paraneoplastik hastaliklar ve kanser

Paraneoplastik Hastalıklar ve
Kanser Tedavisinin Nörolojik
Komplikasyonları
Uzm. Dr. Sibel Karaca
Başkent Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı
PARANEOPLASTİK
SENDROMLAR (PNNS)

Kanserli hastalarda:
- primer tümörün kendisi veya metastazı ile
doğrudan (lokal) bir ilişkisi bulunmayan
- metabolik, infeksiyöz veya vasküler kökenli
olmayan (!?)
- kanser tedavisinin yan etkileri ile açıklanamayan
- bilinen/gösterilebilir başka bir nedeni olmayan
(malnütrisyon ya da eşlik eden hastalık)
Nörolojik bozukluklar / sendromlardır
PNNS
SENDROM
% PARANEOPLASTİK
Lambert-Eaton MS
% 60
Subakut serebellar dejenerasyon % 50
Opsoklonus Miyoklonus
(çocuklukta)
% 50
Opsoklonus Miyoklonus (erişkin)
% 20
Subakut Duysal Nöropati
% 20
Miyastenia Gravis
% 20
Dermatomiyozit
% 20
Sensorimotor PNP
% 10
Ensefalomiyelit
% 10
PNNS - Epidemiyoloji
 Nadir


Kanserli hastaların % 0,1’den azını etkiler
Hastaların çoğunda kanser tanısından önce nörolojik
PNNS bulguları görülür
İNSİDANS


Sinir + kas hafif hastalıkları: Sık
– > % 15 kilo kaybı, geç dönemde hemen hemen % 100
– Polinöropati: Distal, Simetrik, Duyusal > Motor; Aksonal
– Myopati: Proksimal tip II kas lifi atrofisine ikincil
– Güçsüzlük: Proksimal & distal, intermediate kaslar korunmuş
Disabiliteye neden olan "spesifik" sendromlar: Daha nadir
– Hücre ölümüne bağlı bulgular (örn. anti-Hu): Nadir (%0.3)
– Hücre disfonksiyonuna bağlı bulgular : Nadir değil
Etyopatogenez I

Tam bilinmiyor

Birçok teoriler ileri sürülmekte


1888’de Oppenheim bazı tümörlerin salgıladıkları toksik madde
ile bu yan etkilerin meydana geldiğini öne sürmüş (PTH ve ACTH
salgılayan tümörler gibi)
Daha sonra virüsler suçlanmış (papova virüs ve progressif
multifokal lökoensefalopati gibi)
Etyopatogenez II



Son yıllarda PNNS oluşumunda otoimmun teori ileri sürülmüş
(Küçük hücreli akciğer Ca ve Lambert-Eaton miyastenik
sendrom).
Santral sinir sistemine özgü bazı antijenik moleküller veya
benzerlerinin tümör tarafından ektopik yapılması söz konusudur.
Sonuçta bu antijenlere karşı gelişen immün reaksiyonun, aynı
veya benzer antijenleri taşıyan nöral dokuya karşı gelişimi de
mümkün olacaktır.
Gerçekten de nörolojik paraneoplastik sendrom gösteren
hastaların birçoğunda serum ve BOS’da bazı antinöral antikorlar
saptanabilmektedir.
Etyopatogenez III


Bu olgularda immünopatogenetik mekanizmalar
tam açıklık kazanmamıştır.
Bu hastalarda saptanan antinöral antikorların
kendilerinin mi nöron hasarına yol açtığı, yoksa bu
antikorların hücresel immüniteyi veya nöron
hasarı yapan diğer immün etkenleri tetikleyerek
mi hasar meydana getirdiği tam olarak
bilinmemektedir.
PNNS sınıflama

Merkezi sinir sitemi ve
kranyal sinirler
– Limbik ensefalit
– Subakut serebellar
dejenerasyon
– Opsoklonus- miyoklonus
– Beyinsapı ensefaliti
– Optik nörit
– Fotoreseptör dejenerasyonu
– Nekrotizan miyelopati
– Miyelit
– Motor nöron hastalığı
– Ensefalomiyelit

Periferik sinir sistemi
– Sensoryel nöropati
– Subakut motor nöropati
– Subakut/kronik
sensorimotor PN
– Akut poliradikülonöropati
– Mononöritis multipleks
– Brakiyal nörit
– Otonomik nöropati

Kas sinir bağlantısı ve kas
– LEMS
– MG
– Dermatomiyozit/polimiyozit
– Stiff-man sendromu
– Akut nekrotizan
miyelopatiler
Spesifik Sendromlar I

I- PARANEOPLASTİK SEREBELLAR SENDROMLAR
– En sık görülen PNNS
– Ataksi, dizartri, nistagmus ve osilopsi (+)
– Patolojide purkinje hücre hasarı ve beyin MRG’da geç dönemde
serebellar atrofi (+)
– Antinöronal antikorlar;
 Anti-Yo (jinekolojik kanserler)
 Anti-Hu (SCLC)
 Anti-Tr (Lenfoma, Hodgkin)
 Anti-Ri (meme CA)
Ayırıcı Tanı: Viral ensefalit, MS, JCD, alkolik serebellar dejenerasyon,
herediter spinoserebellar ataksi
Spesifik Sendromlar II

II-SENSORYEL NÖROPATİ
– Ağrılı paresteziler ön plandadır, ilerleyicidir, motor
fonksiyon korunurken tüm duyu modaliteleri etkilenir ve
sonuçta ağır sensoryel ataksi gelişir
– DTR’ler alınamaz ancak motor güç normaldir
– EMG’de SNAP kaydedilemez ve BOS’ta pleositoz bulunur
– Sıklıkla anti-Hu (%70, SCLC) ile beraber

III-LİMBİK ENSEFALİT
- Kişilik ve duygudurum değişikliği hızla ilerler, haftalar
içinde deliryum ve demans gelişir
- Karakteristik olarak anti-Ma 2 (testis CA) +
- Ayrıca anti-Hu (SCLC) da bulunabilir
Spesifik Sendromlar III

IV- BEYİNSAPI ENSEFALİTİ
– Kranyal sinir tutulum bulguları yanısıra hareket bozukluğu vardır
– Anti-Hu (SCLC) önemli, ayrıca anti-Ma 1 antikoru da bulunabilir

V- OPSOKLONUS – MİYOKLONUS SENDROMU
- PPRF’de durdurucu hücrelerin disfonksiyonu nedeniyle oluşur
– Çocuklarda % 50 nöroblastoma +
– Erişkinlerde genellikle non neoplastik, PNNS varsa anti-Ri antikoru
ve jinekolojik CA sık


VI- KANSER İLİŞKİLİ RETİNOPATİ
– % 60 SCLC, melanom ve jinekolojik CA da olabilir. Anti-CAR
antikorları saptanabilir
VII- MİYELİTİS VE MOTOR NÖRON HASTALIĞI
Spesifik Sendromlar IV



VIII- SENSORİMOTOR PNP
– Anti- MAG antikoru (+)
– Paraproteinemik PNP, Waldenström makroglobülinemi ile ilişkili
olabilir
– Yavaş ilerler
– Kranyal sinir bulguları yoktur
IX- NÖROMÜSKÜLER BOZUKLUKLAR
– MG – Timoma
– LEMS – SCLC: %50
– Paraneoplastik Nöromiyotoni – Timoma, SCLC ve diğer
– The Moersch-Voltman ( Stiff person), Akciğer CA ile
ilişkili ve anti-ampifizin antikorları +
X- MİYOPATİLER
– Dermatomiyozitlerin % 20’si, > 40y başlar, her tip CA ile ilişkili
olabilir
Klinik sendrom
İlgili tümör
Antikorlar
Multifokal
ensefalomyelit
Küçük Hc.li Akc. ca
Anti-Hu (ANNA-1)
Serebellar
dejenerasyon
Meme ve over ca
Küçük Hc.li Akc. ca
Hodgkin lenfoma
Anti-Yo (APCA)
Anti-Hu
Anti-CV2, Anti-Tr
Limbik ensefalopati
Küçük Hc.li Akc. Ca
Testis ca
Anti-Hu
Anti-CV2, Anti-Ta
Subakut sensoriyal
nöropati
Küçük Hc.li Akc. ca
Anti-Hu
Anti-amphiphysin
Opsoklonus-myoklonus
Meme, over,mesane,
küçük hc.li akc. ca
Anti-Ri (ANNA-2)
Anti-Hu
Stiff-person sendromu
Meme, küçük hc.li
akc.ca
Anti-amphiphysin
Retinal dejenerasyon
Küçük hc.li akc. Ca
Melanoma
Anti-CAR
Lambert-Eaton
miyastenik sendrom
Küçük hc.li akc.ca
Anti-voltage gated
kalsiyum kanalı
Miyasteni
Timoma
Anti-AchR
Tanı


Klinik olarak, santral ve periferik sinir sistemi
disfonksiyonuna bağlı çeşitli nörolojik tablolar
görülebilir.
Kanser tanısı konmuş bir hastada benzer bulgulara yol
açabilecek metastaz olup olmadığının veya bulguların
uygulanan spesifik tedaviye (RT, KT gibi) bağlı olup
olmadığının değerlendirilmesi önem taşır.
Tedavi

Spesifik tedavisi yoktur.

Altta yatan primer malinitenin tedavisi ile bazen
PNNS’de gerileme görülebilmektedir.

MG’te İVİG ve plazmaferez, Lambert-Eaton
miyastenik sendromunda ise 3,4 diaminopridin tedavisi
uygulanır.

CNS sendromları tedaviye dirençli

Opsoklonus-myoklonus da ise kortikosteroidler
kullanılabilir.
PNNS, özet-1




Paraneoplastik sendromlar ağır nörolojik tablolara yol
açmakta ve sonuçta ciddi nöroloji morbiditeye neden
olmaktadır
Paraneoplastik sendromlar nadir olmayarak primer
tümörden önce ortaya çıkmaktadır (%60), tanınmaları
ve tümörün araştırılması önemli
Kanseri olduğu bilinen hastalarda, gelişen nörolojik
tabloların ayırıcı tanısında önem taşımaktadır
Paraneoplastik sendromun erken tanınması başarılı
tümör tedavisi ve nörolojik tablonun düzelmesi ile
ilişkili
PNNS, özet-2

Nörolojik paraneoplastik sendromlarla ilişkili
antikorlar tek tip tümör ve tek nörolojik tablo ile
ilişkili değil

Bazı hastalarda birden fazla paraneoplastik antikor
veya non-nörolojik antikorlar var

Paraneoplastik antikorların varlığı her zaman PNNS’ye
yol açmıyor

Paraneoplastik otoantikorlar gerek PNNS, gerekse
tümör olmadan da saptanabilir

Paraneoplastik otoantikorlar kanseri baskılıyor mu?
PNNS- sonuç

Orta yaşın üzerindeki hastalarda, subakut olarak
gelişen; duysal polinöropati, serebellar sendrom,
dermatomiyozit ve Lambert-Eaton sendromu
tanılarının altında mutlaka sistemik bir malinite varlığı
araştırılmalıdır.
Kanser Tedavisinin
Nörolojik Yan Etkileri



Kemoterapötiklerin yan etkileri arasında
miyelosupresyondan sonra doz bağımlı 2. en sık yan
etki SSS toksikasyonudur
PSS ve SSS etkilenebilir
YE insidansı, doz, veriliş yolu ve şeması, hastanın yaşı
ve genel medikal durumu ile çoklu kemoterapötik ajan
kullanımı ve radyoterapi eklenmesi ile değişir
Kanser tedavisinin Yan etkileri
 I- Radyoterapi komplikasyonları


Serebral (akut ensefalopati, erken-geç
ensefalopati, fokal serebral nekroz ve geç
ensefalopati, SVH, post RT tümör oluşumu)
Medulla spinalis ve pleksus (geçici miyelopati,
ilerleyici geç miyelopati, erken ve geç
pleksopati)
Kanser tedavisinin Yan etkileri

II- Kemoterapi yan etkileri


A- PSS yan etkileri
B- SSS yan etkileri
A- PSS toksisitesi

1) Vinka alkaloidleri
Özellikle vinkristin
Sensorimotor ve aksonal PNP sık
Kranyal sinir tutulumu nadir
Otonom NP olabilir
Vinkristin toksisitesi yaşlılarda ve önceden PNP’si
olanlarda ( CMT hastaları) daha ağır
– Paklitaksel (Taxol) kullananlar vinkristini tolere
edemeyebilir
–
–
–
–
–
PSS toksisitesi -2

2) Platinler
– Cisplatin; doz bağımlı, sensoryel PNP
– Ortaya çıkışı tedavi bitimine veya daha sonrasına
gecikebilir
– Dorsal kök ganglionunu etkiler
– Ağır derin duyu kaybı ve sensoryel ataksi gelişebilir
– Motor ve otonom NP olmaz
– Ototoksisite ve vestibülopati de yapar
PSS toksisitesi -3

3) Paklitaksel (Taxol)
– Aksonal, sensorinöral
– Özellikle platin ile beraber verildiğinde toksisitesi artar

4) Diğerleri
- Talidomid PNP yapar
B- SSS toksisitesi



AKUT SSS TOKSİSİTESİ
İfosfamide, metotrexate,
procarbazine ensefalopati
yapar
5-Fluorourasilin yaptığı
serebellar sendrom 1-6
haftada geri döner

KRONİK SSS TOKSİSİTESİ

İrreversible

Progresif

Metotrexate sık

Çocuk ve adultlarda sık

Kranyal RT uygulaması
şiddetini arttırır
Diğerleri…


Siklosporin ve tacrolimus organ transplantasyonu
durumunda kullanılır ve hem SSS hem de PSS üzerine
etkir, tremor dikkat çekicidir
Biyolojik yanıt modülatörlerinden interferonlar
irreversible ensefalopati, interlökin-2 kapiller kaçış
sendromuna neden olarak beyinde ödem ve buna bağlı
ensefalopati yapar
Kanser tedavisinin Yan etkileri


III- Kanserli hastalarda ortaya çıkan infeksiyonlar
IV- Kanserli hastalarda gelişen vasküler
komplikasyonlar
Koagülasyon artışı (enfarkt)
Koagülasyon azalması (kanama)
- NBTE
- Tüketim koagülopatisi
- DİK
- Trombositopeni ( Kİ tutulumu )
- Venöz enfarkt
- Faktör eksikliği ( KC tutulumu )
- Büyük damar basısı
- Tümör içi kanama
- Leptomeningiyal tutulum
basısı
- Tedavi ile ilgili
- Tümör embolisi
- Tedaviye bağlı
Kök hücre tx komplikasyonları
 Hematopoeitik kök hücre transplantasyonunda;
–
–
–
–
–
İnfeksiyon
Serebral enfarkt (%4, NBTE’ye bağlı)
İntraserebral hemoraji (%32)
İmmunsupresan ilaçların yan etkileri
Paraneoplastik sendrom, dermatomiyozit ve
miyastenia gravis görülebilir

Teşekkürler…