Serviks Kanser*nden Korunmada Smear Taramas*, HPV T*plend

PROFİLAKTİK
HPV AŞILARINDA
GÜNCEL DURUM
İlkkan DÜNDER
İstanbul Bilim Üniversitesi
Florence Nightingale Hastaneleri
SERVİKS KANSERİ İNSİDANSI
Dünya çapında 493,243 vaka
Avrupa
59,931
Kuzey Amerika
14,670
Afrika
78,897
Asya
265,884
Orta-Güney
Amerika
71,862
< 9.2
< 16.1
< 26.2
< 32.6
< 87.3*
* 100,000 başına.
C
B
Parkin DM & Bray F. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S11–S25.
SERVİKS KANSERİ İNSİDANSI

Servikal Kanserin yaşa göre standardize
edilmiş insidans oranları;
 Ulusal tarama programı olan ülkelerde
10/100.000
 Tarama programı olmayan ülkelerde
50/100.000
TAM 5 KAT BİR ARTIŞ
SERVİKS KANSERİ İNSİDANSI

Düşük gelirli ülkeler ya da gelirin homojen
dağılmadığı ülkelerde (Afrika, Latin Amerika,
Asya, Güneydoğu Asya ve Ortadoğu)
insidans ve mortalite yüksek

Yıllık 500.000 yeni servikal kanser
olgusunun büyük çoğunluğu bu gibi
ülkelerde tespit edilmekte

Bu ülkeler Dünyadaki kanser hizmetlerinin
% 5’inden azına ulaşabilmekte
Servikal Kanser Önlenmesi
 İkincil
Korunma ( Toplum Tarama ?)
 Birincil Korunma ( Aşılama ?)
Ya da
Her ikisi birden?
Servikal Kanserin İkincil Önlenmesi

Servikal tarama;
var olan servikal anormallikleri ve kanser
öncesi hastalığı saptamada kullanılmakta
 Tarama programları ülkeler arasında büyük
oranda farklılık göstermekte ve uygulama
maliyeti nedeniyle gelişmekte olan ülkelerde
tamamen yok olabilir
 HPV DNA testi, var olan HPV enfeksiyonunu
saptamak için kullanılabilir.
1. Sankaranarayanan R, et al. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89(Suppl 2):S4–S12;
Servikal Kanser Tarama Programları

Orta Düzey Ülkelerdeki ;
○ Yarışan diğer sağlık ihtiyaçları
○ Yoksulluk
○ Düşük kalitedeki sağlık sistemi altyapısı
○ Bilgilendirilmemiş ya da motive edilmemiş kadın nüfusu
○ Bölgesel siyasi ve çevresel sorunlar, istikrarsızlık
Organize tarama programlarının oturtulmasını
güçleştirir
Servikal Kanser Tarama Programları
İyi organize edilmiş tarama programları için
servikal skuamöz hücreli karsinomun kümülatif
insidansındaki tahmini azalma
 Her yıl tarama = % 93
 Her 3 yılda bir tarama = % 91
 Her 5 yılda bir tarama = % 84
Servikal Kanserde Taramanın Mevcut Durumu

Gelişmekte olan ülkeler :
 Çoğu gelişmekte olan ülke sınırlı taramaya
sahiptir veya hiçbir tarama yapmamaktadır4,5
 Bazı gelişmekte olan ülkeler tarama
programlarına geçmekte, ancak bu yeterli
derecede planlanmamış ve düşük kalitede4
1. Advisory Committee on Cancer Prevention. Eur J Cancer 2000; 36:1473–1478; 2. Anttila A, et al. Br J Cancer 2004; 91:935–941;
3. Saslow D, et al. CA Cancer J Clin 2002; 52:342–362; 4. Bradley J, et al. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89:S21–S29;
5. Gakidou E, et al. PLoS Med 2008; 5:e132. doi:10.1371/journal.pmed.0050132.
Sitoloji Bazlı Tarama Programları
Bu programları başlatmak ve sağlıklı olarak
sürdürmek ciddi kararlılık ve maddi kaynak
gerektirmekte
Kişi başına düşen sağlık harcamasının 10 $/yıl
olduğu gelişmemiş ülkeler ile, 5000 $/yıl
olduğu ABD ;
Yöntem - sonuç ve tecrübeler yönünden
karşılaştırılmamalı
Türkiye’de Taranması Gereken
20-70 Yaş Kadın
21.5 milyon
Türkiye’de Patolog - Sitolog
1120
Normal Sitolojili Kadınlarda HPV
Prevalansı
Global
%11.7
Afrika
%21.1
Amerika
%11.5
Avrupa
%14.2
Asya
%9.4
Bruni L, J Infect Dis, 2010
HPV
En yaygın seksüel geçişli hastalık
 Dünyada 630 milyon enfekte insan !
 Tüm seksüel aktif kişilerin % 75’i
yaşamlarının bir döneminde enfekte oluyor

Benign Lezyonlar
Deride yaygın siğiller
anogenital siğiller
oral, faringeal papilloma ve
respiratuvar papillomatozis
Prekanseröz ve Kanseröz
Lezyonlar
 VIN
 VAIN
 CIN
 Serviks
CA
 Vajen CA
 Vulva CA
HPV ve Serviks Kanseri

Klinik, epidemiyolojik ve moleküler çalışmalar HPV
infeksiyonunun serviks kanserinin bilinen en önemli ve
en yaygın etyolojik faktörü olduğunu ortaya koymaktadır

Serviks kanserli hastaların neredeyse %100’ü HPV
infeksiyon bulguları taşımaktadır
ACS report on cervix cancer-2006

Persistan onkogenik HPV infeksiyonu uterin serviksin
prekanseröz ve kanseröz lezyonları için en kuvvetli risk
faktörüdür
The SGOncologists Educ Res Panel. Gyn Oncol 2006
Doğal enfeksiyonun ardından
antikor cevabı
Kadınların yaklaşık %50'si HPV
enfeksiyonunun ardından ölçülebilir hiçbir
antikor cevabı geliştirmemektedir1,2
 Doğal enfeksiyonun ardından saptanabilir
antikor düzeyleri olan kadınlarda antikor
düzeyleri düşüktür*1
 Düşük antikor düzeyleri yeniden enfeksiyona
veya yeniden aktivasyona karşı koruyucu
olmayabilir1

* Aşılama sonrası düzeylerle karşılaştırıldığında.
1. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327;
2. Carter J, et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919.
Neden Aşı ?
Primer korunma sekonder ve tersiyer
korunmadan daima daha başarılıdır
 Aşılama tıpta en effektif ve maliyet-etkin
korunmadır
 Aşılama programları daha geniş topluluklara
kolayca erişebilir
 HPV aşıları Cx Ca’dan korunmada yüksek
etkinliğe sahiptir (Tip 16 ve 18’e karşı %95-99)

HPV Virus-like Particles (VLPs)
Noninfectious HPV VLP
Infectious HPV
Capsid proteins:
L1
•Güçlü etkili
•Viral DNA olmadığından
⁻ Enfeksiyon yapamaz
⁻ Kanser yapamaz
Lacks
L2 protein
Lacks viral DNA
L2
Viral DNA
Kirnbauer R, Proc Natl Acad Sci USA, 1992;
Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, United
Kingdom: John Wiley & Sons Inc, 2000
Cervarix® ve Gardasil®ilaçlarının bileşimi
Cervarix®
Antijenler
AS04 adjuvanı
+
HPV 16 VLP'ler
Alüminyum
tuzu
(Al(OH)3)
+
MPL
İmmünostimülan
HPV 18 VLP'ler
AS04 içeren aşı
Gardasil®
Antijenler
Adjuvan
+
HPV 16 VLP'ler
HPV 18 VLP'ler
HPV 6 VLP'ler
HPV 11 VLP'ler
Alüminyum tuzu
(amorf alüminyum
hidroksifosfat sülfat
[AAHS])
AAHS içeren aşı
MPL = monofosforil lipid A.
Cervarix® ‘in CIN3’e Karşı Etkinliği
Aşı etkinliği (96.1% CI)
CIN3+ HPV
16/18
CIN3+ HPV
16
CIN3+ HPV
18
Grup
N
n
Aşı
7,344
0
Kontrol
7,312
8
Aşı
6,303
0
Kontrol
6,165
6
Aşı
6,794
0
Kontrol
6,746
3
%
LL
UL
p-değeri
100
36.4
100
0.0038
100
8.8
100
0.0146
100
–170.5
100
0.1236
HPV tipi atama analizi (ATP-E)
Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314.
Gardasil®’in HPV 6/11/16/18
İlişkili CIN ve AIS Etkinliği

Per-protocol grup; ortanca takip 3.7 yıl (16–26 Yaş)
Hedef*
HPV 6-/11-/16-/18ilişkili CIN veya AIS
Tipe göre
HPV 6-ilişkili
HPV 11-ilişkili
HPV 16-ilişkili
HPV 18-ilişkili
Hastalığa göre
CIN1
CIN2/3
AIS
AIS = adenocarcinoma in situ.
Gardasil®
olguları
(n = 9,075)
Plasebo olguları
(n = 9,075)
Aşı etkinlik,
%
95% CI
9
225
96
92–98
0
0
8
1
47
12
137
61
100
100
94
98
92–100
65–100
89–98
91–100
7
2†
0
170
110
7
96
98
100
91–98
93–100
31–100
Gardasil®’in HPV Tip ilişkili Genital
Hastalıklara Etkinliği
PPE grubu 16-26 Yaş kızlar ve kadınlar
FDA 9883613, 06/2010
Avustralya’da Doğmuş <21 Yaş kadınlarda
Genital Siğillerin Görülüş Dağılımı
20
18
Aşılama programı başlangıcı
16
Percent
14
12
10
8
6
4
2
0
Donovan B, Lancet Infect Dis 2011
qHPV Sonrası Kaliforniya’da
Genital Siğil İnsidansı
Sonuçlar

Servis alan yıllık ortalama birey sayısı:
 >1,754,000 kadın
 > 258,000 erkek

Genital siğil overall tanısı:
 Kadınlarda %0.7
 Erkeklerde %3.3

Hem kadınlarda hem erkeklerde en yüksek oran 21-25 yaş genç
erişkinlerde görülmektedir
 En düşük hız >30 Y


<21 Y kadınlarda, genital siğil tanısı %0.94’ten
%0.61’e düşmüştür (Ptrend < 0.001)
Düşüş aynı zamanda 21-25 Y kadınlar, <21 Y erkekler ve 21-25 Y
erkeklerde de görülmüştür
Bauer HM, Am J Public Health 2012
HPV aşılamasının tarama uygulamaları
üzerine etkisi

Belirlenmiş tarama programları olan
ülkelerde
 Tarama ile birlikte HPV aşılamasının servikal kanser ve servikal kanser
öncesinin önlenmesi için tek başına taramadan daha etkili olduğu tahmin
edilmektedir1,2
 Taramaya ek olarak HPV aşılamasının aynı zamanda tek başına taramaya
kıyasla maliyet-etkili olduğu düşünülmektedir3
 Aşı olmayan HPV türleriyle ilgili hastalığı saptamak amacıyla taramaya
devam edilmelidir
 Lokal tarama uygulama kılavuzlarının takip edilmeye devam edilmesi
önerilmektedir


Geniş çapta aşılama gerçekleştirildiğinde tarama aralıkları artma eğilimindedir
Var olan tarama programları olmayan
ülkelerde
 Modelleme çalışmaları, aşılamanın servikal kanser insidansını düşürmek
için en etkili seçenek olma olasılığının yüksek olduğunu varsaymaktadır2,4
1. Garnett GP, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S178–S186; 2. Goldie SJ, et al. J Natl Cancer Inst 2004; 96:604–615;
3. Elbasha EH, et al. Emerg Infect Dis 2007; 13:28–41; 4. Goldie SJ, et al. Int J Cancer 2003; 106:896-904.
Bir HPV 16/18 aşısının potansiyel etkisi
Potansiyel azalma
On yıl
ICC
ICC
HSIL
Çapraz koruma, servikal
kansere karşı %11-16
~70%1 ilave koruma sağlayabilir4
~52%2
Yıl
LSIL
Ay
ASCUS
16–32%3
6–27%
ASCUS = belirlenmemiş önemde atipik skuamöz hücreler;
ICC = invazif servikal kanser;
L/HSIL = low/high-grade skuamöz intraepitel lezyon.
1. Muňoz N, et al. Int J Cancer 2004; 111:278–285; 2. Smith JS, et al. Int J Cancer 2007; 121:621–632 3. Clifford GM, et al. Vaccine
2006; 24S3:26–34; 4. Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301-314.
Varılan sonuçlar

Aşıların bulunmadan önce servikal tarama,
servikal kanserin önlenmesinde temel yöntemdi
 Etkili tarama ile bile, servikal kanserden ölümler hala gerçekleşmektedir
Taramaya ek olarak aşılama, servikal kanser
insidansının düşürülmesine yönelik en etkili
yaklaşımdır
 Modelleme çalışmaları, yüksek antikor
titrelerinin on yıllar boyunca sürekli olabileceğini
öngörmektedir
 Gerçek koruma süresi yalnızca uzun süreli
etkililik çalışmalarıyla belirlenecektir

Sonuç

Metaanaliz sonucuna göre:
 Aşı içeriğindeki tipe göre HPV enfeksiyonu koruması yüksek
derecede etkin, HPV 16 ve 18 için koruma en başarılı

Cinsellik olmayan genç hastalarda yarar en
fazla
 Geçmişte geçici enfeksiyon, ya da aşı
anında aktif enfeksiyon olan kişiler de yarar
görmekte
Sonuç
ABD’de HPV nedenli hastalıkların toplam
maliyeti 5 milyar USD
 Prekanseröz ya da kanseröz lezyonların
azaltılmasındaki en ufak yararlı etki bile ciddi
mali yarar sağlayacaktır

HPV AŞILAMASINDA GÜNCEL
DURUM
Haziran 2006 – Mayıs 2013 arasında
uygulanan doz sayısı : 56 milyon
• Dozu tamamlama oranı : % 33.4
• 14-19 yaş arası yeni HPV enf. görülme
oranındaki azalma : % 50
•
( MMWR vol.62, no 29 )
HPV AŞILAMASINDA GÜNCEL
DURUM (Türkiye)
2007 – 2013
Gardasil veya Cervariks
uygulanan kişi sayısı
75.000
HPV AŞILARINDA
AMACA-HEDEFE ULAŞILDI MI ?
Mevcut iki aşı için; HPV Tip 16 ve 18’e karşı
amaca ulaşıldığı kesin, ancak ideali tüm
onkojenik HPV tiplerine karşı geliştirilmiş % 100
koruyucu aşı
 Mevcut iki aşı için hedefe ulaşılmadığı kesin,
dünyada yeterince yaygın kabul görmesine
rağmen, yeterince kişi aşılan-a-madı…

HPV AŞILARINDA
HEDEFE ULAŞILAMADI ?
NEDEN ?
PROFİLAKTİK AŞIDA HEDEFE ULAŞMA
Jinekoonkologların bakışı : Çok olumlu
 Jinekologların bakışı : Olumlu - Müphem
 Sağlık Bakanlığının bakışı : Olumlu - Temkinli
 Aşı firmalarının bakışı : Azimkar - Yetersiz
 Medyanın bakışı : Karışık
 Toplumun bakışı : Parayla Barışık

ÖNLEM ALMADIĞIMIZ HERŞEY BİZİ GÖZYAŞLARI İÇİNDE BOĞACAKTIR