T.C Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şef: Prof. Dr. Murat ELEVLİ SİYANOTİK VE ASİYANOTİK KONJENİTAL KALP HASTALIĞI OLAN ÇOCUKLARDA HEMOSTATİK DEĞİŞİKLİKLER Dr.Sevde ULUSOY Uzmanlık Tezi İstanbul-2008 1 T.C Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şef: Prof. Dr. Murat ELEVLİ SİYANOTİK VE ASİYANOTİK KONJENİTAL KALP HASTALIĞI OLAN ÇOCUKLARDA HEMOSTATİK DEĞİŞİKLİKLER Dr.Sevde ULUSOY Uzmanlık Tezi İstanbul-2008 2 ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim boyunca yakın ilgi ve alakasını esirgemeyen, bizlere hoşgörü ve sabırla yaklaşan, kendisiyle çalışmaktan onur duyduğum, tez çalışmamda ve seçiminde üstün bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, mesleki, bilimsel ve insani olarak saygıdeğer hocam Prof. Dr. Murat Elevli’ye, Kliniğimizin bilgi ve deneyiminden faydalandığımız, özel ve çalışma hayatımızdaki desteğini bizlerden esirgemeyen şef muavinimiz Uz Dr. Nilgün Selçuk Duru’ya, Tezimin gerçekleşmesinde, planlanması ve yürütülmesinde bana yol gösteren, bilgi ve tecrübeleriyle yardım eden uzmanım Uzm. Dr. Ayşe Ayaz Özkul’a, Tezimin çalışılması esnasında gerekli yardımlarını esirgemeyen Türkiye Yüksek İhtisas Hastanesi Biokimya ve Klinik Biokimya Uzmanı Biolog Selime Ayaz’a, Tez hastalarımın seçimindeki yardımlarından dolayı müteşekkir olduğum İstanbul Üniversitesi Haseki Kardiyoloji Enstitüsü’ne (özellikle Uzm. Dr. Alican Hatemi bey’e), ve hastalardan örnek alımındaki yardımlarını unutmayacağım Gülsüm hemşireye, Tez serumlarının hazırlanmasında ve saklanmasında emeği geçen hastanemiz laboratuar çalışanlarına, Asistanlık eğitimim süresince abi-abla ilişkisiyle yetişmemdeki katkılarından dolayı sevgili uzmanlarıma, Beş sene boyunca çocuk kliniğinin yükünü beraber omuzladığımız iyi, kötü günleri beraber paylaştığımız, güzel dostluklar kurduğum tüm asistan arkadaşlarıma, Kliniğimizin olmazları vefakar tüm hemşirelemiz ve personelimize, Hayatım boyunca hep yanımda olan, maddi-manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen, beni sevgi ve şefkat ortamında büyütmüş, bugünlere gelmemde büyük emekleri olan, haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim çok sevgili annem, babam ve ablama, Hayatıma girdiğinden beri kocaman yüreği ile beni hiç üzmemiş, her konuda destekçim olmuş hayat arkadaşım, biricik eşim Fatih’e, Sonsuz teşekkür ve saygılarımı sunmayı bir borç bilirim... 3 KISALTMALAR AD :Aort darlığı AK :Aort koarktasyonu ALT :Alanin amino transferaz APC :Aktive protein C ASD :Atriyal septal defekt AST :Aspartat amino transferaz AT III :Antitrombin III AV :Atriyoventriküler BAT :Büyük arter transpozisyonu Ca :Kalsiyum Cl :Klor CRP :C-reaktif protein DIC :Dissemine intravasküler koagülasyon EKG :Elektrokardiyografi EKO :Ekokardiyografi F :Faktör F 1+2 :Protrombin fragman 1+2 Fe :Demir FPA :Fibrinopeptid A FPB :Fibrinopeptid B GGT :Gama glutamil transferaz GP :Glikoprotein Hb :Hemoglobin Htc :Hematokrit INR :İnternational normalized ratio IV :İntravenöz K :Potasyum KKH :Konjenital kalp hastalığı KKY :Konjestif kalp yetersizliği 4 Na :Sodyum Qp :Pulmoner debi Qs :Sistemik debi PAF :Trombosit aktive edici faktör PAI-1 :Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 PDA :Patent duktus arteriyozus PFO :Patent foramen ovale PGE-1 :Prostaglandin E-1 PH :Pulmoner hipertansiyon Plt :Trombosit PS :Pulmoner darlık PT :Protrombin zamanı aPTT :Aktive parsiyel tromboplastin zamanı SVAD :Supravalvüler aort darlığı S2 :İkinci kalp sesi S4 :Dördüncü kalp sesi TFPI :Doku faktörü yolu inhibitörü TOF :Fallot tetralojisi t-PA :Doku plazminojen aktivatörü TPVDA :Total pulmoner venöz dönüş anomalisi TT :Trombin zamanı TxA2 :Tromboksan A2 UIBC :Demir bağlama kapasitesi VSD :Ventriküler septal defekt vWF :Von Willebrand faktör 5 İÇİNDEKİLER I.GİRİŞ ve AMAÇ…………………………………………………......1 II.GENEL BİLGİLER………………………………………………….2-35 III.MATERYAL ve METOD………………………………………….36-39 IV.BULGULAR………………………………………………………..40-58 V.TARTIŞMA………………………………………………………….59-67 VI.ÖZET………………………………………………………………..68 VII.KAYNAKLAR……………………………………………………..69-80 6 GİRİŞ VE AMAÇ Konjenital kalp hastalığı terimi kardiyovasküler sistemdeki doğumda veya daha sonra tanımlanabilen, doğuştan olan yapısal veya fonksiyonel anomalileri içerir (1). Konjenital kalp hastalıklarının görülme sıklığı tüm canlı doğumlarda yaklaşık % 0,5–0,8 olarak bilinmektedir (2,3). Azımsanmayacak çoğunlukta gözlenen bu hastalıkların vücudun birçok sistemini olduğu gibi, özellikle hematolojik ve hemostatik sistemini de etkileyeceği açıktır. Yapılan çalışmalarda siyanotik ve asiyanotik olarak iki kısımda sınıflandırılan bu hastalık grubunun özellikle siyanotik olanında belirgin hemostatik değişiklikler tespit edilmiştir (4–6). Bu değişikliklere örnek verilecek olursa; siyanotik konjenital kalp hastalıklarında gerçekleşen arteriyel oksijen desatürasyonuna hematopoetik uyum, hemoglobin ve hematokrit düzeylerinde artışla beraber polisitemi gelişmesidir. Ağır siyanotik çocuklarda artmış viskozite trombozlara neden olabilmektedir. Uzun süreli ağır polisitemili çocuklarda pıhtılaşma defektleri oluşabilir (7). Dolayısıyla bu değişiklikler doğuştan kalp hastalıklarına sahip çocuklarda oluşacak hemostatik bozuklukların irdelenmesini gerektirmektedir. Biz çalışmamızda Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Kliniği ve İstanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü’ne başvuran 1 gün -15 yaş arası 25 siyanotik, 38 asiyanotik konjenital kalp anomalisine sahip hastada koagülan ve antikoagülan parametrelerde değişiklikleri saptamaya çalıştık. Hasta grubunun sonuçlarını, aynı yaş grubundaki büyüme ve gelişmenin izlenmesi için sağlam çocuk polikliniğine başvuran 32 sağlıklı çocukla karşılaştırdık. Böylelikle siyanotik ve asiyanotik konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda meydana gelebilecek hemostatik değişiklikleri tayin ederek; gerek bu hastalık grubunun kendi içindeki farklılıklarını tespit etmeyi, gerekse saptayabildiğimiz değişiklikler sonucunda bu çocuklarda gelişebilecek komplikasyonların önlenmesi için veriler elde etmeyi amaçladık. 1 GENEL BİLGİLER KONJENİTAL KALP HASTALIKLARI TANIM Konjenital kalp hastalığı terimi kardiyovasküler sistemdeki doğumda veya daha sonra tanımlanabilen, doğuştan olan yapısal veya fonksiyonel anomalileri içerir. Kalpteki yapısal bir kusur konjenital kalp defekti, konjenital kalp anomalisi veya kardiyovasküler malformasyon olarak isimlendirilebilmektedir (1,8). EPİDEMİYOLOJİ Konjenital kalp hastalıkları en sık görülen major konjenital anomalilerden biri olmakla birlikte, nedenleri hakkında en az bilgi sahibi olduğumuz hastalık grubudur. Konjenital kalp hastalığı (KKH) sıklığı tüm canlı doğumlarda yaklaşık % 0,5–0,8 olarak bilinmektedir (2,3). Bu oran ölü doğumlarda % 3–4, abortuslarda % 10–25 ve prematürelerde (patent duktus arteriyozus dışında) % 2 ile daha yüksektir. Konjenital kalp hastalıkları semptomları itibariyle geniş bir spektruma sahiptir. 1000 yenidoğanın 23’ünde yaşamın ilk bir yılı içerisinde kalp hastalığı semptomları ortaya çıkar. Konjenital kalp hastalıkları ile doğan bebeklerin ise ilk hafta % 40–50’ sine, birinci ayda % 50–60’ ına tanı konabilmektedir (9,10). 2002–2003 yılları arasında Güven ve arkadaşları (11) tarafından yapılan bir çalışmada prematür ve matür yenidoğan servislerine yatırılan bebeklere yapılan ekokardiyografik inceleme neticesinde konjenital kalp hastalığı sıklığı % 4,9 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada konjenital kalp hastalığı saptanan olgular kalp-damar sistemi dışı nedenlerle hastaneye yatırılabileceğinden, yenidoğan döneminde kalp hastalıkları yönünden değerlendirmenin önemi vurgulanmıştır. En sık saptanan asiyanotik konjenital kalp hastalığı atriyal septal defekt (ASD) ve ventriküler septal defekt (VSD) iken, siyanotik hastalıklar arasında en sık büyük arter transpozisyonu ve Fallot tetralojisi bulunmuştur. Konjenital kalp hastalıklarının sıklığı ırka bağlı değişiklik göstermemektedir. Buna karşı KKH dağılımı içinde cinsiyet ile bazı hastalık tipleri arasında ilişki olduğu bildirilmiştir. Tüm kalp defektlerinin doğumsal sıklığı, önemli ve ciddi kalp defektleri, özellikle siyanotik ve kompleks olanları erkeklerde kızlardan daha fazladır (Tablo 1) (10,12). 2 Tablo1: Konjenital kalp hastalıklarının doğumsal cinsiyet hakimiyeti Erkek Kız Çift çıkışlı sağ ventrikül Atriyal septal defekt Hipoplastik sol kalp sendromu Atriyoventriküler septal defekt Büyük damar transpozisyonu Patent duktus arteriyozus Aort stenozu Pulmoner atrezi Triküspid atrezisi Aort koarktasyonu ETYOLOJİ Doğumsal kalp anomalilerinin etyolojisi henüz iyi bilinmemekle beraber % 90’ ının oluşumu genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu, multifaktöryel olarak açıklanmaya çalışılmaktadır (7). Genetik faktörler: Konjenital kalp hastalıklarının % 3’ü klasik tek gen mutasyonları sebebiyle, % 5’i kromozomal anomalilerden dolayı, % 3’ü çevresel faktörler (rubella, fetal alkol sendromu) ve geriye kalan kısmı multifaktöryel gen ya da tek gen etkilerinin gelişigüzel ortaya çıkmasıyla ilişkilendirilmektedir. Tek gen mutasyonları (otozomal dominant, otozomal resesif ya da X’e bağlı) genellikle kompleks anormalliklerin bir parçası olarak konjenital kalp hastalığına sebep olmaktadır. Bunların en yaygını olan Noonan sendromu, en sık kardiyak lezyonu pulmoner stenoz ile karşımıza çıkar. Apert sendromu (ventriküler septal defekt, aort koarktasyonu), Holt-Oram sendromu (atriyal ve ventriküler septal defekt) ve Ellis-van Creveld sendromu (tek atriyum) çeşitli kardiyak lezyonları içinde barındıran diğer sendromlardır. Kromozomal anormallikler de kompleks lezyonlarının bir parçası olarak konjenital kalp hastalıklarına sebep olurlar (13). Örneğin; Down sendromu (trizomi 21) ile ilişkili konjenital kalp defektleri iyi tanımlanmış ve bu sendroma sahip çocukların yaklaşık % 40’da aşikar kalp hastalığı gösterilmiştir. Atriyoventriküler septal defektli çocukların % 75’i Down sendromuna sahiptir. Bu durum 21. kromozomun özellikle kalbin endokardiyal yastık gelişimindeki rolünü düşündürmektedir. Trizomi 13 ve 18 septal defektler ile tetrazomi 22p (cat-eye sendromu) total pulmoner venöz dönüş anomalisi ile 3 ve Turner sendromu sol taraf obstrüktif lezyonları ile sendromik konjenital kalp defektleri içerisinde teşhis edilen diğer kromozomal anormalliklerdir (12). Kromozomal 22q11 lokalizasyonundaki mikrodelesyonun nonsendromik kalp defektlerinin (özellikle konotrunkal defektler) bazı tipleriyle ilişkili olduğu önceki yıllarda tarif edilmiştir (14). Benzer bölgedeki delesyonlar Di George sendromlu vakaların % 70-90’dan ve trunkus arteriyozus, kesintili aortik ark, fallot tetralojisi, izole ventriküler septal defekt ile ilişkili velokardiofasiyal sendromlardan mesul tutulmuştur (15). Çevresel ve maternal faktörler: Bazı çevresel faktörlerin konjenital kalp defektlerinin oluşumuna katkıda bulunduğu bilinmektedir (16). Düşük doğum tartısı ile kardiyak malformasyon arasındaki ilişki iyi tanımlanmıştır. Fallot tetralojisi, atriyoventriküler septal defekt, hipoplastik sol kalp sendromu, pulmoner stenoz, aort koarktasyonu, atriyal ve ventriküler septal defekt gibi kalp defekti ile doğan bebeklerin aynı gestasyon haftasında doğan normal bebeklere kıyasla düşük doğum tartısında olması daha olasıdır (Tablo 2) (12,17). Hamilelik esnasında alınan bazı ilaçlar kalp anomalileriyle kuvvetle ilişkilidirler. Talidomid konotrunkal defektler ile lityum Triküspid atrezisi ile folat metabolizmasını engelleyen ilaçlar (valproik asit, trimetoprim gibi) konotrunkal defektler ile antiepileptik ilaçlar tüm kalp defektleri ile bağlantılı bulunmuşlardır (18–21). Annedeki diyabet hastalığı çift çıkışlı sağ ventrikül, fallot tetralojisi, büyük damar transpozisyonu ve ventriküler septal defekti içine alan konotrunkal defektlerle ilişkilidir. Annedeki fenilketonüri, romatoid artrit ve sistemik lupus eritematozus gibi kollajen vasküler hastalıklar, koagülopati ve sferositozis gibi hematolojik bozukluklar çocuklar için konjenital kalp defekt riskini yükselten diğer hastalıklardır (22,23). Annenin gebeliğinin ilk 3 ayında kızamıkçık enfeksiyonu ile karşılaşmış olması; kalp defektli bir bebeğe sahip olması için yüksek risk faktörüdür. Diğer viral enfeksiyonlar da doğumsal kalp bozukluklarının oluşmasında katkıda bulunabilirler (16). Gebelikte kokain ve alkol kullanımı kalp defektlerinin oluşma riskini yükseltmektedir. Özellikle hamileliğinde yüksek oranda alkol kullanan kadınların doğumlarının 1000’de 49 gibi bir oranında eşlik eden kalp malformasyonları bilinmektedir (24). Annedeki sigara kullanımı trunkus arteriyozus, patent duktus arteriyozus ve atriyal septal defekt gibi kesin yapısal defektlerin oluşmasında önemli oranda risk faktörü olarak görünmektedir (25). 4 Tablo 2:Konjenital kalp hastalıklarının etyolojisinde şüpheli veya bilinen risk faktörleri Annenin sağlığı veya hamilelikle ilgili faktörler Düşük doğum tartısı Stresli yaşam İnsülin bağımlı diyabet Fenilketonüri Kollajen vasküler hastalıklar Koagülopati veya sferositozis Enfeksiyon (rubella, toksoplasmosis, Coxsackie B, Epstein-Barr, kabakulak) Annenin ilaç kullanımı Talidomid Lityum Folik asit antagonistleri Antiepileptik ilaçlar Annenin beslenme durumu Folik asit içeren multivitamin kullanma (düşük risk) Her gün >10.000 İÜ retinol alma Çevresel Trikloretilen, dikloretilen ile kontamine su içilmesi Tehlikeli atık yerlere yakın yaşama Bazı herbisidler Annenin kötü alışkanlıkları Ağır alkol kullanımı Kokain kullanma Sigara içmek 5 KONJENİTAL KALP HASTALIKLARININ SINIFLANDIRILMASI Doğumsal kalp bozuklukları siyanotik ve asiyanotik olmak üzere iki geniş kategoride sınıflandırılmaktadır (26). Asiyanotik doğumsal kalp lezyonları sistemik arteriyel doygunluğunun normal olduğu durumlardır. Bu lezyonlar volüm yüküne sebep olan sol-sağ şantlı lezyonlar (ventrikül septum defekti, atriyal septal defekt, patent duktus arteriyozus) ve sağda veya solda basınç yüküne neden olan obstrüktif lezyonlar (aort stenozu, aort koarktasyonu, pulmoner stenoz)’ dur. Siyanozlu doğumsal kalp hastalıklarında sistemik venöz kanın, henüz akciğerlerde oksijenlenmeden direkt olarak sistemik arteriyel dolaşıma karışması sonucu oluşan sağsol şant mevcuttur. Sağ-sol şantın neden olduğu sistemik arteriyel desatürasyonun klinik sonucu siyanozdur. Bu hastalıklarda pulmoner kan akımı azalmış (fallot tetralojisi, pulmoner atrezi, triküspid atrezisi, pulmoner stenoz ve ventrikül septum defekti ile birlikte olan büyük arter transpozisyonu) veya artmış (büyük arter transpozisyonu, trunkus arteriyozus, tek ventrikül, total pulmoner venöz dönüş anomalisi) olabilir (Tablo 3) (7,9). Tablo 3:Konjenital Kalp Hastalıklarının Sınıflandırılması Asiyanotik Konjenital Kalp Hastalıkları Siyanotik Konjenital Kalp Hastalıkları Sol-Sağ Şantlı Pulmoner Kan Akımı Azalmış Ventriküler septal defekt Fallot tetralojisi Atriyal septal defekt Pulmoner atrezi Patent duktus arteriyozus Triküspid atrezisi Pulmoner stenoz ve ventrikül septum defekti ile birlikte olan büyük arter transpozisyonu Obstrüktif Lezyonlar Pulmoner Kan Akımı Artmış Aort stenozu Büyük arter transpozisyonu Aort koarktasyonu Trunkus arteriyozus Pulmoner stenoz Tek ventrikül Total pulmoner venöz dönüş anomalisi 6 ASİYANOTİK KONJENİTAL KALP HASTALIKLARI VENTRİKÜLER SEPTAL DEFEKT Ventriküler septal defekt (VSD) en sık görülen konjenital kalp anomalisidir. Prevalansı 1000 canlı doğumda 2,5’tur (Tablo 4). Tek başına veya diğer doğuştan kalp hastalıklarıyla birlikte görülebilir. Fallot tetralojisi, çift çıkışlı ventrikül, trunkus arteriyozus gibi doğuştan kalp malformasyonlarında kompleksin bir parçası olarak; büyük damarların transpozisyonu gibi bazı hastalıklarda ise eşlik eden anomali olarak bulunur (9.27.28). Defekt sağ ve sol ventriküller arasındaki septumda bulunan bir deliktir. Bu soldan sağa şanta ve pulmoner kan akımında artışa neden olarak kalp yetmezliğine yol açabilir. VSD çeşitli büyüklükte, septumun herhangi bir yerinde yer alabilir, nadiren de septumun tamamen yokluğu biçiminde olabilir (7,29). Ventriküler septum anatomik olarak küçük bir membranöz parça ve büyük bir müsküler parçadan oluşur. Dolayısıyla VSD’ler 1] perimembranöz defektler (membranöz septum ve civarı), 2] müsküler (trabeküler) defektler olmak üzere ikiye ayrılır. Bu defektlerin yaklaşık % 80’i perimembranözdür. Perimembranöz ve müsküler VSD’ler, yine sağ ventrikülde açıldıkları yöne göre inlet, outlet ve trabeküler alt gruplarına ayrılır (7,30). KLİNİK: Hastaların klinik durumu birincil olarak defektin çapına, pulmoner vasküler rezistans derecesine ve her iki parametrenin yaş ile değişimine bağlıdır (31,32). Küçük defektler; genellikle asemptomatiktir. Küçük bir soldan-sağa şant hafif taşipne sonucu ile birlikte akciğer kompliyansını az bir oranda değiştirebilirken, bu genellikle tartı alımı ve beslenmeyi engellemez. Prekordiyal vuru hafifçe hiperaktif olabilmesine karşın sıklıkla normaldir. Buna rağmen sol sternum kıyısı boyunca sistolik tril alınabilir ve sol parasternal 3–4. aralıkta III-IV/VI şiddetinde haşin pansistolik bir üfürüm işitilir. İkinci kalp sesi üfürüm içinde kaybolabilir, ancak duyulabildiğinde şiddeti normaldir. Juguler venöz distansiyon, hepatomegali ve ödem yoktur. Akciğerler fizik muayeneyle temizdir (7,33). Orta defektler; artmış sol-sağ şant semptom ve bulguların daha belirginleşmesine neden olur. Azalmış akciğer kompliyansı ve artmış solunum yüküne bağlı genellikle taşipne mevcuttur. Büyük şant varlığı çocuklarda normal boy ile birlikte tartı kaybına yol 7 açabilir. Prekordiyal aktivite sağ parasternal ve sol ventriküler apikal bölgeye kadar uzanır. Büyük şantlı hastalarda 4–6 ay veya daha uzun bir dönemde, sol ön toraks duvarı dışarıya doğru kabarır. Üfürüm tril ile birlikte duyulan pansistolik haşin tabiattadır. Birinci kalp sesi normal, ikinci kalp sesi güç duyulur. İşitildiğinde dar çift ve pulmoner komponenti hafifçe şiddetlenmiştir. Karaciğer genellikle ele gelirken splenomegali gözlenmez. Akciğerlerde duyulan raller konjestif kalp yetmezliği ya da pnömoninin göstergesidir. Tablo 4:Konjenital kalp hastalıklarının dağılımı Defektin tipi Tüm konjenital kalp hastalıkları içinde sıklığı ( % ) Ventrikül septum defekti 25–30 Atriyal septal defekt (sekundum) 6–8 Duktus arteriyozus açıklığı 6–8 Aort koarktasyonu 5–7 Fallot tetralojisi 5–7 Pulmoner valvüler stenoz 5–7 Aort stenozu 4–7 Büyük arterlerin transpozisyonu 3–5 Hipoplastik sol ventrikül 1–3 Hipoplastik sağ ventrikül 1–3 Trunkus arteriyozus 1–2 Total pulmoner venöz dönüş anomalisi 1–2 Triküspid atrezisi 1–2 Tek ventrikül 1–2 Çift çıkışlı sağ ventrikül 1–2 Diğerleri 5–10 *Bu dağılım preterm doğumlardaki duktus arteriyozus açıklığı, biküspid aortik valv, fizyolojik periferik pulmoner stenoz ve mitral kapak prolapsusu vakalarını içermemektedir. Büyük defektler; orta defektlerdeki gibi sol-sağ şant artmıştır. Klinik; pulmoner vasküler rezistansın düştüğü yaşamın 3 ya da 4. ayına kadar belirgin değilken, bu aydan 8 itibaren konjestif kalp yetersizliğinin semptom ve bulguları hızlı bir gidişle kendini gösterir. Yetersiz tartı alımı, terleme ve sık alt solunum yolu enfeksiyonları gelişir. Hasta infant huzursuzdur. Yetersizlik uzun dönem ve şiddetli olduğunda boy alımı da azalır. Taşipne, taşikardi, boyun ven distansiyonu ve hepatomegali saptanır. Prekordiyal vuru sol parasternal kaldırıcı etkisiyle birlikte artmıştır. Sistolik tril; basınç gradientine karşı akım azalmasıyla ilişkili olarak orta defektlere göre daha az alınır. Üfürüm pes, pansistolik, az bir lokalizasyondadır ve genellikle sol alt sternal sınırda işitilebilen diyastolik akım rulmanı vardır (33,34). Elektrokardiyografi (EKG); küçük defektlerde normaldir. Orta defektlerde sol ventrikül hipertrofisi ve ara sıra sol atriyum hipertrofisi meydana gelebilir. Büyük defektlerde kombine ventriküler hipertrofi sol atriyum hipertrofisi ile birlikte ya da birlikte olmadan gözlenir (35). Göğüs radyografisi; küçük defektlerde normal, orta defektlerde akciğer vaskülaritesinde artma, sol atriyum ve sol ventrikül genişlemesi görülür. Pulmoner arter de genişlemiştir. Büyük defektlerde sol atriyum ve sol ventrikülde genişleme daha belirgindir. Pulmoner hipertansiyonun yerleştiği, pulmoner damar direncinin arttığı geniş defektlerde pulmoner konus belirgin, akciğer vaskülaritesi santralde yoğunlaşmış, periferde ise azalmıştır (7). Ekokardiyografi: VSD’nin yeri, genişliği, iki ventrikül arasındaki basınç farkı, kalp boşluklarının boyutları, sağ ventrikül basıncı, Qp/Qs (pulmoner debi/sistemik debi) oranı, VSD ile birlikte diğer patolojilerin tespiti ve VSD’nin ayırıcı tanısının kesinleştirilmesi için mutlaka gereklidir (36). Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi: yalnızca kompleks anatominin değerlendirilmesi, pulmoner vasküler obstrüktif hastalık şüphesinin kesinleştirilmesi ve transkateter girişimsel tedavi için gerekmektedir (37). PROGNOZ ve KOMPLİKASYONLAR Küçük defektlerin büyük bölümü 18 ay civarında kendiliğinden kapanır, % 50’si 4 yıl ve % 75’i 10 yılda kapanır (38). Konjestif yetersizlik, büyük bir VSD’nin tehlikeli ve kaçınılmaz bir sonucudur. Konjestif yetmezlikli VSD’lerde ölüm riski % 11 dolayındadır. Bu bireylerin yaklaşık % 3’ünde subvalvüler stenoz gelişir (39). Küçük defektlerden subarteriyel olanlarda aort kapak prolapsusu ve aort yetersizliği; bazı VSD’lerde sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu (subaortik ridge) gelişebilir (7,40). Tıbbi olarak tedavi edilen komplikasyonsuz VSD’si olan hastalarda enfektif endokardit riski yaşamın ilk 30 9 yılı için % 4–10 arasındadır (41). Geniş defektli vakaların bir kısmında pulmoner damar direncinin fazla artmış olması sonucu Eisenmenger sendromu gelişir. Eisenmenger sendromu geniş bir soldan sağa şantın sonucu olarak, pulmoner arter basıncının sistemik düzeye ulaşması, pulmoner vasküler obstrüktif hastalık gelişmesi ve şant akımının sağdan sola dönmesi ya da iki-yönlü olmasıyla karakterizedir (7,42–44). TEDAVİ: Küçük defektlerde aort valv prolapsusu ve aort yetersizliği gibi özel durumlar dışında ameliyat endikasyonu yoktur. 1–2 yıl ara ile kontrol edilmeleri ve ağız/diş temizliği, dental ve cerrahi girişimlerde enfektif endokarditten korunmak için antibiyotik kullanmaları önerilmelidir. Orta defektlerde ise kalp yetersizliği bulguları varsa kalp yetersizliği tedavisi ile yakın izlem gerekir. Defekt kapanmaz ve akımlar oranı >2/1 ise okul öncesi dönemde ameliyat önerilir. Büyük defektlerde, yoğun kalp yetersizliği tedavisi yapılır. Hasta medikal tedavi ile 6 ay veya 1 yaşın üzerine çıkarılmaya çalışılır ve açık kalp ameliyatı ile VSD primer sütür veya yama ile kapatılır. Eğer kalp yetersizliği kontrol altına alınamaz ise, pulmoner hipertansiyon gelişmişse, ağır büyüme gelişme geriliği varsa, sık akciğer enfeksiyonu nedeniyle yaşamı tehlikeye giriyorsa, yaşına bakılmaksızın acilen ameliyat edilir (45). ATRİYAL SEPTAL DEFEKT Atriyal septal defekt (ASD), sağ ve sol atriyumlar arasındaki septumun tam olarak kapanmaması ile karakterize, sık görülen bir doğumsal kalp hastalığıdır. Sekundum ASD, primum ASD, sinüs venozus tipi ASD, patent foramen ovale, koroner sinüs tipi ASD şeklinde olabilir (46). Sekundum ASD; fossa ovalis bölgesini tutar ve en sık (%70) rastlanan tipidir (30). Primum ASD; Tüm ASD’ lerin % 20’sini oluşturur. Hemen AV kapakların yakınında ve foramen ovalenin altında yer alır. Endokardiyal yastık gelişimindeki bozukluklardan kaynaklanır. Bu endokardiyal yastık kusurları ya parsiyel atriyoventriküler kanal (primum ASD + AV kapak anomalisi) veya total atriyoventriküler kanal (Primum ASD+ VSD+ AV kapak anomalisi) şeklinde görülür (36). Sinüs venozus tipi ASD; fossa ovalisin üst tarafındadır. V. cava superior’un giriş yeri ile yakın ilişkidedir ve bazen V. cava superior kanı sol atriyuma girer (7). Koroner sinüs tipi ASD; normalde koroner sinüs tarafından işgal edilen pozisyona yerleşen nadir bir ASD tipidir (30). Patent foramen ovale; Sağ atriyumu sol atriyumdan ayıran septumun (interatriyal septum) ortasında fossa ovalis adını alan hafif bir çukurluk ve bunun hemen altında, kimi 10 zaman doğumdan sonrada açık kalabilen foramen ovale bulunur. İzole foramen ovale açıklığı ASD olarak kabul edilmez (7,47). KLİNİK: ASD’li infantların çoğu asemptomatiktir ve fark edilmezler. Öncelikle 6 ile 8. haftada duyulan yumuşak bir üfürüm ve muhtemelen geniş ve sabit çift olarak işitilen ikinci kalp sesi ile ortaya çıkarılabilirler. Orta derecedeki sol-sağ şanta sahip çocuklarda hafif yorgunluk ve dispne gözlenebilir. Daha büyük çocuklarda ve büyük şantlarda bu semptomlar daha belirgindir. Büyüme geriliği genellikle nadirdir. Sekundum ASD’ler kadınlarda daha sıktır. Kadın-erkek oranı 1.5:1 ile 3.5:1 arasında değişir. Göğsün inspeksiyonuyla özellikle sol-sağ şantın fazla olduğu daha büyük çocuklar ve yetişkinlerde prekordiyal çıkıntı ve kalbin hiperdinamik uyarısı gösterilebilir. Prekordiyumun palpasyonuyla dilate sağ ventriküle bağlı belirgin sistolik uyarı alınır. Oskültasyonla üç önemli özellik vardır. a) Tipik genişlemiş ve sabit çiftleşmiş ikinci kalp sesi, b) İkinci sol interkostal aralıkta işitilen yumuşak sistolik bir üfürüm, c) sol alt sternal kıyıda erken middiyastolik üfürüm. Sistolik üfürüm pulmoner kapaktan geçen artmış kan akımına bağlı duyulan şiddetlenip-hafifleyen (crescendo-decrescendo) şeklindedir. Middiyastolik üfürüm şanta bağlı artmış kan volümünün triküspid kapaklardan geçişinin bir sonucudur (48). Pulmoner hipertansiyonun geliştiği durumlarda şant miktarının azalmasına bağlı olarak üfürümlerin şiddeti azalır, ikinci sesin pulmoner komponenti şiddetlenir. Pulmoner yetmezlik üfürümü duyulabilir (1). Primum ASD’de major mitral kapak yetersizliği ve multiple kardiyak defektlerle birlikte olduğu zaman; infant döneminde kalp yetmezliği semptom ve bulguları meydana gelebilir. Dispne, yorgunluk, tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları erkenden ortaya çıkabilir. Büyüme geriliği primum ASD’de sekundum ASD’e göre daha yaygındır. Aort koarktasyonu ek lezyon olarak bulunabilir (7, 49). Komplet AV septal defekt varlığında bulguları primum ASD’e benzer. Ancak tek kapağın yetersizliği belirgindir ve birinci kalp sesi tek işitilir. Pulmoner hipertansiyon erken geliştiğinden ikinci ses sabit ve yakın çift işitilir. Pulmoner komponenti de şiddetlenmiştir. Bu defektlerin yakın takibi esastır (1,7). Elektrokardiyografi; Sağ aks sapması +90 ile + 180 derece arasında değişir. Sağ dal bloğu ile birlikte olabilen rsR veya rSR paterninde sağ ventrikül hipertrofisi görülür. Primum tipi ASD’de sol-aks deviasyonu sıktır. Ciddi aritmiler genellikle yetişkinlere sınırlıdır; en sık görülen aritmiler atriyal fibrilasyon ve atriyal flatterdir (7, 30,35,). 11 Göğüs radyografisi; Sağ ventrikül ve sağ atriyumda genişleme, akciğer damarlanmasında artma, pulmoner arter ve dallarında genişleme görülür. Primum ASD’de her iki atriyumda dilatasyon, sağ ventrikül genişlemesi ve mitral yetersizlik derecesi ile ilişkili olarak sol ventrikül genişlemesi görülür. Komplet AV septal defektte ayrıca biventriküler hipertrofi vardır. Seyrek olmayarak pulmoner hipertansiyon bulguları da saptanır. Ekokardiyografi; sağ atriyum, sağ ventrikül diyastol sonu boyutlarının genişlemiş olduğu, interventriküler septumun paradoks hareketi saptanır; defektin yeri ve çapı belirlenir. Qp, Qs ve şant hesaplanabilir. İlave defektler aranır. Komplet AV septal defektte AV kapakların durumu, tek kapak, kapakların aynı düzeyde (çizgide) bulunduğu belirlenmelidir. Sol ventrikül çıkış yolunda mitral kapağın yer değiştirmesi ile sol ventrikül çıkış yolu daralmasının varlığı araştırılır (7). Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi; Sağ kalp kateterizasyonu; oksimetri yöntemiyle şantın şiddeti ve lokalizasyonu saptanır. Defektin yeri, boyutları, basınç gradienti ve kalp boşluklarının basınçları, kalp debisi, şantın debisi ve diğer anomalilerin olup olmadığı saptanır. PROGNOZ VE KOMPLİKASYONLAR: Vaktinde ameliyat edilen olgularda, beklenti; normal bir yaşam süresi ve kalitesidir. Vakaların çoğunda pulmoner hipertansiyon ve buna bağlı bulgu ve belirtiler yirmili yaşlarda başlar. Ölümler en çok eisenmenger sendromunu takiben konjestif kalp yetmezliği gelişmesi sonucunda meydana gelir. Diğer başta gelen ölüm nedenleri; tromboemboliler, pulmoner vasküler tromboz, beyin abseleri, enfeksiyonlar ve benzeridir (36). TEDAVİ: Sekundum defektler nadiren yaşamın ilk 2 yılından sonra kapanır (50). Medikal tedavi palyatif ve mevcut komplikasyonlara göre yapılır. Atriyal aritmileri olmayan, sağ ventrikül yüklenmesi olmayan, triküspid yetmezliği olmayan olgularda 5 ile 10 yaş arasında cerrahi tedavi yapılmalıdır. Semptomatik olgularda, pulmoner arter / aorta akım oranı 1,5’in üzerinde ise veya pulmoner hipertansiyon varsa ASD kapatılmalıdır. ASD küçükse primer olarak orta boy veya genişse, perikard yaması veya sentetik yama ile onarılır. Son yıllarda, cerrahiye alternatif olarak, seçilmiş olgularda septal oklüder (şemsiye) ile perkütan olarak ASD kapatılabilmektedir (36,46). PATENT DUKTUS ARTERİYOZUS Duktus embriyonel hayattaki 6. aortik arktan oluşur. Akciğerler kollabe olduğundan fetal hayatta açık olması zorunlu olan duktus arteriyozus aracılığı ile sağ ventrikül 12 kanının tamamına yakını inen aortaya atılır. Doğumdan sonra ise akciğerler açıldığından duktus arteriyozusa ihtiyaç kalmaz ve kapanmaya başlar. Kapanmazsa patent duktus arteriyozus (PDA) oluşur ve aortadan pulmoner artere doğru şanta neden olur. PDA kızlarda 2 kat fazla görülür ve tüm kalp hastalıkları içinde % 6–8 oranında rastlanır. KLİNİK: Hastanın klinik bulguları soldan sağa şantın miktarına yani duktusun çapına ve pulmoner basınca bağlıdır. Küçük PDA; hiçbir semptom bulunmaz. Tek bulgu sol klavikula altında, 1–2. interkostal aralıkta duyulan sistolo-diyastolik üfürümdür. Üfürüm sistol sonuna doğru giderek kuvvetlenir, diyastol sonuna doğru ise giderek azalır. Bu nedenle makine üfürümü de denir. Büyük PDA; büyük VSD gibi kalp yetersizliği bulguları, büyüme gelişme geriliği, sık alt solunum yolu enfeksiyonu öyküsü bulunur. Muayenede nabız basıncı artmıştır (canlı, sıçrayıcı nabız). Sol ventrikül aktivitesi artmıştır. Sol 1–2. interkostal aralıkta tril ile birlikte sistolo-diyastolik üfürüm duyulur. Pulmoner hipertansiyon (PH) gelişirse ikinci kalp sesi (S2) sertleşir ve üfürümün diyastolik kısmı hafifler veya kaybolur. Mitral odakta mitral akım fazla olduğundan, middiyastolik rulman da duymak mümkündür (51). Elektrokardiyografi; Küçük PDA’da normaldir. Büyük PDA’da sol aks deviasyonu ve sol ventrikül hipertrofisi vardır. PH gelişirse biventriküler hipertrofiye dönüşür. Göğüs radyografisi; Küçük PDA’da normal, büyük PDA’da kardiyomegali, pulmoner konusta belirginleşme, akciğer damarlanmasında artış gibi klasik sol-sağ şant bulguları görülür (52). Ekokardiyografi; Sol atriyum, sol ventrikül, pulmoner arter geniştir. Duktus suprasternal çukurdan eko ile görülerek çapı ölçülebilir. Doppler ile ana pulmoner arterde devamlı türbülan akım alınır (53). Kalp kateterizasyonu- ve anjiyokardiyografi; Sağ atriyum ve ventrikülle karşılaştırıldığında pulmoner arterdeki satürasyon şantın boyutuna göre artmıştır. Geniş bir duktusu olanlarda pulmoner arter ve sağ ventrikül basınçları yükselmiştir (30). PROGNOZ VE KOMPLİKASYONLAR: Küçük PDA’da semptom yoktur. Tek riski enfektif endokardit/endarterittir. Prematüre PDA’sı dışında genellikle spontan kapanmaz. Büyük PDA’da pulmoner arterler hem yüksek volüme, hem de yüksek basınca maruz kaldığı için hızla PH gelişir ve eisenmenger sendromuna dönüşür (51). TEDAVİ: PDA tanısı almış yenidoğanda kalp yetersizliği varsa antikonjestif tedavi verilmelidir. Prematürede ise kalp yetersizliği bulgusu varsa destek tedavisi, sıvı 13 kısıtlaması ve diüretik verilmesi genellikle sorunu çözer. İlk 5 gün içinde % 1–2 kilo kaybı olacak şekilde sıvı kısıtlaması uygundur (51,54). Duktus kapanmamışsa 3. günden sonra intravenöz (IV) indometazin 0,2 mg/kg/doz 12–24 saat arayla 3 doz verilebilir. Bunun için hastada duktusa bağlı bir kalp hastalığının olmadığının gösterilmesi gerekir ve trombositopeni (< 50.000/mm3), kanama diyatezi, aktif kanama, nekrotizan enterokolit ve oligüri (< 1ml/kg/saat) olmamalıdır (51,54–56). Ayrıca oral veya IV ibuprofen 12–24 saat arayla 3 doz verilebilir. İlk doz 10 mg, sonrakiler 24 saat arayla 5 mg/kg/doz şeklindedir. İbuprofen kullanma şartları da indometazin gibidir. Yapılan karşılaştırmalı ve çift kör çalışmalarda her iki ilacın yararlılığı yaklaşık olarak benzer bulunmuştur (51, 54–57). Miadında bebeklerde bu yöntem genellikle etkili değildir. Bu önlemlerle kapanmamışsa PDA küçük bile olsa, enfektif endokardit riski nedeniyle tercihen 1 yaş içinde, en geç okul çağından önce kapatılmalıdır. PH gelişmişse ve medikal tedavi ile kalp yetersizliği düzeltilemez ise yenidoğan dönemi dahil her yaşta acil ameliyat önerilir. Artık çoğu vakada ameliyatsız, kateter ile PDA’a coil denilen tıkaçlar konularak kapatılabilmektedir (51,58). AORT STENOZU (DARLIĞI) Konjenital aort darlığı (AD) valvüler, subvalvüler veya supravalvüler seviyelerde görülebilir (59). AD erkeklerde 3:1 oranında daha sıktır. Çocukluk çağındaki konjenital kalp hastalıkları içinde % 5 oranında görülür (7,9). Valvüler AD; en yaygın görülen form olup, yaprakçıklar kalınlaşmış ve komisürler değişik derecelerde birleşmiştir (9). Kapak alanı normalde > 2,5 cm2'dir. Bu alanda 1/3 oranında daralma oluşursa belirgin kardiyak ve hemodinamik etkiler ortaya çıkar (60). Subvalvüler AD; lezyon aort kapağının altında, sol ventrikül çıkışını çevreleyen membranöz diyafragma veya fibröz halka ya da daha seyrek olarak görülen diffüz bir daralma şeklindedir. Subaortik darlığın neden olduğu sol ventrikül jet akımı ile aort kapakları hasara uğrar ve aort yetersizliği gelişebilir (7). Supravalvüler AD (SVAD); çıkan aortanın lokal veya diffüz şekilde olabilen konjenital darlığıdır (61). Aort darlığının diğer tiplerine göre daha nâdir görülen SVAD, klinik olarak üç şekilde ortaya çıkar. Williams sendromu ile birlikte görülme sıklığı %28–50, normal yüz görünümü ve zeka düzeyi ile giden, otozomal dominant geçiş gösteren ailesel şekli %20, yine normal yüz görünümü ve zeka düzeyine sahip sporadik vakalar şeklinde görülme sıklığı %50 olarak bildirilmiştir (62). 14 KLİNİK: Hafif darlığı olan olgularda genellikle semptom izlenmez. Semptomlar ortaya çıktığında ise genellikle ciddi aort darlığı saptanır. Soluk görünüm, çabuk yorulma, düşük amplitüdlü nabız basıncı ve kan basıncı, göz kararması ve senkop, anjina, efor dispnesi, aritmiler, ani ölüm ve sol dönemde sol kalp yetmezliği görülür. Fizik bulgular sol ventrikül çıkış yolundaki darlığın derecesiyle ilişkilidir. Orta derecedeki darlıklarda nabız, kalp boyutu ve apikal vuru normaldir. Darlığın şiddeti arttıkça nabız zayıflar, sol ventrikül apikal vurusu ile birlikte kalp genişler. En iyi sağ 2. interkostal aralıkta, parasternal bölgede duyulan ve karotislere yayılan, şiddetlenip-hafifleyen (crescendo-decrescendo) sistolik bir ejeksiyon üfürümü duyulur. Hafif darlıklarda sistolik ejeksiyon kliği ve klikten sonra başlayan ve kısa süren bir ejeksiyon üfürümü duyulurken ilerlemiş aort darlığında üfürüm geç sistolik devreye kadar yayılır. Klik ileri aort stenozu ve subvalvüler darlıkta olağan değildir. İleri aort darlığı olan olgularda 1. kalp sesi hafifler ve bazen duyulamayabilir. İleri aort stenozlu olgularda 2. kalp sesinde solunumla paradoks çiftleşme duyulur. Dördüncü kalp sesi (S4) darlık şiddetlendiğinde duyulabilir. Subvalvüler darlıkta üfürüm sol sternal kıyı boyunca ve apekste duyulur. Ayrıca aort yetersizliğini gösteren yumuşak, giderek azalan (decrescendo) diyastolik üfürümü sıklıkla mevcuttur (9,60). Elektrokardiyografi; Sadece ciddi aort darlığında değişiklik gösterir. Sol ventrikül hipertrofisi, DI, aVL, V5, V6' da T dalgasında küçülme görülebilir. Sol anterior hemiblok veya sol dal bloğu görülebilir (63). T negatifliği olan aort stenozlularda genellikle kapaktaki gradient (basınç farkı) 50 mmHg'dan fazladır. Yetmezlik ve darlığın bir arada olduğu olgularda volüm yüklenmesi ile birlikte olduğu için, küçük Q dalgalarının görülmesi tipiktir (60). Göğüs radyografisi; Çıkan aortada poststenotik dilatasyon valvüler darlıkta gözlenirken, subvalvüler ve supravalvüler de gözlenmez. Kompanse devrede normal büyüklükte kalp, terminal dönemde dilatasyona bağlı kardiyomegali saptanır (7,60). Ekokardiyografi; Obstrüksiyonun derecesi saptanır. İki boyutlu EKO ile sol ventrikül hipertrofisi, kalınlaşmış ve kubbe tarzında kapak, kapak yaprakçıklarının sayısı, mevcutsa subaortik ya da supraaortik membran saptanır. Ek anomaliler olarak aort arkı ve mitral kapak anomalileri aranır. Sol ventrikül yetersizliği yoksa sol ventrikül kısalma fraksiyonu ventrikül kontraksiyonlarının kuvvetli olmasına bağlı artmıştır. Kritik aort stenozunda ise kalp yetersizliği ve olası endokardiyal fibroelastozis ile kısalma fraksiyonu azalmıştır. Doppler EKO ile basınç gradientindeki artış hesaplanır. Aort 15 darlığı ile birlikte aort yetmezliğinin olup olmadığı değerlendirilir (7,9,60). Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi; Çok defa gerekmeyebilir. Aort valvüloplastisisine karar verilirse ya da stenozu açmak üzere valvüloplasti için kateterizasyona gerek duyulur. Sol ventrikül kateterizasyonu ile sol ventrikül ile aorta arasındaki basınç gradientinin büyüklüğünü gösterir (7,9). PROGNOZ VE KOMPLİKASYONLAR: Aort darlığı olan olgular semptomlar ortaya çıkmadan önce yıllarca asemptomatik yaşayabilirler. Ancak semptomlar ortaya çıktıktan sonra prognoz kötüdür. Asemptomatik ciddi aort darlığı olan olgularda ani ölüm riski yılda %2 civarındadır. TEDAVİ: Ömür boyu enfektif endokardit profilaksisi gereklidir (9). Kalp yetmezliği semptomları gelişmiş ve /veya sol ventrikül dilatasyonu ile birlikte ejeksiyon fraksiyonu azalması olan olgularda diüretik (dikkatle) ve dijital preparatları uygulanır. Aritmisi olan olgularda antiaritmik tedavi, atriyal fibrilasyon gelişen olgularda kardiyoversiyon yapılır. Ciddi aort darlığı olan asemptomatik olgularda sportif faaliyetler ve ağır bedensel aktiviteler kısıtlanmalı ve hastalara her 6 ile 12 ayda bir ekokardiyografik inceleme yapılmalı ve özellikle sol ventrikül fonksiyonlarındaki değişikliklere dikkat edilmelidir. Aortik kapak alanı < 0,8 cm2 veya 0,5 cm2/m2 ve semptomatik olan tüm hastalarda valvüloplasti veya kapak replasmanı endikedir. Ciddi aort darlığı ile birlikte sol ventrikül fonksiyonlarında bozulma olan tüm olgularda semptom olsun veya olmasın operasyon endikasyonu vardır (60). AORT KOARKTASYONU Aort koarktasyonu (AK), aortun konjenital darlığıdır ve tüm konjenital kalp hastalıklarının %5'ini oluşturur. Darlık % 98 oranında sol subklavian arterin arcus aortadan çıkış yerinin hemen distalinde ve duktus arteriyozusun aortaya girdiği yerin tam karşısındadır. Bu yüzden jukstaduktal koarktasyon adını alır. Daha az sıklıkta koarktasyon, çıkan aorta veya abdominal aorta gibi başka lokalizasyonlarda da görülebilir. Erkeklerde kadınlara oranla 3 kat daha fazla görülür (7,64,65). Preduktal (infantil) koarktasyon; tipinde lezyon duktustan öncedir. Bu tip koarktasyonda duktus hemen daima açıktır. Postduktal (erişkin) koarktasyon; tipinde ise darlık sol subklavian arterin ayrıldığı noktanın distalinde ve duktusun aortaya bağlandığı seviyededir. Bütün aort koarktasyonlarının yaklaşık % 75’ini oluşturur. 16 AK’lu olguların % 46’da aort kapağı biküspittir. Ayrıca bu hastalarda sık görülen diğer anomalilerin başında arcus aortanın tübüler hipoplazisi, PDA ve VSD gelir (36). KLİNİK: Hipertansiyon, sol kalp yetmezliği ve alt ekstremite perfüzyon bozukluğuna bağlı; efor dispnesi, başağrısı, burun kanaması, çabuk yorulma gibi semptomlar vardır. Fizik muayenede sıcak el-soğuk ayak bulgusu saptanabilir. Karotid arterlerde belirgin ve sıçrayıcı nabız palpe edilirken, alt ekstremite nabızları zayıf ve gecikmelidir. Üst ve alt ekstremiteler arasında sistolik kan basıncı farkı 20 mmHg’dan fazladır. Dinamik sol ventrikül apeks vuruları palpe edilir. En iyi sırtta, interskapular alanda duyulan sistolik bir üfürüm vardır. Ayrıca göğüs ön duvarında kollateraller olabilir ve bunlara bağlı devamlı bir üfürüm duyulabilir (36). Elektrokardiyografi; Çocuklarda özellikle ilk 3 ay sağ veya biventriküler hipertrofi, büyüklerde sol ventrikül hipertrofisi gözlenir (36). Göğüs radyografisi; Semptomatik çocuklarda kardiyomegali, akciğer konjesyon bulguları gözlenirken; asemptomatik ve daha büyük çocuklarda kalp normal, normalin üst hududunda veya normalden geniş olabilir. Aortanın sol kenarında 3 konfigürasyonu bulgusunun üst yarısı genişlemiş sol subklavian artere, alt yarısı da poststenotik aort dilatasyonuna bağlıdır. Olguların % 80’de genellikle 4. ve 8. kostaları tutan iki taraflı kosta çentiklenmesi vardır. Kosta çentiklenmeleri, genişlemiş interkostal arterlerin pulsasyonlarının kostalarda yaptığı erozyonlara bağlı olarak gelişir (36,66). Ekokardiyografi; Koarktasyonun yeri, derecesi, inen aortada poststenotik dilatasyon ve ilave kardiyak lezyonlar değerlendirilir. Doppler ile koarktasyonun distal ve proksimal bölgeleri arasındaki basınç gradienti ölçülebilir (1). Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi; selektif sol ventrikülografi ve aortografi ile hastalarda ilave anomaliler ve kollateral kan dolaşımı gösterilebilir (9). PROGNOZ VE KOMPLİKASYONLAR: Ameliyat olmayan hastalarda en fazla yaşam beklentisi 30–35 yaşına kadardır. Bu hastalarda subaraknoid kanama (Willis poligonunda konjenital anevrizma sıktır), aort rüptürü, aort disseksiyonu sol kalp yetmezliği, enfektif endokardit ve miyokart enfarktüsü gözlenebilir. TEDAVİ: Enfektif endokardit profilaksisi, varsa kalp yetmezliğinin tedavisi gerekir. Asemptomatik çocuklarda ameliyat en geç okul döneminden önce yapılmalıdır. Semptomatik olan bütün hastalarda derhal cerrahi tedavi uygulanmalıdır (36). 17 PULMONER STENOZ (DARLIK) Pulmoner darlık (PS) genellikle konjenital nedenli olup; konjenital kalp hastalıklarının yaklaşık % 7-12’sini oluşturur. Sağ ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonunun en sık nedenidir. Darlık valvüler, subvalvüler (infundibuler) veya supravalvüler olabilir (35,67,68). Valvüler PS; olguların % 80’de darlık kapak seviyesindedir ve erkeklerde daha fazla görülür. Pulmoner kapak yaprakçıkların füzyonu veya yokluğu ile kalınlaşmıştır. Displastik kapaklar sıklıkla Noonan sendromunda görülür (35,67). İnfundibuler PS; izole seyrek olarak görülür. Genellikle geniş VSD ile ilişkilidir. Supravalvüler PS; pulmoner arterin darlığı için isimlendirilir. Bazen rubella ve williams sendromu ile gözlenir (35). KLİNİK: Çocuklar hafif PS’ da tamamıyla asemptomatiktir. Efor dispnesi ve çabuk yorulma orta şiddetteki hastalarda mevcut olabilir. Şiddetli vakalarda kalp yetmezliği ve efor göğüs ağrısı gelişebilir. Hastaların çoğu asiyanotik ve iyi gelişmiştir. Kritik PS’ lu yenidoğanlar taşipneik ve siyanotiktir. Sağ ventrikül vurusu ve sistolik tril sol üst sternal kıyıda alınabilirken, sistolik ejeksiyon kliği valvüler stenozda duyulabilir. 2. kalp sesi geniş çiftleşmiş ve pulmoner komponenti hafiflemiş olabilir. 2–5/6 şiddetindeki sistolik ejeksiyon üfürümü sol ikinci interkostal aralıkta en iyi işitilir. Konjestif kalp yetersizliği gelişenlerde hepatomegali saptanır. Elektrokardiyografi; Hafif vakalarda normaldir. Sağ atriyal dilatasyon ve sağ ventrikül hipertrofisi orta dereceli PS’ da mevcuttur. Sağ ventrikül hipertrofisinin derecesi PS şiddeti ile koraledir (35). Göğüs radyografisi; Pulmoner kapak dar olduğu için sağ ventrikülden yüksek basınçla pulmoner artere atılan kan ana pulmoner arterde dilatasyona yol açar. Buna poststenotik dilatasyon denir. Bu hastalarda pulmoner konus genişlemiştir ama soldan sağa şantlı hastalıklardan farklı olarak kardiyomegali ve akciğer damarlanmasında artış yoktur (69). Ekokardiyografi; İki boyutlu Eko’da kalın pulmoner kapak yaprakçıkları sistolde kısıtlanmış hareketleri ile gözlenir. Pulmoner kapak anulusunun boyutu hesaplanabilir. Ana pulmoner arter sıklıkla dilatedir (35). Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi; sağ ventrikül ve sağ atriyum basıncında artış ile sağ ventrikül çıkış yolundaki basınç farkının derecesi, atriyal düzeyde sağ-sol şant olup olmadığı, anjiyokardiyografi ile de pulmoner orifisin daralmış olduğu, 18 kapağın kubbe görünümü, çok defa var olan infundibuler obstrüksiyon, varsa VSD veya ASD saptanır (7). PROGNOZ VE KOMPLİKASYONLAR: Ağır obstrüksiyon yıllar içinde sağ ventrikülü bozarak yetmezliğe, aritmilere ve erken ölümlere yol açabilmektedir. Sağdan sola şant gelişen olgularda beyin apsesi riskinde artış olur. Enfektif endokardit yönünden risk artışı anlamlıdır. TEDAVİ: Kritik aort darlığı olan kalp yetmezlikli ve siyanozu olan olgularda kalp yetmezliği tedavisi yapılır. Kritik aort darlığı olan yenidoğanlarda prostaglandin E (PGE)-1 infüzyonuyla duktus arteriyozusun açık kalmasının sağlanması yararlı olabilir. Asemptomatik ve sağ ventrikül sistolik basıncı 70 mmHg’yı aşanlarda veya kapak gradienti 70 mmHg’yı aşanlarda elektif girişimsel tedavi (balon valvülotomi veya cerrahi kapak onarımı/ infundibuler myomektomi) uygulanır. Enfektif endokardit profilaksisi her zaman gereklidir. Cerrahi kararın verilmesi için; stenoza bağlı semptomların olması, intermittan siyanoz olması ve/veya sağ ventrikül sistolik basıncının 70 mmHg’dan fazla olması ve gradientin 50 mmhg’dan fazla olması yeterlidir (36). SİYANOTİK KONJENİTAL KALP HASTALIKLARI FALLOT TETRALOJİSİ (TOF) Fallot tetralojisi bir yaşından sonra en sık görülen siyanotik konjenital kalp hastalığıdır. Karakteristik özellikleri, büyük malalignment yapıda VSD (genellikle, çapı aortik kapak anulusu ile aynı olan), sağ ventrikül çıkım yolu darlığı, ata-biner tarzda dekstrapozisyonlu aorta ve sağ ventrikül hipertrofisi şeklindedir. Eğer bunlarla birlikte ASD’de varsa Fallot pentalojisi de denmektedir. Pulmoner stenoza bağlı olarak; sağ ventrikül hipertrofisi, akciğer perfüzyonunda azalma, sağdan sola şant ve santral siyanoz gelişmektedir. Eğer pulmoner stenoz hafif olursa şant soldan sağa olabilir. Bu durumda siyanoz izlenmez ve bu hastalara pembe Fallot adı verilir (36,70). KLİNİK: Semptomların şiddeti pulmoner stenozun derecesi ile ilişkilidir. Siyanoz doğumda mevcut olabilir ya da daha geç infant dönemi boyunca veya çocukluk çağında pulmoner stenozun artmasına bağlı olarak gözlenebilir. Tipik olarak 6 hafta ile 6 ay arasında siyanoz fark edilir. Fark edildiğinde müköz membranlarda, ağız ve tırnak uçlarında gözlenir. Efor dispnesi, çömelme ve hipoksik nöbetler oluşabilir. Çocukluk çağı sırasında anemi veya enfektif endokardit gibi üzerine binen bir hastalık olmadığı sürece 19 konjestif kalp yetersizliği bulguları ortaya çıkmaz. Sürekli siyanoza sahip hastalarda el ve ayak parmaklarında çomaklaşma (6 aylıktan önce oldukça seyrek) görünür. Sağ ventrikül aktivitesinin arttığı gözlenir. Sol orta sternum sınırında sistolik bir tril palpe edilebilir. Aorta kaynaklı ejeksiyon klik işitilebilir. 2. kalp sesi sadece aortik komponente ait olarak tek işitilir. Pulmoner kapaktan kaynaklanan 3–5/6 şiddetinde sistolik ejeksiyon üfürümü sternumun sol kenarında 2–4. interkostal aralıklar arasındadır ve sol omuza yayılır. Sağ ventrikül çıkış yolu darlığı arttıkça üfürüm hafifler ve kısalır. Nadiren PDA mevcudiyetinde siyanotik yenidoğanlarda sürekli üfürüm alınabilir (pulmoner atrezi ile birlikte olan TOF) (7,30,35,71). Elektrokardiyografi; Genelde frontal QRS aksı +120 ile +180° arasındadır. Sağ ventrikül hipertrofisi ve sıklıkla sağ atriyum genişlemesi bulguları vardır (7,9). Göğüs radyografisi; Kalp büyük değil, sağ ventrikül hipertrofisi nedeniyle apeks yukarı kalkmıştır. Buna tahta pabuç görünümü adı verilir. Sağdan sola şant nedeniyle pulmoner artere ve akciğere giden kan azaldığı için, pulmoner konus çökük ve akciğer damarlanması azalmıştır. Hastaların yaklaşık % 25’de sağ arkus aortada bulunduğu için sağ üst kontur belirgin olabilir (69). Ekokardiyografi; Pulmoner stenozun yeri ve derecesi, VSD, aortanın dekstrapozisyonu, sağ ventrikül hipertrofisi saptanır. Ek anomali araştırılır. Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi; Pulmoner basıncın ölçülmesi, sağ ventrikül ve aort basınçlarının eşit olduğunun gösterilmesi, sağ ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonunun gösterilmesi, aort anatomisinin ve VSD’nin gösterilmesi, aortada oksijen satürasyonunun düşüklüğü ( % 75–85) belirlenir (36). PROGNOZ VE KOMPLİKASYONLAR: Siyanozu ciddi olanlarda gelişme geriliği oluşabilir. Hipoksik nöbetler gelişebilir. Siyanoza sekonder polisitemi meydana gelir. Demir eksikliği anemisi yönünden hastaların izlenmesi gerekir. Subakut bakteriyel endokardit nadir bir komplikasyondur. Beyin apsesi ve serebrovasküler olaylar seyrek olmakla beraber oluşabilir. Pıhtılaşma bozukluğu uzun süren siyanozun geç bir komplikasyonudur. Ameliyat yapılamayan vakaların çok büyük bir bölümü hipoksi ve enfektif endokardit gibi nedenlerle çocukluk yıllarında kaybedilir (7,35). TEDAVİ: Siyanozu çok şiddetli olan bir yenidoğanda prostaglandin uygulanması cerrahi yapılana kadar duktusun açık tutulması için yararlı olacaktır. Hematokrit ve hemoglobin takip edilmeli ve demir eksikliği anemisi, dehidratasyona ve olasılıkla trombolitik komplikasyonlara neden olan ateş veya başka hastalıklar acilen tedavi 20 edilmelidir. Bir infanttaki hipoksik ataklar başlangıçta diz-göğüs pozisyonuna getirilerek, yüksek konsantrasyonda oksijen ve morfin sülfat uygulanarak tedavi edilmelidir. Eğer asidoz varsa ve hemen düzelmiyorsa intravenöz sodyum bikarbonat ve bir alfa-adrenerjik agonist verilmelidir. Hipoksik atakların önlenmesinde propranolol yararlı olabilir. Fallot tetralojisinde dijital preparatlarının ve diüretiklerin yeri ve yararı yoktur. Özellikle sistemik-pulmoner arter şantı olanlarda bakteriyel endokardit ciddi bir komplikasyondur. Beyin apsesi gelişebilir. Erken tanı ve iyi tedavi sekel olasılığını azaltır (7,30). Siyanotik nöbetleri olan olgularda derhal cerrahi, uygun olan olgularda 1 yaşından sonra cerrahi tedavi uygulanmalıdır. Cerrahi tedavi tam ve küratif olarak bir seferde yapılır (VSD onarımı, infundubulumdaki hipertrofik bölgenin rezeksiyonu, valvüler anulus ve pulmoner arterin desteklenmesi) (36). PULMONER ATREZİ Pulmoner atrezi, ventriküler septal defekt veya intakt ventriküler septumla birlikte görülebilen, nadir ancak morfolojik özellikleri çok değişken olabilen kompleks bir konjenital kalp anomalisidir (72). Pulmoner atrezi ve VSD birlikteliğinde; sağ ventrikül çıkışı tümüyle aortaya olur. Pulmoner kan akımı PDA veya bronşiyal kollateral dolaşımla gerçekleşir. Pulmoner atrezi ve normal ventrikül septumu; nadir görülür. Sağ ventrikül belirgin şekilde hipoplastiktir. Sağ atriyum basıncı yükselir ve kan foramen ovale yolu ile sol atriyuma geçer. Burada pulmoner venöz kanla birleşerek sol ventrikül ve aortaya pompalanır. Pulmoner akımın tek yolu PDA’ dur. KLİNİK: Pulmoner atrezi ve VSD birlikteliğinde bulgular Fallot tetralojisinin ciddi formuna benzer. Siyanoz doğumdan sonraki ilk saatler ya da günler içinde gözlenir. Tetralojideki sistolik üfürüm yoktur. 1. kalp sesini genişlemiş aort köküne bağlı ejeksiyon klik izler. 2. kalp sesi orta şiddette ve tektir. Tüm prekordiyumda PDA veya bronşiyal kollateral dolaşıma bağlı devamlı üfürüm duyulabilir. Pulmoner atrezi ve ventrikül septumu normal olan yenidoğan bebeklerde duktus arteriyozusun kapanmaya başladığı ilk saatler ya da günlerde siyanoz belirginleşir. Tedavi edilmezse hastaların çoğu kaybedilir. Ciddi siyanoz ve solunum sıkıntısı vardır. 2. kalp sesi tek ve şiddetlidir. Üfürüm sıklıkla işitilmez. Fakat bazen duktal akıma bağlı devamlı üfürüm duyulabilir. Elektrokardiyografi; VSD ile olan pulmoner atrezide sağ ventrikül hipertrofi bulguları; normal ventrikül septumu durumunda 0 ile 90o arasında frontal QRS aksı, sağ atriyal genişleme, sol ventrikül üstünlüğü veya hipertrofisi saptanır (9). 21 Göğüs radyografisi; Pulmoner atrezi ve VSD’ de pulmoner kan akımının derecesi ile değişiklik göstermek üzere kalp küçük veya çok geniştir. Sağlam ventrikül septumu ve pulmoner atrezide akciğer vaskülaritesi azalmış, kalp boyutu değişik boyutlardadır (7,9). Ekokardiyografi; Kalın sağ ventrikül duvarı, atrezik pulmoner kapak, doppler eko ile pulmoner kapaktan dışa akım olmadığı gösterilir. Sağ ventrikül ve triküspid kapak anulus boyutları ölçülebilir. Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi; Oksijen satürasyon verilerinde atriyum düzeyinde sağ-sol şant belirlenir. Sağ ventrikül basıncı genellikle sistolik sol ventrikül ve aorta basıncını geçer. Sağ ventrikül anjiyografisinde triküspid kapak ve kavite hipoplazisi görülür ve en önemlisi, sağ ventrikül sinüzoitleri ile koroner arter bağlantıları görüntülenebilir (9). TEDAVİ VE PROGNOZ: Prognoz duktus aracılığı ile sağlanan pulmoner dolaşıma bağlıdır. Cerrahi girişim yapılmayan vakaların iki aydan fazla yaşamaları genellikle olanaksızdır. Tedavide amaç öncelikle duktusu açık tutmaktır. Bu nedenle cerrahi girişime kadar prostaglandin E1 infüzyonu yapılmalıdır (7). VSD ile olan pulmoner atrezili olguların tedavisinde, uygun olgularda transkateter valvotomi veya valvüloplasti cerrahiye tercih edilebilecek güvenli ve etkili bir girişimdir (73). Buna karşın sağ ventrikül esnekliğindeki yetersizlik nedeniyle sağ atriyum kanının büyük kısmı sol atriyuma yönlendiği için, olguların çoğunda aort ve pulmoner arter arasında yapay bir bağlantının (örn, Blalock-Taussig şantı) yapılması gerekir (7,9). TRİKÜSPİD ATREZİSİ Triküspid atrezisi sağ atriyum ile sağ ventrikülü birbirinden ayıran triküspid kapağın yokluğu veya kaynaşması ile karakterize siyanotik, doğumsal bir kalp hastalığıdır. Sağ atriyumdan sağ ventriküle kan akımı olmamaktadır. Sonuç olarak sağ ventrikül küçük kalır ve tam olarak gelişemez. Sıklıkla foramen ovale patensi, ventriküler septal defekt, sağ ventrikülün gelişim geriliği, sol ventrikülün hipertrofisi birlikte bulunur. Vakaların hayatta kalması atriyumlar ve ventriküller arasında bir delik bulunmasına bağlıdır. Böylece sağ atriyuma geri dönen oksijenden fakir venöz kan iki atriyum arasındaki delikten sol atriyuma geçer. Burada kan akciğerden gelen temizlenmiş oksijenden zengin kan ile karışır. Bu oksijenden fakir kan karışımının çoğu sol ventriküle geçer ve aort ile vücuda taşınır. Sol ventrikülde kalan kan, iki ventrikül arasındaki delik ile küçük olan sağ ventriküle geçer ve buradan akciğer atardamarı ile tekrar akciğere pompalanır (74). 22 KLİNİK: Klinik belirtilerin çıktığı yaş ve başvuru bulguları birincil olarak VSD’nin boyutları ile ilişkilidir ve pulmoner kan akımına bağlıdır. Triküspid atrezisine özgü tipik oskültasyon bulgusu yoktur. Muayenede küçük VSD’ ye ait sternum sol alt kenarında yüksek perdeli bir üfürüm, sıklıkla eşlik eden tril ve siyanoz saptanır. 2. kalp sesi sıklıkla tektir. Hastalarda siyanoz, polisitemi, kolay yorulma, efor dispnesi ve nadiren hipoksi nöbetleri meydana gelir (7,9,29). Elektrokardiyografi; Tipik EKG özellikleri; frontal planda QRS aksının superior ve sola kayması, sağ atriyal hipertrofi, sağ ventrikül kuvvetlerinin belirgin azalması veya yokluğudur (75). Göğüs radyografisi; Pulmoner vaskülarite azalmış, kalp normal veya hafif büyüktür. Ön-arka pozisyonda sağ atriyum genişlemiştir. Ekokardiyografi; Küçük veya hipoplazik sağ ventrikül, büyümüş sol ventrikül ve triküspid kapağın atrezik yapısı görülebilir. Ayrıca VSD’nin genişliği ve pulmoner akım değerlendirilebilir. Renkli Doppler ile kan akımının atrezik triküspid kapak yerine geniş bir ASD yolu ile sol atriyuma, buradan sol ventriküle geçtiği saptanabilir. Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi; Kateterizasyonda sağ atriyumdan sağ ventriküle geçilemez. ASD yolu ile sol atriyum ve sol ventriküle girilir. Anjiyokardiyografide sağ atriyum veya vena cava inferiora verilen opak maddenin sol kalp ve VSD yolu ile sağ ventrikül ve pulmoner arterleri doldurduğu görülür (1). TEDAVİ VE PROGNOZ: Pulmoner kan akımının azaldığı vakalarda tedavi, acil cerrahi girişimdir. Duktus arteriyozusun kapanması ile 2–3 haftalık yenidoğanda ciddi hipoksi hecmeleri gelişir. Prostaglandin E1 infüzyonu, duktusun açık kalmasını sağlayarak hipoksiyi azaltır. Yenidoğan döneminde interatriyal karışım sadece küçük bir patent foramen ovale ile sağlanıyorsa, balon atriyal septostomi yapılmalıdır. Aortapulmoner şantlar palyatif olarak denenebilir. Vena kava superior sağ pulmoner arter anastomozu (Glenn operasyonu) yapılabilir. Triküspid atrezisinde ideal ameliyatlardan birisi sağ atriyum ile pulmoner arterin kapaksız bir kondüitle anastomozu ve ASD’nin kapatılmasıdır (Fontan operasyonu). Pulmoner arter akımının arttığı büyük arter transpozisyonu ile birlikte kalp yetersizliği gelişen vakalarda, pulmoner kan akımını azaltmak amacıyla palyatif olarak pulmoner arterin bantla daraltılması yöntemi uygulanır (1,7). 23 BÜYÜK ARTER TRANSPOZİSYONU (BAT) Büyük arterlerin transpozisyonu tam veya düzeltilmiş olabilir. Tam transpozisyon; basit transpozisyon veya atriyo-ventriküler konkordans ve ventrikülo-arteriyel diskordans (pulmoner arter sol, aorta sağ ventrikülden orijin almaktadır) ile seyreden anomali olarak tanımlanır. Düzeltilmiş transpozisyonda ise atriyo-ventriküler ve ventrikülo-arteriyel diskordans mevcuttur. Sağ atriyum morfolojik sol ventriküle, sol atriyum ise morfolojik sağ ventriküle açılırken, pulmoner arter sol, aorta sağ ventrikülden orijin almaktadır (76,77). Normalde aorta arkada ve pulmoner arterin sağında yer alırken, transpozisyonda önde ve pulmoner arterin sağında yer alır. Tam BAT’ da yaşam ancak iki dolaşım arasında bir karışım olması ile mümkündür. VSD, ASD, PDA gibi bağlantılardan hiçbiri yoksa yaşam söz konusu olamaz. Yenidoğan bebeklerde en sık görülen siyanozlu lezyondur. BAT diyabetik anne çocuklarında ve erkeklerde 3:1 oranında daha fazla görülür (7,9). KLİNİK: Doğumda siyanoz mevcuttur. Dispne ve beslenme güçlüğü ile birlikte konjestif kalp yetersizliğinin (KKY) bulguları, yenidoğan dönemi boyunca gelişir. BAT’lı hastada sağ ventrikül, sistemik ventrikül fonksiyonunu görür. Bu yüzden prekordiyumun palpasyonunda altta yatan sağ ventrikül hipertrofisi ve hiperdinamisini gösteren güçlü parasternal vuru alınır. 2. kalp sesi tek ve şiddetlidir. Ventrikül septumu normal olan infantlarda üfürüm yoktur. VSD olduğu zaman pansistolik üfürüm sol alt sternal kenarda duyulur. Şiddetli arteriyel hipoksemi asidoz ile birlikte olabilir veya olmayabilir. Hipoksemi oksijen inhalasyonuyla düzelmez. Nadiren hipoglisemi ve hipokalsemi olabilir. Kompleks transpozisyonlu hastaların fizyolojik durumu fallot tetralojisine benzer. Düzeltilmiş BAT’lı hastalar, ek anomali yoksa asemptomatiktir. Ancak yaşamın ilk haftalarında ilave defektli hastaların çoğu; VSD+PS veya geniş VSD sonucu olarak siyanoz ile semptomatik hale gelirler (35,78). Elektrokardiyografi; Hastanın yaşına, VSD’nin varlığına, varsa PS’ un derecesine göre değişir. Sağ aks sapması vardır. Yaşamın ilk birkaç gününden sonra sağ ventrikül hipertrofisi mevcuttur. Geniş VSD, PDA veya pulmoner obstrüktif hastalık durumlarındaki sol ventrikül hipertrofi neticesi kombine ventriküler hipertrofi gözlenebilir. Nadiren sağ atriyal hipertrofi mevcuttur (1,35). Düzeltilmiş BAT’ da, sol prekordiyal derivasyonlarda Q bulunmaması ve sağ ventrikül hipertrofi bulguları olmaksızın V4R ve V1’ de Q dalgası bulunması tipiktir. 24 Değişik derecelerde AV blok yaygındır. Atriyal aritmi ve Wolf Parkinson White sendromu bazen olabilir (7,35). Göğüs radyografisi; Kalp büyük, akciğer damarlanması artmıştır ve pulmoner konus çökük değildir. Ayrıca büyük damarların tam ön-arka pozisyonda olmasından ve hipoksi nedeniyle timus hipoplazisi bulunduğundan, bu hastalarda kalp sapı da denilen üst mediasten dardır. Kalbin görünümü yatay yerleşimli ve oval olduğundan ″yan yatmış yumurta″ ya da benzetilmektedir (69). Ekokardiyografi; Öndeki büyük damarın innominate, karotid ve subklavian arterlere; arkadaki büyük arterin ise sağ ve sol pulmoner arterlere dallandığını göstererek tanı koydurur. PS, VSD ve ASD iki boyutlu Eko ile rahatça görülebilir. Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi; Sağ ve sol ventrikül anjiyokardiyografilerinde büyük damarların yanlış ventriküllerden çıktığı gösterilir ve diğer kalp anomalileri dışlanır. Her iki ventrikül basınçlarının ölçümü de cerrahi yaklaşımın belirlenmesi açısından önemlidir (7,9). TEDAVİ VE PROGNOZ: Kalp yetersizliği ve asidoz genel kuralları içinde düzeltilmelidir. Yenidoğan döneminde duktusu açık tutmak için İV (intravenöz) olarak prostaglandin kullanılabilir. İki sirkülasyon arasındaki karışımın, sadece PFO ile olduğu vakalarda acilen balon atriyal septostomi yapılarak yeterli karışım sağlanmalıdır. Bu gruptaki vakalar tedavi edilmezlerse % 90’ı ilk altı ayda, % 98’i iki yaşın altında kaybedilir. BAT’ da değişik ameliyat teknikleri uygulanmaktadır. Bir grup ameliyatta atriyum içine yerleştirilen bir perikard yaması ile pulmoner ven kanı sağ ventriküle, sistemik ven kanı da sol ventriküle yönlendirilir (Mustard). Daha yeni tekniklerde aorta ve pulmoner arterlerin çıkış yerleri değiştirilir (switch operasyonu) (1,7). TOTAL PULMONER VENÖZ DÖNÜŞ ANOMALİSİ (TPVDA) TPVDA tüm konjenital kalp hastalıklarının sadece % 1,5-3’de gözlenen oldukça nadir bir anomali tipidir. Sıklıkla diğer konjenital kalp hastalıkları aspleni veya polispleni ile birlikte gözlenir. Bu anomalide pulmoner ven ile sol atriyum arasında direkt bağlantı bulunmaz. Anormal drenaj sistemik venlere ya da direkt sağ atriyum içine olmaktadır. Pulmoner venlerin drene olduğu tarafa bağlı olarak; defekt başlıca suprakardiyak, kardiyak, infrakardiyak, miks tip olmak üzere dört ayrı formda görülmekte olup bu tipler arasında en fazla suprakardiyak tip ( % 45) gözlenir (35,79,80). Suprakardiyak tip; ortak pulmoner venöz sinüs drenajı sol vertikal ven ve sol innominat ven yoluyla sağ vena kava superiora açılır. Kardiyak tip; ortak pulmoner 25 venöz sinüs drenajı koroner sinüs yoluyla veya pulmoner venler ayrı ayrı sağ atriyuma açılırlar. İnfrakardiyak tip; ortak pulmoner venöz sinüs drenajı portal ven, duktus venozus, hepatik ven veya vena kava inferiora olur. Pulmoner venöz dönüş obstrüksiyonu sıklıkla değişik derecelerde mevcuttur (35,81). Miks tip; diğer tiplerin kombinasyonudur. KLİNİK: TPVDA bulunan bütün hastalarda temel olarak hayatın idamesi için PFO veya ASD doğum sonrası gereklidir. Klinik bulgular; interatriyal komünikasyonun genişliği, pulmoner venöz obstrüksiyonun derecesi ve pulmoner vasküler rezistansa göre değişiklik gösterir. Doğum sonrası yaşamın ilk birkaç haftasından itibaren genellikle TPVDA bulunan bebekler kardiyomegali, artmış pulmoner kan akımı ve orta derecede siyanoz ile karşı karşıya kalırlar. Hastalarda daha sonradan taşipne, tekrarlayan ciddi pulmoner konjesyon atakları, gelişme geriliği ve hepatomegali tabloya eklenir. Fizik muayenede sol sternal kenar boyunca sistolik ejeksiyon üfürümü, sol alt sternal kenarda triküspid kapaktan geçen akıma bağlı middiyastolik üfürüm duyulur. 2. kalp sesi geniş sabit ikilenmiş olarak işitilir. 3. ve 4. kalp sesi duyulabilir (1,79). Elektrokardiyografi; ikinci veya sağ prekordiyal derivasyonlardaki uzun sivri P dalgası sağ atriyal genişlemesinin karakteristik sabit bir bulgusudur. Sağ aks deviasyonu olağandır. Sağ ventrikül hipertrofisi her zaman mevcuttur (82). Göğüs radyografisi; Kardiyomegali ve pulmoner vasküler gölgelerde artma saptanır. Suprakardiyak tipte pulmoner venler sol atriyuma dökülmek yerine, bir kese halinde birleşip kalbin sol üst kenarından yukarıya doğru giderek, sol innominat venle birleştiği için sol üst kontur belirginleşir. İnnominat ven de vena kava superiora döküldüğü için vena kava superior genişler ve sağ üst konturu belirginleştirir. Böylece kalp gölgesi üzerinde her iki tarafta da şişkinlik görülür. Bu görünüme ″kardan adam görünümü″ veya ″8 görünümü″ adı verilir. Pulmoner venöz obstrüksiyonu olanlarda kalp gölgesi normal veya hafif genişken, akciğer alanlarında pulmoner ödem bulguları ortaya çıkar (35,69). Ekokardiyografi; Pulmoner venlerin sol atriyuma drene olmadıkları, bazı olgularda ise pulmoner venlerin drenaj yolları gösterilir (1). Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi; Anormal bağlantı düzeyinde oksijen satürasyonunda artış vardır ve kalbin her iki tarafındaki diğer odacıklarda benzer satürasyonlar görülür. Pulmoner arter basıncı değişik derecelerde yükselir, fakat belirgin pulmoner venöz veya vasküler obstrüksiyon varsa sistemik basıncı aşabilir (30). 26 TEDAVİ VE PROGNOZ: Gelişen kalp yetersizliği ve pulmoner ödem tedavi edilir. Oksijen uygulaması, diüretikler, bazen respiratör ile solunuma yardım gerekebilir. TPVDA bulunan hastalarda hayatın ilk yıllarında cerrahi girişim olmaksızın yaşamın devamı son derece nadirdir ve genellikle geniş bir ASD ile sağlanır. TPVDA tanısı alan ciddi yetmezlik ve siyanoz bulunan bebeklerde tanıyı takiben acil olarak ameliyat gereklidir. Operasyonda asıl amaç ortak pulmoner venöz trunkus ile sol atriyum arasında kan akımını sağlayacak bir anastomoz yapmak sol sağ kalp arasındaki şanta yol açan defekti kapatmaktır. Operasyon sonrası sonuçlar genelde yüz güldürücü olmakla birlikte ölüm oranları değişik literatürlerde % 2–20 arasında farklılık göstermektedir (7,79,83). TRUNKUS ARTERİYOZUS Trunkus arteriyozusta tek bir arteriyel gövde kalpten çıkar ve sistemik, pulmoner, koroner dolaşımları sağlar. Geniş perimembranöz bir VSD direkt trunkusun aşağısında mevcuttur. Trunkal kapak biküspid, triküspid veya quadriküspid olabilir ve sıklıkla yetersizdir. Bu anomali Collet ve Edwards’ın sınıflamasına göre dört tipte tanımlanır. Pulmoner kan akımı I. tipte artmış, II. ve III. tipte normal, IV. tipte ise azalmıştır. Koroner arter anomalileri tamamen yaygındır ve yüksek operatif mortaliteye neden olur. Hastaların % 30’da sağ aortik ark, % 10’da ise kesintili aortik ark görülür. % 33 hastada hipokalsemiyle birlikte Di George Sendromu kanıtları mevcuttur. KLİNİK: Doğumdan hemen sonra siyanoz görülebilir. Birkaç gün ya da hafta içinde konjestif kalp yetersizliği bulguları ortaya çıkar. Beslenmeyle birlikte nefes darlığı, büyüme geriliği ve sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları infantlarda sıklıkla mevcuttur. Diyastol sırasında trunkustan pulmoner artere yönelen kan çok geniş bir nabız basıncına neden olur. Kalp kuvvetli 1. ve 2. kalp sesleri ile hiperdinamiktir ve hemen daima bir aort ejeksiyon kliği duyulur. Semilunar kapakta akım artışına bağlı olarak genellikle sternum sol ya da sağ kenarında 2–3/6 şiddetinde bir sistolik ejeksiyon üfürümü duyulur, ancak eğer trunkus kapağında darlık bulunursa üfürümün şiddeti 4 olabilir ve tril de bulunabilir. Trunkus kapağında yetersizlik varsa erken, yüksek tizde diyastolik üfürüm ve pulmoner kan akımı arttığında diyastol ortasında rulman duyulabilir. Darlık ve yetersizlik bir arada olduğunda karakteristik öne-arkaya (çamaşır makinesi) üfürümü vardır. Pulmoner damar direnci yükselen büyük çocuklarda derinleşen siyanoz, polisitemi ve parmaklarda çomaklaşma görülebilir (9,35). Elektrokardiyografi; Kombine ventriküler hipertrofi vakaların % 70’de vardır (35). 27 Göğüs radyografisi; Orta derecede kardiyomegali, ana pulmoner arter segmentinin düz veya konkav olması ve sağ aort arkusu ile birlikte kalbin konfigürasyonu oturan ördeğe benzetilmiştir (83). Ekokardiyografi; Geniş bir VSD trunkal kapağın direkt altında izlenir. Tek, geniş ve büyük bir arter kalpten ayrılır. Trunkus arteriyozusun tipleri belirlenebilir. Pulmoner arterlerin boyutları tespit edilebilir (35). Kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi; Kateter genellikle trunkus arteriyozustan pulmoner arterlere geçer. Sistolik basınçların eşitlendiği her iki ventrikül düzeyinde sağ-sol ve sol-sağ şantlar oluşur (9). TEDAVİ VE PROGNOZ: Prognoz, pulmoner akım örüntüsüne bağlı olarak değişkendir. Genellikle ameliyat edilmeyen vakaların % 75’i ilk 3–12 ayda kalp yetersizliği ile kaybedilir. Cerrahi girişim, pulmoner damar hastalığı gelişmeden, ilk 3–4 ay içinde yapılmalıdır. Kalp yetersizliği tedavisi ve enfektif endokardit profilaksisi uygulanır. Düzeltme ameliyatı (Rastelli) her trunkus vakasında var olan VSD’nin kapatılmasını ve sol ventrikül çıkışının trunkusa açılmasını sağlayan bir ameliyattır (7). TEK VENTRİKÜL Tek ventrikül, mitral ve triküspid kapakların ya da ortak atriyoventriküler kapağın tek bir ventriküle açıldığı anomalidir (7). Hastalar ventrikül tipi, atriyoventriküler kapakların durumu, büyük damar patolojileri yönünden incelenir. Sol ventrikül tipi % 65–78 vakada izlenirken, % 10–15 vakada sağ ventrikül tipi izlenir. % 10–20 vakada hem sağ hem sol ventrikül özelliği gösteren ventrikül tipi saptanır. Hastaların büyük bir kısmında büyük arterlerin malpozisyonu, nadir hastada normal ventrikül büyük arter ilişkisi gözlenir. Tek ventriküllü hastalarda ventrikül sistolik fonksiyonu, hem pulmoner hem de sistemik dolaşımı sağlar. Başlangıçta normal olan ventrikül fonksiyonu, basınç, volüm yükü ve eşlik eden patolojilerin etkisiyle bozulur (84). KLİNİK: Tek ventriküllü hastalarda en önemli semptom, doğumdan sonra izlenen siyanozdur. Bunun yanında ilerleyen dönemlerde, senkop, büyüme geriliği, egzersiz intoleransı gibi nonspesifik yakınmalar da izlenebilir. Pulmoner stenozun olmadığı vakalarda, hafif siyanoz vardır. 2. kalp sesi şiddetli ve dar çift işitilir. 3. kalp sesi ve kısa middiyastolik rulman duyulur (7,84). Elektrokardiyografi; Alışılmışın dışında tüm prekordiyal derivasyonlarda benzer QRS kompleksleri ile ventriküler hipertrofi paterni ve anormal Q dalgaları gözlenir. 1. veya 2. derecede AV blok olabilir. Aritmiler meydana gelebilir (35). 28 Göğüs radyografisi; Pulmoner kan akımının arttığı durumlarda kardiyomegali ve pulmoner vaskülarite artmıştır. Pulmoner kan akımı normal veya azalmış olduğu vakalarda kalp boyutları normal ve pulmoner vaskülarite normal veya azalmıştır (35). Ekokardiyografi; tanı koydururken, kalp kateterizasyonu ve anjiyokardiyografi kompleks malformasyonları göstermek için gerekebilir (7). TEDAVİ VE PROGNOZ: Anatomik özellikler dikkate alınarak yapılan takip çalışmalarında; çift girişli sol ventrikül, büyük arter transpozisyonu ve hafif derecede pulmoner darlık varlığında prognozun daha iyi olduğu bulunmuştur (84,85). Vakaların hemen yarısı ilk yaş içinde kaybedilir. Tıbbi tedavi olarak kalp yetersizliği tedavisi uygulanır. Hastalara mutlak şekilde enfektif endokardit profilaksisi yapılır. Aortopulmoner şant, pulmoner artere band yerleştirilmesi anatomik yapıya göre uygulanacak palyatif girişimlerdir. Düzeltici cerrahi yöntemler olarak, ventriküler septasyon, Fontan operasyonu ve modifikasyonları gerçekleştirilmektedir. Fontan ameliyatı ile sağ atriyumdan pulmoner artere kan akımı sağlanır. Burada ventrikül yalnızca aorta kan gönderir (7,84). HEMOSTAZ Hemostaz bütünlüğü bozulmuş bir damarda kanamayı durdurmayı sağlayan mekanizmaların tümüne verilen isimdir. Hemostaza katılan başlıca komponentler damar duvarı, trombositler, pıhtılaşma faktörleri, pıhtılaşma inhibitörleri ve fibrinolitik sistem faktörleridir. Hemostazda fizyolojik olarak pıhtı oluşumuna yol açan koagülasyon mekanizmaları ile pıhtı oluşumunu engelleyen antikoagülasyon mekanizmaları denge halindedir. Bu dengenin bozulması anormal tromboz veya kanamaya neden olabilir. Kanama ile kendini belli eden hemostaz bozuklukları damarsal nedenlere, trombosit sayı ya da işlev bozukluğuna, pıhtılaşma bozukluğuna veya fibrinolizin yani pıhtının fazla ya da hızlı erimesine bağlı nedenlerden kaynaklanabilir. Bu nedenleri ayrıca edinsel ve konjenital olarak da sınıflamak mümkündür (86–90). Hemostatik Mekanizmalar Hemostatik mekanizmalar damar duvarı ve subendotelyal dokular, dolaşımdaki trombositler ve plazmadaki pıhtılaşma faktörleri arasında çok yönlü etkileşim ile gerçekleşirler. Bu nedenle hemostazın vasküler, trombosit ve plazma fazlarından 29 oluştuğu kabul edilir. Damar hasarı olan bölgede önce endotelden çeşitli maddeler salınır ve vazokonstrüksiyon olur. Bunu uyarılan trombositlerin subendotelyal dokulara adhezyonu ve agregasyonu sonucu trombosit tıkacı oluşumu, yani primer hemostatik mekanizma izler. Eş zamanlı olarak uyarılan pıhtılaşma önce fibrin polimerleri, sonra da stabil fibrin oluşumu ile sonlanır ve sekonder hemostatik mekanizmayı oluşturur. Primer ve sekonder hemostaz birbirini aktive eder ve yakın ilişki içinde bulunur. Diğer taraftan, antirombotik mekanizmalar aşırı pıhtı oluşumunu engellerken, pıhtı fibrinoliz ile temizlenir (şekil 1) (91). Damar hasarı Endotelyal mediatörler Vazokonstriksiyon Vasküler faz Trombosit adhezyonu Trombosit agregasyonu Trombosit tıkacı Trombosit fazı Doku faktörü Plazma faktörleri Fibrin Plazma fazı Şekil 1: Hemostaz vasküler, trombosit ve plazma fazlarından oluşur. Damar hasarı sonucu endotel hücrelerinden çeşitli maddeler açığa çıkar ve subendotelyal kollajen lifleri kan ile temas eder. Von Willebrand Faktör (vWF) kollajen ile trombositler arasında köprü oluşturur. Trombosit yüzeyindeki glikoprotein (GP) IbIX-V reseptörlerine Von Willebrand Faktör (vWF)’ ün bağlanması trombositlerin vasküler hasar bölgesine yapışmasını kolaylaştırır. Trombositler kollajen, ADP, epinefrin, trombin, tromboksan A2 (TxA2), trombosit aktive edici faktör (PAF), serotonin gibi uyarıcı ajanların etkisiyle şekil değiştirir, granül içeriklerini ve sentezledikleri TxA2 ile PAF gibi maddeleri sekrete eder ve agregat oluştururlar. Bu sırada doku faktörünün kanla teması ve trombosit fosfolipidlerinin salınımı sonucu uyarılan trombin yapımı ile oluşan bir miktar fibrin, trombosit kümesini bir tıkaca dönüştürür. Bu mekanizma ile küçük damarlardaki kanamalar plazma koagülasyon sisteminden büyük oranda bağımsız olarak 30 önlenebilir. Kanamanın erken dönemde durdurulması için trombosit tıkacının oluşması gerekmektedir (91–93). Hemostazın plazma fazı çapraz bağlı fibrin pıhtısının oluşumuna yol açar. Pıhtılaşma proteinleri dolaşımda zimojen denen inaktif durumda bulunur. Pıhtılaşmanın başlamasıyla sınırlı bir proteolize uğrayarak aktif hale dönerler. Bu aktif proteinler diğer zimojenleri aktifleştiren bir zincirleme olayı başlatır. En sonunda fibrinojen fibrine dönüşerek pıhtı oluşur (94–98). Bugün için koagülasyon mekanizmasının transmembran bir protein olup hücre bütünlüğü bozulunca kanla temas eden doku faktörünün FVII’ Yİ aktive ederek başladığı (ekstrinsik yol) görüşü hakimdir. Tromboplastin olarak bilinen doku faktörü (Tissue factor-TF), FVII/VIIa ile çok güçlü bir bağ oluşturur. TF’ e bağlandığı an FVII sınırlı bir proteoliz ile FVIIa’ya dönüşür. TF membran proteini olduğundan TF: FVIIa kompleksi membran yüzeyine yapışır. Bu şekilde koagülasyon mekanizması sadece lokal olarak gerektiği yerde aktive olur ve bunun sonucunda sınırlı proteoliz ile FIX’u, aktive ederken (FIXa) diğer bir yoldan doğrudan doğruya FX’u FXa’ya dönüştürür. İster FIXa, FVIIIaPS (trombosit yüzeyindeki fosfatidil serin) aracılığı ile ister FVIIa+TF yoluyla oluşmuş olsun neticede aktive olan FX (FXa); FVa, FII (Trombin), PS hep birlikte Protrombinase adı verilen kompleksi oluşturur ve Protrombin’in Trombin’e (FIIa) dönüşümü sağlanır. Trombin Fibrinojen (faktör I) molekülünden önce FPA, FPB (fibrinopeptid A ve B) fragmanlarını kopararak fibrin monomerleri daha sonra monomerlerin bir araya gelmesi ile fibrin polimerlerini oluşturur. Trombin aynı zamanda FXIII’ü (fibrin stabilize eden faktör) aktive ederek fibrin polimerlerinin çapraz bağlarının oluşması ve güçlü fibrin pıhtısının meydana gelmesini sağlar. Koagülasyon sisteminde ekstrinsik yol ile başlayan ve az miktarda fibrin oluşumu ile sonlanan ilk koagülasyon aktivasyonu endotelden salınan TFPI (doku faktör yolu inhibitörü, tissue factor pathway inhibitor) aracılığı ile bloke edilir. Bu nedenle devreye intrinsik yol girer. İntrinsik yolun trombin aracılığıyla FXI’in aktive edilmesiyle devreye girdiği, aktive FXI (FXIa)’in FIX’u aktive ettiği ve neticede FIX, kofaktör olarak bulunan FVIII, FX ve trombosit PS’in TENASE kompleksini oluşturarak FX’u FXa’ya dönüştürdüğü görülür. Bundan sonraki aşama ifade edildiği gibi Protrombinase kompleksi aracılığı ile protrombinin trombine dönüşümü ve fibrinojenden çok daha fazla fibrin oluşumu ile arzulanan düzeyde koagülum’un meydana geldiği görülür (99). 31 Aktif trombositlerin ve pıhtılaşma mekanizmasının birlikteliği patlama tarzında bir hemostatik cevabı oluşturabilir ve bu da tromboza ve doku hasarına yol açabilir. Neyse ki aktif faktörlerin retiküloendotelyal sistem tarafından temizlenmesi ve aktif prokoagülanların doğal antirombotik maddelerle (antitrombin III, protein C ve S) kontrol altında tutulması sayesinde pıhtılaşma olayı aşırıya kaçmadan dengelenip düzenlenir (98,100,101). Ayrıca bu sınırlandırıcı reaksiyonların yanında hemostaz sonrası damar açıklığını sağlayan fibrinolitik yolak da vardır. Fibrinolitik yolağın son ürünü plazmindir. Plazmin fibrini yıkar ve d-Dimer’i de içeren fibrin yıkım ürünlerinin oluşmasına yol açar. Plazmin plazminojenden oluşur. Bu dönüşüm doku plazminojen aktivatörü ile uyarılırken, alfa–2 antiplazmin ve plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI–1) ile sınırlandırılır (94– 98,100,102–104). Rokitansky 1852’de inflamasyon ya da kanın kimyasal değişiminin pıhtılaşmaya neden olduğunu göstermiştir. Bu düşünce daha sonra 1856’da Virchow tarafından olgunlaştırılmış ve pıhtılaşmanın klasik üç nedeni Virchow’un Triadı olarak benimsenmiştir. Virchow; damar intimal hasarı, venöz staz ve hiperkoagülabilitenin önemini tanımlamıştır. Travma, cerrahi girişimler, kardiyopulmoner hastalıklar, obezite, uzun süreli immobilizasyon gibi faktörler genellikle intima hasarı veya venöz staza sebep olarak tromboz oluşumuna sebep olmaktadır (87,105,106). Koagülasyon Faktör V Koagülasyon faktör V glikoprotein yapısında olup karaciğerde (plazma F V) ve megakaryositlerde ( trombosit F V) , küçük miktarlarda da diğer dokularda ( vasküler endotel, monositler) sentez edilir. FVa protrombinaz kompleksinde FXa ile beraber trombin oluşumunda rol oynar. Aktive protein C (APC), FVa’ yı proteolize uğratarak antikoagülan etkisini gösterir. FV geni 1. kromozomdadır (1q 21–25). Genin 10. exonunun 1691 nolu nükleotidinde G-C değişimi olması, molekülde aminoasit dizisini A–506-G şeklinde değiştirmektedir. Bu mutasyonun FVa’nın APC tarafından inaktivasyonunu engellediği gösterilmiştir. Faktör V genindeki bu mutasyon FV Leyden şeklinde de anılmaktadır ve oluşan APC direnci trombeemboli riskinin artışına neden olur (107,108). Plazmadaki koagülasyon faktörü V’in tayini konjenital ya da edinilmiş faktör V eksikliği durumlarının tanısında endikedir. Konjenital eksiklikler ender görülür; edinilmiş 32 faktör V azalmaları ise karaciğer fonksiyon bozukluğu, tüketim koagülopatisi, hiperfibrinoliz ve tümör olgularında görülmektedir (87), Koagülasyon Faktörü VII Koagülasyon faktörü VII, pıhtılaşma sisteminin ekstrinsik yolunda yer alan glikoprotein yapıda ve sentezleri için gerekli vitamin K’a bağlı; kan pıhtılaşmasında ya da pıhtılaşma regülasyonunda yer alan altı plazma proteininden (protrombin, faktör IX, X, VII, protein C, protein S) biridir. Doku faktörü ile birlikte koagülasyon faktör X’u aktif hale getirmek üzere enzimatik bir kompleks oluşturur. İnvivo pıhtılaşmanın başlatılmasında faktör VII-doku faktörü kompleksi anahtar nokta olduğundan faktör VII eksikliği önemli klinik sonuçlara neden olabilir. Faktör VII eksikliği otozomal resesif olarak aktarılır. Erkek ve kızları eşit etkilerken, tahmini 500.000’de bir insidansa sahiptir. Karaciğer hastalığı, warfarin yenmesi veya vitamin K eksikliği faktör VII eksikliğini taklit edebilir (90,107). Koagülasyon Faktörü IX Faktör IX kan pıhtılaşmasında kritik bir rol oynar. Faktör VII ‘de olduğu gibi K vitamini bağımlıdır. Geni X kromozomu üzerinde Faktör VIII genine bitişik lokalizasyondadır. Bu genin defekti, major ve minör Hemofili B hastalığına sebep olur. Hemofili ve hemofiloid hastalıklar fibrin tıkaçlarının oluşması için gerekli prokoagülan bir proteinin kanda eksikliği veya kusuru sonucu gelişen kalıtsal, kanama ile beliren bir grup hastalıktır. Hemofili B tüm hemofilik hastaların % 15-20’sini oluşturur (90,109) Buna karşılık yapılan çalışmalar Faktör IX yüksekliğinin derin ven trombozu için genel bir risk faktörü olduğunu göstermiştir (110). Fibrinojen Fibrinojen kanın pıhtılaşmasıyla ilişkili en bol plazma proteinidir. Total plazma proteinlerinin yaklaşık % 2’sini temsil eder. İlave olarak trombositler alfa-granüllerinde fibrinojen içermelerine karşın bu proteini sentez etmezler. Normal hemostaz için 100 mg/dl fibrinojen konsantrasyonu gereklidir. Plazmadaki yarılanma ömrü 3–5 gün kadardır (87,90). Konjenital ya da kazanılmış olarak sınıflandırılan fibrinojen anormallikleri kantitatif defektler ( afibrinojenemi, hipofibrinojenemi, hiperfibrinojenemi) veya kalitatif olarak fibrinojen molekülündeki değişiklik neticesi oluşan (disfibrinojenemi) şeklindedir (111). 33 Antitrombin III (AT III) AT III, trombinin primer inhibitörüdür, ayrıca diğer aktif serin proteazları da (IXa, Xa, XIa, XIIa, kallikrein) inhibe eder. Dolayısıyla fibrin formasyonunun en güçlü fizyolojik inhibitörüdür. Etkisi heparin veya heparin benzeri moleküllerin varlığında yaklaşık 1000 kat artar. AT geni 1. kromozomdadır (1q23-1q24) (112–114). Plazma antitrombin aktivitesinin % 70’i AT III’e aittir. Fonksiyonel testlerde AT aktivitesi genellikle % 80–120 arasındadır. % 70’in altındaki değerler AT eksikliğini gösterir. Trombozun akut döneminde, heparin kullananlarda, karaciğer yetersizliğinde, nefrotik sendromda, yaygın damar içi pıhtılaşmasında, preeklampside, oral kontraseptif kullananlarda, postoperatif dönemde edinsel olarak AT düşük bulunabilir. Kalıtsal eksiklik için, yukarıda sayılan durumların olmadığının gösterilmesi gerekmektedir (113,115,116). Plazminojen Fibrinolizisi sağlayan madde plazmindir. Plazmin vücutta plazminojen olarak bulunur. Fibrin artık gerekli olmadığı durumda plazminojen serin proteazların etkisi ile plazmin haline dönüştükten sonra fibrini parçalar. Doku plazminojen aktivatörü (t-PA) ve ürokinaz plazminojeni aktif bir proteinaz olan plazmine çevirir. Plazminojen eksikliği nadir görülür. Düzeyin % 40’ın altına düşmesi tromboza neden olur. Plazminojen aktivatörlerinin azalması da klinik olarak benzer bulgu verir (105,115). Fibrinolitik aktivite erken postoperatif dönemde, oral kontraseptif kullananlarda, hamileliğin son trimesteri boyunca ve obesitede azalır (117). Plazminojen Aktivatör İnhibitörü (PAI–1) ve Alfa 2 Anti-plazmin Fibrinolizisi sınırlayan major plazminojen aktivatör inhibitörü trombositlerden salgılanan plazminojen aktivatör inhibitör 1 (PAI–1) dir. PAI–1, t-PA ve ürokinaz ile kompleks yapar ve fibrinolizin kontrolsüz bir şekilde oluşmasını engeller. PAI-1’den başka plasentada PAI–2 ve idrarda PAI–3 bulunmaktadır. PAI–1 doku ve ürokinaz kaynaklı plazminojeni en hızlı ve güçlü şekilde inaktive eder. Eksikliği oldukça nadirdir. Düzeyinin arttığı durumlarda ise plazminojen aktifleşemeyeceği için tromboza eğilim olur (105,115). PAI–1 plazminojen aktivasyonunu inhibe ederken oluşan plazmin ise alfa 2 antiplazmin tarafından inhibe edilir. Alfa 2 anti-plazmin karaciğerde sentez edilir. Plazmin ile kompleks yapar ve plazminin fibrine bağlanmasını engeller (115). 34 Protrombin Fragman 1+2 ( F 1+2 ) Protrombin fragman (F) 1+2 ‘nin tespiti pıhtılaşmaya eğilim yaratan durumlar ve trombotik olayların tanısı açısından klinik öneme sahiptir. Yükselmiş değerleri tromboz, pulmoner embolizm, dissemine intravasküler koagülasyon (DIC), politravma ve septisemili hastalarda bulunur. Herediter protein C ve protein S eksikliğindeki hastaların plazmalarında yüksek konsantrasyonda F 1+2 değerleri rapor edilmiştir (118–122). Trombin Zamanı (TT) Fibrinojenin fibrine dönüşüm zamanını ölçen test trombin zamanı testidir. Ortamda heparin varlığında, fibrinojendeki kantitatif veya kalitatif defektlerde (hipo, afibrinojenemi, disfibrinojenemi) ve ortamda fibrin yıkım ürünlerinin varlığında TT uzun bulunur (123). Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı (aPTT) aPTT testi intrinsik yol ve ortak yolu gösterir. Bu yollarda görevli faktörlerde eksiklik veya kalitatif bir defekt varlığında, heparin tedavisinin izlenmesinde seçilmesi gerekli olan testtir. Bu test sırasında plazmaya fosfolipid, kalsiyum ve bir aktivatör eklenerek intrinsik yoldan pıhtı oluşana kadar geçen zaman ölçülür. Ortamda heparin varlığında intrinsik ve ortak yolda görevli faktör veya faktörlerdeki eksikliklerde (faktör düzeyinin normalin % 40–50’ sinden az olması halinde) veya kalitatif defektlerde, akiz dolaşan antikoagülan gelişmesinde (lupus inhibitörü), spesifik bir faktöre karşı (örn; F VIII’e karşı) antikor oluşmasında test uzamış olarak bulunur ( 87,123). Protrombin Zamanı (PT) Pıhtılaşma mekanizmasında ekstrensek ve ortak yolu gösterir. Bu yolda görevli faktörlerin bir veya daha fazlasının normalin % 40-50’sinden daha az düzeylerde olmaları halinde (FVII, X, V, II ve fibrinojen) ve daha az sıklıkla lupus antikoagülanı veya FII, V, VII veya X’a karşı gelişen spesifik antikorların varlığında uzar. Oral antikoagülanların uygulanma ve izlenmesinde kullanılır. Oral antikoagülan etkisi ile FII, VII, IX ve X azalır. FIX dışındakilerin azalması PT’ ya yansır, FIX azalması ise PT ile gösterilemez. Test sitratlı kandan elde edilen trombositten fakir plazmaya tromboplastin ve kalsiyum klorür eklenmesi ile pıhtı oluşana kadar geçen zamanı ölçer. Test sırasında kullanılan tromboplastinin pıhtılaşmayı aktive etme özelliğine göre test sonuçları laboratuarlar arası değişkenlik gösterebilir. Bu farklılığı ortadan kaldırmak için INR (İnternational normalized ratio) hesaplanması önerilmektedir. Amaç oral antikoagülan tedavi altında olan hastaların monitorizasyonunun sağlıklı bir şekilde yürütülebilmesidir (87,123). 35 MATERYAL VE METOD Çalışmamız Eylül 2006 − Eylül 2007 tarihleri arasında Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği’ne ve İstanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü’ne başvuran klinik ve ekokardiyografi bulgularına göre tanı konmuş 25 siyanotik, 38 asiyanotik konjenital kalp hastası ve kontrol grubu olarak 32 sağlıklı çocukta ebeveynlerinden onay formu ile izinleri alınarak gerçekleştirildi. Çalışma öncesi Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulunun izni alındı. Hastaların seçiminde esas alınan kriterler şunlardı: 1. Sepsis bulgularının olmaması 2. Antikoagülan kullanımı olmaması 3. Bilinen kan hastalığı olmaması Bilinen ciddi veya kronik bir hastalığı bulunmayan, büyüme gelişmenin izlenmesi ya da aşı yapılmak üzere sağlam çocuk polikliniğine başvuran, yaşları hasta grubu ile benzer 32 çocuk kontrol grubu olarak alındı. Hastaların anamnezleri alındı. Yaş, cinsiyet, boy, kilo, başvuru tarihleri, ebeveynler arası akrabalık, ailede kalp hastalığı öyküsü, ilk tanı yaşı, antikoagülan tedavi sorgulandı. Ekokardiyografik bulguları kaydedildi. Hastalar ekokardiyografik ve klinik bulgularına göre siyanotik ve asiyanotik konjenital kalp hastası olarak iki gruba ayrıldı. Hastaların seçiminde enfeksiyon durumları C-reaktif protein (CRP) ve sedimantasyon düzeylerine bakılarak değerlendirildi. Çalışmaya alınan 38 asiyanotik, 25 siyanotik konjenital kalp hastası ve 32 kontrol vakası hemostatik parametrelerdeki değişiklikleri değerlendirebilmek amacıyla prokoagülan ve antikoagülan faktörler olan PT, aPTT, TT, fibrinojen, faktör V, faktör VII, faktör IX, antitrombin III, alfa–2-antiplazmin, plazminojen, PAI–1, protrombin fragman 1+2 açısından karşılaştırıldı. Ayrıca 38 asiyanotik, 25 siyanotik konjenital kalp hastası ve 32 kontrol grubu hematolojik parametreler hemoglobin (Hb), hematokrit (Htc), trombosit (Plt) ve biyokimyasal parametreler [üre, kreatinin, gama glutamil transferaz (GGT), alanin amino transferaz (ALT), aspartat amino transferaz (AST), total protein, albümin, sodyum (Na), 36 potasyum (K), klor (Cl), kalsiyum (Ca) , serum demiri (Fe), demir bağlama kapasitesi (UIBC)] yönünden karşılaştırıldı. Hastalar kendi aralarında da yaş, tanı yaşı, cinsiyet, ebeveynlerde akrabalık ve ailede kalp hastalığı yönünden karşılaştırıldı. Siyanotik ve asiyanotik konjenital kalp hastası grubunda yaş, cins, tanı yaşı ile koagülan ve antikoagülan faktörler arasındaki korelasyon değerlendirildi. Biyokimyasal parametreler (üre, kreatinin, GGT, ALT, AST, total protein, albümin, Na, K, Cl, Ca, Fe, UIBC) için Becton Dickinson (BD) vacutainer jelli tüplere kan alındı. Abbot Aeroset otoanalizöründe; üre→üreaz metoduyla fotometrik olarak, kreatinin→modifiye saffe metoduyla fotometrik olarak, ALT, AST, GGT→ kinetik fotometrik olarak, Na, K, Cl→ISE yöntemiyle, Ca→ boya bağlama fotometrik olarak, Fe, UIBC→ kalorimetrik metodla ölçüldü. Hemogram için kan örneği EDTA’lı tüpe, sedimantasyon için ise kan örneği BD vacutainer manüel ESR tüpüne alındı. Fibrinojen, PT, aPTT için % 3,8 sodyum sitratlı anti koagülanlı tüplere kan alındı. PT, aPTT Sigma Amax T–400 cihazında bilye metodu ile fibrinojen modifiye clausse metodu kullanılarak çalışıldı. CRP nefelometrik (Beckman Nephelometri) yöntemi ile ölçüldü ve ≥ 6 mg/l’ nin olması anlamlı kabul edildi. F V, F VII, F IX, AT III, alfa–2-antiplazmin, plazminojen, PAI–1, F 1+2 tayini için % 3,8 sodyum sitratlı anti koagülanlı tüplere kan alındı. 2 ml kan örneği alınarak 2500 devirde 10 dakika santrifüj edilerek plazması ayrıldı. Mikropipet ile alınan plazma steril kapalı plastik saklama tüplerine konularak - 20° C’ lik derin dondurucuda saklandı. Örnekler soğuk zincire uygun şekilde Türkiye Yüksek İhtisas Hastanesi’ne ulaştırılarak hematoloji laboratuarında çift kontrollü olarak çalışıldı. Çalışmadan önce yavaşça çözünerek oda ısısına getirildi ve otomatik koagülometre cihazında (BCS, Dade, Behring, Almanya) aşağıdaki yöntem ve prensiplerle ölçüldü. Faktör V test prensibi Hasta plazması ve bir tromboplastin ile seyreltilen faktör V eksik plazmanın inkübasyonu ekstrinsik koagülasyon yolu içeren faktörlerin aktivasyonuna yol açmaktadır. Tromboplastinin eklenmesinden fibrin pıhtısının oluşumuna kadar geçen süre ölçülmektedir. 37 Faktör VII, IX test prensibi İntrinsik yolda ihtiva edilen faktörlerin herhangi birinden yoksun plazma uzamış kısmi tromboplastin zamanı (PTT) ile sonuçlanacaktır. Faktörden yoksun plazma genellikle bir faktör eksikliğini doğrulamak üzere ve hasta plazmasında eksik olan faktörün tanınmasına ve miktarının tayinine yönelik olarak kullanılmaktadır. İlgili faktörden yoksun plazma ve hasta plazmasının bir karışımı kısmi tromboplastin analizi ile test edilir ve sonuç standart insan plazması veya eksik plazma ile karıştırılmış normal plazma dilüsyonları ile elde edilen referans eğrisi kullanılarak yorumlanır. Belli bir faktörden yoksun hasta plazması, ilgili faktörden yoksun plazmada faktörün yokluğunu telafi edemeyecek, dolayısıyla uzamış bir tromboplastin test zamanı ortaya çıkacaktır. Antitrombin III test prensibi Örnekte bulunan antitrombin III, heparin tarafından doğrudan inhibitöre dönüştürülmekte ve mevcut trombini inaktive etmektedir. Geriye kalan trombin içeriği, aşağıdaki reaksiyon şemasına göre 405 nm’deki absorbans artışını ölçen kinetik bir testte belirlenmektedir. → heparin → AT III örnek + trombin fazlası [ AT III − trombin ] + trombin bakiyesi Tos-Glys-Pro-Arg-ANBA-IPA → trombin bakiyesi → Tos-Gly-Pro-Arg-OH + ANBA-IPA Alfa–2-Anti Plazmin test prensibi Örnekte bulunan α2 –antiplazmin ortamdaki plazmini inaktif hale getirmektedir. Kalan plazmin içeriği, aşağıdaki reaksiyon şeması uyarınca 405 nm’de absorbans artışının ölçüldüğü kinetik bir test ile belirlenmektedir: α2-antiplazminörnek + plazminfazlası ---------> [α2-antiplazmin-plazmin] + plazmin(bakiye) Plazmin(bakiye) HD-Nva-CHA-Lys-pNA ---------------- > HD-Nva-CHA-Lys-OH + p-Nitroanilin Plazminojen test prensibi Örnekte bulunan plazminojen, küvet/tüpteki streptokinaz ile bir kompleks oluşturmaktadır. Bu kompleksin konsantrasyonu, 405 nm’deki absorbans artışının ölçüldüğü kinetik bir testte belirlenmektedir. Bu test aşağıdaki reaksiyonlara dayanmaktadır: Plazminojen + streptokinaz ------------------> [plazminojen-streptokinaz] 38 [plazminojen-streptokinaz] HD-Nva-CHA-Lys-pNA ---------------------> HD-Nva-CHA-Lys-OH + p-nitroanilin Plazminojen Aktivatörü İnhibitörü (PAI) test prensibi Örnekte bulunan PAI ortamdaki ürokinazı inaktif hale getirmektedir. Kalan ürokinaz aktivitesi, plazminojenin plazmine dönüştürülmesi ile belirlenmektedir. Elde edilen plazmin, bir kromojen substratının 404 nm’de segregasyonu ile ölçülmektedir (plazminolizis üzerinden konsantrasyon). PAI + ürokinaz ---------------------------> [ürokinaz-PAI] + ürokinaz (bakiye) ürokinaz (bakiye) Plazminojen -----------------------------> Plazmin Plazmin HD-Nva-CHA-Lys-pNA -----------------> HD-Nva-CHA-Lys-OH + p-nitroanilin Protrombin fragman 1+2 (F 1+2) test prensibi İnsan protrombin fragman F 1+2 invitro belirlenmesi enzim immunoassay yöntemiyle (Dade-Behring, Marburg, Almanya) ölçülür ve sandviç prensibi temel alınmaktadır. Birinci inkübasyon fazı boyunca, örnekteki F 1+2 antijen mikrotitre plağın yüzeyinde fiske olmuş anti F 1+2 antikorlarına bağlanır. Ardından plak yıkanır, peroksidaz-konjuge (birleşik) antikorlar eklenir ve ikinci inkübasyon adımı serbest F 1+2 ‘nin tayin eden bağlanmadır. Enzimle birleşik antikorların fazlası sonra yıkanarak çıkarılır ve akabinde tayin edilen bağlı enzim aktivitesidir. Enzimatik reaksiyon hidrojen peroksid ve kromojen arasında dilue sülfürik asit ilavesiyle sonlanır. Oluşturulan rengin şiddeti F 1+2’nin konsantrasyonuyla orantılıdır ve fotometrik olarak tayin edilir. İstatiksel İnceleme Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 11,5 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotların (Ortalama, standart sapma) yanı sıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında student-t testi ve tek yönlü varyans analizi kullanıldı. Tek yönlü varyans analizinde; çoklu karşılaştırmalarda Tukey testi ve Tamhane testi kullanıldı. Kategorik verilerin incelenmesinde Ki-Kare testi kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkinin incelenmesinde ise Pearson korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p< 0,05 düzeyinde değerlendirildi 39 BULGULAR Çalışmaya alınan konjenital kalp hastalarının 38’i asiyanotik (% 60,3), 25’i siyanotik (% 39,7) idi. Konjenital kalp hastalarından 38 asiyanotik hastanın yaşları 1 gün ile 14 yaş arasında olup ortalama 2,5 ± 3,45 yıl; 25 siyanotik hastanın yaşları 1 gün ile 15 yaş arasında olup ortalama 2,2 ± 3,52 yıl arasındaydı (Şekil 2). Asiyanotik hastaların 26’ sı kız (% 68,4), 12’si erkek (% 31,6); siyanotik hastaların 13’ü kız (% 52), 12’si erkek (% 48) idi (Şekil 3). Şekil 2: Asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarının yaş dağılımı Siyanotik grup Asiyanotik grup 14 20 12 Sıklık Sıklık 10 8 10 6 4 Std. Dev = 42,34 Std. Dev = 41,42 Mean = 30,9 N = 38,00 0 0,0 2 Mean = 26,4 N = 25,00 0 0,0 40,0 80,0 120,0160,0 40,0 80,0 120,0 160,0 20,0 60,0 100,0140,0180,0 20,0 60,0 100,0 140,0 Yaş (ay) Yaş (ay) İlk tanı yaşı asiyanotik hastalarda 1gün–7 yaş (ortalama 0,6 ± 1,6) arasında iken siyanotik hastalarda 1 gün–10 yaş (ortalama 0,5 ± 1,9) olarak saptandı. Asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarında tanı yaşı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). 40 Şekil 3: Asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarının cinsiyetleri Asiyanotik grup Siyanotik grup 30 14 12 10 20 8 6 10 sıklık4 sıklık 2 0 0 erkek kız erkek Cinsiyet kız Cinsiyet Alınan anamneze göre asiyanotik hastaların 12’ sinde (%31,6), siyanotik hastaların 12’sinde (% 48), ebeveynlerinde akrabalık mevcuttu (Şekil 4). Asiyanotik hastaların 7’ sinde (% 18,4), siyanotik hastaların 5’ inde (%20) ailede kalp hastalığı olduğu öğrenildi (Şekil 5). Konjenital kalp hastalarının genel özellikleri tablo 5’te gösterilmiştir. Tablo 5: Asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarının genel özellikleri Asiyanotik Siyanotik Sayı 38 25 Yaş (yıl) (Ort ± SD) 2,5 ± 3,45 2,2 ± 3,52 Kız (%) 26 (% 68,4) 13 (% 52) Erkek (%) 12 (% 31,6) 12 (% 48) Tanı yaşı(yıl) (Ort ± SD) 0,6 ± 1,6 0,5 ± 1,9 Akrabalık (%) 12 (% 31,6) 12 (% 48) Ailede kalp hastalığı (%) 7 (% 18,4) 5 (% 20) 41 Şekil 4: Asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarının ebeveynlerinde akrabalık Asiyanotik grup Siyanotik grup 30 14 12 10 20 8 6 10 4 Sıklık Sıklık 2 0 0 yok var Akrabalık yok var Akrabalık Şekil 5: Asiyanotik ve Siyanotik konjenital kalp hastalarının ailesinde kalp hastalığı Asiyanotik grup Siyanotik grup 40 30 30 20 20 10 10 Sıklık Sıklık 0 0 yok var yok Ailede kalp hastalığı var Ailede kalp hastalığı 42 Çalışmaya alınan asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarının tiplerine göre dağılımı tablo 6a ve tablo 6b’de gösterilmiştir. Tablo 6a: Asiyanotik konjenital kalp hastalarının tiplerine göre dağılımı İzole defektler Sayı (n=38) VSD 14 AV septal defekt 4 PDA 2 ASD 1 Pulmoner stenoz 1 Supravalvüler aort stenozu 1 Miks tip defektler VSD+ASD 6 VSD+PDA 3 VSD+Pulmoner stenoz 1 ASD+Pulmoner stenoz 1 PDA+Biküspid aorta+Aort kapak darlığı 1 Aort koarktasyonu+VSD+ASD 1 Aort koarktasyonu+MY 1 Aort koarktasyonu+AY+Biküspid aorta 1 Tablo 6b: Siyanotik konjenital kalp hastalarının tiplerine göre dağılımı Defektin tipi Sayı (n=25) Fallot tetralojisi 12 Triküspid atrezisi 3 Tek ventrikül 3 Çift çıkışlı sağ ventrikül 2 Büyük arter transpozisyonu 1 Hipoplastik sol kalp sendromu 1 Turunkus arteriyozus 1 Total anormal pulmoner venöz dönüş anomalisi 1 Pulmoner atrezi 1 43 Kontrol grubu 32 kişiden oluşmakta olup çalışma grubuna benzer şekilde yaşları 1 gün –14 yaş arasında (ortalama 3,6 ± 4,2 yıl) değişmekteydi (Şekil 6). Olguların 19’u kız (% 59,4), 13’ü (% 40,6) erkekti (Şekil 7). Alınan anamneze göre 9 (% 28,1) olgunun ebeveynlerinde akrabalık öyküsü, 1 (% 3,1) olguda ailesinde kalp hastalığı öyküsü vardı (Şekil 8,9). Kontrol grubunun genel özellikleri tablo 7’ da gösterilmiştir. Şekil 6: Kontrol grubunun yaş dağılımı Şekil 7: Kontrol grubunun cinsiyeti Kontrol grubu Kontrol grubu 12 20 10 8 6 10 4 sıklık sıklık 2 0 0,0 40,0 80,0 120,0 160,0 0 20,0 60,0 100,0 140,0 erkek Yaş (ay) Cinsiyet Tablo 7: Kontrol grubunun genel özellikleri Sayı 32 Yaş (yıl) (Ort ± SD) 3,6 ± 4,2 Kız (%) 19 (% 59,4) Erkek (%) 13 (% 40,6) Akrabalık (%) 9 (% 28,1) Ailede kalp hastalığı (%) 1 (% 3,1) 44 kadin Şekil 8: Kontrol grubunda akrabalık Şekil 9: Kontrol grubu ailesinde kalp hst. Kontrol grubu Kontrol grubu 30 40 30 20 20 10 sıklık sıklık 0 0 yok var yok Akrabalık var Ailede kalp hastalığı Kontrol grubuyla konjenital kalp hastaları cinsiyet açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05) (Şekil 10). Şekil 10: Konjenital kalp hastası ve kontrol grubunun cinsiyetleri 50 40 30 20 Cinsiyet 10 Sayı erkek kadın 0 kontrol siyanotik,asiyanotik 45 Kontrol grubuyla çalışma grubunun ebeveynleri arasında akrabalık açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05) (Şekil 11). Şekil 11: Çalışma ve kontrol grubunun ebeveynlerinde akrabalık sıklığı 50 40 30 20 10 sıklık yok var 0 kontrol siyanotik,asiyanotik Akrabalık Konjenital kalp hastaları ile kontrol grubu ailelerinde kalp hastalığı olma anamnezi açısından karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak sınırda anlamlı fark olduğu görüldü (p=0,05) (şekil 12). Şekil 12: Çalışma ve kontrol grubunun ailesinde kalp hastalığı sıklığı 60 50 40 30 20 Sıklık 10 yok 0 kontrol siyanotik,asiyanotik Ailede kalp hastalığı 46 var Tüm konjenital kalp hastalarının ve kontrol grubunun serum PT, aPTT, TT, fibrinojen, F V, F VII, F IX, ATIII, alfa–2-antiplazmin, plazminojen, PAI, F 1+2 düzeyleri çalışıldı. Hastaların (asiyanotik ve siyanotik) genel özellikleri ve çalışılan parametreler Tablo 8 ve Tablo 9’ de gösterilmiştir. Kontrol grubunun genel özellikleri ve çalışılan parametreler Tablo 10’ da gösterilmiştir. Tablo 8a: Asiyanotik konjenital kalp hastası grubunun genel özellikleri ve pıhtılaşma zamanları (aPTT, PT, TT ) ölçümleri Hasta 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Yaş (gün) Yaş (ay) Yaş (yıl) Cins (E/K) Tanı Yaşı (gün/ay/yıl) 10 K K K E K K K K E E K E E K K K E K K K E K E E K K E K K K K K K E E K K K 40 gün 1 gün 1 ay 40 gün 6 ay 40 gün 3 ay 1 gün 20 gün 1 gün 1 gün 1 ay 1 gün 1 gün 12 gün 15 gün 5,5 ay 2 gün 1 ay 2,5 ay 37 gün 2 yaş 1 ay 1 gün 6 ay 15 ay 6 ay 7 yaş 2 yaş 3 ay 7 yaş 2 ay 1 gün 1 ay 1 ay 4 gün 1 ay 40 gün 3 14 1 4 10 10 2 2 4 2 1 3 2 10 5 6,5 1,5 6 7,5 10,5 7 2,5 4 1,5 15 11 7 4 7 10 6 4,5 3 3 3 3 9 47 Annebabada Akrabalık + + + + + + + + + + + + Ailede kalp hastalığı + + + + + + + - PT (sn) aPTT (sn) TT (sn) 14,5 12 14,6 10,6 17,4 12,3 10,3 13,7 14,3 14,5 11,7 13,8 14 12,4 12 13,3 12,5 11,3 13,1 13 13,3 14,5 11,4 19,1 14,6 14,5 13,6 16,9 17,1 15,8 17,1 23,1 13,9 18,7 14,4 14,4 14,2 12,4 38,2 27 32,8 25,7 30,9 24 21 27,8 32,6 34,9 30,9 27,9 31,2 26,1 33,13 32,5 22,0 23,6 29,2 32,3 34,8 33,4 33,1 33,8 28,8 29,6 30,9 31,2 31,5 37 32,1 50,3 29 36,9 29,1 31,4 28,1 22,6 24,64 23,7 23,30 22,35 40,61 30,34 38,59 24,59 21,46 25,13 31,41 26,50 20,93 29,31 30,05 18,04 23,85 19,16 23,46 26,74 18,8 22,25 28,71 22,54 23,26 24,63 21,09 20,43 22,80 21,83 19,7 27,93 29,89 35,50 30,07 34,83 26,16 26,53 Tablo 8b: Asiyanotik konjenital kalp hastası grubu çalışılan hemostatik parametrelerle ilgili değerler Hasta Fibrinojen F V F VII F IX AT III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 256 342 253 249 72 319 312 305 356 218 331 384 301 249 212 335 333 147 251 242 269 278 159 293 263 173 258 384 319 389 437 340 158 337 321 151 225 145 123,17 114,81 72,29 83,13 18,82 71,81 77,34 88,82 95,58 71,19 77,09 52,29 53,49 93,06 76,74 66,07 97,11 87,84 76,99 56,80 130,10 67,82 63,90 88,64 81,16 93,45 78,58 61,57 69,31 77,28 109,57 29,92 69,75 72,24 86,3 54,0 96,3 108,9 99,52 55,69 82,27 64,88 37,61 94,62 77,88 98,16 152,79 61,22 51,24 44,33 51,70 119,22 65,67 53,92 66,54 74,01 46,00 48,48 62,23 48,77 48,85 69,16 59,65 44,35 37,20 52,42 43,82 34,14 117,20 41,87 44,20 32,08 27,4 9,9 10,5 16,8 124,09 115,89 107,25 96,17 88,67 124,09 103,67 122,15 121,22 115,48 91,09 69,51 58,57 118,44 105,41 107,98 118,31 111,77 80,83 78,21 114,20 124,09 77,22 101,77 116,20 99,93 93,68 108,34 106,57 114,28 124,09 99,40 110,95 109,01 121,42 96,82 115,29 96,83 100,73 84,76 50,54 102,70 0,00 113,86 87,05 88,83 65,41 75,71 63,60 48,33 34,21 84,47 86,59 95,96 77,83 81,89 64,54 57,86 80,89 64,77 93,59 59,77 59,50 73,05 83,20 78,02 60,14 65,18 82,77 69,20 90,94 60,55 82,01 71,35 65,52 103,08 48 Alfa–2Anti Plazmin 95,91 82,65 82,26 100,41 64,14 109,49 92,89 88,24 101,76 77,62 67,18 61,21 49,25 79,50 76,34 91,66 81,95 75,87 67,62 53,65 78,32 74,30 71,82 74,05 88,71 75,68 71,20 79,02 72,37 80,29 85,00 75,67 86,79 76,79 86,51 75,51 76,98 72,84 Plazminojen PAI F 1+2 133,4 67,7 97,2 66 78,4 76,8 103,8 86,6 103,5 77,7 67,6 63,4 71,4 101 69,1 66,8 89,2 76,2 62,7 69,1 96,80 75,5 56,4 83,5 77 68,9 72 79 73,8 91,1 90,5 59,6 71,4 67,6 73 50,1 85,5 90 1,9 3,2 1,72 4,2 2,6 2,3 2,9 1,7 2,1 2,11 2,7 3,2 2,70 2,71 3,1 5,6 2,1 1,9 2,82 8,9 2,9 2,96 2,94 2,3 4,9 5,32 2,31 40 2,5 2,5 1,90 1,7 2,6 4,3 1,5 1,46 1,46 3,6 6,9 7,1 8,0 7,8 8,1 7,78 5,5 7,87 7,7 7,8 5,6 5,9 8,0 7,7 8,0 8,4 7,9 8,18 9,52 8,62 7,22 8,53 9,94 9,60 8,85 6,40 3,87 1,13 6,38 2,77 1,51 0,60 1,88 6,3 3,5 3,8 4,2 4,6 Tablo 9a: Siyanotik konjenital kalp hastası grubu genel özellikleri ve pıhtılaşma zamanları (aPTT, PT, TT ) ölçümleri Hasta 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Yaş (gün) Yaş (ay) Yaş (yıl) Cins (E/K) Tanı Yaşı (gün/ay/yıl) 3 K E K E K E K E K E E E K K K K E K E E K E K E K 3 gün 1 gün 1 ay 1 gün 2 ay 1 gün 1 ay 10 yaş 2 ay 1 gün 1 gün 4 ay 7 ay 3 gün 3 ay 15gün 1 gün 20gün 1 gün 1 gün 1 gün 20gün 8 gün 1 gün 1 gün 2 3 8,5 4 15 5,5 10 6 2,5 2 5 3 10 4 11 5 6 1 3,5 15 8 9 1 14 Annebabada Akrabalık + + + + + + + + + + + + Ailede kalp hastalığı + + + + + - PT (sn) aPTT (sn) TT (sn) 14,8 14,1 13,9 16,1 30,9 14,5 13,1 34,2 12,9 19,4 15 16,9 16,7 15,3 22,7 15,9 14,7 17,4 16,1 19 15,7 16,6 24,6 14,6 12,3 28,9 26,2 29,5 32,9 42,2 22,0 26,3 67,5 24,5 34,4 32,2 31,3 36,9 32,7 31,1 31,9 37,5 25,6 25,9 40,7 30,1 33,9 41,2 38,5 27,1 24,64 35,29 23,11 28,84 29,41 22,39 13,12 22,7 28,4 23,72 26,43 22,00 19,87 20,42 36,9 24,48 25,27 25,63 33,75 37,61 26,62 32,10 28,98 29,17 31,41 Tablo 9b: Siyanotik konjenital kalp hastası grubunda çalışılan hemostatik parametrelerle ilgili değerler Hasta Fibrinojen FV F VII FIX AT III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 184 183 300 240 206 329 275 393 335 285 180 301 331 436 14.28 53.25 71.76 60.88 72.15 48.29 68.02 66.40 40.03 47.41 57.19 67.70 55.85 88.95 40.13 41.26 56.18 37.11 11.81 71.46 63.33 70.46 51.38 66.20 63.98 67.62 77.85 97.33 90.33 50.58 71.09 69.78 20.96 66.66 74.14 70.64 46.44 51.99 36.82 51.78 39.06 61.34 80.24 75.49 104.98 78.40 74.81 97.42 94.51 92.20 74.84 111.10 70.29 112.55 108.11 94.24 49 Alfa–2Anti Plazmin 78.98 54.81 78.88 58.24 56.02 67.32 71.38 75.22 68.42 80.11 70.97 94.35 88.93 86.07 Plazminojen PAI F 1+2 80.7 49.7 89.8 61.2 57.8 93.2 90.8 83.7 57.7 80.6 71.2 88.5 84.5 94.9 8.1 5.8 7.3 7.6 8.1 7.3 8.94 8.99 8.68 5.30 6.51 2.19 2.52 6.50 3.1 2.11 3.4 3.12 3.5 1.9 2.5 2.8 6.5 2.2 5.6 2.4 2.5 6.3 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 134 327 280 406 109 266 197 213 222 210 357 54.21 62.15 57.32 81.09 81.11 58.38 97.13 30.65 34.11 52.84 73.57 41.79 73.32 66.39 61.52 52 57.0 74.8 42.8 36.3 50.2 101.9 37.42 36.38 32.97 93.23 44.8 10.1 11.6 29.9 25.9 26.5 45.9 73.12 109.76 107.19 112.28 97.01 86.19 88.76 70.12 60.47 66.16 121.23 59.24 81.46 91.32 84.65 78.66 79.59 70.97 75.02 59.56 55.18 89.43 90 97 76.5 90 51.4 57 67 65.5 56.6 66 66.6 2.47 1.72 1.92 5.57 4.5 3.7 5.5 4.5 7.6 6.6 1.45 5.1 3.7 1.7 2.5 3.0 5.89 5.9 1.5 3.9 1.9 1.46 Tablo 10a: Sağlıklı kontrol grubu genel özellikleri ve pıhtılaşma zamanları (aPTT, PT, TT ) ölçümleri Kontrol 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Yaş (gün) Yaş (ay) Yaş (yıl) 11 11 9 5 2,5 9 7 14 11 6 7 3 7 1 7 1 8 4 4 2 1 2 3 14 2 10 9 2 1 10 4 4 Cins (E/K) E K K E E E K E K K K E K K E K K K E K K K K E E K K K K E E K Anne-babada Akrabalık + + + + + + + + + - 50 Ailede kalp hastalığı + - PT (sn) 14,8 14,5 15 13,7 13,8 13,8 12,7 13,8 14,4 14,1 14,7 15,2 14,4 12,3 14,6 13 15,3 14,2 13,3 13,2 13 13,7 12,6 13 13,4 14,4 14,4 13,5 13 12,7 15,1 14,3 aPTT (sn) 31,4 25,7 34,3 32,4 31,1 30,3 26,7 29,4 45,8 29,3 35 27,2 32,4 26,4 33,8 29,7 32,6 34,6 32,4 31 30 28,3 30,2 29,4 24,8 30,5 26,1 29,8 28 25,7 33,9 34,9 TT (sn) 23,48 18,75 19,83 22,50 20,96 23,23 20,44 16,99 24,64 21,99 18,74 23,98 16,86 19,83 22,35 23,60 22,01 24,42 21,37 21,87 23,31 20,78 20,84 24,76 18,63 18,28 20,46 23,36 25,39 21,22 24,00 20,43 Tablo 10b: Sağlıklı kontrol grubu çalışılan hemostatik parametrelerle ilgili değerler Kontrol Fibrinojen FV F VII FIX AT III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 235 282 374 235 269 182 250 367 163 258 300 216 578 388 246 282 277 150 326 239 230 169 200 128 354 105 158 128 150 280 189 293 83,14 80,29 73,48 80,22 88,02 83,76 99,66 95,66 74,85 91,73 72,09 53,83 106,53 122,22 94,63 95,71 68,06 74,86 100,90 92,71 98,42 85,84 95,96 81,22 119,72 73,07 99,13 88,57 94,54 132,89 96,25 82,70 88,45 96,42 84,33 110,90 93,62 88,80 94,51 99,37 102,23 80,72 91,06 77,33 61,21 91,50 85,01 120,02 52,39 79,63 105,55 96,09 106,22 93,27 108,40 97,66 87,22 102,37 84,84 94,73 99,04 99,65 90,95 86,82 85,38 87,89 68,97 68,91 89,59 67,76 75,87 94,82 74,32 75,98 43,92 39,42 47,46 57,60 28,55 55,27 33,01 25,13 27,25 31,99 29,83 56,52 66,18 46,10 69,89 67,04 69,37 53,20 66,19 66,23 55,31 45,15 107,01 120,73 120,11 109,20 109,14 100,77 110,95 99,39 112,39 118,43 108,93 106,43 96,46 107,19 62,61 110,23 85,79 57,35 71,03 73,57 79,40 106,83 111,93 109,53 142,36 112,09 104,96 97,65 121,37 108,86 93,69 116,40 Alfa–2Anti Plazmin 115,77 115,87 81,84 64,97 75,57 72,15 118,34 112,40 111,66 76,95 70,54 108,97 116,70 85,37 107,98 83,05 62,00 49,02 73,23 71,88 66,01 86,75 76,89 84,61 90,65 77,33 73,35 69,50 90,02 79,18 76,62 76,53 Plazminojen PAI F 1+2 87,53 86,23 82,16 98,51 102,05 79,96 77,31 93,31 85,60 80,16 80,33 84,11 97,73 81,24 59,48 83,79 74,25 50,37 58,12 44,5 54,72 79,66 85,43 69,95 114,41 101,14 50,03 78,47 93,97 85,56 77,16 90,64 0,41 0,32 1,01 0,82 1,69 0,71 1,1 0,9 1,4 1,0 2,8 0,9 1,6 2,2 1,2 1,9 3,0 3,5 3,5 0,9 2,5 1,2 0,5 0,9 0,8 1,2 1,2 1,2 0,5 0,9 1,0 0,6 0,6 1,1 0,9 0,6 1,5 0,8 0,8 0,5 1,0 0,8 1,2 0,4 0,8 1,0 0,8 1,2 1,4 1,6 1,4 1,21 1,0 0,4 ,0,4 1,0 0,8 0,4 0,4 0,75 0,4 1,0 0,6 0,5 Tüm hasta (asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastası) ve kontrol grubunun biyokimyasal parametreleri; üre, kreatinin, GGT, ALT, AST, total protein, albümin, sodyum (Na), potasyum (K), klor (Cl), kalsiyum (Ca), serum demiri (Fe), demir bağlama kapasitesi (UIBC) ölçüldü. Hastaların (asiyanotik ve siyanotik) kan biyokimyasal değerlendirilmelerinde ortalama üre değerleri 20,79 ± 9,05, kreatinin 0,39 ± 0,15, ALT 21,8 ± 15,07, AST 42,62 ± 29,12, GGT 34,57 ± 45,12, total protein 6,41 ± 0,86, albümin 4,12 ± 0,46, Na 137,25 ± 3,54, K 4,62 ± 0,54, Cl 102, 87 ± 4,65, Ca 9,58 ± 0,84, Fe 71,58 ± 48,73, UIBC 278,42 ± 105,28 olarak saptandı. Kontrol grubu olarak ele alınan 32 51 hastada da üre, kreatinin, ALT, AST, GGT, T. Protein, Albümin, Na, K, Cl, Ca, Fe, UIBC düzeyleri ölçülerek hasta grubuyla karşılaştırıldı. Konjenital kalp hastası (asiyanotik ve siyanotik) ile kontrol grubu arasında GGT, total protein ve Ca açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p< 0,05).Üre, kreatinin, ALT, AST, Albümin, Na, K, Cl, Ca, Fe, UIBC açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). Asiyanotik KKH, Siyanotik KKH ve kontrol grubunun laboratuar bulguları Tablo 11’da gösterilmiştir. Tablo 11: Asiyanotik, siyanotik KKH ve kontrol grubunda biyokimyasal parametrelerin değerlendirilmesi ve karşılaştırılması Asiyanotik Siyanotik Kontrol KKH KKH (Ort ± SD) (Ort ± SD) (Ort ± SD) Üre (mg/dl) 21,72 ± 8,47 19,39 ± 9,87 19,16 ± 6,50 0,315 Kreatinin (mg/dl) 0,36 ± 0,13 0,44 ± 0,17 0,40 ± 0,14 0,908 ALT (U/L) 22,58 ± 15,75 20,72 ± 14,20 21,63 ± 19,07 0,952 AST (U/L) 39,95 ± 24,28 46,68 ± 35,39 35,94 ± 11,64 0,216 GGT (U/L) 30,00 ± 33,42 40,52 ± 57,21 19,69 ± 20,63 0,042 T.protein (g/dl) 6,56 ± 0,84 6,18 ± 0,85 6,78 ± 0,67 0,036 Albümin (g/dl) 4,18 ± 0,47 4,04 ± 0,44 4,25 ± 0,40 0,186 Sodyum (mmol/l) 137,42 ± 3,18 137,00 ± 4,09 137,41 ± 3,07 0,837 Potasyum (mmol/l) 4,64 ± 0,55 4,59 ± 0,54 4,60 ± 0,55 0,845 102,03 ± 4,53 104,16 ± 4,62 104,16 ± 5,51 0,236 9,63 ± 0,74 9,50 ± 0,99 9,95 ± 0,62 0,033 Demir (ug/dl) 68,16 ± 41,88 77,50 ± 59,36 55,70 ± 32,83 0,111 UIBC (ug/dl) 282,89 ± 78,48 270,15±144,53 306,56 ± 83,75 0,305 Klor (mmol/l) Kalsiyum (mg/dl) p Çalışmaya alınan 38 asiyanotik KKH, 25 siyanotik KKH ve 32 kontrol vakası hematolojik parametreler hemoglobin, hematokrit, trombosit ve ortalama eritrosit hacmi (MCV) açısından ayrı ayrı karşılaştırıldı. Asiyanotik grup ile kontrol grubu arasında MCV dışında (p<0,01) istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmazken (p>0,05), siyanotik grup ile kontrol grubu arasında Hb, Htc, Plt ve MCV açısından (sırasıyla p<0,001, p<0,01, p<0,05) istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (Tablo 12a, Tablo 12b). 52 Tablo 12a: Asiyanotik grup ile kontrol grubunun hematolojik parametrelerinin karşılaştırılması Asiyanotik grup Kontrol (Ort ± SD) (Ort ± SD) Hemoglobin (Hb)(gr/dl) 11,60 ± 2,00 12,14 ± 1,65 0,586 Hematokrit (Htc) (%) 34,12 ± 5,62 34,32 ± 4,39 0,991 348,50 ± 117,75 388,47 ± 126,10 0,445 Trombosit (Plt) (10^3/μL) Ortalama eritrosit hacmi (MCV) (fl) * 80,50 ± 9,74 p 0,003* 72,96 ± 8,64 p<0,01 Tablo 12b: Siyanotik grup ile kontrol grubunun hematolojik parametrelerinin karşılaştırılması Siyanotik KKH Kontrol (Ort ± SD) (Ort ± SD) Hemoglobin (Hb)(gr/dl) 14,32 ± 3,25 12,14 ± 1,65 0,002* Hematokrit (Htc) (%) 42,31 ± 8,71 34,32 ± 4,39 0,000** 288,92 ± 112,97 388,47 ± 126,10 0,008* 81,75 ± 13,45 72,96 ± 8,64 Trombosit (Plt) (10^3/μL) Ortalama eritrosit hacmi (MCV) (fl) * p 0,021 p<0,01, ** p<0,001 Çalışmaya alınan asiyanotik KKH, siyanotik KKH ve kontrol grubu prokoagülan ve antikoagülan faktörler olan PT, aPTT, TT, fibrinojen, faktör V, faktör VII, faktör IX, antitrombin III (AT III), alfa–2-antiplazmin, plazminojen, PAI–1, protrombin fragman 1+2 açısından karşılaştırıldı (Tablo 13). Konjenital kalp hastası grup (siyanotik+asiyanotik) ile kontrol grubu arasında PT, TT, F V, F VII, alfa–2-antiplazmin, PAI–1, F 1+2 açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanırken (p< 0,01, p<0,001, p<0,05); aPTT, fibrinojen, F IX, antitrombin III, plazminojen açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). 53 Tablo 13: Çalışma ve kontrol grubunun hemostatik parametrelerinin karşılaştırılması Konjenital Kalp Hastası (Asiyanotik, Siyanotik) Kontrol (Ort ± SD) (Ort ± SD) PT (sn) 15,52 ± 4,19 13,87 ± 0,83 0,004* aPTT (sn) 31,72 ± 7,02 30,72 ± 4,01 0,459 TT (sn) 26,24 ± 5,48 21,54 ± 2,29 0,000** Fibrinojen (mg/dl) 270,87 ± 81,87 250,03 ± 96,23 0,272 F V (%) 68,30 ± 21,00 90,02 ± 16,21 0,000** F VII (%) 70,91 ± 23,50 92,20 ± 13,32 0,000** F IX (%) 54,64 ± 27,61 58,44 ± 19,49 0,489 AT III (%) 99,21 ± 18,03 102,90 ± 18,10 0,349 Alfa–2-antiplazmin(%) 77,08 ± 12,27 85,05 ± 18,62 0,034 Plazminojen (%) 77,10 ± 15,63 80,25 ± 16,27 0,363 PAI–1 (IU/ml) 6,08 ± 2,493 1,36 ± 0,86 0,000** F 1+2 (nmol/l) 3,68 ± 4,88 0,85 ± 0,35 0,000** * p p<0,01, ** p<0,001 Konjenital kalp hastası ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler PT, TT, F V, F VII, alfa–2-antiplazmin, PAI–1, F 1+2 asiyanotik ve siyanotik hasta grubu ile kontrol grubu arasında ayrı olarak karşılaştırıldı. Asiyanotik hasta grubu ile kontrol grubu arasında TT, F V, F VII, PAI–1, F 1+2 arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunurken (p< 0,01, p<0,001, p<0,05), PT ve alfa–2-antiplazmin arasında fark bulunmadı (p>0,05) (Tablo 14). Bununla birlikte siyanotik ve kontrol grubu aynı parametrelerle karşılaştırıldığında F 1+2 ile aralarında sınırda bir değerde (p=0,053) ve alfa–2-antiplazmin ile orta derecede istatistiksel olarak anlamlı fark saptanırken (p=0,03), diğer tüm parametrelerle (PT, TT, F V, F VII, PAI–1) aralarında ileri derecede istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p< 0,01, p<0,001) (Tablo 15). 54 Tablo 14: Asiyanotik hasta grubu ile kontrol grubu arasında genel olarak anlamlı bulunan hemostatik parametrelerin karşılaştırılması Asiyanotik KKH Kontrol (Ort ± SD) (Ort ± SD) PT (sn) 14,22 ± 2,54 13,87 ± 0,83 0,818 TT (sn) 25,82 ± 5,36 21,54 ± 2,29 0,000** F V (%) 73,91 ± 20,87 90,02 ± 16,21 0,002* F VII (%) 78,77 ± 22,69 92,20 ± 13,32 0,012 Alfa–2-antiplazmin (%) 78,99 ± 12,24 85,05 ± 18,62 0,320 PAI–1 (IU/ml) 6,41 ± 2,49 1,36 ± 0,86 0,000** F 1+2 (nmol/l) 3,88 ± 6,18 0,85 ± 0,35 0,006* * p p<0,01, ** p<0,001 Tablo 15: Siyanotik hasta grubu ile kontrol grubu arasında hemostatik parametrelerin karşılaştırılması Siyanotik KKH Kontrol (Ort ± SD) (Ort ± SD) PT (sn) 17,5 ± 5,35 13,87 ± 0,83 0,008* TT (sn) 26,89 ± 5,71 21,54 ± 2,29 0,000** F V (%) 59,79 ± 18,51 90,02 ± 16,21 0,000** F VII (%) 58,96 ± 19,66 92,20 ± 13,32 0,000** Alfa–2-antiplazmin (%) 74,19 ± 11,99 85,05 ± 18,62 0,030 PAI–1 (IU/ml) 5,557 ± 2,44 1,36 ± 0,86 0,000** F 1+2 (nmol/l) 3,37 ± 1,58 0,85 ± 0,35 0,053 * p p<0,01, ** p<0,001 Asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarının yaşı, cinsiyeti ve tanı yaşı ile hemostatik parametreler (PT, aPTT, TT, fibrinojen, F V, F VII, F IX, AT III, alfa–2antiplazmin, plazminojen, PAI–1, F 1+2) arasındaki korelasyon değerlendirildi. Asiyanotik hasta grubunda yaş ile tanı yaşı ve plazminojen arasında orta derecede, F IX, AT III ile hafif derecede korelasyon mevcut ve anlamlı bulunurken (r=0.433, p<0.05, r=0.421, p<0.05); (r=0.322, p<0.05, r=0.384, p<0,05); diğer parametrelerle korelasyon saptanmadı ve anlamlı bulunmadı. Siyanotik hasta grubunda ise yaş ile tanı 55 yaşı, F IX, plazminojen ile orta derecede korelasyon olup, anlamlı bulundu (r=0.466, p>0.05, r=0.444, p>0.05, r=0.487, p<0.05). Buna karşılık siyanotik hastalarda yaş ile trombin zamanı arasında ters yönde ve orta derecede bir korelasyon tespit edildi (r=-0.497, p<0.05) (Tablo 16a). Tablo 16a: Asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarının yaşı ile tanı yaşı ve hemostatik parametrelerin korelasyonu Yaş Yaş (Asiyanotik) (Siyanotik) r p r p Tanı yaşı 0,433** 0,007* 0,466** 0,019 PT (sn) 0,216 0,192 0,152 0,489 aPTT (sn) 0,257 0,119 0,128 0,541 —0,194 0,244 —0,497** 0,012 Fibrinojen (mg/dl) 0,138 0,408 0,355 0,081 F V (%) 0,019 0,909 —0,075 0,721 F VII (%) 0,203 0,221 0,253 0,223 F IX (%) 0,322* 0,049 0,444** 0,026 AT III (%) 0,384* 0,017 0,277 0,181 Alfa–2-antiplazmin (%) 0,156 0,349 0,105 0,617 Plazminojen (%) 0,421** 0,009* 0,487** 0,016 —0,045 0,790 0,271 0,191 0,153 0,359 —0,321 0,118 TT (sn) PAI (IU/ml) F 1+2 (nmol/l) * r= 0,2–0,4, **r=0,4–0,6, ***r=0,6–0,8, ****r=0,8–1,0 * p<0,01 Tanı yaşı ile yapılan değerlendirmede asiyanotik hasta grubunda tanı yaşı ile fibrinojen arasında hafif düzeyde, F 1+2 arasında iyi düzeyde korelasyon bulundu ve anlamlı olarak değerlendirildi (r=0.387, p<0.05, r=0.638, p<0.05). Tanı yaşı ile PAI arasında ise ters yönde ve orta düzeyde anlamlı korelasyon saptandı (r= -0.450, p<0.05). Siyanotik konjenital kalp hastalarının tanı yaşı ile cinsiyeti arasında orta derecede (r=0.436, p<0.05), tanı yaşı ile PT ve aPTT arasında iyi derecede korelasyon mevcut ve anlamlı idi (r=0.658, p<0.05, r=0.798, p<0.05) (Tablo 16b). 56 Konjenital kalp hastalarının her iki grubunun asiyanotik ve siyanotik olanlarının cinsiyeti ile yaş ve hemostatik parametreleri ( PT, aPTT, TT, fibrinojen, F V, F VII, F IX, AT III, alfa–2-antiplazmin, plazminojen, PAI–1, F 1+2) arasındaki korelasyon değerlendirildiğinde; sadece siyanotik KKH grubunda cinsiyet ile F 1+2 arasında orta derecede (r=0.422, p<0.05) korelasyon tespit edilip, anlamlı bulunurken, diğer parametrelerle her iki grup arasında korelasyon saptanmadı ve anlamlı bulunmadı ( Tablo 16c). Tablo 16b: Asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarının tanı yaşı ile cinsiyet ve hemostatik parametrelerin korelasyonu Tanı yaşı Tanı yaşı (Asiyanotik) (Siyanotik) r p r p Cinsiyet 0,172 0,302 0,436** 0,030 PT (sn) 0,306 0,062 0,658*** 0,000** aPTT(sn) 0,051 0,760 0,798*** 0,000** —0,282 0,086 —0,168 0,423 Fibrinojen (mg/dl) 0,387* 0,016 0,315 0,125 F V (%) 0,011 0,946 0,073 0,728 F VII (%) 0,037 0,826 0,123 0,559 F IX (%) 0,149 0,372 0,207 0,321 AT III (%) 0,193 0,245 0,033 0,876 Alfa–2-antiplazmin (%) 0,020 0,907 0,033 0,877 Plazminojen (%) 0,069 0,679 0,141 0,502 —0,450** 0,005* 0,271 0,190 0,638*** 0,000** —0,077 0,715 TT (sn) PAI (IU/ml) F 1+2 (nmol/l) * r= 0,2–0,4, **r=0,4–0,6, ***r=0,6–0,8, ****r=0,8–1,0 * p<0,01, **p<0,001 57 Tablo 16c: Asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarının cinsiyeti ile yaş ve hemostatik parametrelerin korelasyonu Cinsiyet Cinsiyet (Asiyanotik) (Siyanotik) r p r p Yaş 0,129 0,439 0,033 0,874 PT (sn) 0,018 0,914 —0,100 0,635 —0,137 0,413 —0,211 0,311 0,145 0,387 —0,178 0,396 —0,150 0,370 0,222 0,286 0,098 0,558 0,244 0,239 F VII (%) —0,046 0,782 0,067 0,752 F IX (%) 0,000 1,000 0,089 0,673 AT III (%) 0,155 0,353 0,089 0,673 Alfa–2-antiplazmin (%) 0,093 0,579 0,105 0,616 Plazminojen (%) 0,093 0,579 0,322 0,116 —0,116 0,487 0,100 0,634 0,021 0,902 0,422** 0,035 aPTT (sn) TT (sn) Fibrinojen (mg/dl) F V (%) PAI (IU/ml) F 1+2 (nmol/l) * ** r= 0,2–0,4, r=0,4–0,6, *** r=0,6–0,8, **** r=0,8–1,0 58 TARTIŞMA Konjenital kalp hastalığı fetal ve neonatal dönemdeki kalple ilgili en yaygın malformasyon olup, nedeni az bilinen heterojen bir grup defekti temsil eder. Diğer bir deyişle kardiyovasküler sistemdeki doğumda veya daha sonra tanımlanabilen, doğuştan olan yapısal veya fonksiyonel anomalileri içermektedir (1,124). Konjenital kalp hastalığı (KKH) sıklığı tüm canlı doğumlarda yaklaşık % 0,5–0,8 olarak bilinmektedir (3,4,9). 1000 yenidoğanın 2-3’ünde yaşamın ilk bir yılı içerisinde kalp hastalığı semptomları ortaya çıkmakla birlikte, kalbinde defekt ile doğan bebeklerin ilk hafta % 40–50’ sine, birinci ayda % 50–60’ ına tanı konabilmektedir (9). 1997–2002 yılları arasında Capozzi ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada % 70 oranında yaşamın ilk yılı içinde KKH’ larının tanı aldığı tespit edilmiştir (124). Genel olarak baktığımızda araştırmamızda konjenital kalp hastalarındaki tanının doğum sonrası ilk günler ve aylar içinde konulduğunu gördük. Siyanotik olan KKH’ larının sadece dördü prenatal (% 4,2) olarak fark edilmiş, buna karşın geri kalan tüm hastaların tanısı doğum sonrası döneme kalmıştı. Çalışmamızdaki ilk tanı yaşı asiyanotik hastalarda 1 gün –7 yaş (ortalama 0,6 ± 1,6) arasında, siyanotik hastalarda 1 gün –10 yaş (ortalama 0,5 ± 1,9) arasında değişmekteydi. Siyanotik kalp hastalarında bu zamanın biraz daha erkene kaydığı görülebiliyorsa da; istatistiksel olarak karşılaştırdığımızda hastalar arasında tanı yaşı açısından fark bulunmamaktaydı. Literatürde konjenital kalp defektlerinde cinsiyet baskınlığı açısından bir fark bulunmamıştır. Ancak bazı hastalık tipleri ile cinsiyet arasında ilişki olduğu bildirilmektedir. Ciddi ve şiddetli, özellikle siyanotik ve kompleks kalp defektlerinin erkeklerde, daha az ciddi defektlerin kızlarda daha fazla olduğu görülmüştür. Yapılan bir çalışmada çift çıkışlı sağ ventrikül, hipoplastik sol kalp sendromu, büyük damar transpozisyonu ve aort stenozu nerdeyse iki kata yakın, pulmoner atrezisi ve triküspid atrezisi yaklaşık bir buçuk kat erkeklerde daha fazla bulunmuştur. Atriyal septal defekt, patent duktus arteriyozus ve atriyoventriküler septal defekti de içine alan daha az ciddi defektler kızlarda daha yaygındır (10,12,125,126). Konjenital kalp hastalıklarının kendi içinde dağılımına bakıldığında ventriküler septal defekt % 25–30 oranıyla ilk sırada yer almakta, fallot tetralojisi ise % 5–7 oranıyla bir yaşından sonraki en sık gözlenen siyanotik konjenital kalp hastalığı olarak 59 bilinmektedir. Büyük arter transpozisyonu yenidoğan dönemindeki en sık siyanozlu lezyondur (7,9,36). Bu bilgiler ışığında çalışmamızdaki 63 konjenital kalp hastası içindeki 12 Fallot tetralojili hasta dışarıda tutulduğunda 25’hastada (% 39) izole veya diğer konjenital kalp anomalileriyle beraber olarak ventriküler septal defekt en sık gözlenmekteydi. Fallot tetralojisi de 25 kişilik siyanotik hasta grubunun 12’inde (%48) mevcut olup, siyanotik hastaların başını çekmekteydi. Büyük arter transpozisyonuna sahip sadece bir hasta siyanotik grup içerisinde yer almaktayken, 2 günlük olması nedeniyle verilerdeki yenidoğan döneminde en sık gözlenen siyanozlu lezyon olma durumunu desteklemekteydi. Cinsiyet olarak bakıldığında ise asiyanotik hastaların 26’ sı kız (% 68,4), 12’si erkek (% 31,6) ; siyanotik hastaların 13’ü kız (% 52), 12’si erkek (% 48) idi. Asiyanotik konjenital kalp hastalarının kızlarda daha sık görülmesini, bu grupta PDA, ASD gibi kızlarda daha fazla görülen konjenital kalp hastalığının bulunması ile açıklayabiliriz. Siyanotik hasta grubundaki cinsiyet dağılımının hemen hemen eşit olması literatürdeki ciddi ve kompleks kalp defektlerinin erkeklerde daha fazla görülmesi bilgisine uymamaktaydı. Kontrol grubuyla hasta grubunun cinsiyeti arasında istatistiksel açıdan bakıldığında anlamlı bir fark yoktu (p>0,05). Güven ve arkadaşlarının 2002–2003 yılları arasında yenidoğan servislerinde konjenital kalp hastalıkları ile ilgili yaptıkları bir çalışmada konjenital kalp hastalığı saptanan bebeklerin % 15’de anne-baba arasında akrabalık tespit edilmiş ve bu akrabalıkların çoğunluğunun birinci dereceden olduğu saptanmıştır (11). Buna karşılık çalışmamıza alınan hasta grubunun ebeveynlerine baktığımızda ise asiyanotik KKH’larının % 31,6’ sında, siyanotik KKH’larının % 48’inde anne-baba arasında akrabalık olduğunu gördük. Ancak kontrol grubuyla karşılaştırdığımızda istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Elde edilen sonuçlar ülkemiz gibi akraba evliliğinin sık olduğu ülkelerde akrabalık durumunun KKH etyolojisindeki rolünü açıklamada tek başına yeterli olmadığını düşündürmektedir. Genel olarak kardiyak defektler sporadik vakalar olarak kabul edilmekle birlikte, anne-babada ya da kardeşte hastalık olduğunda diğer kardeşlerde de görülme riskinin arttığı bilinmektedir. Diğer kardeşlerde görülme riski defektle ve ailede bulunan hasta sayısı ile ilişkilidir (10). Çalışma esnasında aldığımız anamneze göre asiyanotik KKH’larının % 18,4’nün, siyanotik KKH’larının % 20’sinin yakın akrabalarında kalp hastalığı olduğu öğrenildi. Elde edilen veriler kontrol grubuyla karşılaştırıldığında 60 istatistiksel olarak sınırda bir fark olduğunu tespit ettik (p=0,05). Bu durum özellikle literatürdeki aile içerisinde tespit edilen KKH’nın diğer bebekler açısından konjenital kalp hastalığı için bir risk faktörü olduğunu göstermektedir. Bazı defektlerin ailevi geçiş göstermesi ve genetik sendromlar ya da kromozomal anomalilerde temel bulgular arasında olması nedeniyle, KKH’nın genetik temelleri üzerindeki araştırmalar çok artmıştır. Kromozomal hastalıklar ile kardiyak defektler arasında en iyi bilinen ilişki trizomi 21’li bebeklerde görülen anomalilerdir. Down sendromlu vakaların % 40’da KKH bulunmakta ve bunların da yaklaşık yarısı AV kanal defekti olmakta, kalan patolojilerin çoğunu ise VSD, ASD ve PDA oluşturmaktadır (10). Literatürdeki çalışmalara bakıldığında Abbag tarafından yapılan bir çalışmada Down sendromlu hastalarda en sık VSD (% 33), ardından AV septal defekt (% 22,8) bulunmuş, Park ve arkadaşları tarafından yapılan diğer bir çalışmada ise endokardiyal yastık defektleri (% 43) ilk sırada iken, VSD (% 32) ikinci sırada yer almıştır (127,128). Bizim çalışmamızda ise 63 konjenital kalp hastasının dördünde Down sendromu (% 6), bir hastada ise Williams sendromu (% 1,5) bulunmaktaydı. Down sendromlu hastalardan birinde VSD ve tek AV kapak bulunurken, ikinci hastada VSD tek başına, kalan iki hastada ise VSD; ASD veya PDA ile beraber bulunmaktaydı. Williams sendromlu hastada, hastalığın bulgularına uyar şekilde supravalvüler aort stenozu mevcuttu. Dolayısıyla; genetik sendromlu hastalardaki konjenital kalp defekti beraberliğine, çalışmamızdaki genetik hastalar literatürü de destekler tarzda ışık tutmaktaydı. Doğumsal kalp bozuklukları siyanotik ve asiyanotik olmak üzere iki geniş kategoride sınıflandırılmaktadır (26). Asiyanotik doğumsal kalp lezyonları sistemik arteriyel doygunluğunun normal olduğu durumlardır. Siyanozlu doğumsal kalp hastalıklarında sistemik venöz kanın, henüz akciğerlerde oksijenlenmeden direkt olarak sistemik arteriyel dolaşıma karışması sonucu oluşan sağ-sol şant mevcuttur. Sağ-sol şantın neden olduğu sistemik arteriyel desatürasyonun klinik sonucu siyanozdur (7,9). Siyanotik konjenital kalp hastaları ve ilişkili sekonder polisitemi koagülasyon anormalliklerinin gelişimine karşı çok hassastırlar (5). Trombositopeniyi de içine alan şiddetli koagülasyon defektleri (129-133), faktör eksiklikleri (134), fibrinolizis (135) ve dissemine intravasküler koagülasyon (136-138) bu hastalarda bildirilmiştir. Literatüre baktığımızda konjenital kalp hastalarında hemostatik değişikliklere ait çeşitli çalışmalar yapılmıştır. 61 Horigome ve arkadaşları polisitemili siyanotik konjenital kalp hastalarındaki trombosit mikropartiküllerinin fazla üretimiyle ilgili bir araştırma yapmıştır. 19 siyanotik, 21 asiyanotik konjenital kalp hastası ile çalışmışlar ve çalışmalarında hematokrit düzeyleri % 60 ile % 65 arasında olanlarda, trombosit mikropartiküllerinin bol miktarda üretildiğini göstermişlerdir. Hiperviskositeye bağlı trombosit mikropartiküllerinin aşırı üretimi ve trombosit agregasyonunun baskılanmasının siyanotik konjenital kalp hastalarındaki koagülasyon anormallikleri ve hemostatik defektlerin patogenezinde önemli rol oynayabileceğini belirtmişlerdir (139). Goel ve arkadaşları siyanotik ve asiyanotik konjenital kalp hastalığına sahip çocuklarda hemostatik değişiklikleri araştırmışlardır. Çalışmalarında 12 asiyanotik, 20 siyanotik konjenital kalp hastalıklı ve 12 sağlıklı çocuğu kontrol olarak kullanmışlardır. Laboratuardaki anormal sonuçların şablonu; farklı alt gruptaki hastalarda, subklinik düzeydeki kronik kompanse dissemine intravasküler koagülasyon, pıhtılaşma faktörlerinin azalmış sentezi ve/veya bozulmuş trombosit agregasyonunu işaret etmiştir. Önemli bir birliktelik olarak siyanotik hastalarda yüksek hematokrit düzeyleri ve trombositopeni not edilmiştir. Elde ettikleri sonuçlarda laboratuar testlerindeki izole anormallikler her iki grupta (siyanotik ve asiyanotik) eşit oranda görülürken, bir testten daha fazla bir arada bulunan anormalliklerin siyanotik KKH olan çocuklarda anlamlı derecede fazla olduğu görülmüştür. Çalışmadan çıkartılan sonuç, hemostatik testlerde gözlenen laboratuar anormalliklerinin siyanotik konjenital kalp hastalarında daha yaygın olduğudur (4). Lenk ve arkadaşları siyanotik konjenital kalp hastalığına sahip 57 çocukta operasyon öncesi kan pıhtılaşmasıyla ilgili analizler yapmışlardır. Hematokrit değerleri % 60’ın üzerinde olan hastalarda gittikçe artan karışık pıhtılaşma rahatsızlıkları bulunmuştur. Pıhtılaşma parametreleriyle ilgili pek çok korelasyon ispatlanmıştır. Trombositopeni, plazmatik defektler ve hiperfibrinolizis paralel saptanmıştır. Bu değişikliklerin sebebi, kronik dissemine intravasküler koagülasyon süreçlerinde görülmektedir. Sunulan araştırmaların neticesi, özellikle yüksek hematokrit düzeyine sahip hastalarda preoperatif pıhtılaşma analizlerinin zorunluluğunu doğrulamıştır (140). Bu bilgiler ışığında çalışmamızdaki 38 asiyanotik konjenital kalp hastasının kan sayımıyla ilgili değerlerine (hemoglobin, hematokrit, trombosit düzeyleri) bakıldığında, kontrol grubuyla istatistiksel açıdan anlamlı bir fark (p>0,05) olmamasına karşın, 25 siyanotik konjenital kalp hastasının hemoglobin ve hematokrit değerlerinin kontrol 62 grubuna göre artmış, trombosit düzeylerinin kontrol grubuna göre azalmış olduğunu ve kontrolle kıyaslandığında istatistiksel olarak ileri derecede (p<0,01, p<0,001) fark olduğunu gördük. Elde ettiğimiz veriler tüm yapılan araştırmalardaki gibi siyanotik gruptaki konjenital kalp hastalarında hipoksiye bağlı hematolojik mekanizmalarda meydana gelen adaptif değişiklikleri desteklemekteydi. Henriksson ve arkadaşlarının 41 siyanotik konjenital kalp hastalıklı çocukta hemostatik mekanizmadaki defektlerle ilgili yapmış olduğu bir çalışmada; karaciğerde sentezlenen, vitamin K bağımlı faktörler (protrombin, faktör VII ve IX) ve faktör V’ de anormallikler olduğuna dair sonuca varılmıştır. Koagülasyon ya da fibrinolitik sistemin aktivasyonuna dair hiçbir kanıt bulunamamıştır. Anormal sonuçlar hem sistemik hipoksi, hem de yüksek kan viskozitesine bağlı lokal mikrosirkülasyonun yavaşlaması sonucu yapım yetersizliği ile açıklanmıştır. K vitaminin parenteral verilmesinin etkisi olmadığı görülmüştür. Eksik faktörlerin yerine konmasının uygun tedavi yaklaşımı olacağı konusunda görüş belirtilmiştir (130). Çalışmamızda asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastalarında faktör VII, IX ve faktör V düzeylerine bakarak, kontrol grubuyla karşılaştırdık. Konjenital kalp hastalığı (siyanotik ve asiyanotik) olan grupla kontrol grubu arasında faktör IX açısından istatistiksel olarak fark saptanmazken, faktör V ve faktör VII’ nin kontrol grubuna göre düzeylerinin azalmış olduğunu ve siyanotik olan grupta daha ileri düzeyde (siyanotik: p<0.001, asiyanotik: p<0.01, p<0.05) olmak üzere her iki grupta istatistiksel olarak anlamlı derecede fark olduğunu gördük. Dolayısıyla elde ettiğimiz sonuçlar şimdiye kadar yapılmış çalışmalarda özellikle siyanotik konjenital kalp hastalarında görülen hemostatik değişiklikler üzerinde durulmasına karşın, asiyanotik konjenital kalp hastalarında da faktörlerle ilgili değişiklikler olduğunu göstermekteydi. Colon-Otero ve arkadaşları konjenital kalp hastalarının operasyon öncesi hemostatik sistemini değerlendirmişlerdir. 235 konjenital kalp hastasıyla yaptıkları çalışmada protrombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı, trombin zamanı ve trombosit sayımı 45 hastada ( % 19) anormal bulunmuş ve normal popülasyondan beklenenden daha yüksek sıklıkta (p<0,002) olduğu saptanmıştır. PT ve aPTT sürelerindeki uzama daha sık tespit edilmiştir. Operasyon öncesi dönemde koagülasyon testlerindeki anormal sonuçlara göre, operasyon sonrası hemostatik sistemdeki defektlerin tahmin edilebilmesinde bu bulguların yol gösterici olabileceği kanaatine varılmıştır (129). 63 Çalışmamızda konjenital kalp hastalarındaki PT ve TT sürelerinin kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı (p<0,01 ve p<0,001) olacak şekilde daha uzun olduğunu, aPTT süresi için ise anlamlı bir fark olmadığını saptadık. Daha uzamış olarak bulduğumuz PT ve TT sürelerini asiyanotik ve siyanotik konjenital kalp hastaları içinde ayrı olarak karşılaştırdığımızda, TT süresindeki anlamlılığın her iki grupta ileri derecede (p<0,001) devam ettiği anlaşılırken, PT süresinin sadece siyanotik konjenital kalp hastalarında kontrole kıyasla daha uzun olduğu (p<0,01) tespit edildi. aPTT süresi açısından bir anlamlılık saptanmamasını, faktör bazında baktığımızda intrinsik yolda yer alan faktör IX düzeyinde de araştırmamızda bir farklılık olmamasıyla açıklayabiliriz. Buna karşılık pıhtılaşmanın ekstrensek yolunda yer alan faktör V ve faktör VII düzeylerindeki kontrollere göre belirgin azalma PT ve TT sürelerindeki anlamlı uzamayı izah eder görünmektedir. Konjenital kalp hastalarındaki pıhtılaşma sürelerinde gelişen ve araştırmamızda da tespit ettiğimiz anormallikler, özellikle operasyon öncesi ve sonrası dönemlerde bu hastaların hemostatik sistemi üzerinde daha dikkatli olunması gerektiğini vurgulamak açısından önemlidir. Huber ve arkadaşları konjenital kalp hastalığına bağlı eisenmenger sendromu gelişmiş pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda, serum fibrinojen düzeyini normal aralıklarda bulmuşlar ve kontrole kıyasla önemli bir farklılık saptamamışlardır (141). Goldschmidt ve arkadaşları siyanotik konjenital kalp hastalarında fibrinojen metabolizmasını; fibrinojeni radyoaktif iyot ile işaretleyerek araştırmışlardır. Hastalarda anlamlı derecede azalmış plazma fibrinojen havuzu, kısalmış fibrinojen yarı ömrü ve sağlıklı çocuklara göre kıyaslandığında fibrinojenin katabolik hızının çok küçük oranda arttığı tespit edilmiştir. Buna karşın ortalama plazma fibrinojeni ve fibrinojenin salt katabolik hızı kontrol değerlerine göre farklı bulunmamıştır. Yapılan çalışmada heparine bağlı antikoagülasyonun düzeltici etkisiyle birlikte fibrinojenin kısalmış yarı ömrü; fibrinojenin kronik dissemine intravasküler koagülasyonla tüketildiğini göstermiştir (142). Çalışmamızdaki konjenital kalp hastalarının plazma fibrinojen düzeylerinin ortalaması 270,87 ± 81,87 mg/dl iken, kontrol grubundaki ortalama değerler 250,03 ± 96,23 mg/dl arasında idi. İstatistiksel olarak bir kıyaslama yaptığımızda her iki grup arasında bir fark olmadığını (p>0,05) gördük. Elde ettiğimiz bu sonuç literatürü destekleyecek şekilde konjenital kalp hastalarındaki kan fibrinojen düzeylerinde fazla bir etkilenme olmadığını göstermekle birlikte, bu hastalardaki süregelen bir kronik tüketim 64 koagülopatisini de göz ardı ettirmemeliydi. Keza gerek yapılan araştırmalarda ve gerek bizzat kendi çalışmamızda; hemostatik sistemle ilgili (örn; faktör düzeylerinde azalma da olduğu gibi) tespit ettiğimiz pek çok anormallik, dissemine intravasküler koagülasyonun kronik bir süreçte işlediğini düşündürmektedir. Örneğin Ekert ve arkadaşları siyanotik konjenital kalp hastalığına sahip 28 çocukla yaptıkları bir çalışmada; pıhtılaşmayla ilgili testler ( PT ve PTT) ve spesifik faktör tahlillerini değerlendirmişlerdir. Sadece bir hastada dissemine intravasküler koagülasyonun anlamlı modeli gözlenmesine karşın, hastaların çoğunda (polisiteminin derecesine göre) bir veya daha fazla hemostatik anormallik bulunmuştur. Bu da çalışmacıların aklına, hastalardaki kısmen kompanse bir DİC olma ihtimalini getirmiştir (143). Komp ve Sparrow ise kullandıkları benzer yöntemlerle 46 siyanotik konjenital kalp hastası ve sonuçları kıyaslamak üzere asiyanotik konjenital kalp hastaları, pulmoner vasküler obstrüksiyonlu ve normal çocuklardan oluşan büyük bir kontrol grubu ile çalışmışlardır. Elde ettikleri sonuçlar polisitemi ve siyanotik konjenital kalp rahatsızlığına sahip hastalarda anlamlı oranda faktör düzeylerinde düşüklük göstermiştir. Ancak hiçbir veri bireysel olarak hastaların kaçında tam anlamıyla DİC olduğunu tahmin ettirememektedir (138). Anlaşılacağı üzere; konjenital kalp hastalarında ve özellikle siyanotik olanlarında tespit edilen hemostatik testlerdeki bozukluklar ya da faktörlerdeki anlamlı düşüklükler DİC sürecinin ipuçlarını vermekle birlikte kesin bir ispatlama yapılamamaktadır. Nowak-Göttl ve arkadaşları altta yatan kalp hastalığı ve tromboembolizmi olan ya da olmayan yeni doğmuş bebekler, infant ve çocuklarda protrombotik risk faktörleriyle fibrinolizisin etkileşimine yönelik prospektif bir çalışma yapmışlar ve konjenital kalp hastalığına sahip asiyanotik ve siyanotik 125 çocuk (neonatal dönemden 16 yaşına kadar) incelemişlerdir. Bu çalışmadaki veriler kalp hastalığına sahip yenidoğan ve infantlarda temel olarak 4G/4G varyantı yüzünden artmış PAI–1 ve yükselmiş t-PA düzeylerinin, ilave protrombotik risk faktörleriyle birlikte endotel hasarı boyunca erken dönemde gelişecek tromboembolizm için yüksek risk teşkil ettiğini göstermiştir. Bununla birlikte çalışmacılar; artmış PAI–1 ve t-PA düzeylerinin familiyal trombofilinin genetik risk faktörlerini taşısın ya da taşımasın neonatal bebeklerde ve infantlarda gelecekteki damar tıkanıklıkları için bir risk olmasını öngörüp öngermeyeceğinin, geniş çok merkezli bir çalışmayı gerektirdiğini vurgulamışlardır (144). 65 Araştırmamızdaki plazminojen değerleri kontrole göre farklı değildi. Ancak PAI–1 düzeylerini konjenital kalp hastalarında (gerek asiyanotik, gerekse siyanotik) artmış bulduk. Sağlıklı çocuklardan oluşan grubumuzla yaptığımız kıyaslamada aralarında istatistiki olarak ileri derecede anlamlı fark mevcuttu (p<0,001). Fibrinolizisi sağlayan madde vücutta plazminojen olarak bulunan plazmindir. PAI–1 ise trombositlerden salgılanan fibrinolizisi sınırlayan major plazminojen aktivatör inhibitörüdür. Düzeyinin arttığı durumlarda plazminojen aktifleşemeyeceği için tromboza eğilim olur (105,115). Anlaşılacağı üzere konjenital kalp hastalarında yükselmiş PAI–1 artmış pıhtılaşma eğilimine işaret ediyor olabilir. Trombin üretiminin esas belirleyicisi protrombinden fragman 1+2 ayrılmasıdır (145). Protrombin fragman (F) 1+2 ‘nin tespiti pıhtılaşmaya eğilim yaratan durumlar ve trombotik olayların tanısı açısından klinik öneme sahiptir. Yükselmiş değerleri tromboz, pulmoner embolizm, dissemine intravasküler koagülasyon (DIC), politravma ve septisemili hastalarda bulunur (118–122). Çalışmamıza alınan konjenital kalp hastalarındaki F 1+2 düzeylerine baktığımızda, kontrol grubuna göre ileri derecede anlamlı (p<0,001) olarak arttığını gördük. Buna karşılık trombinin primer inhibitörü olan antitrombin III hasta grubuyla kontrol grubu arasında farklı değildi. Bir taraftan pıhtılaşmaya eğilimi yansıtan F 1+2 düzeyleri artarken, diğer taraftan trombini inhibe eden antitrombin III’ ün kontrol grubuyla benzer kalması; prokoagülan ile antikoagülan sistem arasındaki bir dengesizliği işaret etmesi açısından önemlidir. Keza bilindiği gibi hemostazda fizyolojik olarak pıhtı oluşumuna yol açan koagülasyon mekanizmaları ile pıhtı oluşumunu engelleyen antikoagülasyon mekanizmalarının denge halinde olması gerekir. Bu dengenin bozulması anormal tromboz veya kanamaya neden olabilmektedir (86–90). Alfa–2-antiplazmin plazmin ile kompleks yapar ve plazminin fibrine bağlanmasını engeller (115). Araştırmamızda alfa–2-antiplazmin düzeyleri sadece siyanotik konjenital kalp hastalarında sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı (p<0,05) olarak azalmıştı. Neticede elde ettiğimiz veriler; bir taraftan kanamaya eğilim yaratan faktör düşüklükleri ve pıhtılaşma süreleriyle ilgili anormallikler (PT, TT sürelerinin uzaması), diğer taraftan pıhtılaşmaya eğilim yaratan göstergeler (PAI–1, F 1+2 artması gibi) ve fibrinolizisi sınırlayan maddelerdeki (alfa–2-antiplazmin gibi) azalmalar konjenital kalp hastalarının hemostatik sistemindeki değişiklikleri bize gösterdi. Siyanotik konjenital kalp hastalarında kan parametrelerinde hiperviskoziteye neden olacak artışlar mevcuttu. 66 Ve siyanotik konjenital kalp hastalarındaki hemostatik değişiklikler asiyanotik hastalara göre daha fazlaydı. Ancak gördük ki asiyanotik konjenital kalp hastalarının da hemostatik sisteminde belirgin ve anlamlı değişiklikler mevcuttu. Aynı zamanda bu hastalarda gerek kanamaya eğilim gerekse pıhtılaşmaya eğilim yaratan sonuçların çıkması, dissemine intravasküler koagülasyonun kronik bir süreçte işliyor olabileceğini bize düşündürdü. Sonuç olarak konjenital kalp hastalarında hematolojik ve hemostatik belirgin değişiklikler olmakta; özellikle bu durum operasyon öncesi ve sonrası bu hastalara kanama ve pıhtılaşma yönünden dikkatli yaklaşılması gerektiğini düşündürmektedir. Dolayısıyla yaptığımız çalışmanın konjenital kalp hastalarındaki komplikasyonları daha iyi anlama ve önlemeye yönelik yapılacak araştırmalara ışık tutacağını ümit ediyoruz. 67 ÖZET Bu çalışmada Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Kliniği’ne ve İstanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsüne başvuran 1 gün - 15 yaş arası 25 siyanotik, 38 asiyanotik konjenital kalp anomalisine sahip hasta ve herhangi bir sağlık sorunu olmayan 32 kontrol grubunda, tam kan sayımı, koagülan ve antikoagülan parametreler karşılaştırıldı. Siyanotik konjenital kalp hastası ile kontrol grubu arasında Hb, Htc, Plt ve MCV arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (sırasıyla p<0,001, p<0,01, p<0,05). Konjenital kalp hastaları ile kontrol grubu arasında PT, TT, F V, F VII, alfa–2antiplazmin, PAI–1, F 1+2 açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p< 0,01, p<0,001, p<0,05). Asiyanotik konjenital kalp hastası grubu ile kontrol grubu arasında TT, F V, F VII, PAI–1, F 1+2 arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p< 0,01, p<0,001, p<0,05). Siyanotik konjenital kalp hastası grubu ile kontrol grubu arasında F 1+2 ile sınırda (p=0,05), alfa–2-antiplazmin ile orta derecede (p=0,03), PT, TT, F V, F VII, PAI–1 ile ileri derecede istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,01, p<0,001). Siyanotik KKH grubunda yaş ve Hb, Htc ile orta derecede korelasyon mevcuttu ve anlamlı bulundu (r=0.548,0.487, p<0,05). Asiyanotik KKH grubunda yaş ile tanı yaşı ve plazminojen arasında orta derecede (r=0.433, p<0.05, r=0.421, p<0,05), yaş ile F IX, AT III arasında hafif derecede korelasyon mevcut ve anlamlı idi (r=0.322, p<0.05, r=0.384, p<0.05). Siyanotik KKH grubunda yaş ile tanı yaşı, F IX, plazminojen arasında orta derecede korelasyon saptandı ve anlamlı bulundu (r=0.466, p>0.05, r=0.444, p>0.05, r=0.487, p<0.05). Siyanotik konjenital kalp hastalarının tanı yaşı ile cinsiyeti arasında orta derecede (r=0.436, p<0.05), tanı yaşı ile PT ve aPTT arasında iyi derecede korelasyon mevcut ve anlamlı idi (r=0.658, p<0.05, r=0.798, p<0.05). Sonuç olarak konjenital kalp hastalarının hematolojik ve hemostatik sisteminde meydana gelen ve bu çalışmada da elde edilen aşikar değişikliklerin; konjenital kalp hastalarındaki komplikasyonları daha iyi anlama ve önlemeye yönelik yapılacak araştırmalar için ışık tutacağını düşünüyoruz. 68 KAYNAKLAR 1. Candan İ, Oral D.Kardiyoloji. Ankara: Antıp AŞ-Baran ofset, 2002: 1065–84. 2. Ferencz C,Rubin JD, McCarter RJ, et al. Congenital heart disease: prevalence at livebirth. The Baltimore- Washington Infant Study. Am J Epidemiol 1985; 121: 31–36. 3. Flanagan MF, Yeager SB, Weindling SN. Cardiac disease. In: Avery BG, Fletcher MA, MacDonald MG (eds). Neonatology Pathophysiology & Management of the Newborn (5th ed). Philadelphia: Lippincott, Williams&Wilkins, 1999: 577–596. 4. Goel M, Shome DK, Singh ZN, Bhattachariee J, Khalil A. Haemostatic changes in children with cyanotic and acyanotic congenital heart disease. İndian Heart J 2000; 52(5):559 – 63. 5. Tempe DK, Virmani S. Coagulation abnormalities in patients with cyanotic congenital heart disease. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2002; 6: pp.752-765. 6. Nowak-Göttl U, Kotthoff S, Hagemeyer E, Junker R, Kehl HG, Vielhaber H and et al. İnteraction of fibrinolysis and prothrombotic risk factors in neonates, infants and children with and without thromboembolism and underlying cardiac diseaseA prospective study. Thrombosis Research. 2001;103: pp.93-101 7. Tanman B, Cantez T, Dindar A. Doğumsal kalp hastalıkları. Neyzi O, Ertuğrul T (Editörler) Pediatri. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2002: pp.947-73. 8. Botto LD and Correa A, Decreasing the burden of congenital heart anomalies: an epidemiologic evaluation of risk factors and survival. Prog Pediatr Cardiol 18 (2003), pp. 111–121. 9. Bernstein D. Congenital heart disease. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (Eds.). Nelson textbook of pediatrics. 17th ed. United States of America: Saunders; 2004: 1499-1554. 10. Gürkan B. Konjenital kalp hastalıklarının değerlendirilmesi. In: Yurdakök M, Erdem G (eds). Türk Neonatoloji Derneği Neonatoloji Kitabı.1. baskı. Ankara: Alp Ofset; 2004:503-512. 11. Güven H, Rahmi Bakiler A, Kozan M, Aydınlıoğlu H., Helvacı M, Dorak C. Yenidoğan servislerinde konjenital kalp hastalıkları. Çocuk Sağlığı ve Hast. Derg 2006; 49(1):008-011 69 12. Morris CD. Lessons from epidemiology for the care of women with congenital heart disease. Prog Pediatr Cardiol 19 2004;1: p.5-13. 13. Rudolph AM, Hoffman JIE, Rudolph CD. Rudolph’s Pediatrics.20th ed. The United States of America: Prentice Hall İnternational,1996:1457-71. 14. Wilson DI, Goodship J.A, Burn J, Cross IE and Scambler PJ, Deletions within chromosome 22q11 in familial congenital heart disease. Lancet 340 (1992), pp. 573–575. 15. Goldmuntz E, Clark BJ, Mitchell LE, Jawad AF, Cuneo BF, Reed L, McDonaldMcGinn D, Chien P, Feuer J, Zackai EH, Emanuel BS and Driscoll DA, Frequency of 22q11 deletions in patients with conotruncal defects. J Am Coll Cardiol 32 (1998), pp. 492–498. 16. Mone SM, et al. Effects of Environmental Exposures on the Cardiovascular System: Prenatal Period Through Adolescence. Pediatrics, 113. 2004; 4: pp. 1058-1069. 17. Rosenthal GL, Wilson PD, Permutt T, Boughman JA and Ferencz C, Birth weight and cardiovascular malformations: a population-based study. Am J Epidemiol 133 (1991), pp. 1273–1281. 18. S. Hernandez-Diaz, M.M. Werler, A.M. Walker and A.A. Mitchell, Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. New Engl J Med 343 (2000), pp. 1608–1614. 19. Samren EB, Van Duijn CM, Chrisitiaens GCML, Hofman A and Lindhout D, Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring. Ann Neurol 46 (1999), pp. 739–746. 20. Smithells RW, Defects and disabilities of thalidomide children. Br Med J 1 (1973), pp. 269–272. 21. Zierler S, Maternal drugs and congenital heart disease. Obstet Gynecol 65 (1985), pp. 155–165. 22. Perspectives in Pediatric Cardiology. Vol 4. Epidemiology of congenital heart disese: the Baltimore-Washington Infant Study, 1981–1989. Mount Kisco, NY: Futura, 1993. 23. Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Matalon R and Rouse BM, Congenital heart disease in maternal phenylketonuria: report from the maternal PKU collaborative study. Pediatr Res 49 (2001), pp. 636–642. 70 24. Abel EL, Fetal alcohol syndrome: the ‘American Paradox’. Alcohol Alcoholism 33 (1998), pp. 195–201. 25. Kallen K, Maternal smoking and congenital heart defects. Eur J Epidemiol 15 (1999), pp. 731–737. 26. Saenz RB, Beebe DK, Trıplett LC. Caring for infants with congenital heart disease and their families. American Family Physician 1999 Apr 1; 59(7): 185768. 27. Samanek M, Voriskova M. Congenital heart disease among 815,569 children born between 1980 and 1990 and their 15-year survival: a prospective Bohemia survival study. Pediatr Cardiol 1999;20:411-7. 28. Saylam GS. Ventriküler septal defektlerde ekokardiyografik değerlendirme. Türk Kardiyol Dern Arş 2006; 34 (2):110-125. 29. Rudolph AM, Kamei RK, Overby KJ (Çeviri Ed: M.Yurdakök). Rudolph’s Fundamentals of PEDİATRİCS. Ankara: Güneş Kitabevi; 2003:660-73. 30. Fuster V, Alexander RW, O’rourke RA. (çeviri: AN Dursun, AM Esen). Hurst’s The Heart. 10th ed. İstanbul:2002:1846-1906. 31. Hoffman JLE, Rudolph AM. The natural history of ventricular septal defects in infancy. Am J Cardiol 1965;16:634-653. 32. Dammann JF Jr, Thompson WM Jr, Sosa O, Christlieh I: Anatomy, physiology and natural history of simple ventricular septal defects. Am J Cardiol 1960;5:136166. 33. Gumbiner CH, Takao A. Ventricular septal defect. In: Garson A, Brıcker JT, Fısher DJ, Neish SR (eds.). The scıence and practice of pediatric cardiology. 2nd ed. Vol I. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998: 1119-41. 34. Graham TP, Gutgesell HP. Ventricular septal defect. İn: Emmanouilides G, Riemenschneider TA, Allen HD, Gutgesell HP (eds). Heart disease in infants, children, and adolescents. 5nd ed. Vol I. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995:724-746. 35. Park MK. Pediatric cardiology for practitioners. 3nd ed. St. Louis:Mosby, 1996:131-245. 36. Heper C, Heper Y, Moğol E. Kardiyoloji 2000. 1. baskı. İstanbul: Alfa yayınları, 2000: 75-110. 71 37. Saylam G.S. Ventriküler septal defektlerde ekokardiyografik değerlendirme. Türk Kardiyol Dern Arş 2006; 34: 110-125. 38. Alpert BS, Cook DH, Varghese PJ, Rowe RD. Spontaneous closure of small ventricular septal defects: Ten-year follow-up. Pediatrics 1979; 63:204-206. 39. Weidman WH, Blount SG Jr, DuShane JW, et al. Clinical course in ventricular septal defect. Circulation 1977; 56:1156-1169. 40. Neumayer U, Stone S, Somerville J. Small ventricular septal defects in adults. Eur Heart J 1998;19:1573-82. 41. Gersony WM, Hayes CJ. Bacterial endocarditis in patients with pulmonary stenosis, aortic stenosis or ventricular septal defect. Circulation 1977; 56:184-187. 42. Wood P. The Eisenmenger syndrome or pulmonary hypertension with reversed central shunt. I. Br Med J 1958;46:701-9. 43. Wood P. The Eisenmenger syndrome or pulmonary hypertension with reversed central shunt. Br Med J 1958;46:755-62. 44. Rosenzweig EB, Gersony WM, Barst RJ. Eisenmenger syndrome in ventricular septal defect patients. Progress in Pediatric Cardiology 2001;14:175-80. 45. Çil E. Ventriküler septal defekt. Güncel pediatri 2004; 2(2):80-82. 46. Canbaz S. Atriyal septal defekt ve cerrahi tedavisi. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(12):28-35. 47. Mutlu H, Küçükoğlu S, Yiğit Z, Küçükoğlu H, Ökçün B, Bavçiç A ve ark. İnmede reis faktörü olarak foramen ovale açıklığı. 1998; 26:0-0. 48. Porter CJ, Feldt RH, Edwards WD, Seward JB, Schaff HV. Atrial septal defects. İn: Emmanouilides G, Riemenschneider TA, Allen HD, Gutgesell HP (eds). Heart disease in infants, children, and adolescents. 5nd ed. Vol I . Baltimore Williams & Wilkins, 1995:687-703. 49. Feldt RH, Porter CJ, Edwards WD, Puga FJ, Seward JB. Atrioventricular septal defects. İn: Emmanouilides G, Riemenschneider TA, Allen HD, Gutgesell HP (eds). Heart disease in infants, children, and adolescents. 5nd ed. Vol I . Baltimore Williams & Wilkins, 1995:704-724. 50. Murphy JG, Gersh BJ, McGoon MD, et al. Long-term outcome after surgical repair of isolated atrial septal defect: Follow-up at 27-32 years. N Engl J Med 1990; 323:1645-1650. 72 51. Çil E. Yenidoğan ve prematürelerde patent duktus arteriyozus. Güncel Pediatri 2006; 3:69-71. 52. Tuncel E, Yazıcı S. Çocuk hastalıklarında radyolojik bulgular. Bursa: NobelGüneş Tıp Kitabevi; 2002:416-29. 53. Snider AR, Serwer GA, Ritter SB. Echocardiography in Pediatric Heart Disease. St Louis: Mosby; 1997:452-9. 54. Wyllie J. Treatment of patent ductus arteriyosus. Seminars in Neonatology 2003; 8:425-32. 55. Fanos V, Benini D, Verlato G, Errico G, Cuzzolin G.Efficacsy and renal tolerability of ibuprofen vs. indometacin in preterm infants with patent ductus arteriosus. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19:187-93. 56. Thomas RL, Parker GC, Overmeire BV, Aranda JV. A meta-analysis of ibuprofen versus indometacin for clodure of patent ductus arteriosus. Eur J Pediatr 2005; 164:135-40. 57. Keady S, Grosso A. İbuprofen in the management of neonatal patent ductus arteriosus. İntensive Crit Care Nurs 2005; 21:56-8. 58. Freedom RM, Mawson JB, Yoo SJ, Benson LN. Congenital Heart Disease, Textbook of Angiography. New York: Futura Publishing Go; 1997:257-88. 59. Sağıroğlu T, Mert M, Bilal MS, Alkan T, Bakır İ, Sarıoğlu A ve ark. Sol Ventrikül Çıkım Yolu darlıklarında Aortoventriküloplasti Operasyonunun OrtaUzun Dönem Sonuçları. Türk Göğüs Kalp Damar Cer Derg 1998; 6(5):405-411. 60. Heper C. Multidisipliner Kardiyoloji. 1. baskı. Bursa:Nobel-Güneş Tıp Kitabevi; 2002:393-399. 61. Friedman WF: Aortic stenosis. İn: Emmanouilides G, Riemenschneider TA, Allen HD, Gutgesell HP (eds). Heart Disease in Infants, Children, and Adolescent (5th ed) Vol II. Baltimore: Williams and Wilkins, 1995:p.1087-1111. 62. Latson LA: Aortic stenosis: Valvar, supravalvar and fibromuscular subvalvar. İn:Garson A, Bricker JT, Fisher DJ, Neish SR (eds). The Science and Practice of Pediatric Cardiology (2nd ed) Vol I. Baltimore: Williams and Wilkins, 1998:p.1257-1277. 63. Özdemir B, Aydınlar A. Aort darlığı tanı, tedavi ve cerrahi endikasyonları. Türk Kardiol Derg 2006; 9(2):62-65. 73 64. Ünsal A, Karaman CZ, Kazak E. Aort koarktasyonuna eşlik eden sakküler inen aort anevrizması. Adnan Mend Ünv Tıp Fak Derg 2006; 7(3):45-47. 65. Kervancıoğlu P, Kervancıoğlu M. İyi gelişmiş kollateraller ve 15 yaşına kadar asemptomatik kalmış kritik segmental aort koarktasyonu olgusu. Dicle Tıp Derg 2006; 33(3):185-188. 66. Acar M, Ekici F, Bilici A, Başak F, Davutoğlu M. Aort koarktasyonunda renal renkli doppler us incelemenin tanıya katkısı. Dicle Tıp Derg 2001; 28(1):1-5. 67. Almeda FQ, Kavinsky CJ, Pophal SG, Klein LW. Pulmonic valvular setnosis in adults: diagnosis and treatment. Cath Card İnt 2003; 60:546-557. 68. Baysan O, Uzun M, Genç C, Özhan A, Yokuşoğlu M, Işık E. Sağ ventrikül ne kadar basınç üretebilir? Erişkin bir hastada saptanan izole konjenital pulmoner darlık. Gülh Tıp Derg 2006; 48:107-108. 69. Çil E. Çocukluk çağında ″ telekardiyografik değerlendirme ″. Güncel Pediatri 2003; 1:42-49. 70. Demirağ MK, Keçeligil HT. Fallot tetralojisi ve cerrahi tedavisi. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006; 2(12):51-58. 71. Neches WH, Park SG, Ettedgut JA. Tetralogy of fallot and tetralogy of fallot with pulmonary atresia. İn: Garson A, Bricker JT, Fisher DJ, Neish SR (eds). The Science and Practice of Pediatric Cardiology (2nd ed) Vol I. Baltimore: Williams and Wilkins, 1998: 1383-1413. 72. Nisanoğlu V, Erdil N, Battaloğlu B. Pulmoner atrezi ve cerrahi tedavisi. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006; 2(12):40-50. 73. Çelebi A, Yalçın Y, Erdem A, Zeybek C, Polat TB, Akdeniz C. Normal ventriküler septumlu pulmoner atrezinin üç olguda farklı teknik ve yaklaşımlarla transkateter tedavisi. Türk Kardiyol Dern Arş 2006; 34:432-438. 74. Açıkel Ü, Erdal C. Triküspid atrezisi, cerrahi tedavi seçenekleri ve fontan dolaşımı. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006; 2(12):59-63. 75. Rosenthal A, Dick II M. Tricuspid atresia. . İn: Emmanouilides G, Riemenschneider TA, Allen HD, Gutgesell HP (eds). Heart Disease in Infants, Children, and Adolescent (5th ed) Vol I.. Baltimore: Williams and Wilkins, 1995:p.902-919. 74 76. De la Cruz MV, Arteaga M, Espino-Vela J. Complete transposition of the great arteries: types and morphogenesis of ventricular discordance. Am Heart J 1981; 102: 271-81. 77. Aydemir NA, Güven MA, Bakır İ, Enç Y, Bilal MS. Büyük arterlerin transpozisyonunda prenatal tanının önemi. Perinatoloji Derg 2007; 15(2):68-72. 78. Neches WH, Park SC, Ettedgut JA. Transposition of the great arteries. İn: Garson A, Bricker JT, Fisher DJ, Neish SR (eds). The Science and Practice of Pediatric Cardiology (2nd ed) Vol I. Baltimore: Williams and Wilkins, 1998:1463-1503. 79. Bingöl H, Bolcal C, Yılmaz AT, Karaeren H, Tatar H. Erişkin total pulmoner venöz dönüş anomalisinde cerrahi yaklaşım: olgu sunumu. Gülhane Tıp Derg 2003; 45(1):85-87. 80. Drinkwater DC, D’Agostino HJ.Anomalous pulmonary and systemic venpus connection. In: Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgery. Sixth edition. Appleton & Lange A Simon & Schuster Company Connecticut USA 1996:11051114. 81. Ward KE, Mullıns CE. Anomalous pulmonary venous connections, pulmonary vein stenosis, and atresia of the common pulmonary vein. İn: Garson A, Bricker JT, Fisher DJ, Neish SR (eds). The Science and Practice of Pediatric Cardiology (2nd ed) Vol I. Baltimore: Williams and Wilkins, 1998:1431-1463. 82. Krabill KA, Lucas RV. Abnormal pulmonary venous connections. İn: Emmanouilides G, Riemenschneider TA, Allen HD, Gutgesell HP (eds). Heart disease in infants, children, and adolescents. 5nd ed. Vol I. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995:839-874. 83. Tuncel E, Yazıcı Z. Çocuk hastalıklarında radyolojik bulgular. İstanbul: Nobel&Güneş Kitabevi, 2002: 416-431. 84. Belgi A, Kardelen F, Kabukçu M, Sancaktar O. Opere edilmeden erişkin yaşa ulaşan tek ventrikül olgusu. Ana Kar Der 2002; 2:70-72. 85. Matsuda H, Kawashima Y, Kishimoto H, et al. Problems in the modified Fontan operation for univentricular heart of the right ventricular type. Circulation. 1987; 76:I I I45-52. 86. Taşkıran D. Hemostaz mekanizmaları. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005; 1(26):1-8. 75 87. Akgül N. Diyabetes mellituslu çocuklarda prokagülan ve antikoagülan aktivitenin değerlendirilmesi (tez). İstanbul: S.B Haseki Eğitim ve Araş Hast; 2006. 88. Celkan T, Yılmaz İ, Demirel A, Çam H, Karaman S, Doğru Ö ve ark. Çocuk acil servisinde kanama nedenleri. Türk Pediatri Arşivi 2006; 41:146-50. 89. Coller BS, Schneiderman PI. Clinical evaluation of hemorrhagic disorders. In: Hoffman R, Benz JE, Shattil JS. Hematology Basic Principles and Practise. 4 th ed. Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2005:1975-2001. 90. Fruie B, Fruie BC. Moleculer basis of blood coagulation. In: Hoffman R, Benz JE, Shattil JS. Hematology Basic Principles and Practise. 4 th ed. Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2005:1931-55. 91. Soycan LY. Kanamalı Hastaya Yaklaşım ve Transfüzyon. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Pediyatrik Aciller Sempozyumu 2001; 131-144. 92. Sağdilek E, Büyükcoşkun Nİ, Özlük K. Trombositlerin Epinefrine Yanıtlarının Optik Agregometre ve PFA-100 ile İncelenmesi. Uludağ Üniv Tıp Fak Derg 2006; 32(1):15-20. 93. Brass LF. Thrombin and platelet activation. Chest 2003; 124:18-25. 94. Roberts HR, Monroe DM, Hoffman M. Moleculer biology and biochemistry of the coagulation factors and pathways of hemostasis. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U (eds). Williams Hematology. 6th edition. New York: McGraw Hill, 2001:1409-35. 95. Griffin JH. Control of coagulation reactions. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U (eds). Williams Hematology. 6th edition. New York: McGraw Hill, 2001:1435-51. 96. Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. 3th ed. San Diego: Academic Pres, 2000:287-331. 97. Mazza JJ. Manual of Clinical Hematology. Third edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:186-95. 98. Celkan T, Demirel A. Enfeksiyon ve Koagülasyon. Türk Pediatri Arşivi 2005; 40:59-67. 99. Ferhanoğlu B. Hemostaz Mekanizması. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Kanama ve Tromboza Eğilim. 2003;916. 76 100. Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85:958-65. 101. Celkan T. Trombosit fonksiyon bozuklukları ve damar nedenli kanamalar. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Kanama ve Tromboza Eğilim, 2003;37-60. 102. Goodnight SH, Hathaway WE. Disorders of Hemostasis & Thrombosis: A Clinical Guide. Third edition. New York: Mc Graw-Hill, Inc, 2001:15-29. 103. Gawaz M. Blood Platelets. First edition. New York: Thieme, 2001:42-57. 104. Southern D, Leclair SJ. Platelet maturation and function. In: Rodak BF. Diagnostic Hematology. First edition. Philadelphia: Saunders, 1995:451-65. 105. Celkan T. Çocukluk çağında kalıtsal nedenli tromboz. Türk Pediatri Arşivi 2003; 38:131-145. 106. Goodnight SH, Griffin JH. Hereditary Thrombophilia. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U (eds). Williams Hematology. 6th edition. New York: McGraw Hill, 2001:1435-51. 107. Roberts HR, Hoffman M. Other clotting factor deficiencies. In: Hoffman R, Benz JE, Shattil JS. Hematology Basic Principles and Practice. 3th edition. Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2000:1912-24. 108. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de ronde H and at all. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369:64-67. 109. Devecioğlu Ö. Kanama ve pıhtılaşma bozuklukları. Neyzi O, Ertuğrul T (Editörler) Pediatri’de. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri ; 2002: pp1070-89. 110. Van Hylckama Vlieg A, van de Linden IK, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis. Blood 2000; 95: 36783682. 111. Martinez J. Quantitative and Qualitative Disorders of Fibrinogen. In: Hoffman R, Benz JE, Shattil JS. Hematology Basic Principles and Practice. 3th edition. Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2000:1924-36. 112. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999; 353:11671173. 113. De Stefano V, Finazzi G, Mannucci M. Inherited thrombophilia: Patogenesis, clinical syndromes and management. Blood 1996; 87:3531-44. 77 114. Bauer KA. Hypercoagulable state. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ (eds). Williams Hematology. 5th edition. New York: McGraw Hill inc, 1995:1531-1549. 115. Bayır A, Ak A. Acil olgularda trombolitik tedavi. Genel Tıp Derg 2003; 13(2):8188. 116. Bick RL, Kaplan H. Syndromes of thrombosis and hypercoagulability. Med Clin North Am 1998; 82:409-458. 117. Hirsh J, Crowther MA. Venous Thromboembolism. In: Hoffman R, Benz JE, Shattil JS. Hematology Basic Principles and Practice. 3th edition. Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2000: 2074-89. 118. Pelzer, H. et al. Determination of Human Prothrombin Activation Fragment 1+2 in Plasma with an antibody against a Synthetic peptide. Thromb. Haemostasis 1991; 65(2):153-159. 119. Teitel JM, et al. Studies of the Prothrombin Activation Pathway Utilizing Radioimmunoassays fort the F2/F1+2 Fragment and Thrombin-Antithrombin Complex 1982; 59:1086-1097. 120. McCallum PK, et al. Effects of Fixed Minidose Warfarin on Coagulation and Fibrinolysis Following Major Gynaecological Surgery. Thromb Haemostasis. 1990; 64:511-515. 121. Van der Poll T, et al. Activation of Coagulation after Administration of Tumor Necrosis Factor to Normal Subjects. New England Journal of Medicine 1990; 322:1622-1627. 122. Bauer KA, et al. Hemostatic Enzyme Generation in the Blood of patients with Hereditary Protein C Deficiency. Blood 1988; 71:1418-1426. 123. Aktuğlu G. Kanama Diyatezli Hastanın Anamnez Özellikleri, Muayene bulguları, Rutin Kanama Diyatez Testleri ve Yorumlanmaları. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Kanama ve Tromboza Eğilim. 2003;17-34. 124. Capozzi G, Caputo S, Pizzuti R, Martina L, Santoro M, Santoro G et al. Congenital heart disease in live-born children: incidence, distribution, and yearly changes in the Campania Region. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2008; 9(4):368-374. 78 125. Rosenthal G. Prevalence of congenital heart disease. İn: Garson A, Bricker JT, Fisher DJ, Neish SR (eds). The Science and Practice of Pediatric Cardiology (2nd ed) Vol II. Baltimore: Williams and Wilkins, 1998:p.1083-1105. 126. Samanek M. Boy:girl ratio in children born with different forms of cardiac malformation: a population-based study. Pediatr Cardiol 15 (1994), pp. 53–57 127. Abbag FI. Congenital heart diseases and other major anomalies in patients with Down syndrome.Saudi Med J 2006 Feb;27(2):219-22. 128. Park SC, Mathews RA, Zuberbuhler JR, Rowe RD, Neches WH, Lenox CC. Down syndrome with congenital heart malformation. Am J Dis Child 1977 Jan;131(1):29-33. 129. Colon-Otero G, Gilchrist GS, Holcomb GR, et al. Preoperative evaluation of hemostasis in patients with congenital heart disease. Mayo Clin Proc 1987;62:379-385. 130. Henriksson P, Varendh G, Lundström N-R. Haemostatic defects in cyanotic congenital heart disease. British Heart Journal 1979; 41:23-27. 131. Maurer HM, McCue CM, Robertson LW, Haggins JC. Correction of platelet dysfunction and bleeding in cyanotic congenital heart disease by simple red cell volume reduction. Am J Cardiol 1975;35:831-835. 132. Gross S, Keefer V, Lebman J. The platelets in cyanotic congenital heart disease. Pediatrics 1968;42:651-658. 133. Waldman JD, Czapek EE, Paul MH, et al. Shortened platelet survival in cyanotic heart disease. J Pediatr 1975;87:77-79. 134. Goldschmidt B. Effect of vitamin K on clotting factors in children with congenital cyanotic heart disease. Acta Paediatr Acad Sci Hung 1970;11:135-139. 135. Brodsky I, Gill DN, Lush CJ. Fibrinolysis in congenital heart disease: Preoperative treatment with ε-aminocaproic acid. Am J Clin Pathol 1969;51:5157. 136. Dennis LH, Stewart JL, Conrad ME. Heparin treatment of haemorrahagic diathesis in cyanotic congenital heart disease. Lancet 1967;1:1088-1089. 137. Ihenacho HN, Breeze GR, Fletcher DJ, Stuart J. Consumption coagulopathy in congenital heart disease. Lancet 1973;1:231-234. 138. Komp DM, Sparrow AW. Polycythemia in cyanotic heart disease: A study of altered coagulation. J Pediatr 1970;76:231-236. 79 139. Horigome H, Hiramatsu Y, Shigeta O, Nagasawa T, Matsui A. Overproduction of platelet microparticles in cyanotic congenital heart disease with polycythemia. J of The American Col Of Cardiology 2002;6:1072-7. 140. Lenk H, Weissbach G, Bock K, Domula M. Blood coagulation tests in children with cyanotic heart defects. Z Gesamte Inn Med 1975 Dec 1;30(23):753-7. 141. Huber K, Beckmann R, Frank H, Kneussl M, Mlczoch J, Binder BR. Fibrinogen, t-PA and PAI-1 plasma levels in patients with pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1994,150(4):929-33. 142. Goldschmidt B, Siegler J, Schmidt M. Fibrinogen metabolism in cyanotic congenital heart disease. Haematologia (Budap) 1977;11(1-2):169-76. 143. Ekert H, Gilchrist GS, Stanton R, Hammond D. Hemostasis in ciyanotic congenital heart disease. J Pediatr 1970;76(2):221-30. 144. Nowak-Göttl U, Kotthoff S, Hagemeyer E, Junker R, Kehl HG, at all. İnteraction of fibrinolysis and prothrombotic risk factors in neonates, infants and children with and without thromboembolism and underlying cardiac disease. a prospective study. Thromb Res 2001;103(2):93-101. 145. Ries M, Klinge J, Rauch R. Age-related reference values for activation markers of the coagulation and fibrinolytic systems in children. Thromb Res 1997;85:341344. 80
