Dent hastalığı

M. A.
•
11 yaş, erkek
•
•
İlk başvuru: 4 yaş
•
Gözlerde şişlik, ateşlenme, ara
ara eklem ağrısı
•
•
•
Akrabalık yok. Annede üreterde
darlık: opere
•
•
•
•
Enürezis nokturna, sekonder
enkoprezis, boy kısalığı(BH tdv
almış)
•
•
Biyokimya: Glu:88, Üre: 45, Cre:
0.55, ÜA:2.7, Na:140,
K: 3.9, Cl:102, Ca: 9.3, P:2.8,
T.prot: 8.2, Alb: 4.6
Hemogram normal
TIT: ph:6.5-7, Dans:1005-1025,
7-8 eritrosit
0.5-1 g/gün proteinüri
7.7 mg/kg/gün kalsiüri
Renal USG: Bilateral nefrolitiazis,
G2 parankim hast.
DMSA: KBY ile uyumlu
Böbrek bx: Bazal memb: N,
Mezangial matrix orta derece
artmış(elektron yoğun bölgeler), ep
ayaksı uzantılarda kısmi ob, tub lümen
ve inters. Lenfosit ve granülositler
• Göz M: Normal
A. A.
•
16 yaş, erkek
•
İlk başvuru: 4.5 yaş
•
Bulanık idrar yapma, idrar yolu
infeksiyonu
•
•
•
3 yaşında pyelonefrit tanısı ile
yatış, DKÇ öyküsü
•
•
•
Akrabalık yok. Annede üreterde
darlık: opere
•
Sistemik muayene N, büyüme
gelişme N
•
•
•
•
Biyokimya: Glu:92, Üre: 30,
Cre: 0.87, ÜA:2.8, Na:143,
K: 3.9, Cl:100, Ca: 9.5, P:2.8,
T.prot: 7.5, Alb: 4.5
Hemogram normal
TIT: ph:5-7.5, Dans:1020-1025,
8-10 eritrosit
0.3-.3 g/gün proteinüri
Renal USG: Bilateral renal
parankim ekojenitesinde min.
Artış, kalisiel yapılarda kistik
genişleme( Meduller kistik hast?)
VCUG: Normal
DMSA: KBY ile uyumlu
Böbrek bx: Hafif mez. artış, seyrek
global skleroz, fokal tubuler atrofi
• Göz M: Normal
U. K.
• 13 yaş, erkek
• İlk başvuru: 12 yaş
• Nefrolitiazis,
hipofosfatemik rahitis
tanıları ile 12 yıldır takipli
• Göz operasyonu (10
günlük, ety?)
• Akrabalık (+). İki erkek
kardeş, birinde konj.
Katarakt ve glokom var
• Boy kısalığı, O-bine
bacak deformitesi
• Biyokimya: Glu:95, Üre:36,
Cre: 0.93, ÜA:5.6, Na:142,
K: 3.5, Cl:104, Ca: 10.3,
P:2.8, ALP: 264, T.prot: 8.2,
Alb: 4.8
• Hemogram normal
• Kan gazı: pH: 7.35, HCO3: 20,
BE: -4.9, pCO2 : 36.3
• TIT: ph:5-6, Dans:1010-1025,
7-8 eritrosit, bol hyalen silendir,
bol amorf fosfat
• 2.7 g/gün proteinüri
• 6 mg/kg/gün kalsiüri
• Renal USG: Sağ böbrekte
nefrolitiazis, sol böbrekte
nefrokalsinozis
• Göz M: Sistin kristali yok.
DENT HASTALIĞI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Düşük moleküler ağırlıklı proteinüri ve nefrokalsinoz
X-bağlı resesif hipofosfatemik rahitis +/-hiperkalsiüri
X-bağlı resesif nefrolitiaz
Gen sembol: CLCN5
Kromozomal bölge: Xp11.22
Protein adı: Chloride channel protein 5
Gen sembol: OCRL
Kromozomal bölge: Xq26.1
Protein adı: Inositol polyphosphate 5-phosphatase
OCRL-1
Dent Disease with mutations in OCRL1. Am J Hum Genet (2005) 76: 260-7
DENT HASTALIĞI
• İlk kez 1964’ te Dent and Friedman, hiperkalsiüri, hiperfosfatüri
proteinüri ve aminoasidüri ile birlikte olan 2 akraba olmayan ingiliz
erkek rikets olgusu bildirdiler
• Frymoyer ve arkadaşları 1991’ de X’ e bağlı geçen nefrolitiazise ait
gen buldular (NPHL1 and NPHL2)
• Lloyd ve ark. 1996’ da 8 ingiliz ailede CLCN5 geninde mutasyon
saptadılar
• Hoopes ve ark. 2005’ te 13 vakalık bir seride OCRL1 gen
mutasyonunu gösterdiler.
Klinik Bulgular
• Boy kısalığı
• Genitoüriner:
-Proksimal renal tubuler defekt
-Azalmış fosfor reabsorbsiyonu
-Nefrokalsinozis
-Nefrolitiazis
-Progresif renal yetersizlik
-Erişkin dönemde renal yetmezlik
• İskelet Sistemi
-Rahitis (%33)
-Osteomalazi
-Kemik ağrıları
Laboratuvar
• Düşük moleküler ağırlıklı proteinüri
• Hiperkalsiüri
• Hipofosfatemi
• Hiperfosfatüri
• Aminoasitüri
• Glikozüri
• Mikroskopik hematüri
• 1.25 dihidroksi D3 yüksekliği
Dent Hastalığı ve Lowe
Sendromunun Renal Bulguları
• Dent hastalığı için 2 gen bildiriliyor: CLCN5, OCRL1
• Dent H. ve Lowe S. Tanısı konmuş hastalarda fenotip-genotip
korelasyon var mı?
• 12 akraba olmayan fenotip olarak Dent H. İle uyumlu erkek hasta
-CLCN5 mutasyonu
9 hasta (Dent hastalığı 1)
-OCRL1 mutasyonu
2 hasta (Dent hastalığı 2)
-Bir hastada bu iki gen mutasyonu saptanamamış.
• Lowe S. fenotipindeki 7 hastanın yedisinde de OCRL1 mut (+)
• Lowe S. Hastalarda hipofosfatemik rikets ve tubuler proteinüri Dent
1 hastalarından daha fazla bulunmuş
• Dent 2 Hastalarında, Dent 1’ e göre daha yüksek dereceli proteinüri
ve hiperkalsiüri saptanmış.
Dent Hastalığı
• XLR
• LMWP, hiperkalsiüri, glikozüri, aminoasitüri, fosfatüri olan proksimal
tubulopatidir.
• Nefrokalsinozis, nefrolitiazis, progresif renal yetm, hipofosfatemik
rikets gelişebilir. Bu hastalarda tipik bir pRTA bulguları ya da
ekstrarenal bulgular olmayabilir.
• CLCN5 gen ; Xp11.22, renalklorid/proton porter(CIC-5) ı kodlar
• 2005 tarihinde OCRL1 gen mutasyonu bildirilerek genetik
heterojenite vurgulandı. OCRL1 geni; trans-Golgi ağındaki PIP2’ ı
kodlar.
Lowe Sendromu
•
•
•
•
XLR
Bilateral konjenital katarakt
Renal Fankoni sendromu
Mental retardasyon
• Dent hastalığı için klinik kriterler:
1) LMW proteinüri
2) Hiperkalsiüri
3) Lowe S diagnostik kriterlerinin olmaması
-Bilateral konjenital katarakt
-Renal Fankoni send.
-Mental retasdasyon
Table 1 Definitions of renal manifestations
Manifestation
Description
LMW proteinuria
At least fivefold above the upper limit of the normal level of the urinary β2 microglobulin:creatinine ratio
Hypercalciuria
Urinary calcium excretion higher than age-matched normal values [13] and/or
nephrocalcinosis/nephrolithiasis on renal ultrasonographic examinations
Microscopic
hematuria
Presence of five or more red blood cells per high power field observed during microscopic examination
of urine
Hypophosphatemia
A serum phosphate concentration lower than the age-matched normal level and tubular reabsorption of
phosphate < 85%
Hyperuricosuria
A serum uric acid concentration < 3.0 mg/dL and a fractional excretion of uric acid >10%
Glycosuria
Two or more episodes of ≥ 1(+) glycosuria as determined by urine dipstick examinations, without
hyperglycemia
Renal tubular
acidosis
Persistent hyperchloremic metabolic acidosis with a normal anionic gap, which requires alkali
supplement therapy
Chronic renal
insufficiency
A serum creatinine ≥ 1.2 mg/dL for more than 3 months
Rickets
Typical rachitic changes in bone X-ray studies
SONUÇLAR
• Ortalama hastalık başlangıç yaşı: 6.4 yaş (1-13 yaş)
• Presantasyon şekilleri
-Üriner anomali (okul taramalarında, 6 olgu)
-Tesadüfi saptanan proteinüri (5 olgu)
-Raşitizm nedeni ile genu varum (1 olgu)
• Genetik analizden önce 5 olguda böb. Bx: normal
• CLCN5 gen mutasyonu taşıyan 9 çocukta 7 farklı mutasyon(+)
CLCN5 gen mutasyonu taşımayan 3 çocuğun 2 sinde iki farklı
OCRL1 mutasyonu, 1 inde mutasyon saptanmadı.
• CLCN5 veya OCRL1 genlerinde herhangi bir mutasyon olmayan
hastada 3,5 yaşında hipofosfatemik raşitizm görüldü,serum
bikarbonat değerleri alkali replasmanı yapılmadan 18-24 mmol/L
aralığında dalgalandı, sınırda asidoz görüldü, proksimal tubulopati
gelişti. Buna rağmen bu vakada Lowe Sendromu’nun diğer
bulgularından olan katarakt ve mental gerilik görülmedi.
Patient
number
Onset (years)
Family history
Manifestations
Mutation in
Renal
Neurological
Others
CLCN5
OCRL1
D1
7.8
XR
1,2,3,4
(−)
(−)
p.C101Ya
n.d.
D2
8.8
De novo
1,2,4,6
(−)
(−)
p.S545Na
n.d.
D3
13
De novo
1,2,4,7
(−)
(−)
p.W95X
n.d.
D4
0.2
XR
1,2,3,4,6
(−)
(−)
p.E609X
n.d.
D5
9
XR
1,2,3
(−)
(−)
p.R637X
n.d.
D6
6.5
XR
1,2,4,6
(−)
(−)
p.R637X
n.d.
D7
2.8
XR
1,2,3
(−)
(−)
p.R637X
n.d.
D8
6.3
De novo
1,2,4,6
(−)
(−)
c.444insCa
n.d.
D9
3.5
n.d.
1,2,3,6
(−)
(−)
c.2141insAa
n.d.
D10
0.1
XR
1,2,4,6
(+)b
(−)
(−)
c.455delAa
D11
6.9
De novo
1,2,3,4,6
(−)
(−)
(−)
p.F226Sa
D12
3.5
De novo
1,2,3,4,5,6,7
(−)
(−)
(−)
(−)
L1
0.2
De novo
1,2,4,6
1,2
(−)
n.d.
p.S374Pa
L2
0.3
XR
1,2,3,4,6
1,3
(−)
n.d.
p.Q260Ea
n.d.
p.R646X
L3
0.2
De novo
1,5,6,7
1,2,3
Cryptorchidism
,
thrombocytope
nia
L4
0.7
De novo
1,3,4,5,6
1,3
Inguinal hernia
n.d.
p.R678X
L5
6
n.a.
1,2,4,5,6
1,3
(−)
n.d.
p.R678X
L6
0.7
De novo
1,2,5,7,8
1,3
(−)
n.d.
p.R805X
L7
1.4
XR
1,2,3,5
1,2
Dysplastic
testes
n.d.
c.2117del8a
• Lowe Sendromu klinik tanısı alan 7 hastanın yaş ortalaması 8 ay
idi(2ay- 6 yaş).
• Bunlardan 3’ü, kriptorşidi, displastik testis, inguinal herni gibi
ürolojik bulgular gösterdiler, 1 tanesinde kronik trombositopeni
görüldü.
• 7 hastada, OCRL1 geninde açıklanan 6 farklı mutasyon analiz edildi
Table 3 Comparison of renal phenotypes between Dent disease and Lowe syndrome
Lowe syndrome
(n = 7)
P value*
3
0.7 (0.2∼6)
0.012
43.6, 22.4
12.6
44.7± 14.4
0.003
0.43± 0.15
1.22, 1.02
0.87
1.16± 1.21
> 0.05
Nephrocalcinosis/lit
hiasis
5/9 (56%)
1/2 (50%)
(+)
3/7 (43%)
> 0.05
Renal tubular
acidosis
0/9
0/2
(−)a
7/7 (100%)
0.000
Hypophosphatemia
0/9
0/2
(+)
6/7(86%)
0.002
Rickets
0/9
0/2
(+)
3/7 (43%)
> 0.05
Hyperuricosuria
5/9 (56%)
2/2
(+)
6/7 (86%)
> 0.05
Glycosuria
1/9 (11%)
0/2
(+)
2/7 (29%)
> 0.05
Hematuria
6/9 (67%)
2/2
(+)
4/7 (57%)
> 0.05
Chronic renal
insufficiency
0/9
0/2
(−)
1/7 (11%)
> 0.05
Elevated serum
CK/LDH
n.d.
1/1
n.d.
3/4 (75%)
n.d.
Renal
manifestation
Dent disease with mutations in
CLCN5 (n = 9)
OCRL1 (n = 2)
None (n = 1)
Onset age (years)
6.5 (0.2∼13)
0.1, 6.9
Urine β2-MG/Cr
(ug/mg)
16.2± 9.4
Urine Ca/Cr
(mg/mg)
MG microglobulin, Cr creatinine, Ca calcium, CK creatine kinase, LDH lactate dehydrogenase
* Comparison between patients with Dent disease associated with CLCN5 mutations and patients with Lowe syndrome using
the Mann–Whitney U test
aThis patient had borderline acidosis as indicated by a serum bicarbonate level of 18∼24 mmol/L without alkali
supplementation.
• Dent Hastalığı ve Lowe Sendromu tanılı
hastaların böbrek tutulumları karşılaştırıldı.
• İzlem boyunca Dent hastalarından hiçbirinde
renal fonksiyon yetersizliği görülmedi.
• Ailesinde erkek erişkin Dent hastası olan 4
vakanın, ailedeki hasta bireylerin 2’si 40
yaşında, biri 30 yaşında, diğeri 60 yaşında idi.
• Masif tubuler proteinüri ve hiperkalsiüriye
rağmen etkilenmiş bu aile üyelerinin böbrek
fonksiyonları normal idi
• Lowe Sendromu olan 1 hasta ( Tablo 2’de L6 no’lu) 8
aylıkken böbrek yetersizliği geliştirdi( serum
kreatinin 1,4 mg/dl)
• Lowe Sendromlu hastaların hiçbirinde ailelerinde
Lowe Sendromu özellikleri veya kronik böbrek
yetersizliği olan erkek erişkin birey yoktu.
• Lowe Sendromu hastalarında hipofosfatemi ve
raşitizm Dent Hastalığı tip 1’den daha sık ve düşük
molekül ağırlıklı proteinüri daha belirgin saptandı.
• Ek olarak, düşük molekül ağırlıklı proteinüri ve
hiperkalsiüri derecesi, Dent Hastalığı tip 2’de
Tip1’den yüksek ve Lowe Sendromu ile benzer
saptandı.
Çalışmada Dent Hastalığı tip 2 olgu sayısı
az olduğundan istatik analizler yapılamadı.
Aynı nedenle Dent Hastalığı tip 1 ve tip 2
olguları diğer renal bulguların sıklığı
açısından karşılaştırılmadı
Tartışma
• Dent hastalığının genetik heterojen oluşunu ve Lowe sendromun
fenotipik çeşitliliğini saptadık
• Dent hastalığı teşhisi konulan 12 hastayı klinik olarak değerlendirdik
ve 9’unda CLCN5 gene ait mutasyon olduğunu, 2’sinde OCRL1
gende mutasyon olduğunu, ve 1’de de hiçbir gene ait mutasyon
olmadığını bulduk
• Üç benzer çalışmada CLCN5 mutasyonlu hastalarda hastalık
insidensi daha yüksek ve her iki gende de mutasyon olmayan
hastalarda ise daha düşük olduğunu bildirilmiştir.
Table 4 Reported incidences of CLCN5 and OCRL1 mutations in patients clinically diagnosed with Dent disease
No. of probands with mutations in
Patient nationality
Total no. of probands
Reference
CLCN5
OCRL1
None
American, mainly
32
19 (59%)
5 (16%)
8 (25%)
[6, 8]
Central European, mainly
35
18 (51%)
5 (14%)
12 (34%)
[9]
Japanese
18
10 (56%)
3 (17%)
5 (28%)
[10]
Japanese
10
6 (60%)
n.d.
[7]
Italiana
24 (group A)
21 (88%)
n.d.
[15]
16 (group B)
3 (19%)
n.d.
12
9 (75%)
2 (17%)
Korean
1 (8%)
This study
n.d. not done
aIn this study, the diagnostic criteria of Dent disease were: (1) low-molecular-weight proteinuria, (2) hypercalciuria,
and (3) at least one of the following: nephrocalcinosis, kidney stones, hypophosphatemia, renal failure,
aminoaciduria, rickets, or a positive family history, and the patients were grouped into two groups: A, which
included those who met all three criteria, and B, which included those who met only two of the three criteria
Tartışma-1
• Çalışmamıza dahil edilen hasta sayısı doğru bir yorum için az
• Dent Hastalığı olan hastaların dahil edilişinde tercih edilen farklı
kriterler buna sebep olmuş olabilir.
• Italyan çalışma Dent hastalığının üç farklı diagnostik kriterini
benimsemiştir; LMW proteinuri, hiperkalsiuri ve nephrokalsinozis,
böb. taşı, hipofosfatemi, renal yetersizlik, aminoasiduri, rikets,
pozitif aile öyküsü bulgularından biri.
– Bu çalışmada bu üç kriterin hepsini taşıyan 24 hastanın 21’inde
CLCN5 mutations fark edilirken (87.5%)
– Kriterlerin sadece 2’sini taşıyan 16 hastanın 3’ünde (18.8%)
mutasyon saptanmış.
• Çalışmamızın bulgularına benzer şekilde, daha önce yapılan
çalışmalar Dent hastalığının tipik fenotipik özelliklerini taşıyan bazı
hastalarda CLCN5 VE OCRL1 gen mutasyonu saptanamamıştır.
Bu sonuçlar Dent disease’in gelişiminden sorumlu olan üçüncü bir
geni öne sürmektedir
Tartışma-2
• Dent diasease ve Lowe syndrome’un her ikisi de
proximal tubular disfonksiyonun benzer
belirtilerini içermesine rağmen,
disfonksiyonlarının özellikleri birebir aynı
değildir.
• En dikkat çekici farklılık, Lowe sendromun belli
başlı belirtilerinden biri olan, Dent hastalığında
renal tubular asidosisin yokluğudur.
• LMW proteinuri her iki hastalıkta da bulunur.
Tartışma-3
• Proximal tubular disfonsiyona bağlı renal glikozüri, aminoasidüri ve
fosfatüri, Lowe sendromunda Dent hastalığına oranla daha sık
görülmektedir.
• Çalışmamızda, Lowe syndrome olan hastalar Dent hastalığı 1 olan
hastaların gösterdiğinden daha sık hipofosfatemik rikets ve daha
belirgin tubular proteinuri göstermiştir.
• Dent disease 2 olan hastalar, Dent disease 1 olan hastalara göre
tubular proteinuri ve hiperkalsiuri daha yüksek derecede bulundu
• Progresif renal yetersizlik her iki hastalıkta da yaygın olsa da, Dent
hastalarında KBY geç yetişkinlikte gelişirken Lowe sendromlu
hastalarda genellikle 10 ile 30 yaşları arasında gelişmektedir
• Eski çalışmalar hiperkalsiüri, nephrolithiazis bulgularının Dent
Hastalığında olduğunu, urinary calsiyum excretionun Lowe
sendromunda normal olduğunu bildirmekte iken, yeni çalışmalar
hiperkalsiüri ve nefrokalsinozisli hastaların sıklıkla Lowe Sendromlu
hastalar olduğunu göstermiştir.
• Bu çalışmada, Dent hastalığında genetik heterojenite,
Lowe sendromunda fenotipik heterojenite tespit edildi.
• Hafif kas enzimleri yüksekliği, bilişsel-davranışsal gerilik,
sistemik asidoz olmaksızın byüme geriliği, kriptorşidi gibi
ürogenital anomaliler gibi ekstrarenal bulgular daha çok
Dent hastalığı 2 ye işaret eder.
• Dent hastalığının gelişmesinden sorumlu olabilecek
üçüncü bir genin olup olmadığını anlamak için daha fazla
çalışma yapılmalıdır.
•
Dent hastalığı ve Lowe sendromundaki fenotip–genotip
bağın hala daha açıklanmaya ihtiyacı vardır.