ANT*PS*KOT*K *LAÇLAR

Antipsikotikler
Tahmin ettiğiniz gibi hoca slaytta yazanların hepsinin üzerinde durmuştur.
Bende ek söylediklerini slayta eklemeye çalıştım. Kolay gelsin…
İlaçlarının dozları önemli değil ve sınavda da sorulmaz!!!
Antipsikotikler
 Psikotik hastalıkların tedavisinde kullanılan
ilaçlardır.
 nöroleptikler
 antişizofrenik ajanlar

major tranklizanlar
 Şizofreni en sık görülen ve en iyi bilinen psikotik
hastalık olsa da psikoz ile eş anlamlı değil, fakat
psikozun birçok sebebinden biridir.
Erken yaşta başlar ve yaşam kaliesini ciddi düşürür.
Şizofreni
 3 farklı semptom kümesi:
 Pozitif (eklenen) semptomlar
 Negatif (eksilen) semptomlar
 Bilişsel semptomlar
Pozitif semptomlar
Şizofreninin tanısı tamamen öykü ile konur herhangi lab. vb. bulgu yoktur
 Halüsinasyonlar
Olmayan, var olmayan şeyleri işitme, görme
 Durumla ilişkisiz (dezorganize) davranış ve
konuşma
 Gerçekle bağdaşmayan sabit fikirler (delüzyonlar)
 Agresyon ve ajitasyon
Negatif semptomlar
 Sosyal çekilme
 Duygulanımda küntleşme
 Anhedoni (haz almama)
 Dikkat eksikliği
 Öz bakım azalması
Bilişsel semptomlar
 Mantıksal ilişkilendirmede (asosiyatif) bozulma
 Sonucunu düşünmeden - şartları
değerlendirmeden (impulsif) davranma
 Tutarsızlık (inkoherans)
Patogenez – Dopamin Hipotezi
Notu bir sonraki slaytta…
Mezokortikal
yolak
Striatum
Tubero-hipofizyal
yolak
DA
Hipotalamus
NEGATİF
SEMPTOMLAR
YAN
ETKİLER
Nigrostriatal
yolak
Substantia
nigra
Ventral
tegmental alan
Hipokampus
Amigdala
Mezolimbik
yolak
DA
POZİTİF SEMPTOMLAR
Şu anda en geçerli olan ve ilaç tedavisini yönlendiren
dopamin hipotezidir. Bizim için burada önemli olan negatif
semptomlardan sorumlu olan mezokortikal yolak ve pozitif
semptomlardan sorumlu olan mezolimbik yolak.
Nigrostriyatal yolak ise kullandığımız dopaminerjik ilaçların
yan etkilerinin oraya çıkmasından sorumlu: Parkinson
benzeri semptomlar.
Temel düşünce; psikozlarda dopaminerjik akivitenin arttığı
o yüzden burada dopaminerjik aktiviteyi azaltmaya yönelik
ilaçlar kullanılmaktadır.
Antipsikotiklerin etki mekanizması
 Dopamin D2 reseptör antagonizması
Tipik (klasik) Antipsikotikler
 Dopamin reseptör modülasyonu
 Serotonin 5-HT2A reseptör antagonizması
Atipik Antipsikotikler
Özellikle yeni çıkan ilaçlarda dopamin üzerine 5-HT2A reseptör antagonizması
da kullanılmaktadır. Klasik tip veya eski tip (tipik) antipsikotikler temelde D2
reseptör antagonizmasına dayanırken, atipik antipsikotikler dopamin yanında 5HT2A reseptör antaonizması üzerinde etkili ilaçlardır.
Nöroleptiklerin reseptör blokaj etkileri
İlaç
Fenotiyazinler
D2
D4
Alfa 1
5-HT2
M
H1
++
++
+
+
+
Tiyoridazin
++
++
+
+++
+
Haloperidol
+++ +
++
Klozapin
++
++
++
++
+
Olanzapin
+
+
++
+
+
Ketiapin
+
+
++
+
+
Risperidon
++
+
++
+
+
Ziprasidon
++
++
++
+
İlk Aripiprazol
üçü en sık kullanılanlar. H1 üzerine olan etki sedasyonu sağlayan etkidir. M
+ yan etkiler
+ açısından
++ önemli+
reseptörü üzerine etki ise+özellikle
Klasik Antipsikotikler
 Tümü D2 reseptör antagonistidir ve efikasiteleri
aynıdır.
 Mezolimbik sistemde dopaminerjik inhibisyon ile
pozitif semptomlar üzerinde tedavi edici etkileri
 Nigrostriatal sistemde dopaminerjik inhibisyon ile
ekstrapiramidal yan etkiler
 Tuberoinfindübüler sistem üzerinden ise
hiperprolaktinemi Dopamin prolakin salınımını inhibe ediyordu
 Antimuskarinik (M1), antihistaminik (H1) ve
antiadrenerjik (α1) etkileri de vardır
Bu grup diğerlerine göre eski ilaçlardan oluşuyor
Klasik Antipsikotikler – Kimyasal yapılarına göre
 Fenotiyazinler
 Klorpromazin (1950)
 Tiyoridazin
 Flufenazin
 Perfenazin
 Yapıca fenotiyazinlere benzeyenler
 Klorprotiksen
 Tiyotiksen
 Zuklopentiksol
 Butirofenonlar
 Haloperidol
 Benzperidol
 Trifluperidol
 Diğer (ikinci kuşak antipsikotikler)
 Pimozid
 Sulpirid
Fenotiyazinler
Klorpromazin - 1
 Başlangıçta sedatif etki, sedatif hipnotiklerden
farklı olarak uyarılara hızlı yanıt (tolerans).
 Narkotik analjezikler ve hipnotiklerin etkilerini
potansiyelize eder.
 Genel anesteziklerin etkisini potansiyelize eder.
 Prokonvülsan etki
Konvülsiyon eşiğini düşürdüğü için
 Hipofizer gonadotropin salıverilmesinin
inhibisyonu -ovulasyonu bozar (tolerans)
 Güçlü α1 reseptör blokajı - ortostatik hipotansiyon
(tolerans) Tolerans gelişmesi ile etkisi yavaş yavaş azalmaya başlıyor
Fenotiyazinler
Klorpromazin - 2
 Termoregülatör merkez inhibisyonu ile hipotermi
 Kas gevşetici etki
 Büyüme hormonu salınımını baskılar
 Güçlü antiemetik etki (kemoreseptör trigger zonu
baskılar)
 Güçlü antihistaminik etki
 Antikolinerjik etki
 Ekstrapiramidal etki
Fenotiyazinler
Klorpromazin - 3
Largactil
 Oral 200- 800 mg/gün (3-4’e bölünür, günlük doz < 2 g)
 Yaşlılarda doz 1/3 veya 1/2 azaltılır
 GI kanaldan %30 absorbe edilir (bireysel fark fazla)
 Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%95-98)
 KC’de önemli ölçüde presistemik eliminasyon
(paranteral yoldan daha etkili)
 iv verilmez, im doz sınırı 1 g/gün
Butirofenonlar
Haloperidol
Sık kullanılır
 Bu gruptaki ilaçların antikolinerjik ve sedatif
etkileri az, ekstrapiramidal yan etkileri
belirgindir. Antiemetik etkileri de vardır.
 Akut psikoz, deliryum, agresyon gibi
durumlarda po. ya da im. kullanılır:
 1-10 mg, 4-8 saatte 1 tekrarlanabilir, en fazla 100 mg/gün
 Etki hızlı başlar
 Kronik kullanımda po. 4-30 mg/gün 2x1,
idame dozu 2-8 mg/gün
Yan etkiler
 Nigrostriatal, tuberohipofizyal yolakta dopaminerjik
sistem inhibisyonu ile ekstrapiramidal yan etki
 Kolinerjik, adrenerjik, histaminik reseptör inhibisyonu
 Bu belirtiler birkaç gün ila birkaç ay arasında ortaya
çıkar.
 Genellikle geri dönüşümlüdür ancak bazen kalıcı
olabilir.
Bu yan etkilerin oluşması durumunda ne yapacağız:
 Dozu düşür
 Farklı antipsikotik (atipik)
Ekstrapiramidal Yan Etki - 1
 Akut distoni (gün – hafta)
Kas spazmı: tortikollis, opistotonus, göz ve dil
kaslarında kasılma
Antikolinerjik (benztropin)
Antihistaminik (difenhidramin) [im, iv].
Bu yan
etkinin
tedavisi için
kullanılabilir.
Ekstrapiramidal Yan Etki - 2
 Parkinsonizm (hafta-ay)
Rijidite, tremor, bradikinezi, maske yüz
Doz azalt – antikolinerjikler
Çoğu zaman premedikasyon yapılır
 Akatizi (hafta-ay)
Huzursuzluk, yerinde duramama, sinirlilik,
psikotik ajitasyona benzeri tablo
doz azalt – benzodiazepin – propranolol
Ekstrapiramidal Yan Etki - 3
 Tardif diskinezi (3-6 ay – 1 yıl) En ciddi yan etkisidir
 Bazal gangliyonlardaki postsinaptik D2
reseptörlerinin upregülasyonu sonucu ortaya çıkar
 Hungtington hastalığını taklit eder.
 Koordineymiş gibi duran istemsiz hareketler,
 Sıklıkla dilde ve parmaklarda başlayıp yüze,
eklemlere ve gövdeye yayılır.
 Erken tanı önemlidir
 50 yaş üzeri kadın hastalarda daha sık
 Antikolinerjiklerin birlikte kullanımı sıklığı arttırır
Tedavisi için:  Diazepam 30-40 mg/gün / Ca++ kanal blokörleri
Ekstrapiramidal Yan Etki - 3
 Nöroleptik malign sendrom
 Nadir – Ölümcül
 Ateş, kasılma, deliryum
 Klonus, tremor, hiperrefleksi
Otonomik degişiklikler (midriasis, kan basıncı ve
nabız , diare)
 Kas yıkımı (kreatin kinaz )
 Lökositoz
 Ateşi düşür, iv sıvı replasmanı
 Kas gevşetici (dantrolen)
 Dopamin agonisti (Bromokriptin)
Diğer Yan Etkiler - 1
Demek ki bunlar yan etkisi fazla olan ilaçlar
 Antikolinerjik - Ağız kuruması, konstipasyon, bulanık
görme, taşikardi, idrar retansiyonu
 Antiadrenerjik - Ortostatik hipotansiyonsiyon
 Antihistaminik - Sedasyon Sedasyon bazen istediğimiz bir durum
 Metabolik - Ağırlık artışı, insülin rezistansı –
Metabolik yan etki çok kilo artışına neden
hiperprolaktinemi
oluyor ve tedaviyi kısıtlayabiliyor
 Seksüel disfonksiyon
 Hepatotoksisite - fenotiyazinlerde ilk 4 haftada
 Kardiyotoksisite
 Hematolojik bozukluklar
 Cilt reaksiyonları
 Kornea ve lenste opasite
Diğer Yan Etkiler - 2
 İlaç kesilmesi sendromu
Antipsikotiklerin uzun süreli kullanımı fiziksel
bağımlılık yapmamakla beraber bazı nöronlarda
adaptif değişikliklere neden olabilir
Özellikle antikolinerjik etkinliği fazla olanlarda ilacın
ani kesilmesi bulantı, kusma, baş ağrısı, huzursuzluk,
uykusuzluk ve terleme gibi belirtilerle karakterize bir
kesilme sendromuna neden olabilir
İlacın kademeli kesilmesi önleyici olabilir
Atropin tedavisi yararlı olabilir
İlaç bağımlılık yapmıyor ama nöronlarda adaptif değişikliğe neden olduğu
için birden bırakılması durumunda kesilme sendromuna neden olabiliyor.
Bunu engellemek için kademeli kesilme yapıyoruz.
İlacın yan etkileri başlayınca asıl
sorununuzun ne oldugunu da unutacaksınız…
Atipik Antipsikotikler - 1
 5-HT2A reseptörlerini bloke etme oranları D2
reseptörlerine etkilerinden fazladır.
 Limbik sistemde bulunan D3 ve D4 reseptörlerini de
bloke ederler.
 Ekstrapiramidal yan etki azdır.
 Parkinsonizm ve tardif diskineziye neden olmazlar
 Parkinsona bağlı tremoru düzeltici etkileri vardır
 Katalepsi oluşturmazlar
 Ancak
 Metabolik problemler, kilo artışı
 EKG değişiklikleri
daha sık!!!
Atipik Antipsikotikler - 2
 Pozitif semptomlar üzerine klasiklerle eşit ya da
biraz daha fazla etki
 Negatif semptomlar üzerine klasiklerden daha
fazla etki gösterirler.
 Bilişsel semptomlar klasik antipsikotik
kullanımıyla kötüleşme eğilimi gösterirken
atipikler en azından kötüleştirmiyor.
Atipik Antipsikotikler - 3
 Klozapin
 Risperidon
 Olanzapin
 Ketiyapin
 Ziprasidon
 Aripirazol
En önemli ve en sık kullandığımız bunlar.
Klozapin - 1
 Atipik antipsikotiklerin prototipi olarak kabul
edilmektedir.
 Dirençli şizofrenide en etkili antipsikotiktir.
 Tedaviye yanit klorpromazinde %4, klozapinde %30
 İntihara meyilli hastalarda kullanım için FDA onayı
almıştır
Klozapin
Burada klozapinin
etkileştiği tüm
reseptörleri görmekeyiz.
Ön planda olanlar ise
5HT2A ve D2
Klozapin - 2
 D4 reseptör afinitesi yüksektir
 Ekstrapiramidal yan etkileri oldukça azdır.
 En önemli yan etkisi agranülositoz ve
nötropeni (%1-2).
 Yüksek dozlarda prokonvülzan etkisi var
(dozun yavas yavas arttırılması ile risk azaltılabilir)
 Taşikardi ve miyokardit yapabilir
Olanzapin
 Kimyasal yapı ve etki bakımından klozapine benzer
 Olanzapin ile tedavide en önemli yan etki hastaların
ağırlık artışı ve sedasyondur
 Tedavinin ilk 6 haftasinda vücut ağırlığının %7’si
kadar artış gözlenir
 Sedatif etkisi çok belirgin olduğundan ilacın gece
yatmadan önce alınması önerilir
 Antikolinerjik yan etki (konstipasyon ve ağız
kuruluğu)
Ketiyapin
Somnolans ve baş dönmesi en belirgin yan
etkiler.
Ortostatik hipotansiyon yapabilir.
Ağırlık artışı klozapin ve olanzapine göre
daha düşük, risperidon ve ziprasidona göre
daha yüksek sıklık ve şiddettedir.
Kötüye kullanılabileceğine (bağımlılık?)
ilişkin raporlar var.
Risperidon
 Dopamin D2 reseptörlerine haloperidol kadar
yüksek afinite gösterir.
 6 mg/gün üzerindeki dozlarda tipik antipsikotiklere
benzer sıklık ve şiddette ekstrapiramidal yan
etkilere neden olabilir.
 Prolaktin artışı ile cinsel işlev bozuklukları yapar.
 Ortostatik hipotansiyon görülme sıklığı yüksektir.
 18 yas altındaki şizofreni hastalarında kullanılmak
üzere FDA onayı almıştır.
Ziprasidon
 Dopamin D2 reseptörlerine haloperidole yakın
afinitesi vardır.
 Atipik antipsikotik ilaçlar içinde ağırlık artışı ile ilişkili
yan etki potansiyeli ve şiddeti en düşük olanıdır.
 En sık gözlenen yan etkileri halsizlik, dispepsi, baş
dönmesi, konstipasyon ve bulantıdır.
 Hastaların % 4-5’inde EKG’de QT intervalinde
uzama gözlenmektedir.
 Yaşlı hastalarda demansa bağlı psikozda
kullanıldığında mortaliteyi arttırdığı bildirilmiştir.
Aripiprazol
En son çıkanlardan biri
 Diğer antipsikotiklerden farkli olarak presinaptik D2
reseptörler üzerine parsiyel agonistik etki, postsinaptik
D2 reseptörlere ise antagonistik etki gösterir.
 5-HT1A reseptörlere parsiyel agonist, 5-HT2A
reseptörlerine ise antagonist etki.
 Şizofreni dışında antimanik ve antidepresan aktivitesi de
vardır, bu özelligi ile bipolar hastalarda da etki gösterir.
 Akut manik episodlar için çocuklarda da kullanılabilir.
 30 mg/gün’ün üzerindeki dozlarda ekstrapiramidal yan
etki görülme sıklığı artar.
İlaç Seçimi - 1
 Klozapin hariç atipikler ilk tercih
Çünkü tipiklerin yan
etkileri çok fazla
Yan etkilerinin düşük olması
Hem pozitif hem de negatif semptomlara etkili
Bilişsel fonksiyonlara olumlu etkili
 Ancak metabolizma üzerine olumsuz etkileri
ve pahalı olmaları nedeniyle klasikler de hala
kullanımda.
 Klozapin hematolojik profil takip edildiği
sürece dirençli olgularda en etkili antipsikotik
İlaç Seçimi - 2
 Olanzapin ve risperidon ketiyapin ve
ziprasidondan daha etkli
 Ancak olanzapin ve klozapinde diabet, LDL trigliserid artışı, metabolik sendrom ve ölüm
daha fazla
 Ağırlık artışı sırasıyla:
olanzapin
>
ketiyapin
risperidon
>
aripiprazol
ziprasidon
 Diyabet ve obezite riski varsa olanzapinle başlama
İlaç Seçimi - 3
 Insomnia(uyku bozukluğu) varsa:
olanzapin – risperidon – ketiyapin
 Ekstrapiramidal yan etki ya da tardif diskineziden
çekiniliyorsa:
ketiyapin
 Kardiyak problem varsa:
olanzapin – aripirazol tercih
ketiyapin - ziprasidondan kaçınmak gerekir
Takip - 1
Yan etkilerinden dolayı bu ilaçları kullananları yakından
takip etmek lazımdır
 İlaca başlamadan önce EKG, seçilen ilaca
göre uygun aralıklarla tekrar et.
 Ağırlık, açlık kan sekeri, kan basıncı, lipid
profili (baslangicta, 1 - 3 ay, sonra yıllık).
 Tam kan sayımı
klozapin hariç 3-6 ayda 1, klozapinde ilk 6 ay
haftada 1, sonra 2 haftada 1
WBC < 3000 ise tedavi kesilir
Takip – 2
 Plazma prolaktin
 Sulpirid, olanzapin, risperidon
 Tiroid fonsksiyon testleri
 Ketiyapin