSP)
 Kristal Yapılar (monosodyum urat)
 Nükleer proteinler (high mobility group box1, HMGB1)
 Extracellular ATP
Patojen-associated molecular patterns (PAMPs):
 Virüs ve bakterilerin nükleik asitleri (ssRNA, dsRNA,
CpGDNA) vb.
 Bazı bakteri proteinleri (pilin ve flagellin)
 Bakteri hücre duvarın lipidleri, Lipopolisakkarit (LPS)
 Mantar ve bakterilerin glikoproteinleri (terminal mannoz
yapısı)
Hücre Membranı
ITAM
Y
Y
Y
ITIM
Y
ITAM: Immunoreceptor Thyrisne-Based Activation Motif
ITIM: Immunoreceptor Thyrisne-Based Inhibion Motiff
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
İnnate İmmünite Reaksiyonları:
[Tehlike (Danger) Hipotezi]
NOD Like Reseptörler
Tall Like Reseptörler (TLR)





Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
NOD1 ve NOD2 olarak bilinir.
NOD1 sadece Gram negatif bakterilerde bulunan bir peptidoglikan olan
meso-DAP adlı molekülü tanır.
NOD2 proteinleri hem Gram pozitif hem de Gram negatif bakterilerde
bulunan bir peptidoglikan olan intraselüler MDP (muramil dipeptid) tanır
NOD-like reseptörler N-terminaldeki CARD domainleri aracılığıyla sinyal
verir ve C-terminaldeki lösin-zengin tekrarlar(LRR) aracılığıyla mikrobiyal
moleküllerle etkileşime girerler
NOD1 ve NOD2 NFkB aktivasyonuna yol açarlar
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
İnnate İmmünite Reaksiyonları:
[Tehlike (Danger) Hipotezi]
Scavenger Reseptörler
C-Type Lektin-Like Reseptörler

Lipoproteinleri oksidasyon veya asetilasyon ile tanıyan bir grup reseptördür.


Makrofajlar, kan damarı duvarına okside LDL'yi agresif olarak alırlar. bu
reseptörler yapısal özelliklerine göre A, B ve C sınıflarına ayrılırlar.
Dectin-1 antifungal innate immünitede önemli bir rol oynamaktadır. Dektin-1, βglukanlar için spesifik bir reseptördür.

Dectin-2, mannoz tipi karbonhidratlara bağlanır ve α-mannans için fonksiyonel
reseptör olduğu gösterilmiştir. Dectin-2, anti-bakteriyel immünite ve allerjiyle
ilişkilidir ve Th17 uyarılmasında olduğu gösterilmiştir.

Sınıf A esas olarak makrofajda eksprese edilir ve asillenmiş (acLDL) veya
oksitlenmiş (oxLDL) bağlarlar

CD36 ve BI (SR-BI), oksitlenmiş LDL reseptörleri olarak tanımlanır ve
sınıf B olarak sınıflandırılır
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Bağırsaklardaki Lenfoid Doku Organizasyonu
M (Microfold) Cells
M (“membrane-like”) Cells
PP
Adaptif İmmünite Reaksiyonları:
B Lenfosit Aktivasyonu
 T-hücreden bağımsız yolda, LPS gibi tekrarlayan moleküler üniteleri olan maddeler B lenfosit reseptörüne (ıgM) çoklu bağlanarak reseptörü crosslinked eder ve hücreye aktivasyon sinyali iletirler.
 B lenfosit reseptörüne (IgM) özgül antijen bağlandıktan sonra B lenfosit birinci sinyali alır. Aktivasyon için mutlaka ikinci sinyali de alması gerekir.
 İkinci sinyal CD40-CD40L enteraksiyonu ile B lenfosite CD40 sitoplazmik kuyruğu aracılığı ile iletilir.
 İkinci sinyali algılayan B lenfosit aktive olur ve bölünerek kendisinin aynısı olan bir çok B lenfosit oluşturmak üzere bölünmeye başlar (Clonal
expansion).
 Çoğalan B lenfosit klonları Antikor sınıf değişimi ile IgM den IgG (veya IgA veya IgE) ye dönüşür.
 Dönüşüm sonucunda B lenfosit klonlarının bir kısmı antikor fabrikası gibi çalışarak antikor üreten ve salgılayan plazma hücrelerine farklılaşırken,
diğer bir kısmı hafıza hücresi halinde farklılaşarak, uzun yıllar boyunca vücüdumuzda canlılığını devam ettirir.
T-Hücreden Bağımsız
LPS Bağlanmasıyla
T-Hücreye Bağımlı
T Helper Hücre
(Farklılaşma
)
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Adaptif İmmünite Reaksiyonları:
T Lenfosit Aktivasyonu
İki Sinyal Hipotezi
T lenfosit reseptörü, MHC molekülü üzerinde sunulan peptid
antijeni tanıdığı takdirde, T lenfosit birinci sinyali alır.
Aktivasyon için mutlaka ikinci sinyali de almak zorundadır.
İkinci sinyal CD28-B7 (CD80 veya CD86) molekülleri arasındaki
enteraksiyon sonucu, CD28 aracılığı ile T lenfosite iletilir.
İkinci sinyali algılayan T lenfosit aktivasyona ulaşır ve
aktifleştkten sonra kendisinin tıpkısı olan klonlarını oluşturmak
üzere bölünmeye başlar, bölünerek yüzlerce T hücre klonu
oluşturur.
Bu T lenfositler bulundukları mikro çevrenin sitokin
kompozisyonuna bağlı olarak T hücre alt gruplarına
farklılaşabilirler.
Aktivasyon sonucunda farklılaşan T lenfositler bulundukları lenf
düğümünü terk ederek dolaşım ile vücüdün her yerine dağılırlar.
Aktive olmuş olan T lenfositler ulaştıkları dokularda özgül
antijenlerini sunan enfekte hücrelerine veya tümör hücrelerine
ikinci sinyale gerek duymadan cevap verirler.
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Adaptif İmmünite Reaksiyonları:
T Lenfosit Aktivasyonu ve Farklılaşması
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Adaptif İmmünite Reaksiyonları:
T Lenfosit Aktivasyonu ve Farklılaşması
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
BAĞıRSAKLARDA HOMEOSTAZıN DEVAMı İÇİN BAŞLICA
MEKANİZMALAR
5
5
Mekanizmalar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Mukus Salgısı (Epitel hücreleri)
Antimikrobiyal Peptitler (Defensinler)
Anti-inflamatuar Stokinler (IL-10, TGF-1)
CD103+ Dendritik Hücre Varlığı
Dimerik IgA Salgısı
Oral Tolerans Mekanizmaları
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Salgısal Dimerik IgA Sentezi ve Transportu
Secretuar Komponent
Dimerik-IgA yapısında
bulunur
Intestinal Lümen
B Cell
T Cell
Dimerik IgA
Antibody
Secretion
Differentiation
IL-5
Dendriti
c Cell
Plasma Cells
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
Balık Yağı
A Vitamini Kaynağı
A Vitamini Metaboloti olan Retinoik Asit kaynağı
CD103+ Dendritik Hücre ve Retinoik Asitin Rolü
DCs Naïve T hücreleri, Retinoik Asit and
TGF-β1 (beta-1) varlığında
CD4+CD25+FoxP3+ Regülatör T Hücrelere
(Treg) Farklılaştırır.
Retinoic Asit yokluğunda, IL-6 ve TGF-β1
varlığında Naïve T hücreler TH17
inflamatuar hücrelere farklılaşır
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
HOMEOSTAZ
VEYA
İNFLAMATUAR BAĞIRSAK HASTALıKLARI
Prof. Dr. E. Ümit BAĞRIAÇIK
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı
eubagriacik@gazi.edu.tr
SABIRLA DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM