VFEND IV 200mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz FORMÜLÜ VFEND IV

Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
VFEND IV 200mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz
FORMÜLÜ
VFEND IV 200mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz, etken madde olarak 200mg vorikonazol
ve çözücü ajan olarak sülfobutileter beta-siklodekstrin sodyum içerir. Sulandırılmasının
ardından 10mg/ml’lık çözelti elde edilir.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Farmakodinamik Özellikleri
Etki mekanizması:
Vorikonazol, triazol sınıfı geniş spektrumlu bir antifungal ajandır Vorikonazol, Candida
türlerine (flukonazole dirençli C. krusei C. glabrata ve C. albicans’ın dirençli türleri dahil)
karşı yüksek antifungal etki ve test edilen Aspergillus türlerine karşı fungisit etki gösterir.
Ek olarak vorikonazol, mevcut antifungal ajanlara karşı sınırlı duyarlılığı olan
Scedosporium veya Fusarium’un da dahil olduğu fırsatçı patojenlere karşı in vitro
fungisit etki gösterir. Etki mekanizması ergosterol biyosentezinde önemli bir adım olan
fungal sitokrom P450 aracılığıyla yapılan 14α-sterol demetilasyonunun inhibe etmesidir.
Mikrobiyoloji
A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans dahil Aspergillus türleri, C.
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropikalis ve sınırlı sayıda C.
dubliniensis, C. guilliermondii dahil Candida türleri, S. apiospermum, S. prolificans dahil
Scedosporium türleri ve Fusarium türleri için klinik etkinlik gösterilmiştir.
Başarılı olarak tedavi edilen diğer mantar infeksiyonları şunlardır; Alternaria türlerine ait
izole vakalar, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium
türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella
mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffei dahil Penicillium türleri, Phialophora
richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ve T. beigelii infeksiyonları dahil Trichosporon
türleri.
Klinik olarak izole Acremonium türleri, Alternaria türleri, Bipolaris türleri,
Cladophialophora türleri, Histoplasma capsulatum için in vitro aktivite göstermiştir. Bu
suşların büyük çoğunluğu 0.05 – 2 mikrog/mL aralığındaki vorikonazol
konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.
Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi
bilinmemektedir.
Vorikonazole duyarlılığı azalan klinik olarak izole mikroorganizmalar tanımlanmıştır,
ancak, diğer azollere dirençli organizmalar ile infekte olmuş hastalarda klinik başarısızlık
ve klinik başarı, artmış Minimum inhibitör konsantrasyonlarıyla her zaman ilişkili
bulunmamıştır. Klinik çalışmalara katılan hastaların durumlarının kompleksliği sebebiyle
in vitro etkinlik ve klinik sonuç arasında ilişki kurmak zordur,
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
Aspergillus İnfeksiyonları – prognozu kötü olan hastalarda aspergillozdaki
etkinlik
Vorikonazol, Aspergillus türlerine karşı in vitro fungisit etkinlik gösterir. Kemik iliği ve sert
organ nakli geçirmiş, hematolojik kanser oluşumu olan, kanserli ve AIDS’li hastalarda
vorikonazol; serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozu başarıyla tedavi eder.
Aspergillus infeksiyonlarının sonuçları hastanın altta yatan klinik durumuna bağlıdır.
Kötü prognoz için risk faktörleri uzun süreli nötropeniyi, allojenik kemik iliği naklini,
konakçı hastalığa karşı ve zayıf sonuçların eşlik ettiği değişmez serebral durumu olan
seçilmiş infeksiyon bölgelerine doku nakillerini içerir. Vorikonazolün uzun süreli
nötropeni, allojenik kemik iliği nakli, konakçı hastalığa karşı ve serebral durumu olan
seçilmiş infeksiyon bölgelerine doku nakillerindeki etki oranı, bütün popülasyona oranla
daha düşük olsa da, sonuçlar beklenen ölüm oranına göre iyi olmuştur.
Ciddi Candida infeksiyonları
Hepatosplenik kandidiyazis dahil, yaygın Candida infeksiyonlarında başarılı sonuçlar
görülmüştür. Ek olarak, ciddi sistemik C. krusei infeksiyonu olan 12 hastanın 8
tanesinde (%67) başarılı tedavi sonuçları alınmıştır.
Nadir görülen diğer ciddi fungal patojenler
Vorikonazolün, aşağıdaki nadir görülen fungal patojenlere karşı etkili olduğu
gösterilmiştir:
Scedosporium türleri – S. apiospermum infeksiyonlu 26 hastanın 15’inde (%58) ve S.
prolificans infeksiyonlu 6 hastanın 2’sinde (%33) vorikonazol tedavisine başarılı yanıt
görülmüştür. Ek olarak, mikst organizma infeksiyonlu üç hastanın birinde başarılı cevap
alınmıştır.
Fusarium türleri – 11 hastanın 4’ü (%36) vorikonazolle başarılı olarak tedavi edilmiştir.
Bu dört hastanın, ikisinde göz infeksiyonu, birinde sinüs infeksiyonu ve birinde yaygın
infeksiyon mevcuttu. Ek olarak, birkaç organizmaya bağlı bir infeksiyonu olan,
fusariozisli dört hastanın ikisinde sonuçlar başarılı olmuştur.
Allojenik Kemik İliği Nakli veya Lösemisi Nüksetmiş Hastalarda Yeni Gelişen
İnfeksiyonlar
Yeni bir infeksiyon gelişme riski en yüksek hastalar, allojenik kemik iliği nakli geçiren
veya lösemisi nükseden hastalardır. Vorikonazol, yüksek riskli hastalarda yeni gelişen
infeksiyonların önlenmesinde karşılaştırma ilacından daha başarılı olmuştur.
Vorikonazolle tedavi edilen yüksek riskli hasta grubunda, toplam hastanede kalış
süresinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma görülmüştür (ortalama değişim 2
gündür).
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
Farmakokinetik Özellikleri
Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak nonlineerdir. Artan dozla etkinlikteki artış, dozun artma oranından daha fazladır. Oral dozun
günde iki kez 200mg’dan günde iki kez 300mg’a yükseltilmesinin, etkide ortalama
olarak 2.5 kat artışa sebep olacağı, intravenöz uygulamada dozun günde iki kez
3mg/kg’dan 4mg/kg’a çıkartılmasının, etkide ortalama olarak 2.3 kat bir artışa sebep
olacağı tahmin edilmektedir. Tavsiye edilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri
uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk
24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez
tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına 6. günde
ulaşılmıştır.
Emilim
Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir,
maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir.
Vorikonazolün oral biyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı
yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve
EAAτ (Eğri Altı Alan)sırasıyla %34 ve %24 oranlarında azalır.
Gastrik pH’nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.
Dağılım
Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da
dokulara yaygın dağılıma işaret eder. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58 olduğu
tahmin edilmektedir.
Birkaç hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit
edilmiştir. SSS konsantrasyon aralığı, hasta popülasyonunun tümünde gözlemlenen
plazma vorikonazol konsantrasyon aralığı ile benzer olmuştur.
Metabolizma
İn vitro çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19,
CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.
Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.
Vorikonazolün en önemli metaboliti N-oksid’dir; bu, plazmada sirküle eden radyoaktif ile
işaretlenmiş metabolitlerin %72’sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliği
vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.
Atılım
Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla metabolize edilir, uygulanan dozun
%2’den azı ise idrarla değişmeden atılır.
Vorikonazolün radyoaktif ile işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz
uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80’ine, tekrarlanan dozlar halinde
oral uygulanmasından sonra ise %83’üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktifin büyük bölümü (>%94) ilk 96 saat
içinde atılmıştır.
Vorikonazolün eliminasyon yarı ömrü doza bağlıdır ve 3mg/kg intravenöz veya 200mg
oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden
eliminasyon yarı ömürü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma
konusunda faydalı olmaz.
Farmakokinetik-Farmakodinamik (FK/FD) İlişki
Terapötik çalışmalarda, ortalama maksimum ve minimum plazma vorikonazol
konsantrasyonları ile etkinlik arasında pozitif bir ilişki bulunamamıştır.
Klinik çalışma verilerinin FK/FD analizleri sonucunda, plazma vorikonazol
konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon test anormallikleri hem de görme
bozuklukları arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır.
Özel Hasta Gruplarında Farmakokinetik
Cinsiyet
Erkek ve kadınlarda görülen emniyet profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu
sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.
Yaşlılar
Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir, ancak vorikonazolün
emniyet profili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu sebeple yaşlılar için
hiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur.
Çocuklar
Çocuklardaki plazma konsantrasyonları, ağırlığa göre benzer şekilde hesaplanan
intravenöz vorikonazol dozlarının (3 veya 4mg/kg) uygulamasının ardından yetişkinlerde
görülene benzer olmuştur.
Böbrek Bozukluğu
Hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral doz için hiçbir ayarlama
gerekmez.
Karaciğer Bozukluğu
Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez.
Doz ayarlaması için bkz. Kullanım Şekli ve Dozu.
ENDİKASYONLARI
VFEND’in endikasyonları;
İnvaziv aspergillozun tedavisi
C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida infeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis,
yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida infeksiyonlarının tedavisi
Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı
ciddi fungal infeksiyonların tedavisi
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki
diğer ciddi fungal infeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C.
krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisi
Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve
belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar
çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma
sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi
gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.
KONTRENDİKASYONLARI
VFEND, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu
bilinen hastalarda kontrendikedir.
CYP3A4 substratları terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol
ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların yükselen plazma seviyeleri
QTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da torsade de pointes oluşumuna neden olabilir
(bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).
Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü sağlıklı
gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma seviyelerinin önemli ölçüde yükselmesine
neden olmuştur (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).
Rifampisin, karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların (örn; fenobarbital) vorikonazol ile
birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte
kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma seviyelerini önemli ölçüde düşürmeleri
muhtemeldir (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).
CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte
vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma seviyelerinin
yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).
Ritonavirin sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını anlamlı
derecede azaltması (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).sebebiyle
vorikonazolün ritonavir ile birlikte kullanımı (günde 2 defa 400 mg) kontrendikedir
Efavirenz, vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede azaltırken
vorikonazol ise efavirenz plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede artırmıştır (bkz.
İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler) dolayısıyla vorikonazolün efavirenz ile birlikte
kullanımı kontrendikedir.
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
UYARILAR/ÖNLEMLER
Aşırı duyarlılık: Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VFEND reçetelenirken
dikkatli olunmalıdır.
Karaciğer toksisitesi: Altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda, VFEND
kullanımıyla beraber, seyrek de olsa ciddi (ölüme giden karaciğer yetmezliği) karaciğer
toksisitesine dair vakalar görülmüştür. VFEND hepatotoksisitesi tedavinin kesilmesiyle
geri dönüşümlü olmuştur.
VFEND tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik gelişen hastalar,
daha ciddi karaciğer hasarı gelişmesi ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir.
VFEND ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular
gelişirse, VFEND tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir.
Karaciğer bozukluğu olan hastalar: VFEND alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta
(Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz
rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır.
Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda VFEND
çalışılmamıştır. VFEND, sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa
kullanılmalıdır. Hasta, ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir.
Böbrek bozukluğu olan hastalar: İntravenöz VFEND’in içeriğinde bulunan bir
yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin
klerensi ≥220mikromol/L (2.5mg/dL) olan hastalara oral tedavi önerilir.
Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VFEND
uygulanmasına karar verilebilir.
Diyalize giren hastalarda VFEND çalışılmamıştır.
Laboratuvar testleri: Hasta kontrolünün renal (özellikle serum kreatinin) ve karaciğer
(özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin) fonksiyonlarının laboratuvar
değerlendirmesini içermesi önerilir.
Dermatolojik reaksiyonlar: Hastalarda, VFEND tedavisi sırasında, nadir olarak
Stevens-Johnson Sendomu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda
döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VFEND kesilmelidir.
Eğer ışığa hassas deri reaksiyonu görülürse, hastaların güçlü güneş ışığından
kaçınmaları önerilir.
Pediyatrik kullanım: İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda emniyet ve etkinlik ortaya
konmamıştır (bkz. Farmakodinamik Özellikleri).
Gebelik: Gebelik kategorisi D’dir. Vorikonazol gebe bir kadına verildiği taktirde fetüste
zarara yol açabilir. Vorikonazol kullanımı sırasında gebe kalan ya da gebe iken
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
vorikonazol kullanan hastalar fetüse gelebilecek potansiyel tehlikeler hakkında
bilgilendirilmelidir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar: Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar,
tedavi boyunca etkili doğum kontrolü uygulamalıdırlar.
Laktasyon: Vorikonazolün anne sütünde atılımı araştırılmamıştır. VFEND, emziren
annelerde sadece yarar riskten aşikar bir şekilde fazla ise kullanılmalıdır.
Araba ve Makine kullanmaya etkisi: Vorikonazol, görmede değişiklik/genişleme
hissi ve /veya fotofobi dahil geçici ve geri dönüşümlü görme değişikliklerine
sebep olabilir. Bu semptomların oluşma ihtimaline karşı hastalar, araba veya
makine kullanma gibi zarar verici potansiyeli olan işlerden uzak durmalıdır.
YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER
Vfend ile en sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma,
bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. İstenmeyen etkilerin
ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Emniyet verileri analiz edildiğinde yaş,
ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.
Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler
Vücut Sistemi
İstenmeyen İlaç Etkileri
Tüm vücut
Çok yaygın
Ateş, baş ağrısı, karın ağrısı
Yaygın
Üşüme, asteni, sırt ağrısı, göğüs ağrısı, yüzde ödem, grip
sendromu
Kardiyovasküler
Yaygın
Hipotansiyon, tromboflebit, flebit
Sindirim
Çok yaygın
Yaygın
Kan ve lenf
Yaygın
Metabolik ve
beslenme
Çok yaygın
Yaygın
Sinir
Yaygın
Solunum
Yaygın
Bulantı, kusma, diyare
Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme (SGOT, SGPT,
alkalen fosfataz, GGT, LDH, bilirubin dahil), sarılık,
dudaklarda iltihap, kolestatik sarılık, gastroenterit
Trombositopeni, anemi (makrositik, mikrositik, normositik,
megaloblastik, aplastik dahil), lökopeni, pansitopeni, purpura
Periferik ödem
Hipokalemi, kreatinin artışı, hipoglisemi
Baş dönmesi, halüsinasyonlar, konfüzyon, depresyon,
anksiyete, titreme, ajitasyon, parestezi
Solunum sıkıntısı sendromu, akciğer ödemi, sinüzit
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
Deri ve uzantılar
Çok yaygın
Yaygın
Özel Duyular
Çok yaygın
Ürogenital
Yaygın
Döküntü
Kaşıntı, makülopapüler döküntü, deride fotosensitivite
reaksiyonları, alopesi, döküntülü dermatit
Görmede bozukluk (görmede değişiklik/genişleme hissi,
bulanık görme, renk görmede değişiklik, fotofobi dahil)
Akut böbrek yetmezliği, hematüri
Görme bozuklukları
Klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %30’unda görmede değişiklik/genişleme hissi,
bulanık görme, renk görmede değişiklik veya fotofobi oluşmuştur. Görme bozuklukları
geçici ve tamamiyle geri dönüşümlüdür. Büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden
düzelmiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalır. Görmede değişiklik genelde
hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun süreli sekeller eşlik etmez. Daha
yüksek plazma seviyelerine ve/veya dozlarına görme bozuklukları eşlik edebilir.
Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki noktasının retina içinde olması
muhtemeldir. Bugüne kadar yapılmış tüm emniyet testleri, vorikonazolün normal görüş
fonksiyonu ve yapısı üzerine, görmeyi yok edici aşikar hiçbir etkisinin olmadığını ortaya
koymuştur.
Parakoksidioidomikozlu kişilerde vorikonazolün görme fonksiyonu üzerindeki uzun
dönemli etkileri değerlendirilmiştir (medyan 169 gün, 5-353 gün aralığında).
Voriconazolün görme fonksiyonu üzerinde konuyla ilgili klinik etkisi olmamıştır. Retinal
toksisite bulgusu görülmemiştir. Vorikonazol kullananlardan 17/35 oranında görme ile
ilgili yan etkiler görülmüştür. Bu olaylar tedavinin ilk haftasında görülmüş, genelde hafif
şiddette, devamlılık göstermemiş ve de tedavinin devamı ile sona ermişlerdir.
Dermatolojik etkiler
VFEND kullanan hastalarda sıklıkla dermatolojik reaksiyonlar görülmüştür fakat bu
hastaların altta yatan ciddi hastalıkları mevcut idi ve çok sayıda ilacı birlikte
kullanmaktaydılar. Döküntülerin çoğu hafif ve orta şiddette olmuştur. VFEND tedavisi
sırasında, hastalarda nadir olarak Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal
nekroliz ve eritema multiforme dahil ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir.
Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse
VFEND kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda ışığa duyarlı deri
reaksiyonları gelişmiştir.
Karaciğer Fonksiyon Testleri
VFEND tedavisi sırasında transaminaz anormalliklerinin genel insidansı%13.2 olmuştur
Daha yüksek plazma seviyelerine ve/veya dozlarına karaciğer fonksiyon test
anormallikleri eşlik edebilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu doz
ayarlaması yapılmadan tedavi sırasında veya tedavinin kesilmesini de içeren doz
ayarlamalarıyla çözülmüştür.
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak
ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, nadiren hepatit ve ölüme
kadar giden karaciğer yetmezliği dahildir.
VFEND tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gelişen hastalar,
daha ciddi karaciğer hasarı oluşma ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir. VFEND
ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse,
VFEND tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir (bkz. Uyarılar/Önlemler).
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER
Diğer ilaçların vorikonazol üzerine etkileri
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 yoluyla
metabolize olur. In vitro olarak CYP3A4’e afinitesi, CYP2C9 ve CYP2C19 için olandan
100 defa daha azdır. Bu izoenzimleri inhibe eden veya indükleyen ilaçlar, vorikonazolün
plazma seviyelerini, sırasıyla yükseltebilir veya düşürebilir. Örneğin rifampisin,
karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar gibi güçlü CYP450 indükleyicileri
vorikonazolün Cmaks ve EAA’nı önemli ölçüde düşürürler. Bu nedenle bu ilaçların
vorikonazolle birlikte kullanılmaları kontrendikedir.
Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için günde iki kez 3mg/kg’dan
5mg/kg’a veya oral uygulamada günde iki kez 200mg’dan 400mg’a (40kg’dan az
hastalar için günde iki kez oral 100mg’dan 200mg’a ) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile
beraber rifabutin verilebilir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Simetidin ve vorikonazol için
bir doz ayarlaması tavsiye edilmez. Ranitidin ve makrolid antibiyotikler vorikonazolün
Cmaks ve EAAτ üzerine hiçbir önemli etki yapmamıştır.
Ritonavir (güçlü CYP 450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı): Ritonavir (günde
iki kez 400 mg) sağlıklı kişillerde vorikonazolün kararlı durum Cmaks ve EAAτ’nı ,
sırasıyla, %66 ve %82 azaltmıştır. Daha düşük doz ritonavirin vorikonazol
konsantrasyonları üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir. Sağlıklı kişilerde
vorikonazolün tekrar oral kullanımının ritonavirin kararlı durum Cmaks ve EAAτ’sı
üzerinde anlamlı etkisi olmamıştır. Vorikonazol ve ritonavirin (günde 2 defa 400 mg)
birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonları)
Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid ve kinidin (CYP3A4 substratları): Bir
çalışma yapılmamışsa da, vorikonazolün terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya
kinidin ile beraber verilmesi kontrendikedir. Çünkü bu ilaçların plazma seviyelerinin
uzaması QTc aralığının uzamasıyla ve nadiren de olsa torsade de pointes’le
sonuçlanabilir (bkz. Kontrendikasyonları).
Siklosporin CYP3A4 substratı olan Siklosporin ve takrolimusalan hastalara vorikonazol
başlatılırken, dozun siklosporin için yarıya , takrolimus için 1/3’üne düşürülmesive
siklosporin ve takrolimus seviyelerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Yüksek siklosporin ve
takrolimus seviyeleriyle beraber nefrotoksisite görülmüştür. Vorikonazol kesildiğinde
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
bu ilaçların seviyeleri dikkatle izlenmelidir ve doz gerekli olduğu şekilde
artırılmalıdır .
Eğer varfarin ve vorikonazol beraber uygulanıyorsa, protrombin zamanının yakından
izlenmesi tavsiye edilir.
Vorikonazol sulfonilürelerin (örn; tolbutamid, glipizid ve gliburid) plazma seviyelerini
artırabilir ve bu sebeple hipoglisemiye sebep olabilir. Birlikte kullanım durumunda kan
glukozunun dikkatle izlenmesi önerilir.
Klinik olarak çalışılmamışsa da, vorikonazolün lovastatin metabolizmasını inhibe ettiği in
vitro olarak (insan karaciğer mikrozomları) gösterilmiştir. Bu nedenle, vorikonazol ile
beraber kullanım durumunda statin dozunun ayarlanması önerilir.
Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin (örn;
midazolam, triazolam ve alprazolam) plazma seviyelerini yükseltmesi beklenebilir ve bu
durum sedatif etkinin uzamasına sebep olur. Beraber kullanım durumunda
benzodiazepin dozunun ayarlanması önerilir.
Çalışılmamışsa da, vorikonazol vinka alkaloidlerinin (örn; vinkristin ve vinblastin) plazma
seviyelerini artırabilir ve bu durum nörotoksisiteye sebep olur. Bu nedenle, vinka
alkaloidlerinin dozunun ayarlanması önerilir.
Vorikonazol, prednizolonun (tek doz 60mg) Cmaks ve EAAτ’nı artırmıştır. Ancak doz
ayarlaması önerilmez.
Vorikonazol, digoksinin (günde tek doz 0.25mg) Cmaks ve EAAτ üzerinde hiçbir önemli
etki yapmamıştır.
Karşılıklı etkileşimler
Efavirenz (non-nükleosid revers transkriptaz inhibitörü [CYP450 indükleyici; CYP3A4
inhibitörü ve substratı]) :Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda efavirenz (günde 1 kez
400 mg oral) vorikonazolün kararlı durum Cmaks ve EAAτ’nı sırasıyla, %61 ve %77
azaltmıştır. Aynı kişilerde kararlı durumda vorikonazol (1 gün günde 2 kez 400 mg oral,
8 gün günde 2 kez 200 mg oral) efavirenzin kararlı durum Cmaks ve EAAτ’nı sırasıyla
ortalama %38 ve %44 artırmıştır. Vorikonazolün efavirenz ile birlikte kullanımı
kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonları).
Vorikonazolle beraber fenitoin veriliyorsa, fenitoin plazma seviyeleri dikkatle izlenmelidir.
Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için günde iki kez 3mg/kg’dan
5mg/kg’a veya oral uygulamada günde iki kez 200mg’dan 400mg’a (40kg’dan az
hastalar için günde iki kez oral 100mg’dan 200mg’a ) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile
beraber fenitoin verilebilir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).
Omeprazol alan hastalara vorikonazol başlanacak ise, omeprazol dozu yarı yarıya
azaltılmalıdır. CYP2C19 substratı olan diğer proton pompası inhibitörlerinin
metabolizması da vorikonazolle inhibe edilebilir.
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
İndinavir ile vorikonazolün birbirlerinin Cmaks ve EAAτ’ları üzerine önemli hiçbir etkisi
yoktur.
Vorikonazol ve HIV proteaz inhibitörleri birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi
açısından dikkatle izlenmelidir.
Çalışılmamışsa da, vorikonazol metabolizması efavirenz ve nevirapin tarafından
indüklenebilir. Ayrıca, vorikonazol NNRTI’ların metabolizmasını inhibe edebilir.
Vorikonazol ve NNRTI’lar birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi açısından dikkatle
izlenmelidir.
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
VFEND’in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve
seyreltilmesi gereklidir.
VFEND’in maksimum uygulama hızı, saatte 3mg/kg olmalı ve 1-2 saatten uzun
sürmelidir.
Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi
için, VFEND tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile
başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96) olması sebebiyle klinik olarak
endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.
Tavsiye edilen dozlara ait detaylı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:
İki kez Intravenöz 6mg/kg
(12 saat ara ile)
4 mg/kg
(12 saat ara ile)
*Vucüt ağırlığı 40 kg ve daha fazla olan hastalarda Vfend’in idame dozu tedavisi 200
mg(12 saat ara ile)olarak kullanmalı; Vücüt ağırlığı 40 kg dan düşük olan hastalarda
ise idame doz tedavisi 100 mg(12 saat ara ile)olmalıdır
Yükleme Doz Rejimi
(ilk 24 saat)
İdame Dozu
Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlıdır.
Yaşlılarda kullanım
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.
Böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım
Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetikleri böbrek bozukluğundan
etkilenmez. Bu sebeple hafif-ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda oral dozun
ayarlanması gerekli değildir.
Diyalize giren hastalarda VFEND çalışılmamıştır.
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanım
Karaciğer fonksiyon testlerindeki (ALT, AST) yükselmelerle kendini gösteren akut
karaciğer hasarı olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
VFEND alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer
sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame
dozu yarı yarıya azaltılmalıdır.
Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda VFEND
çalışılmamıştır. VFEND, sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa
kullanılmalıdır. Hasta, ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir.
Çocuklarda kullanım
Çocuklarda oral uygulamanın ardından hiçbir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.
Uygulama
VFEND IV 200mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya
sunulmuştur. Beher ml’sinde 10mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmek için,
flakon içeriğini 20ml’ye tamamlayacak şekilde 19ml enjeksiyonluk su ile
sulandırılmalıdır. Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti tavsiye edilen
uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 25mg/ml konsantrasyondaki VFEND çözeltisi elde edilir.
VFEND IV 200mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz koruyucu içermeyen tek dozluk steril
liyofildir. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen
kullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde
ve şartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve
valide edilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C
arasında 24 saatten uzun saklanamaz.
Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:
%0.9 sodyum klorür intravenöz infüzyon
Sodyum laktat intravenöz infüzyon karışımı
%5 glukoz ve sodyum laktat intravenöz infüzyon karışımı
%5 glukoz ve %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon
%5 glukoz intravenöz infüzyon
20mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz
%0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon
%5 glukoz ve %0.9 sodyum klorür intravenöz infüzyon
VFEND IV 200mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz’un yukarıda veya Geçimsizlikleri
bölümünde açıklanan seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu
bilinmemektedir.
Kontrendikasyonlar bölümü SB’nin 28.05.2003 tarihli yazısına göre güncellenmiştir.
DOZ AŞIMI
Klinik çalışmalarda 3 tane kaza sonucu doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakaların
tümü, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda
olmuştur. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.
Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımının semptomatik ve destekleyici
tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.
Hemodiyalizin vorikonazolü plazmadan uzaklaştırması muhtemel değildir.
SAKLAMA KOŞULLARI
30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI
VFEND IV İnfüzyon Çözeltisi için Toz, 30ml’lik şeffaf cam flakonlarda sunulan, 200mg
vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur.
PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ
VFEND 50mg Film Kaplı Tablet; 14 tabletlik blister ambalajlarda sunulmaktadır.
VFEND 200 mg Film Kaplı Tablet; 14 tabletlik blister ambalajlarda sunulmaktadır.
- Reçete ile satılır.
- HEKİME DANIŞMADAN KULLANILMAMALIDIR.
- ÇOCUKLARIN ERİŞEMEYECEKLERİ YERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ.
Ruhsat No:117/47
Ruhsat Tarihi: 29/03/2005
Ruhsat sahibi: PFIZER INC. şirketinin izniyle
PFIZER İrlanda’da üretilmiş,
PFIZER İlaçları Ltd. Şti. 34347 Ortaköy – İstanbul
tarafından ithal edilmiştir.
(Uluslararası Ürün Dokümanı: 17.06.2004)
(Prospektüs Onay Tarihi:1/4/2005)